Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Регуляторная и защитная функции гематоэнцефалического барьера при критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой

На правах рукописи

Никифорова Наталья Владимировна

РЕГУЛЯТОРНАЯ И ЗАЩИТНАЯ ФУНКЦИИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ У ПОСТРАДАВШИХ С ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в филиале ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН и ГОУ ПДО Новокузнецком государственном институте усовершенствования врачей

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Чурляев Юрий Алексеевич Раткин Игорь Константинович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Салтанов Александр Иосифович доктор медицинских наук, профессор Салалыкин Виктор Игнатьевич доктор медицинских наук, профессор Корниенко Андрей Николаевич Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится -м »сентября 2004 года в Я" часов на заседании Диссертационного совета Д 001.051.01 при ГУ Научно-исследовательском институте общей реаниматологии РАМН по адресу: 107031, г. Москва, ул. Петровка, 25, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН

Автореферат разослан "_"_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Решетняк В.И.

Список основных сокращений и обозначений.

а,-АТ - альфа- 1-антитрипсин

а2-МГ - альфа-2-макроглобулин

ВЧД - в нутричерепное давление

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

КОП - коэффициент относительного поступления

ЛВЯ - луковица внутренней яремной вены

ЛФ -лактоферрин

ММ - молекулярная масса

МПк - молекулярный профиль крови

МПс - молекулярный профиль спинномозговой жидкости

ПГУПН - плазминоген/плазмин

ПК - подключичная вена

СМЖ - спинномозговая жидкость

СОР - коэффициент снижения относительного риска

ТЧМТ - тяжелая черепно-мозговая травма

ЦНС - центральная нервная система

ЦПД - церебральное перфузионное давление

Актуальность проблемы

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) остается одной из наиболее трудных и нерешенных задач здравоохранения, имеет огромное социальное значение. Это обусловлено массовостью ее распространения (в среднем в мире 2-4 на 1000 населения в год), наибольшей поражаемостью детей, лиц молодого и младшего среднего возраста, высокой летальностью и инвалидизацией пострадавших (Береснев В.П. и соавт., 1996; Вейнер В.Д., 1998; Гайдар Б.В., 1998; Доброхотова ТА, 1998; Коновалов А.Н., и соавт., 2002; Куценок И.Х., 1998; Салалыкин В.И., 1998). Немало важен и тот факт, что среди травм, полученных на производстве, наибольшей процент смертельных исходов приходится именно на ТЧМТ. При этом самой травмаопасной, среди всех видов промышленности, остается горное дело (Старченко А.А., 1998; А.А. Ярцев А.А. и соавт., 1996; Holmin S., 2000; Si-esjo B.K, 1995; Regel P., 1995).

По данным литературы, принципиально важным является выделение двух основных форм повреждения головного мозга: первичное — как результат непосредственного воздействия механической энергии и вторичное - возникающее вследствие сложных и многообразных механизмов, развивающихся с момента получения травмы (Гацтур Э.И. и соавт., 1996; Гусев Е.И., 2001; Клименко Л.Б., 1998; Кожура В Л., 2003; Beamont A. et al.; Choi D.W., 1996). В настоящее время механизмы, приводящие к вторичному нейрональному повреждению, рассматриваются как потенциально обратимые, а их выявление и устранение большинством авторов признаются основной целью в лечении пострадавших (Алексеева Г.В., 2002; Горбунов В.И. и соавт., 1998; Коновалов А.Н. и соавт., 1998; Котрелл Д.Е., 1996; Попова Л.М., 1994; Полушин Е.С., Щеголев А.В., 2003). Травматическое повреждение головного мозга запускает целый каскад опасных, в том числе и биохимических изменений, которые протекают на фоне измененной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) - особого анатомического образования, основу функционирования которого составляют капилляры головного мозга, имеющие ряд морфологических особенностей,

отличающих их от капилляров других органов и тканей (Погорелое Ю.В., 2001; Семченко В.В., 2003; Abraham C.R., 1992; Beamont A. et al., 2000; Bullock R., 1996; Choi D.W., 1992). ГЭБ, подобно другим тканевым барьерам, имеет двойственную функцию, — регуляторную и защитную. Обязательным условием для реализации этих функций является физиологически адекватная, или селективная проницаемость для различных веществ, необходимых клеткам центральной нервной системы (Бредбери;М., 1983; Ра-вуссин П., Бракко Д., 1999).

Экспериментально установлено, что в первые сутки после ТЧМТ происходит повышение проницаемости ГЭБ, которое способствует развитию вазогенного отека мозга и накоплению в отечной жидкости белков плазмы крови (Зенченко А.Г., 1998;. Семченко, В.В., 2002; Ladecola С, 1999). Тем не менее, в клинических условиях изучение функций ГЭБ затруднено (Коновалов А.Н. и соавт., 1999; Fukuda К. et al., 1995). Кроме того, вопрос, когда измененная проницаемость барьера является защитной реакцией, а когда происходит перенапряжение этих механизмов, и они приобретают патологический характер, в литературе освещен недостаточно.

Необходимо отметить, что в научной печати практически нет данных, указывающих, какие лечебные мероприятия, направленные на восстановление функций ГЭБ, эффективны у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

Все вышеизложенное позволяет считать актуальным изучение изменений функций ГЭБ у пострадавших в критическом состоянии, при черепно-мозговой травме. Очевидна и необходимость в разработке комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций ГЭБ при травматическом повреждении головного мозга.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пострадавших в критическом состоянии, обусловленном черепно-мозговой травмой, путем оценки изменений функций гематоэнцефалического барьера и разработки комплекса па-

тогенетически обоснованных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Определить возможность использования сравнительного анализа изменения концентраций в спинномозговой жидкости и крови альбумина, плазминогена/плазмина, -макроглобулина, -антитрипсина, лактофер-рина, альбумина и иммуноглобулина G — белков с различной молекулярной массой и физико-химическими свойствами, для оценки состояния проницаемости гематоэнцефалического барьера' при тяжелой черепно-мозговой травме.

2. Оценить особенности изменения концентрации в спинномозговой жидкости и крови альбумина, плазминогена/плазмина, макроглобулина, а^антитрипсина, лактоферрина, и иммуноглобулина G при тяжелой черепно-мозговой травме у шахтеров, имеющих более 5-ти лет подземного стажа.

3. Установить особенности проницаемости гематоэнцефалического барьера для альбумина, плазминогена/плазмина, -макроглобулина, антитррипсина, лактоферрина и иммуноглобулина G у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

4. Определить состояние защитной и регуляторной функции гема-тоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме.

5. Выявить интрацеребральные факторы, оказывающие влияние на состояние регуляторной и защитной функции гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

6. Разработать комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

Научная новизна

Впервые установлено, что у пострадавших в критическом состоянии, обусловленном черепно-мозговой травмой, отмечается изменение концентрации в спинномозговой жидкости альбумина, плазминогена/плазмина , ау-макроглобулина, а)-антитррипсина, лактоферрина и иммуноглобулина в, которое различается при благоприятном и неблагоприятном исходе и не зависит от молекулярной массы исследуемых белков и их содержания в крови.

Установлено, что благоприятный исход тяжелой черепно-мозговой травмы сопровождается активацией в спинномозговой жидкости плазминогена/плазмина, не превышающей антиплазминовую емкость, обусловленную а2-макроглобулином, неблагоприятный исход - избыточным поступлением и активацией протеиназы, на фоне недостаточной антиплазми-новой емкости, когда истощается запас -макроглобулина и дополнительно расходуется -антитррипсин, что создает условия для неспецифического протеолиза и дополнительной альтерации нервной ткани.

Впервые показано, что анализ функций гематоэнцефалического барьера может проводиться путем оценки молекулярных соотношений в спинномозговой жидкости и крови белков, имеющих различтгую молекулярную массу и биохимические свойства.

Установлено, что при тяжелой черепно-мозговой травме общая проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается в направлении кровь -» ЦНС сразу после травмы, затем, но 3-й сутки включительно, остается повышенной, но направление меняется на прямо противоположное - ЦНС кровь и, в дальнейшем, становится крайне низкой - феномен «закрытия барьера».

Выделены IV степени повышения проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера при критических состояниях, обусловленных тяжелой черепно-мозговой травмой:

I степень (компенсация) — коэффициент относительного поступления для альбумина <. 1000.

II степень (субкомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 1000, но <2000.

III степень (декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 2000, но <6000.

IV степень (грубая декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 6000,

Показано, что тяжелая черепно-мозговая травмы может сопровождаться как сохранением регуляторной функции гематоэнцефалического барьера, так и ее утратой сразу после травмы с частичным восстановлением к 3-им суткам. Наряду с этим наблюдается выраженное нарушение защитной функции барьера.

Впервые показано, что внутричерепное давление и иитракраниаль-ные гнойно-воспалительные осложнения являются факторами, оказывающими влияние на состояние функций гематоэнцефалического барьера.

Определено, что при травматическом поражении головного мозга удаление основного количества избытка а2-макроглобулина осуществляется непосредственно из очага повреждения в венозную систему, а не через ликворопроводящие пути. Выявлено отсутствие указанного механизма са-ногенеза при неблагоприятном исходе травмы.

Впервые показано, что отсутствие достоверной разницы в величине молекулярного профиля спинномозговой жидкости и крови для плазмино-гена/плазмина и а2-макроглобулина говорит о грубом повреждении гема-тоэнцефалического барьера с утратой его функций, что является противопоказанием для использования симпатомиметиков для повышения церебрального перфузионного давления.

Разработан комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера. Впервые с этой целью использовано одновременное проведение длительного интракаротид-ного введения ингибиторов протеолитических ферментов и сеансов маятниковой ликворосорбции.

Практическая значимость работы

На основании проведенных научных исследований, разработаны показатели, позволяющие оценивать состояние регуляторной и защитной функций гематоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме.

По величине коэффициента относительного поступления альбумина, выделено IV степени - нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме и показано, что каждой степени соответствует определенное соотношение белков спинномозговой жидкости.

Установлено, что, начиная со II степени нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, создаются условия для длительного нахождения в центральной нервной системе веществ, являющихся факторами вторичного повреждения головного мозга.

Разработан комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера.

Установлено, что при тяжелой черепно-мозговой травме высокое внутричерепное давление и интракраниальные гнойно-воспалительные осложнения являются факторами, усугубляющими патологические процессы, связанные с нарушением - функций гематоэнцефалического барьера, и уточнены методы рациональной терапии таких пострадавших.

Уточнены противопоказания к включению в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы симпатомиметиков с целью повышения церебрального перфузионного давления.

Показана высокая эффективность совместного применения длительной интракаротидной инфузии ингибиторов протеолитических ферментов и сеансов маятниковой ликворосорбции для восстановления функций ге-матоэнцефалического барьера у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой;

Положения, выносимые на защиту

1. Анализ функций гематоэнцефалического барьера может проводиться путем оценки молекулярных соотношений в спинномозговой жидкости и крови белков, имеющих различную молекулярную массу и биохимические свойства.

2. При тяжелой черепно-мозговой травме наблюдается выраженное нарушение защитной функции гематоэнцефалического барьера. Регуля-торная функция может быть сохранена, либо утрачена сразу после травмы с частичным восстановлением к 3-им суткам.

3. При тяжелой черепно-мозговой травме общая проницаемость, гематоэнцефалического барьера повышается в направлении кровь ЦНС сразу после травмы, затем, по 3-й сутки включительно, остается повышенной, но направление меняется на прямо противоположное - ЦНС кровь и, в дальнейшем, становится крайне низкой - феномен «закрытия барьера».

4. Проведение комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме, позволяет улучшить результаты лечения..

Лпробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Всероссийской: юбилейной научно-практической конференции «Первая клиническая -здравоохранению России» (Новокузнецк, 1999); конференции,.посвященной 10-ти летаю Новокузнецкого филиала Научно-исследовательского института общей реаниматологии РАМН (Новокузнецк, 2000); Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000); Международной конференции «Критические и терминальные состояния патофизиология и терапия» (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002); конференции «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных состояний. Принципы их коррекции» (Москва, 2003); симпозиуме «Тяжелая травма и

массивная кровопотеря, патогенез и лечебные мероприятия» (Москва, 2003); Ученом совете Новокузнецкого института усовершенствования врачей, февраль 2004.

Внедрение результатов диссертации

Основные теоретические положения и практические разработки включены в учебный процесс на кафедрах нейрохирургии и анестезиологии-реаниматологии Новокузнецкого ГИДУВа, кафедре анестезиологии и реаниматологии Кемеровской государственной медицинской академии. Метод оценки функций гематоэнцефалического барьера и комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление его функций у пострадавших в критических состояниях при черепно-мозговой травме, используется в отделении нейрореанимации шахтной травмы филиала ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН (г. Новокузнецк), в отделении анестезиологии и реанимации № 1, нейрохирургическом № 1 и № 2 клинической больницы № 29 (г. Новокузнецк); отделении реанимации городской клинической больницы № 3 (г. Кемерово).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 работы, из них - 2 патента и 2 положительных решения о выдаче патентов.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 232 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 43 таблицами и 78 рисунками.

Библиография включает 280 источника (147 на русском и 133 на иностранных языках).

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Характеристика клинических наблюдений

Клиническая часть включала обследование 218-ти пострадавших с изолированной ТЧМТ. Среди них 133 человека составили основную группу, 85 - группу сравнения (вмешательства), у которых, наряду со стандартной терапией, был проведен комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций ГЭБ. Основная группа ретроспективно разделена на две подгруппы: 1-ая (76 чел.) - пострадавшие с благоприятным исходом травмы, П-ая (57 чел.) - пострадавшие с неблагоприятным исходом. Тяжесть травмы оценивалась в соответствии с «Классификацией черепно-мозговой травмы» (Коновалов А.Н. и соавт., 1982, 1998). Группу контроля составили 18 пациентов, которым проведена. диагностическая миелография по поводу грыжи диска поясничного отдела позвоночника.

Всем пострадавшим основной группы и группы сравнения, в зависимости от характера и локализации повреждений головного мозга, с учетом выраженности дислокационного синдрома, был выполнен различный объем хирургического вмешательства: костно-пластическая или резекционная деком прессивная трепанация черепа, с удалением внутричерепных гематом и очагов размозжения. Оперативные вмешательства осуществлялись в условиях эндотрахеального наркоза.

2. Методы исследования

Как известно, основой функций любого гистогематического барьера является его проницаемость (России Я.А., 1981). В связи с этим, изучение закономерностей функций. ГЭБ основывалось на оценке состояния его проницаемости. О регуляторной функции судили, исследуя сохранность избирательного поступления веществ, а, изучая возможность удаления из ЦНС белков, являющихся факторами вторичного нейронального некроза, делали вывод о состоянии защитной функции барьера. Проницаемость ГЭБ оценивалась путем сопоставления концентраций в спинномозговой жидкости (СМЖ) в венозной крови из подключичной вены (ПК) и в крови,'

полученной при пункции луковицы внутренней яремной вены (ЛВЯ), альбумина, плазминогена/плазмина (ПГ/ПН), ссг -макроглобулина (аг-МГ), cti антитрипсина (aj-AT), лактоферрина (ЛФ), иммуноглобулина G (Ig G) -белков, имеющих различную молекулярную массу и биохимические свойства. В работе обрабатывались данные, полученные при анализе белкового спектра СМЖ, с применением твердофазного иммуноферментного метода - исследовалась концентрация ПГ/ПН, аг-МГ', ЛФ и Ig G в СМЖ, а также ЛФ в сыворотке крови; и низковольтного ракетного иммуноэлектрофореза с применением моноспецифических поликлональных антисывороток - определялось содержание в СМЖ и альбумина, в сыворотке крови -ПГ/ПН, аг-МГ, a,-AT, Ig G и альбумина (Аксельсен Н. и соавт., 1977; Voller A. et al., 1976). Всего проведено 10072 иммунохимических исследований: 5636 в сыворотке крови и 4436 в СМЖ.

Данные, полученные при исследовании контрольной группы, были приняты за норму, которая при анализе СМЖ составила: ПГ/ПН -1,65+0,14 мг/л; сс2-МГ - 1,47+0,21мг/л; а,-АТ - 0,02+0,001 г/л; ЛФ -4,56+1,49 мкг/л; альбумин - 0,18+0,02 г/л; lg G - 0,036+0,006 г/л. При анализе крови: ПГ/ПН - 97,3+8,0 мг/л; а2-МГ - 2,57±0,34 г/л; агАТ -2,64+0,24 г/л; ЛФ - 612,3+40,76 мкг/л; альбумин - 44,61+0,41 г/л; Ig G -

Комплексное обследование больных включало: клиническую оценку неврологического статуса, рентгенологические исследования (компьютерная томография головного мозга, ангиография, рентгенография органов грудной клетки), нейрофизиологические методы исследования (ЭХОэнцефалоскопия, электроэнцефалография, запись акустических стволовых вызванных потенциалов), транскраниальную ультразвуковую допплеро-графию, исследование газового состава венозной и артериальной крови, биохимические исследования крови. Кроме того, проводилось измерение ликворного давления с использованием трубчатого монометра. По его значениям судили о величине внутричерепного давления (ВЧД), что, при от-

сутствии блокады ликворных путей, приемлемо у находящихся в горизонтальном положении больных (Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Pople I.K. et al., 1995). Церебральное перфузиошюе давление (ЦПД) рассчитывали по формуле: ЦПД = среднее АД - ВЧД. Легочная гемодинамика оценивалась с помощью мониторной системы "Sirecust 1260" фирмы "Siemens" (Германия) с использованием катетеров Сван-Ганца и метода термодилюции (Ва-хидов А., Мурадов М.К., 1994; Slack R.S., Shucart W., 1994). Исследование проводилось на 1, 3, 5, 7, 9 сутки. Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики с исчислением MannWhitney Test для непараметрических независимых выборок, а также коэффициента корреляции Спирмена (Гланц С, 1998). Клиническая значимость изучаемых эффектов оценивалась путем расчета такого коэффициента, как СОР (снижение относительного риска).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Содержание белков-маркеров в спинномозговой жидкости у пострадавших основной группы

При исследовании СМЖ выявлены различия изменения концентрации белков у пациентов с различным исходом травмы (таблица 1). Оценка содержания ПГ/ПН показала, что в 1-ой подгруппе концентрация протеи-назы оставалась ниже нормы, либо, что наблюдалось в 1-ые сутки, была близка к ней. Во Н-ой подгруппе содержание ПГ/ПН по 3-и сутки включительно было повышенным, затем становилось равным контрольным данным. Оценка антиплазминовой емкости СМЖ выявила, что при благоприятном исходе имелась прямая корреляция изменений в динамике концентрации ПГ/ПН и С^-МТ. При неблагоприятном - корреляция определялась с обоими ингибиторами (с

р<0,05). Следовательно, при благоприятном исходе, когда концентрация ПГ/ПН оставалась в пределах нормы, происходила активация протеиназы, не превышавшая антиплазминовую емкость СМЖ, обусловлешгую аг-МГ.

Таблица 1

Крнцентрация исследуемых белков в спинномозговой жидкости пострадавших I и II подгруппы

1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 9 сутки

Исследу---;-

емый I подгруппа И подгруппа I подгруппа II подгруппа I подгруппа II подгруппа I подгруппа II подгруппа I подгруппа II подгруппа

белок М±т (п=76) М±т (п=57) М±ш (п=76) М±ш (п=57) М±т (п=69) М±т (п=54) М±ш (п=68) М±т (п=53) М±т (п=62) М±т (п=49)

Альбумин (г/л) 1,15+0,26*" 2,57+0,53* 0,54+0,13*" 1,11+0,39* 0,32+0,06* 0,99+0,39*" 0,28+0,05 0,71+0,28 0,48+0,08* 0,76+0,24*

ПГ/ПН (мг/л) 1.76+0,25" 5,59+1,32* 1,14+0,15*" 3,41+0,67* 0,95+0,15*" 2,28+0,42 0,78+0,16*" 1,73+0,35 0,99+0,11* 1,67+0,52

а2-МГ (мг/л) 28,83+6,1*" 72,23±11,9* 14,38±3,3*" 32,48+5,88* 13,61+ 2,85*" 30,77±6,27* 7,1+1,45* 19,62+9,27* 12,97+2,92* 14,35+7,79*

а,-АТ (г/л) 0,17±0,06* 0,30+0,09* 0,10±0,03*" 0,24+0,06* 0,09±0,03* 0,20+0,08* 0,18+0,07*" 0,06+0,001* 0,04+0,01*" 0,12+0,02*

ЛФ (мкг/л) 92,56+24,76* 109,82+32,78* 51,34+ 124,92+ 60,75± 128,66± 36,16± 71,28+ 58,57+18,99* 32,67+10,3*

14Д7*- 29,23* 16,7*" 31,66* 12,62* 28,44*

18 О (г/л) 0,031± 0,064+0,012* 0,026+ 0,055+0,013 0,021 + 0,035+0,01 0,018+ 0,028+0,011 0,035+0,019 0,02+0,006*

0,006" 0,003" 0,004* 0,006*

Примечание: * — статистическая достоверность сравнения разницы средних величин с контрольной группой;

..— статистическая достоверность сравнения разницы средних величин между I и И подгруппами

При неблагоприятном — отмечалось избыточное поступление и активация ПГ на фоне недостаточной антиплазминовой емкости, когда истощался запас и дополнительно расходовался . В этом случае создавались условия для участия протеиназы не только в саногенных реакциях, но и в процессах вторичного нейронального некроза (Эйнштейн Э., 1988; Шгаока А. й а1., 2000).

Изучение концентрации в СМЖ ЛФ показало, что у всех пострадавших его уровень повышался с момента травмы и не достигал контрольных данных за все время наблюдения. Необходимо подчеркнуть, что у 65% пострадавших с интракраниальными инфекционными осложнениями содержание ЛФ по 9-ые сутки включительно оставалось выше 170 мкг/л. В связи с этим, концентрация ЛФ в СМЖ, равная 170 мкг/л, может быть рекомендована, как критерий, позволяющий прогнозировать развитие посттравматического менингита.

Содержание в СМЖ альбумина у всех пострадавших было повы-шенлгым, и имелась достоверная разница при различном исходе травмы. Концентрация ^ О на 1-ые и 3-й сутки в СМЖ пострадавших 1-ой подгруппы оставалась в пределах нормы, а во И-ой - она была выше нормальных показателей.

ТЧМТ, полученная в шахте, как правило, является открытой и инфицированной. В связи с этим, была сопоставлена динамика концентрации исследуемых белков у 14 пострадавших с открытой тяжелой черепно-мозговой травмой (ОТЧМТ). Среди них 4 человека - шахтеры, имеющие более 5-ти лет подземного стажа, получившие ОТЧМТ на производстве (1-ая группа). 2-ая группа - 10 человек в возрасте 18-45 лет, не имевшие шахтового стажа. При анализе СМЖ установлено, что в первые трое суток уровень ПГ7ПН и ЛФ при ОТЧМТ у шахтеров был выше, чем во 2-

ой группе (таблица 2). Высокая концентрация в СМЖ протеиназы, полифункционального ингибитора и антиоксиданта ЛФ указывала, как

на более тяжелое повреждение головного мозга, так и на более выраженное повышение проницаемости ГЭБ. Подтверждением сказанному является и число летальных исходов, которое в 1-ой группе составило 75%, во 2-ой -50%.

Таблица 2

Концентрация белков в спинномозговой жидкости при открытой тяжелой черепно-мозговой травме у шахтеров и лиц, не имеющих подземного стажа

1 сутки 3 сутки 5 сутки

дуемый белок 1 группа М±ш (п=4) 2 группа М+т (п=10) 1 группа М+ш (п=4) 2 группа М+т (п=10) 1 группа М+т (п=4) 2 группа М+т (п=10)

ПГ/ПН 10,65+ 2,41± 4,04+ 1,46+ 1,97+ 1,12+

(мг/л) 3,85*« 0,94* 1,8*« 0,27* 0,64* 0,28

СС2-МГ 144,52± 56,49+ 52,03+ 28,33+ 18,55+ 16,5+

(мг/л) 20,22*« 22,41* 22,77* 9,38* 3,68* 4,51*

ЛФ 572,95+ 51,65+ 279,55± 50,87+ 108,95+ 23,77+

(мкг/л) 59,65*« 15,88* 54,69*« 14,96* 61,35*« 9,28*

Примечание: * - достоверность сравнения средних величин с нормой;

« — достоверность сравнения средних величин между 1-ой и 2-ой группами

2. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме

Для оценки проницаемости были разработаны коэффициенты относительного поступления (КОП), молекулярный профиль СМЖ (МПс) и молекулярный профиль крови (МПк). Расчет этих показателей основан на том правиле, что, зная молекулярную массу и концентрацию в СМЖ и крови исследуемых белков, можно судить, как соотносится число их молекул в указанных средах. Было рассчитано, какое количество молекул каждого из белков приходится в СМЖ на 1000 молекул альбумина- это и есть МПс.

МПс=(Сбс/ММб: Сас/ММа)хЮОО,

где Сбс/ММб - отношение концентрации белка в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

Сас/ММа - отношение концентрации альбумина в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

В норме МПс равен - на 1000 молекул альбумина приходится 8+0,1 ПГ/ПН; 0,77+0,01 а2-МГ; 142+3 а,-АТ; 0,022+0, 001 ЛФ и 92±5,4 ^ С. Как следует из приведенной формулы, МПс отражает изменение концентрации любого из белков именно относительно альбумина, и для него он всегда. равен 1000. Чтобы оценить, как в СМЖ при ТЧМТ изменялось число молекул исследуемых белков в сравнении с контрольной группой, введен коэффициент относительного поступления (КОП). Он рассчитывается по формуле:

КОП = (С6е/ММ6:КСае/ММа)х1000,

где КСае/ММа - отношение в норме концентрации альбумина СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

По принципу, который использовался для СМЖ, проводился расчет молекулярного профиля и для крови из ПК вены:

МПк=(Сбк/ММб: Сак/ММа)хЮ00,

где Сбк/ММб - отношение концентрации белка в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

Сак/ММа - отношение концентрация альбумина в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

Норма МПк - на 1000 молекул альбумина приходится 2+0,05 ПГ/ПН; 5+0,23 схз-МГ; 76±2 а,-АТ; 0,011+0,0004 ЛФ и 157+2,4 ^ в.

Необходимо отметить, что закономерность изменения КОП во многом соответствовала той, что описана для концентраций исследуемых белков. Тем не менее, ценность предложенного показателя заключается в том,

что он позволяет сравнивать между собой поступление различных веществ через ГЭБ.

Согласно КОП, при благоприятном исходе происходило не просто общее повышение проницаемости барьера, а для каждого из белков она изменялась в разной степени, что следует рассматривать как частичное сохранение его регуляторной функции (таблица 3). В пользу такой точки зрения говорит и отличие МПс и МПк, поскольку это возможно только в случае, когда изменение концентрации веществ в СМЖ не являлось следствием только попадания крови в субарахноидальное пространство (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярный профиль спинномозговой жидкости и крови в 1-ые сутки при благоприятном исходе травмы.

Изменение КОП при неблагоприятном исходе (таблица 3) показало, что в 1-ые сутки отмечено повышение проницаемости ГЭБ для всех белков. Кроме того, в указанный период МПс был равен МПк для ПГ/ПН, аг-МГ, ссгАТ и ЛФ (рис. 2). Приведенные данные говорят, что у пострадавших Н-ой группы, сразу после травмы ГЭБ «открывался» и сывороточные белки свободно проникали в ЦНС. Тем не менее, это был более сложный механизм, чем простое попадание крови в субарахноидальное пространст-

во в момент повреждения вещества и сосудов головного мозга, поскольку МПс соответствовал МПк, который возник в процессе травмы, а не тому, что был в норме. С 3-их по 7-ые сутки увеличения проницаемости барьера не отмечалось, и появлялась разница МПс и МПк для всех исследуемых белков, исключение составил протеолитический фермент ПГ/ПН. Следовательно, ГЭБ «закрывался», но выведение из ЦНС избытка сывороточных белков (защитная функция) становилось замедленным.

Рис. 2. Молекулярный профиль спинномозговой жидкости и крови в 1-ые сутки при неблагоприятном исходе травмы.

Выделяется IV степени нарушения проницаемости ГЭБ.

I степень (компенсация) - КОП для альбумина <1000. Такая проницаемость отмечена в 9,8% случаев, летальность составила 7,7%.

II степень (субкомпенсация) - КОП для альбумина>1000, но <2000. Отмечена в 33,1% случаев, летальность составила 13,6%.

III степень (декомпенсация) — КОП для альбумина >2000, но <6000. Отмечена в 233% случаев, летальность составила 41,9%.

IV степень (грубая декомпенсация) - КОП для альбумина >6000. Отмечена в 33,8% случаев, летальность составила 82,2%.

Таблица 3

Сравнение коэффициента относительного поступления и молекулярного профиля спинномозговой жидкости

у пострадавших I и II подгруппы

1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 9 сутки

исследуемый белок 1 подгруппа М±ш (п=76) II подгруппа М±ш (п=57) I подгруппа М±т (п=7б) II подгруппа М±т (п=57) I подгруппа М±т (п=69) II подгруппа М±т (п=54) I подгруппа М±т (п=68) II подгруппа М±т (п=53) I подгруппа М±т (п=62) II подгруппа М±ш (п=49)

Коэффициент относительного поступления

Альбумин 6387±1360о 13576+2624 3011+623о 5901+1501 2089±508о 5697+1660 1662±386о 3945+689 2536+426 4229+1234

ПГ/ПН 9,5+1,3 о 29,7±6,6* 5,7±0,8*о 16,6±3,6* 4,4+0,9*о Н,01±1,7 4,0±0,69*о 9,5+2,0 5,3+0,7*о 8,1±3,4*

а2-МГ 19+3,3» о 38,2+6,8* 10,0+2,4*о 17,2+3,1* 7,2+2,8*0 16,2+5,5* 5,0±0,6*о 11,5+5,2* 8,0+1,4*о 7,7+4,1*

а,-АТ 1201+266*о 2042+420* 681+147*о 1638+224* 648+156*° 1419+393* 1280+480* 355±66* 313+71*о 805+39*

ЛФ 0,44+0,1* 0,53+0,2* 0,25+0,07*о 0,57+0,1* 0,29+0,08*о 0,62+0,15* 0,17+0,06* 0,34+0,13* 0,28+0,09* 0,16+0,05*

75,4+9,6о 153+19,9* 63,6+4,8*о 135+19,8 50,8+6,2* 86+14,2 41,9+8,7* 67+13,5 72,5+14,3 49+5,0*

Молекулярный профиль спинномозговой жидкости

Альбумин 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000

ПГ/ПН 1,8+1,3* 2,5+0,4* 2,8+0,4* 3,4+0,6* ' 2,2+0,3* 2,8+0,6* 2,4+0,2* 2,8+0,4* 2,6+0,4* 4,2+1,3*

а2-МГ 3,4+0,7* 6,9+1,7* 3,6+0,6* 4,3±0,7* 5,4+0,9* 4,0+0,5* 3,8±0,2* 3,7+0,8* 3,7+0,6* 11,0±6,9*

а,-АТ 229+31* 195+22* 244+36*о 332+29* 345+32* 392+53* 380+18* 292+64* 892+285*о 163±31*

ЛФ 0,10+0,003* 0,11+0,05 0,17+0,05* 0,19+0,05* 0,18+0,04* 0,20+0,04* 0,22+0,05* 0,22+0,05* 0,20+0,06* 0,30±0,06*

34,1+4,3*о 19,8+3,4* 43,7+4,4*о 26,8+5,5* 45,0+7,0*о 17,4+1,8* 36,3+9,0* 41,4+9,7* 33,4+10,6* 15,2+3,5*

Примечание: * — статистическая достоверность сравнения разницы средних величин с контрольной группой о — статистическая достоверность сравнения разницы средних величин между I и II подгруппой

Расчет коэффициента СОР, при сопоставлении летальности у пострадавших с различной степенью повышения проницаемости барьера показал, что он равнялся между I и II степенью - 43%, I и III - 81%, I и IV -91%, что соответствует клинически значимому различию.

3. Факторы, влияющие на проницаемость гематоэнцефаличе-ского барьера при тяжелой черепно-мозговой травме

Изучено состояние проницаемости ГЭБ при различном характере повреждения головного мозга, различной степени выраженности субарах-ноидального кровоизлияния, на фоне развития интракраниальных гнойно-воспалительных осложнений, в случаях, когда имело место повышение ВЧД.

По характеру повреждения головного мозга среди пострадавших основной группы у 90 пациентов диагностировано сдавлением головного мозга оболочечными (эпи- и субдуральными) гематомами в сочетании с его тяжелым ушибом, у 43-х — сдавление головного мозга внутримозговы-ми и множественными гематомами в сочетании с его тяжелым ушибом. Как показал анализ состояния проницаемости ГЭБ, различному характеру повреждения головного мозга соответствовало однотипное изменение проницаемости. Это подтверждалось отсутствием достоверной разницы КОП и МПс, рассчитанных для всех исследуемых белков в двух указанных подгруппах. Кроме того, проведена оценка состояния проницаемости ГЭБ при ушибе головного мозга средней степени тяжести (19 человек) для альбумина и белков, определяющих протеолитический потенциал СМЖ -ПГ/ПН, а^-МГ и ЙгАТ.В 1-ые - 3-й сутки, согласно полученным данным, проницаемость барьера при ушибе головного мозга средней степени тяжести соответствовала II степени, и была ниже, чем в группе пострадавших, где диагностирована ТЧМТ - рассчитанный для альбумина, ПГ/ПН, аг-МГ и был меньше, чем КОПтчмт- Сравнительный анализ

проницаемости ГЭБ при различном характере повреждения позволил установить, что более тяжелой степени ушиба головного мозга соответствовала и более высокая степень проницаемости барьера. В тех же случаях, когда тяжелое повреждению вещества мозга сочеталось с его сдавлением, различному виду гематом (оболочечные, внутримозговые или множественные) соответствовало одинаковое изменение проницаемости ГЭБ.

В проведенном исследовании у 56-ти человек имело место субарах-ноидальное кровоизлияние легкой степени, у 77-ми - средней степени тяжести и тяжелой степени. При изучении проницаемости ГЭБ установлено, что ее изменение не имело принципиального различия у пострадавших с субарахноидалъным кровоизлиянием легкой степени и субарахноидальном кровоизлиянии средней и тяжелой степени - на всем протяжении исследования . отсутствовала достоверная разница при сопоставлении величины КОП и МПс, определенных в сравниваемых подгруппах; Кроме того, прослеживалась одна и та же закономерность в сравнении МПс и МПк. Все вышесказанное свидетельствует, что степень выраженности субарахнои-дального кровоизлияния не являлась определяющим фактором повышения проницаемости ГЭБ при травматическом повреждении головного мозга...

Из интрацеребральных факторов на состояние проницаемости ГЭБ оказывало влияние развитие посттравматических менингитов и/или ме-нингоэнцефалитов, а так же повышение ВЧД.

Оценка проницаемости ГЭБ у пострадавших с интракраниальными гнойно-воспалительными осложнениями показала, что с одной.стороны, микробное инфицирование происходило при выраженном повреждении барьера, поскольку в 66,7% у этой категории пострадавших имело место нарушение его проницаемости, соответствующее IV степени. С другой стороны, развитие гнойно-воспалительного процесса приводило к повторному увеличению проницаемости барьера в направлении кровь -» ЦНС для плазминогена/плазмина и -макроглобулина в период с 5-ых по 7-ые

сутки. Полученные результаты еще раз подтвердили, что более высокой степени повышения проницаемости ГЭБ и выраженному изменению белкового состава СМЖ соответствовали и более высокие цифры ВЧД (рис 3).

□Хйшые В У мерине

(* - статистическая достоверность между подгруппами) Рис. 3. Изменение внутричерепного давления в основной группе.-

Выявлена прямая корреляция между значением ВЧД и концентрацией в СМЖ а2-МГ (г=0,6 при р<0,05) при неблагоприятном исходе травмы. Можно сказать, что рост. ВЧД способствовал замедлению эвакуации избытка белков из ЦНС. В свою очередь, увеличение числа белковых молекул, несомненно, приведет к снижению скорость резорбции СМЖ, вследствие повышения сопротивления резорбции, что вызовет дальнейший рост ВЧД и порочный круг замкнется (Равуссин П., Бракко Д., 1999).

4. Проницаемость гематоэнцефалического барьера и течение саногенных процессов в центральной нервной системе при тяжелой черепно-мозговой травме

Альбумин, ПГ/ПН, а2-МГ, (ХрАТ и ЛФ относятся к острофазовым белкам системного воспалительного ответа и, с одной стороны, участвуют в процессах деструкции поврежденной, в результате травмы, ткани головного мозга, а также выведению продуктов обмена и саногенеза. С другой стороны, когда происходит их избыточное поступление в ЦНС, или когда

используются необычные механизмы их действия, они сами становятся «агрессорами», участвующими в процессах вторичной альтерации нервной ткани и формировании интерстициального отека (Назаров П.Г., 2001; Сем-ченко В.В. и соавт., 2003).

В СМЖ концентрация всех изучаемых белков, за исключением ПГ/ПН при благоприятном исходе травмы, была повышенной в несколько раз, что дало право считать их позитивными реактантами острой фазы воспаления для ЦНС. В крови, согласно полученным результатам, ЛФ и а[-АТ также при ТЧМТ являются позитивными реактантами, а вот альбумин, ПГ/ПН и аг-МГ - негативными. Таким образом, развитие системного воспалительного ответа в ЦНС при ТЧМТ имеет свои особенности и отличается от процессов, протекающих в организме в целом. Поскольку содержание каждого конкретного белка в ЦНС напрямую зависит от свойства ГЭБ (Бредбери М., 1983; Baldwin S.A., 1996), то, для того чтобы понять, сохранены ли его регуляторная и защитная функции,- необходимо оценить состояние, его проницаемости для белков с учетом их биохимических свойств.

Такой подход показал, что изменение в СМЖ концентрации альбумина отражало проницаемость барьера, как таковую, в целом. Об этом свидетельствовало отсутствие достоверной разницы в величине МПс, рассчитанного для каждого исследуемого белка (исключение составил МПс Ig G), в 1-ой подгруппе, при сравнении с аналогичным показателем, определенным во И-ой подгруппе (таблица 3). Дело в том, что это возможно тогда, и только тогда,' когда в двух сравниваемых подгруппах на 1000 молекул альбумина через барьер проникало равное число молекул конкретного рассматриваемого белка, причем направление проницаемости так же должно быть одинаковым. Иными словами, в ЦНС через ГЭБ при ТЧМТ проникал как бы определенный набор белков, назовем его «комплекс», состоящий из: 1000 молекул альбумина.+ П| ПГ/ПН + Пг С12-МГ + nj Cl|-AT +

П4ЛФ. Эти «комплексы» имели равнозначную величину п для каждого из указанных балков в 1-ой и И-ой подгруппе. Следовательно, разница между подгруппами в изменении числа поступивших молекул исследуемых соединений (ей соответствовал КОП), определялась тем количеством «комплексов», которое проникло через барьер. Эту величину и отражало изменение концентрации альбумина в СМЖ. При сравнение общей проницаемости ГЭБ у пострадавших с благоприятным и неблагоприятным исходом видим, что ее изменение носило четко выраженную закономерность: она повышалась в направлении кровь ЦНС на 1-ые сутки, затем, по 3-й сутки включительно, оставалась повышенной, но направление меняется на прямо противоположное - ЦНС -» кровь и в дальнейшем, несмотря на высокое содержание сывороточных белков в ЦНС, становилась крайне низкой (рис. 4).

(* - статистическая достоверность между подгруппами) Рис. 4. Коэффициент относительного поступления альбумина в основной группе.

Относительно проницаемости для ПГ7ПН, наиболее значимым отличием, в сравнении с другими белками, явилось то, что ее увеличение в направлении кровь -» ЦНС происходило только при неблагоприятном исходе. При этом скорость проникновения ПГ/ПН по отношению к альбумину была не высокой, - его МПс на протяжении всего исследования всегда был ниже контрольных данных (рис. 5). Такая устойчивость ГЭБ по отношению к ПГ/ПН, по видимому, объясняется тем, что избыточная концен-

трация этой протеиназы является губительной для клеток головного мозга (Эйнштейн Э., 1988).

"I

1

0* &

т а * № м. М;' |

£ — V £ ГД - 1

£

норна 1 3 5 7 9 сутки

_Ш Норма РЖивые ПУмершие_

Рис. 5. Молекулярный профиль спинномозговой жидкости плазминоегна/плазмина в основной группе Для ССг-МГ зарегистрировано самое значительное, из всех выявленных нами, повышение проницаемости ГЭБ (рис. 6). Эти данные, по видимому, отражают особенность а2-МГ — накапливаться в очагах повреждения, а затем элиминировать избыточное количество протеолитических ферментов.

■ Норма О Живые Р Умершие

Рис. 6. Молекулярный профиль спинномозговой жидкости а2-макроглобулина в основной группе

Сравнение изменения содержания ингибитора в двух венах - ПК и ЛВЯ показало, что при благоприятном исходе с 1-ых по 5-ые сутки отмечалась более высокая концентрация аг-МГ в крови, оттекающей от головного мозга (рис.7). Если определить разницу концентраций в указанных венах, то в 1-ые сутки из ЦНС удалялось порядка 620 мг/л аг-МГ. Повышение же в СМЖ составило лишь 27 мг/л. Как видим, избыток аг-МГ преимущественно удалялся непосредственно в венозную систему, а не через ликворопроводящие пути. При неблагоприятном исходе разницы в содержании ингибитора в двух венах отсутствовала, что стоит расценивать как несостоятельность указанного механизма саногенеза.

□ Подключичная вена □ Яремная вена

(* - статистическая достоверность между показателем в двух венах) Рис. 7. Содержание а2-МГ в крови из луковицы внутренней яремной и подключичной вены при благоприятном исходе травмы ссгАТ - это единственный, из исследуемых нами, белок, проницаемость ГЭБ для которого в 1-ые сутки (момент повреждения) была практически такой же, как и у альбумина. Подтверждением сказанному явилось отсутствие достоверной разницы в величине МПс и МПк данного ингибитора у пострадавших 1-ой и Н-ой подгруппы. Такая низкая резистентность

ГЭБ к агАТ, вероятно, говорит о том, что в ЦНС его роль как ингибитора сериновых протеиназ очень велика.

В отличие от других белков, степень увеличения проницаемости ГЭБ в направлении кровь ЦНС для ЛФ на 1-ые сутки была одинаковой у пострадавших с благоприятным и неблагоприятным исходом. Кроме того, повышение фильтрации через барьер, направленное на удаление избытка ЛФ из ткани головного мозга (направление ЦНС -» кровь), происходило постепенно и в более поздние сроки (рис. 8). Следовательно, можно говорить, что функция ГЭБ была направлена на сохранение достаточно высокой концентрации ЛФ в ЦНС на фоне активации свободнорадикальных процессов, обусловленных травмой.

Г"1 0,7/1

□Жоые а Умершие

(* - статистическая достоверность между группами) Рис. 8. Коэффициент относительного поступления лактоферрина

в основной группе. Надо сказать, что отмечалась высокая резистентность проницаемости ГЭБ для ^ в, — ее увеличение было зафиксирована только на 1 -ые сутки при неблагоприятном исходе травмы. Такая устойчивость барьера по отношению к ^ О, вероятно, связана с возможностью синтеза данного белка непосредственно в ЦНС (Эйнштейн Э., 1988).

Модель оценки процессов в ЦНС по содержанию белков-маркеров в СМЖ и крови представлена на рисунке 9.

Протеолити-ческие процессы в ЦНС

Степени нарушения проницаемости ГЭБ

Альбумин

Плазминогеп/ плазмин

Развитие интра-

краниальных

гнойно-

воспалительных . осложнений

а2-макроглобулин

Состояние ре-гуляторной функции ГЭБ

Состояние защитной функции ГЭБ

Иммуноглобулин в

Рис. 9. Модель оценки процессов в ЦНС при тяжелой черепно-мозговой травме по содержанию белков-маркеров в спинномозговой жидкости и крови.

Оценка проницаемости ГЭБ для каждого из исследуемых белков с учетом их биохимических свойств показала, что даже на фоне грубых морфологических изменений, характерных для ТЧМТ, полной утраты барьерных функций не происходило. О сохранении, в той или иной степени, регуляторной функции говорило: наличие, не зависимо от исхода травмы, определенной селективной проницаемости для исследуемых белков; четко выраженная закономерность в изменении общей проницаемости ГЭБ у пострадавших 1-ой и П-ой подгруппы; выявление особенностей изменения проницаемости барьера, свойственной только для конкретных белков, которые напрямую связаны с их биохимическими свойствами.

Защитная функция страдала в большей степени. Об этом свидетельствовала замедленная, начиная с 3-х суток, эвакуация из ЦНС избытка сывороточных белков. Тем не менее, сохранение высокой устойчивости ГЭБ к ГП7ПН и выявленное, в ранее проведенных исследованиях, отсутствие в СМЖ Иг-АП (Чурляев Ю.А. и соавт., 2000) говорило, что полной утраты защитной функции все же не происходило.

5. Лечебные мероприятии, направленные на восстановление функций гематоэнцефалического барьера

По результат проведенных исследований разработан комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций ГЭБ. Сюда, в первую очередь, вошли мероприятия, позволяющим воздействовать на патогенетические механизмы, лежащие в основе изменения проницаемости ГЭБ. К ним относятся: проведение необходимой респираторной терапии, что позволяет избежать гипоксического повреждения ГЭБ; устранение, с целью улучшения микроциркуляции в головном мозге, нарушений в системе гемостаза; фармакологическая защита головного мозга на фоне эндогенной интоксикации; коррекция белково-энергитической недоста-

точности (Кожура В.Л., 2003; Коновалов А.Н. и соавт., 1998, 2002; Мороз В.В., 2000; Семченко В.В. и соавт, 2003; Tanno Н. et а1., 1992).

ИВЛ в группе вмешательства проводилась в режиме, контролируемом по давлению (давление на вдохе — 15-17 см. вод. ст., соотношение времени вдоха к выдоху - 1/1,5-1/1, частота дыхательных циклов -в минуту). Адекватность вентиляции оценивалась по данным КОС, а так же показателям церебральной оксигенации, которая была не менее 60%. Такой подход позволил поддерживать на оптимальном уровне и легочную гемодинамику, что дало возможность максимально уменьшить влияние ИВЛ на величину ВЧД (Денисов Э.Н., 2000). Гемостазкорриги-рующая терапия проводилась с учетом клинико-патогенитических вариантов развития ДВС-синдрома у пострадавших с ТЧМТ (Чурляев Ю.А., 1997). С целью фармакологической защиты головного мозга, всем пострадавшим группы сравнения внутривенно вводился синтетический аналог лей-энкефалина - даларгин, в дозе 1 мг 4-6 раз в сутки. Для коррекции белково-энергитическая недостаточности в комплекс лечебных мероприятий включена ранняя нутритивная поддержка (применено зондовое введение сбалансированной смеси «Нутризон»).

Принципиальным отличием явилось изменение тактики лечения у пострадавших в группе сравнения в случаях, когда при исследовании белкового состава СМЖ МПс, рассчитанный для ПГ/ПН и а^-МГ, был практически равен МПк (разница между ними не превышала «1»). Равенство указанных показателей говорило об утрате функций ГЭБ, поэтому оно расценивались как противопоказание к повышению АД для нормализации перфузии головного мозга. У таких пострадавших системное давление поддерживалось на уровне, которому соответствовало минимально допустимое значение ЦПД - 70 мм рт.ст. (Равуссин П., Бракко Д., 1999; Томас-сино К., 1998). Вышеуказанной тактики придерживались до восстановления функций ГЭБ.

Кроме того, когда выявлялось нарушения проницаемости ГЭБ Н-ой степени и выше, в комплексное лечение пострадавших группы сравнения включены специальные методы коррекции измененных функций ГЭБ. С этой целью апробировано длительное непрерывное интракаротидное введение трасилола и сочетание интракаротидной инфузии трасилола с одновременным проведением сеансов маятниковой ликворосорбции (ЛС).

44 пострадавшим проведена маятниковая ЛС на фоне интракаротид-ного введения трасилола. Всего на курс лечения проводилось 4-5 сеансов ЛС. Трасилол использовался в суточной дозе 500 000 ЕД, разведенный изотоническим раствором хлорида натрия. Непрерывное внутриартериаль-ное введение осуществлялось с помощью инфузомата, что позволяло точно регулировать скорость введение трасилола - 20 8300 ЕД в час. Длительность проведения антипротеазной терапии составила 7-10 суток.

31 пациенту осуществлялась длительная интракаротидная инфузия трасилола, которая проводился по описанной методике. У 10-ти пострадавших группы сравнения не.применялись дополнительные методы коррекции, поскольку у них было диагностировано нарушение проницаемости ГЭБ I степени (компенсация) и проведение общих мероприятий было достаточным для получения хороших результатов лечения. Алгоритм коррекции функций ГЭБ у пострадавших с ТЧМТ представлен на рисунке 10.

Хороший клинический результат, на фоне предложенного комплекса лечебных мероприятий, согласно КОП для альбумина, сопровождался более высокой степенью повышения общей проницаемости ГЭБ в направлении ЦНС-» кровь, и не прослеживался феномен «закрытия барьера». Кроме того, происходила нормализация содержания в СМЖ ПГ/ПН к 3-им суткам и до конца исследования сохранялась высокая проницаемость ГЭБ, направленная на выведение избытка (Хг-МГ (таблица 4).

Рис. 10. Алгоритм коррекции функций ГЭБ тяжелой черепно-мозговой травме.

при

Таблица 4

Коэффициент относительного поступления исследуемых белков в группе сравнения

Исследуемый белок 1 сутки 3 сутки 5 сутки 7-9 сутки

Живые М±ш (п=59) Умершие М±ш (п=26) Живые М±т (п=59) Умершие М1 т (п=2б) Живые М±т (п=59) Умершие М±т (п=26) Живые М±т (п=59) Умершие М±т (п=26)

Альбумин 9374+2322 12682+2117 3111+636" 6951+1154 1934+321" 6766+1852 1111+219" 5471+1353

ПГ/ПН 27,1+2,3*" 42,3+5,2* 10,2+2,1» 23,8+1,7* 5,2±1,3*" 15,2+1,1* 6,4+0,9 8,1+1,8

0С2-МГ 46,8+9,8* 52,9+4,9* 18,6+2,3* 21,4+3,2* 5,7+0,6*« 14,3+1,4* 2,7±0,8*" 9,9+1,4*

а,-АТ 1987+1277 2007+213 1561+721 1277+354 779+238 851+396 709+283" 1241+212

ЛФ 0,39+0,9* 0,46+0,4* 0,18+0,06*" 0,51+0,05* 0,15+0,04*" 0,53+0,1* 0.17+0,09 0,29+0,7*

68,5+3,5*'« 139,7+5,1* 50,9+7,6* 63,9+5,1* 33,2+5,1* 41,1+3,5* 31,2+2,6* 36,2+2,1*

Примечание: * — статистическая достоверность сравнения разницы средних величин с контрольной группой;

•*— статистическая достоверность сравнения разницы средних величин в подгруппе выживших и умерших

При оценке двух предложенных подходов, более эффективным оказался метод сочетания интракаротидной инфузии ингибиторов протеиназ и ЛС. Летальность в группе, где применялся указанный подход, составила 29,5%. Процент летальность исходов при проведении, на фоне комплексной терапии ТЧМТ, интракаротидной инфузии трасилола, был - 41,9. Величина коэффициента , что часто соответствует клинически значимому различию. Тем не менее, в конкретной клинической ситуации, необходимо учесть абсолютные противопоказаниями к проведению Л С. К ним относятся: крайне тяжелое состояние пострадавшего (кома III), сохранение дислокационного синдрома, выраженная ликворная гипотензия, коа-гулопатии (Горбачев В.И., Лопухин Ю.М. и соавт., 1998, 2000). Эффект от длительной интракаротидной инфузии трасилола, по-видимому, был связан не столько с проникновением ингибитора в ЦНС, а с его воздействием на избыточную активность протеолитических ферментов непосредственно в микрососудистом русле головного мозга. Более хорошие результаты от совместного применения интракаротидной инфузии трасилола и сеансов ЛС можно объяснить воздействием сразу на два звена — улучшением микроциркуляции головного мозга (трасилол) и удаление токсических метаболитов из ЦНС (ЛС).

Проведение, на фоне комплексной терапии ТЧМТ, дифференцированной коррекции нарушений проницаемости ГЭБ позволило получить хороший клинический эффект: летальность с 42,9% в основной группе снизилась до 30,6 % в группе сравнения (коэффициент СОР=29%, что часто соответствует клинически значимому эффекту) а количество интракрани-альных гнойно-воспалительных осложнений с 13,5% до 4,8% (СОР=64%, что соответствует клинически значимому различию).

ВЫВОДЫ

1. Оценка соотношения в спинномозговой жидкости и крови числа молекул белков, имеющих различную молекулярную массу и биохимические свойства,.позволяет анализировать процесс их проникновения через гематоэнцефалический барьер.

2. При тяжелой черепно-мозговой травме у шахтеров, в сравнении с аналогичной травмой в. группе пострадавших, не имеющих подземного стажа работы, в спинномозговой жидкости отмечается более высокая концентрация плазминогена/плазмина, макроглобулина и лактоферрина, что указывает, на более тяжелой повреждение гематоэнцефалического барьера.

3. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при критических состояниях, обусловленных черепно-мозговой травмой, повышается в направлении кровь ЦНС на 1-ые сутки, затем, по 3-й сутки включительно, остается повышенной, но направление меняется на прямо противоположное - ЦНС кровь и, в дальнейшем, становится крайне низкой (феномен «закрытия барьера»). Отмечается IV степени повышения общей проницаемости гематоэнцефалического барьера:

I степень (компенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина <.1000. Развивается в 9,8% случаев.

II степень (субкомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 1000, но <2000. Развивается в 33,1% случаев.

III степень (декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 2000, но <6000. Регистрируется в 23,3% случаев.

IV степень (грубая декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 6000. Отмечена в 33,8% случаев.

4. При благоприятном исходе тяжелой- черепно-мозговой травмы сохраняется регуляторная функция гематоэнцефалического барьера, о чем свидетельствует достоверная разница в величине молекулярного профиля спинномозговой жидкости и крови. При неблагоприятном исходе - в 1-ые

сутки молекулярный профиль спинномозговой жидкости и крови достоверно не отличаются между собой, что говорит об утрате регуляторной функции. Появление, к 3-им суткам, достоверной разницы указанных показателей свидетельствует, о последующем частичном ее восстановлении. Наряду с этим, отмечается выраженное нарушение защитной функции ге-матоэнцефалического барьера, на что указывает замедленная элиминация из ЦНС избытка а2-макроглобулин при благоприятном исходе травмы и избытка плазминогена/плазмина и а2-макроглобулина при неблагоприятном.

5. К интрацеребральным факторам, оказывающим при тяжелой черепно-мозговой травме влияние на состояние функций гематоэнцефаличе-ского барьера, относятся интракраниальные гнойно-воспалительные осложнения и величина внутричерепного давления. Интракраниальные гнойно-воспалительные осложнения приводят к повторному увеличению проницаемости барьера в направлении кровь ЦНС для плазминоге-на/плазмина и а2-макроглобулина в период с 5-ых по 7-ые сутки. Высокое внутричерепное давление усугубляет нарушение защитной функции, о чем свидетельствует прямая корреляция его значений и концентрации макроглобулин в спинномозговой жидкости пострадавших с неблагоприятным исходом.

6. Проведение, комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме, позволяет снизить летальность в раннем посттравматическом периоде на 12,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Согласно концентрации в спинномозговой жидкости и крови альбумина, плазминогена/плазмина, а2-макроглобулина, арантитррипсина, лактоферрина и иммуноглобулина G проводится расчет показателей, по-

зволяющих оценивать функцию гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме:

а) молекулярного профиля спинномозговой жидкости по формуле —

МПс=(Сбс/ММб: Сас/ММа)х1000,

где Сбс/ММб - отношение концентрации белка в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

Сас/ММа — отношение концентрации альбумина в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

Сак/ММа — отношение концентрация альбумина в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

б) коэффициента относительного поступления по формуле - КОП =

(C6c/MM6:NCac/MMa)x 1 ООО,

где NCac/MMa - отношение концентрации альбумина в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе в норме.

в) молекулярного профиля крови но формуле - :

Сак/ММа)х1000,

где Сбк/ММб — отношение концентрации белка в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

Сак/ММа - отношение концентрации альбумина в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

Всем пострадавшим с тяжелой черепно-мозговой показано проведение мероприятий, позволяющим воздействовать на патогенетические механизмы, лежащие в основе изменения проницаемости ГЭБ: оптимизация респираторной терапии, устранение нарушений в системе гемостаза, введение даларгина в дозе 1мг в/в х 4-6 раз в сутки, ранняя нутритивная поддержка смесью «Нутризон».

2. По величине КОП альбумина, определяется степень повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера — I степень КОП 1000, II степень КОП > 1000, но <2000, III степень КОП > 2000, но <6000, IV степень > 6000.

3. Повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера более II степени, служит показанием к включению в комплексную терапию. тяжелой черепно-мозговой травмы, наряду с общими, дополнительных, специальных, методов коррекции выявленных нарушений.

4. Наиболее эффективным специальным методом коррекции нарушений проницаемости гематоэнцефалического барьера, у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме, является одновременное проведение сеансов маятниковой ликворосорбции (на 1, 3, 5, 7 сутки) и использования длительного непрерывного интракаротидного введения трасилола, с помощью инфузомата со скоростью 20 8300 ЕД в час, в течение 10-14 суток.

5. При сохранении у пострадавшего с тяжелой черепно-мозговой травмой дислокационного синдрома, или ликворной гипотензии, показано проведение, на фоне комплексной терапии, длительного интракаротидного введения трасилола, по вышеуказанной методике.

6. При критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой, следует отказаться от применения симпатомиметиков для повышения церебрального перфузионного давления в случаях, когда молекулярный профиль спинномозговой жидкости, рассчитанный для плазмино-гена/плазмина и макроглобулина, равен молекулярному профилю крови: (выявленная разница не превышает «1»), поскольку данные изменения говорят о глубоком повреждении гематоэнцефалического барьера и утрате им основных функций/

7. При развитии интракраниальных гнойно-воспалительных осложнений необходимо длительное интракаротидное введение трасилола, в суточной дозе 500 000 со скоростью 41 600 ЕД в час, чередовать с интрака-ротидным введением антибиотиков (цефалоспорины, меронем до 2 г в сутки). Кроме того, до нормализации цитоза в спинномозговой жидкости,, ежедневно проводить сеансы маятниковой ликворосорбции.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Куксинский В.А., Луцик А.А., Чурляев Ю.А., Лыкова О.Ф., Никифорова Н.В., Мартыненков BJL, Быков К.В. Содержание белков-маркеров проницаемости гематоэнцефалического барьера в спинномозговой жидкости при тяжелой черепно-мозговой травме // Вопросы нейрохирургии. - 1998. - №2. - С. 26-27.

2. Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В., Луцик А.А., Куксинский В.А., Лыкова О.Ф., Мартыненков В Л. О проницаемости гематоэнцефалического барьера и • протеолитическом потенциале ликворапри тяжелой черепно-мозговой травме // Вопросы нейрохирургии. - 1999. - №4. - С. 28-31.

3. V. Martynenkov, E. Denisov, J. Churljaev, V. Karpenko, N. Niki-forova Cerebral Peifusion Pressura in Mechanically Ventilated Patients with Severe Head Injury // COFITER SPA - Congresso Neuroemergency 99 - Rispar-mio di Padova e Rovigo Italy- 1999. - P. 1314. Чурляев ЮЛ., Никифорова H.B., Зорин Н.А., Льпсова О.Ф. О

протеолитической активности ликвора при.черепно-мозговой травме // Второй Российский конгресс по патофизиологии — М., 2000 - С. 310-311.

5. Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В. Протеолитический потенциал ликвора у пострадавших с шахтовой тяжелой черепно-мозговой травмой // VII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов - СПб., 2000. -С. 301.

6; Мерзенюк З.А., Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В; Значение ос2-макроглобулина как маркера некоторых патологических реакций при клещевом энцефалите // Сибирский медицинский журнал СО РАМН. - 2000. - №2. - С. 10-11.

7. Мерзенюк З.А., Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В., Куксинский В:А., Лыкова О.Ф.; Конышева Т.В. Возможная роль ссг-макроглобулина в регуляции иммунных компонентов мозга. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2000. -№ 3. - С. 76-78.

8. Чурлясв Ю.А., Никифорова Н.В., Куксинский В.А., Лыкова О.Ф. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для белков с различными физико-химическими свойствами у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой // Фундаментальные проблемы реаниматологии. Российская Академия медицинских наук. Научно-исследовательский институт общей реаниматологии с филиалом в г. Новокузнецке. - М. 2000., - Том I. - С. 90-98.

9. Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Куксинский В.А., Лыкова О.Ф. Коррекция избыточного протеолиза ликвора у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой // Анестезиология и реаниматология. — 2000. - № 6 -С.23-24.

10. Лыкова О.Ф., Жукова А.Г., Конышева Т.В., Архипова СВ., Никифорова. Н.В., Куксинский В.А. Влияние тяжелой черепно-мозговой травмы на содержание лактоферрина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови. // Фундаментальные проблемы реаниматологии. Российская Академия медицинских наук. Научно-исследовательский институт общей реаниматологии с филиалом в г. Новокузнецке. - М., 2001. - Том II. - С. 277-283.

11. Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В., Мартыненков В.Я., Денисов Э.Н., Лукашев К.В., Лыкова О.Ф. Опыт лечения пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой, работающих в горно-металлургической промышленности Кузбасса.// Фундаментальные проблемы реаниматологии. Российская Академия медицинских наук. Научно-исследовательский институт общей реаниматологии с филиалом в г. Новокузнецке. - М., 2001. -Том II.-С.-327-374.

12. Никифорова Н.В., Воеводин СВ., Романова Т.В., Моисеева Л.М. Содержание в венозной и артериальной крови при тяжелой черепно-мозговой травме. // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов - Омск, 2002. - С. 106.

13. Воеводин СВ., Никифорова Н.В., Шуливейстров Ю.В., Лыкова О.Ф. Изменение лактоферрина в. ликворе больных, с тяжелой черепно-мозговой травмой, осложнённой развитием менингитов и менингоэнцефа-литов. // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов -Омск, 2002. - С. 97.

14.. Никифорова Н.В., Воеводин СВ., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Архипова СВ. Антиплазминовая емкость ликвора при черепно-мозговой травме. // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. -Омск, 2002.-С. 106.

15. Никифорова Н.В., Воеводин СВ., Шукевич Д.Л., Быков К.В.,. Романова Т.В. Внутричерепное давление и содержание -макроглобулина в крови, оттекающей от головного мозга при тяжелой черепно-мозговой травме. // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезии и реанимации - Иркутск, 2002. - С 55.

16. Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Воеводин СВ., Шукевич Д.Л., Лыкова. О.Ф.Механизм течения саногенных процессов с участием о.? макроглобулина при тяжелой черепно-мозговой травме. // Настоящее и будущее технологичной медицины. - Ленинск-Кузнецкий, 2002. - С 53-54.

17. Чурляев Ю.А., Воеводин СВ., Никифорова Н.В., Пинигин А.С., Лукашев К.В. Диагностическое значение концентрации лактоферрина в ликворе у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. // Настоящее и будущее технологичной медицины. - Ленинск-Кузнецкий, 2002. - С 62.

18. Никифорова Н.В. Гематоэнцефалический барьер //Избранные лекции по анестезиологии и реаниматологии. - Новокузнецк, 2002. - С. 118-132.

19. Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Воеводин СВ., Шукевич Д.Л., Лыкова О.Ф. Саногенные процессы - в ликворе при тяжелой черепно-мозговой травме // Международная конференция, посвященная пятидесятилетию первой всесоюзной конференции - М., 2002. - С 62.

20. Чеченин М.Г., Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А. Развитие легочных осложнений в процессе лечения тяжелой черепно-мозговой травмы у шахтеров // Современные проблемы интенсивной терапии при травматических повреждениях и заболеваниях у шахтеров. — Новокузнецк, 2002. - С. 60-61.

21. Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А;. Шукевич ДЛ., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Воеводин G.B. Особенности белкового состава ликвора при тяжелой черепно-мозговой травме, инфицированной угольной пылью // Современные проблемы интенсивной терапии при травматических повреждениях и заболеваниях у шахтеров. - Новокузнецк, 2002. - С. 107-111.

22. Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В., Шукевич ДЛ., Лыкова О.Ф., Конышева Т.В., Быков К.В. О проницаемости гематоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме // Анестезиология и реаниматология. - 2002. - №6 - С. 23-24.

23. Михайловичев Ю.И., Никифорова Н.В. Осложнения при лечении больных с черепно-мозговой травмой в отделении нейрореанимации // Актуальные вопросы обезболивания и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травме: Материалы Всерос. конф. - Новокузнецк, 2003; -С. 209-212

24. Никифорова Н.В:, Пьянков Е.А. Постинтубационые стенозы трахеи в нейрохирургической клинике // Актуальные вопросы обезболивания и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травме: Материалы Всерос. конф. - Новокузнецк, 2003. - С. 149-153

25. Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Воеводин СВ., Зорина В.Н., Лыкова О.Ф. Лактоферрин спинномозговой жидкости при развитии интра-церебральных инфекционных осложнений у пострадавших в критическом состоянии, обусловленном черепно-мозговой травмой // Критические технологии в реаниматологии. Материалы Всеросс. конф. - М., 2003. -С.68-69.

26.Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Воеводин СВ., Шукевич ДЛ., Лыкова О.Ф. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для белков, принимающих участие в санации очага повреждения при тяжелой черепно-мозговой травме. // Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных и пост реанимационных состояний. Принципы их. коррекции: Материалы Всеросс. конф.. - М., 2003.-С. 113-117.

27. Никифорова Н.В.,.Чурляев Ю.А., Шукевич Д.Л., Лыкова О.Ф., Воеводин СВ., Шелохович Ю.В. О некоторых механизмах вторичного повреждения головного мозга при критических состояниях, обусловленных черепно-мозговой травмой // Актуальные вопросы обезболивания и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы: Материалы Всеросс. конф. - Новокузнецк, 2003. - С. 129-138.

28.Чурляев ЮЛ., Воеводин С. В., Никифорова Н.В., Зорина В.Н., Лыкова О.Ф. Диагностическая ценность исследования лактоферрина спинномозговой жидкости при развитии интракраниальных инфекционных осложнений у пострадавших в критическом состоянии, обусловленном черепно-мозговой травмой // Актуальные вопросы обезболивания и интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы: Материалы Всеросс. конф. - Новокузнецк, 2003. - С. 33-37.

29. Никифорова Н.В. Протеолитические процессы в ликворе и методы коррекции их нарушений.при тяжелой черепно-мозговой травме. // Фундаментальные проблемы реаниматологии. Российская Академия медицинских наук. Научно-исследовательский институт общей реаниматологии с филиалом в г. Новокузнецке. - М., 2003. -Том III. - С. - 282-300.

30.Никифорова Н.В., Чурляев Ю.А., Кан С.Л., Романова Т.В. Степень повреждения гематоэнцефалического барьера при критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой // Реаниматология. Ее роль в современной медицине: Материалы Всеросс. конф. - М., 2004. -С 165-168.

31. Чурляев Ю.А., Никифорова Н.В., Куксинский В.А., Лыкова О.Ф. Патент на изобретение «Способ прогнозирования исхода изолированной тяжелой черепно-мозговой травмы» № 2145713 от 20.02.200/7.

32. Чурляев Ю.А., Чесноков Д.Н., Денисов Э.Н., Мартыненков В.Я., Павленко А.А., Никифорова Н.В. Патент на изобретение «Способ анестезии при операциях на головном мозге» №2146530 от 20.03.2000.

33. Чурляев Ю.А., Воеводин СВ., Григорьев Е.В., Никифорова Н.В., Зорина В.Н., Шелохович Ю.В. Положительное решение о выдаче патента «Способ прогнозирования развития легочных инфекционных осложнений у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой». По заявке №2002131725/15(033602) от 26.11.2002.

34. Воеводин СВ., Григорьев Е.В., Никифорова Н.В., Мартыненков В.Я., Чеченин М.Г., Лукашев К.В., Лыкова О.Ф. Положительное решение о выдаче патента «Способ прогнозирования развития постгравматического менингита у реанимационных больных с тяжелой черепно-мозговой травмой». По заявке №2002131616/15(033434) от 25.12.2002.

Подписано в печать 28.06.2004 г. Заказ № 1845 Гарнитура Times. Тираж 100 экз. Усл. печ. листов 2,4. Отпечатано с готового оригинал-макета.

Отпечатано в МЛПУ «ГКБ №29 - МСЧ ОАО «ЗСМК» 654038 г. Новокузнецк, пр. Советской Армии, 49

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) остается одной из наиболее трудных и нерешенных задач здравоохранения, имеет огромное социальное значение. Это обусловлено массовостью ее распространения (в среднем в мире 2-4 на 1000 населения в год), наибольшей поражаемостью детей, лиц молодого и младшего среднего возраста, высокой летальностью и инвалидизацией пострадавших [16, 20, 30, 48, 64, 65, 66, 74, 77,78, 79, 81, 87, 88, 99, 122,]. Немало важен и тот факт, что среди травм, полученных на производстве, наибольшей процент смертельных исходов приходится именно на ТЧМТ. При этом самой травмаопасной, среди всех видов промышленности, остается горное дело [128, 146, 217,254,256,270].

Диссертационная работа выполнена в рамках республиканской проблемы и темы кафедры анестезиологии и реаниматологии Новокузнецкого института усовершенствования врачей "Оптимизация методов интенсивной терапии, анестезии и реанимации у больных в агрессивном и раннем постагрессивном периоде". Номер государственной регистрации - 01.9.40. 004219.

Согласно литературным данным, принципиально важным является выделение двух основных форм повреждения головного мозга: первичное - как результат непосредственного воздействия механической энергии и вторичное - возникающее вследствие сложных и многообразных механизмов, развивающихся с момента получения травмы [7, 15, 31, 43, 57, 60, 65, 67, 68, 70, 71, 91, 92, 103, 107, 109, 116, 117, 118, 121, 123, 135, 158, 160, 161, 174, 184, 182, 183, 189]. В настоящее время механизмы вторичного нейронального повреждения рассматриваются как потенциально обратимые, а их выявление и устранение большинством авторов признаются как основная цель в лечении пострадавших [3, 5, 11, 22, 27, 39, 40, 55, 69, 70, 72, 80, 89, 97, 106, 113]. Травматическое повреждение головного мозга запускает целый каскад опасных, в том числе и биохимических изменений, которые протекают на фоне измененной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) - особого анатомического образования, основу функционирования которого составляют капилляры головного мозга, имеющие ряд морфологических особенностей, отличающих их от капилляров других органов и тканей [105, 119, 129, 149, 154, 169, 175, 184, 264]. ГЭБ, подобно другим тканевым барьерам, имеет двойственную функцию, - регуляторную и защитную.[156, 186, 190, 195, 196, 197, 204, 205, 227 232, 234, 244, 248, 250, 255, 256]. Обязательным условием для реализации этих функций является физиологически адекватная, или селективная проницаемость для различных веществ, необходимых клеткам центральной нервной системы [17, 114].

Экспериментально установлено, что в первые сутки после ТЧМТ происходит повышение проницаемости ГЭБ, которое способствует развитию вазо-генного отека мозга и накоплению в отечной жидкости белков плазмы крови [53, 90, 118, 129, 158, 162, 214, 225, 240, 259]. Тем не менее, в клинических условиях изучение функций ГЭБ затруднено [66, 144, 194]. Кроме того, вопрос, когда измененная проницаемость барьера является защитной реакцией, а когда происходит перенапряжение этих механизмов, и они приобретают патологический характер в литературе освещен недостаточно.

Необходимо отметить, что, на сегодняшний день, в научной печати практически нет данных, указывающих, какие лечебные мероприятия, направленные на восстановление функций ГЭБ, эффективны у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

Все вышеизложенное позволяет считать актуальным изучение изменений функций ГЭБ у пострадавших в критическом состоянии, при черепно-мозговой травме. Очевидна и необходимость в разработке комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций ГЭБ при травматическом повреждении головного мозга.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения пострадавших в критическом состоянии, обусловленном черепно-мозговой травмой, путем оценки изменений функций гематоэнцефалического барьера и разработки комплекса патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию выявленных нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить возможность использования сравнительного анализа изменения концентраций в спинномозговой жидкости и крови альбумина, плазминогена/плазмина, аг-макроглобулина, aj-антитрипсина, лактоферрина, альбумина и иммуноглобулина G - белков с различной молекулярной массой и физико-химическими свойствами, для оценки состояния проницаемости гематоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме.

2. Оценить особенности изменения концентрации в спинномозговой жидкости и крови альбумина, плазминогена/плазмина, аг-макроглобулина, ai-антитрипсина, лактоферрина, и иммуноглобулина G при тяжелой черепно-мозговой травме у шахтеров, имеющих более 5-ти лет подземного стажа.

3. Установить особенности проницаемости гематоэнцефалического барьера для альбумина, плазминогена/плазмина, а2-макроглобулина, ar антитрипсина, лактоферрина и иммуноглобулина G у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

4. Определить состояние защитной и регуляторной функции гематоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме.

5. Выявить интрацеребральные факторы, оказывающие влияние на состояние регуляторной и защитной функции гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

6.- Разработать комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть работы включала обследование 218 пострадавших больного с изолированной ТЧМТ. Среди них 133 человека составили основную группу, 85 - группу сравнения (вмешательства), где применен комплекс лечебных мероприятий, направленный на восстановление функций ГЭБ. Основная группа разделена на две подгруппы: 1-ая (76 чел.) - пострадавшие с благоприятным исходом ТЧМТ (подгруппа выживших), П-ая (57 чел.) - пострадавшие с неблагоприятным исходом (подгруппа умерших). Обследование проводилось в острый период травматической болезни головного мозга в динамике на 1, 3, 5, 7 и 9 сутки с момента получения травмы. Группу контроля составили 18 пациентов, которым проведена диагностическая миелография по поводу грыжи диска поясничного отдела позвоночника.

Всем пострадавшим основной группы и группы сравнения выполнены следующие оперативные вмешательства: декомпрессивная костнопластическая трепанация черепа, удаление внутричерепных гематом и очагов размоз-жения вещества мозга, пункция и дренирование желудочков мозга. Комплексное обследование включало: клиническую оценку неврологического статуса, рентгенологические исследования (компьютерная томография (КТ), каротид-ная ангиография и рентгенография органов грудной клетки), нейрофизиологические методы исследования (ЭЭГ, АСВП и ЭХО-ЭС), исследование газового состава венозной и артериальной крови, КЩС, биохимические исследования крови. Оценка функций ГЭБ проведена путем сопоставления изменения молекулярных соотношений в СМЖ, в венозной крови из подключичной вены (ПК) и в крови оттекающей от головного мозга, полученной при пункции луковицы внутренней яремной вены (ЛВЯ), следующих белков: альбумина, плазминогена/плазмина (определялся комплекс активной и неактивной формы протеолитического фермента, поскольку иммуноферментный метод не позволяет отдифференцировать протеиназу от ее предшественника), а2-макроглобулина (а2-МГ), ai-антитрипсина (ai-AT), лактоферрина (ЛФ) и иммуноглобулина G (IgG). Дополнительно в крови из ПК вены определяли концентрацию (Хг-АП. Мы обрабатывали данные, полученные при исследовании концентрации плазминогена/плазмина (ПГ/ПН), аг-МГ, ЛФ и Ig G в СМЖ, а также ЛФ в сыворотке крови при применении твердофазного иммунофер-ментного метода. Низковольтным ракетным иммуноэлектрофорезом с применением моноспецифических поликлональных антисывороток определялось содержание в СМЖ a г AT и альбумина, в сыворотке крови - ПГ/ПН, а2-МГ, а,-АТ, Ig G и альбумина [2, 275]. Для того чтобы установить, являются ли белки, определенные в СМЖ, идентичными белкам сыворотки крови, проводился вестерн-блоттинг с использованием аппарата Mini Trans - Blot Electrophoretic Transfer cell и нитроцеллюлозу фирмы Bio-Rad (США).

Исследование проводилось на 1,3, 5,7,9 сутки. Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики на персональном компьютере, пакета сертификационных компьютерных программ In Stat 2 (Sigma, USA) с исчислением Mann-Whitney Test для непараметрических независимых выборок, а также коэффициента корреляции Спирмена. [33]. Клиническая значимость изучаемых эффектов оценивалась путем расчета такого коэффициента, как СОР (снижение относительного риска).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Впервые установлено, что у пострадавших в критическом состоянии, обусловленном черепно-мозговой травмой отмечается изменение концентрации в спинномозговой жидкости альбумина, плазминогена/плазмина , а2-макроглобулина, oti-антитрипсина, лактоферрина и иммуноглобулина G, которое различается при благоприятном и неблагоприятном исходе и не зависит от молекулярной массы исследуемых белков и их содержания в крови.

- Установлено, что благоприятный исход тяжелой черепно-мозговой травмы сопровождается активацией в спинномозговой жидкости плазминогена/плазмина, не превышающей антиплазминовую емкость, обусловленную а2-макроглобулином, неблагоприятный исход — избыточным поступлением и активацией протеиназы, на фоне недостаточной антиплазмино-вой емкости, когда истощается запас а2-макроглобулина и дополнительно расходуется ai-антитррипсин, что создает условия для неспецифического протеолиза и дополнительной альтерации нервной ткани.

- Впервые показано, что анализ функций гематоэнцефалического барьера может проводиться путем оценки молекулярных соотношений в спинномозговой жидкости и крови белков, имеющих различную молекулярную массу и биохимические свойства.

- Установлено, что при тяжелой черепно-мозговой травме общая проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается в направлении кровь —* ЦНС сразу после травмы, затем, по 3-й сутки включительно, остается повышенной, но направление меняется на прямо противоположное - ЦНС —> кровь и, в дальнейшем, становится крайне низкой - феномен «закрытия барьера».

- Выделены IV степени повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера при критических состояниях, обусловленных тяжелой черепно-мозговой травмой:

I степень (компенсация) — коэффициент относительного поступления для альбумина <1000.

II степень (субкомпенсация) — коэффициент относительного поступления для альбумина > 1000, но <2000.

III степень (декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 2000, но <6000.

IV степень (грубая декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 6000.

Показано, что тяжелая черепно-мозговая травмы может сопровождаться как сохранением регуляторной функции гематоэнцефалического барьера, так и ее утратой сразу после травмы с частичным восстановлением к 3-им суткам. Наряду с этим наблюдается выраженное нарушение защитной функции барьера.

Впервые показано, что внутричерепное давление и интракрани-альные гнойно-воспалительные осложнения являются факторами, оказывающими влияние на состояние функций гематоэнцефалического барьера.

Определено, что при травматическом поражении головного мозга удаление основного количества избытка а2-макроглобулина осуществляется непосредственно из очага повреждения в венозную систему, а не через ликво-ропроводящие пути. Выявлено отсутствие указанного механизма саногенеза при неблагоприятном исходе травмы.

Впервые показано, что отсутствие достоверной разницы в величине молекулярного профиля спинномозговой жидкости и крови для плазмино-гена/плазмина и аг-макроглобулина говорит о грубом повреждении гематоэнцефалического барьера с утратой его функций, что является противопоказанием для использования симпатомиметиков для повышения церебрального пер-фузионного давления.

Разработан комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера. Впервые с этой целью использовано одновременное проведение длительного интракаротидного введения ингибиторов протеолитических ферментов и сеансов маятниковой ликворосорбции.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

- На основании проведенных научных исследований, разработаны показатели, позволяющие оценивать состояние регуляторной и защитной функций гематоэнцефалического барьера при тяжелой черепно-мозговой травме.

По величине коэффициента относительного поступления альбумина, выделено IV степени нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме и показано, что каждой степени соответствует определенное соотношение белков спинномозговой жидкости.

- Установлено, что, начиная со II степени нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, создаются условия для длительного нахождения в центральной нервной системе веществ, являющихся факторами вторичного повреждения головного мозга.

- Разработан комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера.

Установлено, что при тяжелой черепно-мозговой травме высокое внутричерепное давление и интракраниальные гнойно-воспалительные осложнения являются факторами, усугубляющими патологические процессы, связанные с нарушением функций гематоэнцефалического барьера, и уточнены методы рациональной терапии таких пострадавших.

Уточнены противопоказания к включению в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы симпатомиметиков с целью повышения церебрального перфузионного давления.

- Показана высокая эффективность совместного применения длительной интракаротидной инфузии ингибиторов протеолитических ферментов и сеансов маятниковой ликворосорбции для восстановления функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Основные теоретические положения и практические разработки включены в учебный процесс на кафедрах нейрохирургии и анестезиологии-реаниматологии Новокузнецкого ГИДУВа, кафедре анестезиологии и реаниматологии Кемеровской государственной медицинской академии. Метод оценки функций гематоэнцефалического барьера и комплекс лечебных мероприятий, направленных на восстановление его функций у пострадавших в критических состояниях при черепно-мозговой травме, используется в отделении нейрореанимации шахтной травмы филиала ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН (г. Новокузнецк) в отделении анестезиологии и реанимации № 1, нейрохирургическом № 1 и № 2 клинической больницы № 29 (г. Новокузнецк); отделении реанимации городской клинической больницы № 3 (г. Кемерово).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Анализ функций гематоэнцефалического барьера может проводится путем оценки молекулярных соотношений в спинномозговой жидкости и крови белков, имеющих различную молекулярную массу и биохимические свойства.

2. При тяжелой черепно-мозговой травме наблюдается выраженное нарушение защитной функции гематоэнцефалического барьера. Регуляторная функция может быть сохранена, либо утрачена сразу после травмы с частичным восстановлением к 3-им суткам.

3. При тяжелой черепно-мозговой травме общая проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается в направлении кровь —» ЦНС сразу после травмы, затем, по 3-й сутки включительно, остается повышенной, но направление меняется на прямо противоположное — ЦНС —> кровь и, в дальнейшем, становится крайне низкой - феномен «закрытия барьера»;

4. Проведение, комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме, позволяет улучшить результаты лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Первая клиническая - здравоохранению России». Новокузнецк, 1999 г.

2. Конференции, посвященной 10-ти летию Новокузнецкого филиала Научно—исследовательского института общей реаниматологии РАМН. Новокузнецк, 2000 г.

3. Втором Российском конгрессе по патофизиологии. Москва, 2000 г.

4. Международной конференции «Критические и терминальные состояния патофизиология и терапия». Москва, 2002 г.

5. Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины». Ленинск-Кузнецкий, 2002 г.

6. Конференции «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных состояний. Принципы их коррекции». Москва, 2003 г.

7. Симпозиуме «Тяжелая травма и массивная кровопотеря, патогенез и лечебные мероприятия». Москва 2003 г.

8. Ученом совете Новокузнецкого института усовершенствования врачей, февраль 2004.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 34 работы, получено 2 патента и 2 положительных решения о выдаче патентов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 232 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 43 таблицами и 78 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Оценка соотношения в спинномозговой жидкости и крови числа молекул белков, имеющих различную молекулярную массу и биохимические свойства, позволяет анализировать процесс их проникновения через гемато-энцефалический барьер.

2. При тяжелой черепно-мозговой травме у шахтеров, в сравнении с аналогичной травмой в группе пострадавших, не имеющих подземного стажа работы, в спинномозговой жидкости отмечается более высокая концентрация плазминогена/плазмина, аг-макроглобулина и лактоферрина, что указывает на более тяжелой повреждение гематоэнцефалического барьера.

3. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при критических состояниях, обусловленных черепно-мозговой травмой, повышается в направлении кровь —> ЦНС на 1-ые сутки, затем, по 3-й сутки включительно, остается повышенной, но направление меняется на прямо противоположное - ЦНС —> кровь и, в дальнейшем, становится крайне низкой (феномен «закрытия барьера»). Отмечается IV степени повышения общей проницаемости гематоэнцефалического барьера:

I степень (компенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина <.1000. Развивается в 9,8% случаев.

II степень (субкомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 1000, но <2000. Развивается в 33,1% случаев.

III степень (декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 2000, но <6000. Регистрируется в 23,3% случаев.

IV степень (грубая декомпенсация) - коэффициент относительного поступления для альбумина > 6000. Отмечена в 33,8% случаев.

4. При благоприятном исходе тяжелой черепно-мозговой травмы сохраняется регуляторная функция гематоэнцефалического барьера, о чем свидетельствует достоверная разница в величине молекулярного профиля спинномозговой жидкости и крови. При неблагоприятном исходе — в 1-ые сутки молекулярный профиль спинномозговой жидкости и крови достоверно не отличаются между собой, что говорит об утрате регуляторной функции. Появление, к 3-им суткам, достоверной разницы указанных показателей свидетельствует о последующем частичном ее восстановлении. Наряду с этим, отмечается выраженное нарушение защитной функции гематоэнцефалического барьера, на что указывает замедленная элиминация из ЦНС избытка а2-макроглобулин при благоприятном исходе травмы и избытка плазминоге-на/плазмина и а2-макроглобулина при неблагоприятном.

5. К интрацеребральным факторам, оказывающим при тяжелой черепно-мозговой травме влияние на состояние функций гематоэнцефалического барьера, относятся интракраниальные гнойно-воспалительные осложнения и величина внутричерепного давления. Интракраниальные гнойно-воспалительные осложнения приводят к повторному увеличению проницаемости барьера в направлении кровь —► ЦНС для плазминогена/плазмина и а2-макроглобулина в период с 5-ых по 7-ые сутки. Высокое внутричерепное давление усугубляет нарушение защитной функции, о чем свидетельствует прямая корреляция его значений и концентрации а2-макроглобулин в спинномозговой жидкости пострадавших с неблагоприятным исходом.

6. Проведение, комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление функций гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме, позволяет снизить летальность в раннем посттравматическом периоде на 12,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Согласно концентрации в спинномозговой жидкости и крови альбумина, плазминогена/плазмина , аг-макроглобулина, ai-антитррипсина, лактоферрина и иммуноглобулина G проводится расчет показателей, позволяющих оценивать функцию гематоэнцефалического барьера у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме: а), молекулярного профиля спинномозговой жидкости по формуле -МПс=(Сбс/ММб : Сас/ММа)х 1 ООО, где Сбс/ММб - отношение концентрации белка в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

Сас/ММа - отношение концентрации альбумина в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе.

Сак/ММа - отношение концентрация альбумина в крови в мкг/л к его молекулярной массе. б), коэффициента относительного поступления по формуле — КОП = (Сбс/ММб :NCac/MMa)x 1 ООО, где NCac/MMa - отношение концентрации альбумина в СМЖ в мкг/л к его молекулярной массе в норме. в), молекулярного профиля крови по формуле - МПк=(Сбк/ММб : Сак/ММа)х1000, где Сбк/ММб - отношение концентрации белка в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

Сак/ММа - отношение концентрации альбумина в крови в мкг/л к его молекулярной массе.

Всем пострадавшим с тяжелой черепно-мозговой показано проведение мероприятий, позволяющим воздействовать на патогенетические механизмы, лежащие в основе изменения проницаемости ГЭБ: оптимизация респираторной терапии, устранение нарушений в системе гемостаза, введение даларгина в дозе 1мг в/в х 4-6 раз в сутки, ранняя нутритивная поддержка смесью «Нутризон».

2. По величине КОП альбумина, определяется степень повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера — I степень КОП <1000, II степень КОП > 1000, но <2000, III степень КОП > 2000, но <6000, IV степень > 6000.

3. Повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера более II степени, служит показанием к включению в комплексную терапию тяжелой черепно-мозговой травмы, наряду с общими, дополнительных, специальных, методов коррекции выявленных нарушений.

4. Наиболее эффективным специальным методом коррекции нарушений проницаемости гематоэнцефалического барьера, у пострадавших в критическом состоянии при черепно-мозговой травме, является одновременное проведение сеансов маятниковой ликворосорбции (на 1, 3, 5, 7 сутки) и использования длительного непрерывного интракаротидного введения трасилола, с помощью инфузомата со скоростью 20 8300 ЕД в час, в течение 10-14 суток.

5. При сохранении у пострадавшего с тяжелой черепно-мозговой травмой дислокационного синдрома, или ликворной гипотензии, показано проведение, на фоне комплексной терапии, длительного интракаротидного введения трасилола, по вышеуказанной методике.

6. При критических состояниях у пострадавших с черепно-мозговой травмой, следует отказаться от применения симпатомиметиков для повышения церебрального перфузионного давления в случаях, когда молекулярный профиль спинномозговой жидкости, рассчитанный для плазминоге-на/плазмина и аг-макроглобулина, равен молекулярному профилю крови (выявленная разница не превышает «1»), поскольку данные изменения говорят о глубоком повреждении гематоэнцефалического барьера и утрате им основных функций.

7. При развитии интракраниальных гнойно-воспалительных осложнений необходимо длительное интракаротидное введение трасилола, в суточной дозе 500 ООО со скоростью 41 600 ЕД в час, чередовать с интракаротид-ным введением антибиотиков (цефалоспорины, меронем до 2 г в сутки). Кроме того, до нормализации цитоза в спинномозговой жидкости, ежедневно проводить сеансы маятниковой ликворосорбции.