Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы

На правах рукописи

Абу Салех Аммар Ибрахпм

Роль цитокинов в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы.

14.00 13.- нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003060510

Работа выполнена в Г осударствснном образовательном учреждение высшего профессионального образования «Тверская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

Герасимова Маргарита Михайловна

Завалпшин Игорь Алексеевич

Котов Сергей Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» (ГОУ ВПО СПбГПМА)

Защита состоится «2 О _ 2007г в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 208 120 01 при ГОУ ИНК ФМБА РФ (123182, г Москва, Волоколамское шоссе, 30)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ИПК ФМБА РФ (123182, г Москва, Волоколамское шоссе, 30)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е.С.Кипарисова

Общая характеристика работы Актуальность.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) - одна из наиболее частых причин инвалидности и смертности населения В США ежегодно вследствие ЧМТ погибает около 50 тыс человек Частота ЧМТ в России составляет примерно 4 1000 населения, или 400 тыс пострадавших ежегодно, при этом около 10% из них погибают и еще столько же становятся инвалидами (Лмхтермаи Л Ь , 1999 , Коновалов А Н , 2002г )

Широкое распространение черепно-мозговых повреждений, неуклонный рост травматизма в мире определяют высокий интерес исследова!елей к проблеме черегшо-мозювой травмы Достигнутые неиротравматологией за последние годы успехи позволили существенно улучшить диагностику и результаты лечения черепно-мозговой травмы В литературе происходит накопление большого количества данных, свидетельствующих о том, что за «легкостью» клинических проявлений скрываются как ультраструктурные, так и микроскопически определяемые изменения в различных участках головного мозга, влекущие за собой патологическую перестройку метаболизма, что характерно для сотрясения головного мозга и ушиба головного мозга легкой степени Определенные трудности создают и травмы головного мозга средней и тяжелой степени Недостаток сведений о патогенетических механизмах черепно-мозговой травмы, а также отсутствие надежных критериев тяжести этой патологии и эффективности ее лечения определяют значительный процент резидуальных явлений

Основным парадоксом черепно-мозговой травмы является частое возникновение относительно стойких постгравмагических нарушений, которые могут сохраняться месяцы и даже годы, приводя в ряде случаев к частичной или даже полной утрате трудоспособности [Коновалов А Н , 1992,

, Л!

Коренев С Н , 1984, Москаленко Ю Е , 1985]

Высокая распространенность не только самой черепно-мозговой травмы, но и связанных с ней посттравматических расстройств, объединенных в понятие «посткоммоционный синдром», превращает черепно-мозговую травму в самостоятельную медицинскую и социально-экономическую проблему [Коновалов А.Н , 1994, Трошин В М , 1985]

Тщательное клиническое обследование в ряде случаев позволяет правильно оценить тяжесть травмы головного мозга, однако в практической деятельности такая оценка может быть затруднена В связи с этим встает вопрос о дополнительных методах обследования Это ешмулирует к поиску новых методов диагностики черепно-мозговой травмы В основном данные исследования идут в двух направлениях- применение высокочувствительных методов нейровизуализации и поиск маркеров травматическою повреждения мозга в биологических средах организма Современные радионуюшдные методы нейровизуализации весьма информативны, по по ряду объективных причин доступны лишь крупным исследовательским центрам и клиникам Поэтому целесообразным представляется поиск иммунологических предикторов нарушений в головном мозге, приводящих к повреждению нервной ткани Особое медицинское и социальное значение черепно-мозговой травмы определяется также и значительным риском резидуальных изменений - у 60-90% пострадавших в отдаленном периоде формируются различные по тяжести остаточные явления, что значительно затрудняет социальную адаптацию пострадавших и даже может привести к их иивалидкзации и летальному исходу В связи с этим, необходимо обратить особое внимание именно на острый период черепно-мозговой травмы Знание дополнительных патофизиологических механизмов данного состояния позволит обоснованно разработать патогенетическую терапию В литературе имеются лишь единичные работа, касающиеся иммунологических нарушений при ЧМТ [Демьянов Л В., 2003, Симбирцев А С , 2002, Шлемский В А.,2003 ] Отсутствуют данные изучения содержания

цитокинов в патогенезе острого периода нейротравмы Остается не изученной роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при ЧМТ

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинических проявлений и выяснение значимости иммунологических нарушений в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы различной степени тяжести

Задачи исследования.

1 Изучить особенности неврологических расстройств и выделить неврологические синдромы при черепно-мозговых травмах различной степени тяжести

2 Проанализировать данные исследования цереброспинальной жидкости и сопоставить их со степенью тяжести черепно-мозговой травмы

3 Исследовать показатели провоспалительных цитокинов ИЛ- 1а в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы

4 Исследовать показатели противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-моз1 овой травмы

5 Провести клинико-иммунологичсскии анализ в зависимости от степени тяжести черепно-мозювой травмы

Научная новизна.

1 Впервые в остром периоде черепно-мозговой травмы различной степени тяжести определялись в цереброспинальной жидкости и в сыворотке

крови как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины

2. Впервые было показано, что при черепно-мозговой травме имеет место цитокиновый дисбаланс, степень выраженности которого зависит от тяжести травматического повреждения головного мозга

3 Впервые было показано, что в остром периоде черепно-мозговой травмы максимальная концентрация наблюдается в цереброспинальной жидкости, что свидетельствует о локальном иммунном воспалении в мозговой ткани

4 Впервые было выявлено, что чем тяжелее черепно-мозговая травма, тем выше уровень провоспалительныч цитокинов (ИЛ-1а) и ниже концентрация противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует об участии данных цитокинов в пато1енезе травматического повреждения мозга

5 Впервые представлены данные о влиянии содержания цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в остром периоде черепно-мозговой травмы на клинический исход травматического повреждения мозга.

Практическое значение.

1 Использование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1а и ИЛ-10) в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови позволяет объективизировать степень тяжести черепно-мозговой травмы и диагностировать иммунное воспаление

2 Предложены иммунологические критерии прогнозирования исхода черепно-мозговой травмы

3 Предложено определение цитокинов одновременно и в цереброспинальной жидкости, и в сыворотке крови, что позволяет оценить проницаемость гематоэпцефалического барьера при черепно-мозговой травме.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику отделения нейрохирур! ии и неврологии областной клинической больницы Тверской области и отделения нейрохирургии городской больницы №4 г Твери Основные положения и выводы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия со студентами, интернами и ординаторами кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на кафедральном совещании кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской медицинской академии (Тверь, 2006), а также па заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, 2007), на научио-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2005)

Публикации.

По материалам диссертации подготовлено 9 научных работ, из них 8 опубликовано, 1 - в печати

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литера[уры, описания методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа написана на 104 листах машинописи Указатель литературы содержит 177 источников, из которых 120 работ отечественных авторов, 57 - иностранных Работа иллюстрирована 12 рисунками и 13 таблицами

Материалы и методы

Обследовано 106 больных в остром периоде черепно-мозговой травмы Возраст обследованных колебался от 18 до 69 лет Средний возраст составил 29 лет Мужчины составили 70,75% (75 чел ), женщины - 29,25% (31 чел )

Основная масса пострадавших поступила в первые сутки получения травмы (88,3%), и только 11,7% поступили на вторые сутки. Условием включения больных в исследование было отсутствие в анамнезе ранее перенесенной ЧМТ, признаков острого воспаления, ревматических и аутоиммунных заболеваний Их группы исследуемых были исключены лица, в анамнезе которых имелись заболевания нервной системы, внутренних органов, а также пострадавшие с сочетанной травмой

Всем госпитализированным пострадавшим с черепно-мозговой травмой проводилось комплексное обследование, включавшее в себя общеклинический и неврологический осмотр и дополнительные исследования Обследование проводилось при поступлении и в динамике острого периода черепно-мозговой травмы

Дополнительные методы обследования состояли из инструментальных, клинико-лабораторных и иммунологических исследований Инструментальное обследование заключалось в применении нейровизуализационного метода - компьютерной томографии (КТ) головы и эхоэнцефалоскопии Для оценки характера ЧМТ проводилась люмбальная пункция с последующим исследованием состава ЦСЖ Особое внимание уделялось иммунологическим методам обследования Определялось содержание провоспалитальных (интерлсйкин-1а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ с помощью иммуноферментного анализа Использовались тест-системы фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург). Полученные результаты сравнивались с показателями контрольной группы( 30 чел.) и обрабатывались статистически определялся критерий Стыодента и коэффициент корреляции.

Результаты и их обсуждение.

Тщательное неврологическое обследование и динамическое наблюдение за больными в условиях нейрохирургического стационара ОКБ позволило выявить у всех больных неврологические расстройства различной степени выраженности.

Анализ субъективной и объективной неврологической симптоматики в осчром периоде ЧМТ позволил выделить ряд неврологических синдромов: общемозговой. мснингеальный,, рассеянной церебральной

микросимптоматики, очагового поражения головного мозга и вегетэтивно-сосудистой дистопии.( рис. 1 )

Рисунок X,

Частота встречаемости неврологических синдромов в остром периоде ЧМТ (в %)

Исследование ЦСЖ обнаружило у 62,2% пациентов изменение клеточного состава ликвора в виде повышения количества лейкоцитов, у 31,1 % больных в ЦСЖ выявлено повышенное содержание белка, а у 47,2%-наличие эритроцитов.

Таким образом, учитывая анамнез, субъективную и объективную симптоматику, а также данные дополнительных методов обследования, у всех 106 пациентов была установлена ЧМТ. Согласно существующей классификации ЧМТ, у 37,7% (40 человек) диагностировано сотрясение головного мозга (I группа), у 30,2% (32 человека) - ушиб головного мозга легкой степени (П группа), у 23,6% (25 человек) - ушиб головного мозга средней степени тяжести (1П группа), у 8,5% (9 человек) - ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести (IV группа)

Проведенный анализ по частоте встречаемости неврологических синдромов в каждой группе показал, что синдром вегетативно-сосудистой дистопии и общемозговой синдром встречались одинаково часто у всех пострадавших независимо от степени тяжести. Частота менингеального синдрома и синдрома рассеянной церебральной микросимптоматики возрастала со степенью тяжести ЧМТ (р<0,001 между II и IV группами), а синдром очагового поражения головного мозга определяется только у пострадавших Ш и IV групп Причем, частота встречаемости его значительно выше (р<0,05) у пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени, чем у пациентов с ушибом головного мозга средней степени тяжести

Поскольку ЦСЖ представляет собой среду, где находится мозг, то, непременно, повреждение мозговой ткани должно отразиться на составе ликвора

Таблица 1.

Содержание лейкоцитов за счет излившейся крови и активации иммунной системы мозга в зависимости от степени тяжести череппо-мозговой травмы

Уровепь лейкоцитов Группы пациентов

I II Ш IV

За счет излившейся крови (в мкл) - 7,65 + 0,54* 155,3 + 0,27* 161,5 + 0,72*

За счет активации иммунной системы мозга (в мкл) - 7,47 + 0,92* 46,8 + 0,77* 177,3 + 0,83*

*р<0,001 - достоверная разница между группами

По существующим нормам, при кровоизлиянии в мозг на каждые 700 эритроцитов приходится 1 лейкоцит В связи с этим, необходимо различать клетки за счет излившейся крови и клетки, возникшие в результате активации иммунной системы мозга при ЧМТ (смтабл1) При этом, количество клеток за счет активации иммунных барьеров мозга во второй группе составило 7,47 ± 0,92 в/мкл, в третьей - 46,8±0,77 в/мкл, в четвертой -177,3 ±0,83 в/мкл Разница между группами оказалась достоверной (р<0,001) Полученные результаты указывают на усиление активности иммунной системы мозга с утяжелением повреждения мозговой ткани и свидетельствуют об иммунном воспалении при ЧМТ

П«1К*щав|ыие Контрольная группа

□ ИП-Ю в сыворотке крови ОИЛ-гсг в ЦСЖ

Рисунок 2.

Показатели ИЛ-1м в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости пострадавших пациентов и ко тральной группы (в иг/ил).

Изучение иммунологических показателей у пострадавших в остром периоде ЧМТ позволило выявить достоверное (р<0,(Х) 1) повышение ИЛ-1а как в выворотке крови ( 31,35±3,2 т/мл), так и в ЦСЖ (37,2±4,1 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (соответственно 26,0±8 пг/мл и 18,2±пг/мл). Наглядно это представлено на рис.2.

СГМ УГМПС УГМСЕ УГХПС №нтрсльная

фуппа

□ ИГМ в ЦСЖ О ИЛ-1 в сыворотке крови

Рисунок 3.

Показатели И Л-1а в ЦСЖ и сыворотке кроен по выделенным группам пациентов и контрольном группе (пг/мл)

Содержание провоепалительных цитокинов в сыворотке и ЦСЖ в зависимости от степени тяжести ЧМТ достоверно отличались между собой (см рис 3) Так, у пациентов первой группы уровень ИЛ-1а в сыворотке крови составил 20,3±1,8 пг/мл, в ЦСЖ - 27,8+1,2 пг/мл, во второй группе -соответственно 25,2±1,3 пг/мл и 30,14+2,2 пг/мл, в третьей - 46,69±2,3 пг/мл и 49,62±2,5 пг/мл, в четвертой - 68,02±пг/мл и 69,38±5,6 пг/мл. Необходимо также заметить, что чем тяжелее ЧМТ, тем меньше разница по содержанию ИЛ-1а в сыворотке и ЦСЖ Также была выявлена положительная существенная связь влияния степени тяжести ЧМТ на уровень иммунологических показателей (И=0,8±0,02), то есть чем выраженпее повреждение мозга, тем выше концентрация провоепалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови

Следует также обратить внимание на то, что уровень ИЛ-1а в сыворотке крови достоверно повышался только у пациентов Ш и IV групп, в то время как в ЦСЖ повышенная концентрация провоепалительных цитокинов наблюдалась уже при сотрясении головного мозга (I группа), что имеет важное диагностическое значение и может служить маркером иммунного воспаления Кроме того, сравнительный анализ содержания провоепалительных цитокинов по выделенным группам показал, что наиболее высокие показатели наблюдались при тяжелой ЧМТ, а наиболее низкие - при сотрясении головного мозга (рис 4)

180-, 160 140 120100 80604020 f №

У / / 1133.45

" i

/ г

/

/ /

-20J

1 II III IV

□ Прирост уровня ИЛ-1а в сыворотке крови

Рисунок 4.

Прирост уровня ИЛ-1а в сыворотке крови в зависимости от етепени тяжести ЧМТ (в %)

Как видно из рисунка 4, уровень провоспалителХного цитокина в сыворотке крови у больных с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга легкой степени по сравнению с контрольной группой не увеличивается (р>0,05), И только у пациентов Ш и IV группы содержание ИЛ-1 значительно превышает показатели контрольной группы соответственно па 133,45% и на 162,3% (р<0,05).

250-f^ 200Г 150 100

52,7 65,6 g

1 штш

P Прирост уровня ИЛ-1о в ЦСЖ

Рисунок 5,

Прирост уровня ИЛ-1а в ЦСЖ в зависимости от степени тяжести ЧМТ (в %)

Исследование же ИЛ-1 в ЦСЖ (см.рис,5) показало, что уровень провоспалительнош цитокнна значительно увеличивается уже у больных с сотрясением головного мозга (I группа) по сравнению с контрольной группой. Так, содержание ИЛ-1 в ЦСЖ у больных I группы возрастает на 52,7%, во II - на 65,7%, в III - на 172,6%, в IV - на 248,2%. Разница между группами оказалась достоверной (р<0,001).

Полученные результаты свидетельствуют: о том, что повреждение головного мозга при ЧМТ сопровождалось выработкой про воспалительных штоки но в. Причем чем тяжелее ЧМТ, тем иыше уровень про воспалительных цитокинов, как в сыворотке крови, гак и в ЦСЖ. Появление их в сыворотке крови в повышенных количествах при ЧМТ обусловлено повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера у пациентов с ушибом головного мозга средней и тяжелой степени тяжести.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что значительно повышаются показатели про воспалительных цитокинов ИЛ-1, прячем наиболее высокие уровни отмечались у пациентов с ушибом головного мозга тяжелой степени. Выявленный факт свидетельствует о воспалительной

реакции мозговой ткани. Поскольку повышенные уровни ИЛ-1 зависят от степени тяжести нсйротравмы и могут характеризовать повреждение ткани Мозга, стало быть, данный цитокин играет важную роль в патогенезе ЧМТ.

Ретроспективное изучение иммунологических показателей в зависимости от исхода и степени восстановления нарушенных неврологических функций к концу острого периода позволило установить их прогностическую значимость. У 11,4% пациентов с сохранением выраженного неврологического дефицита наблюдались наиболее высокие показатели ИЛ-1а как в сыворотке крови, так и в ликворе (соответственно 67,7 ±2,3 пг/мл и 68,3±1.4 л г/мл), что достоверно превышает таковые у больных (26 человек - 24,5%) с умеренной инвалид нацией (р<0,00()_ Наиболее благоприятному течению ЧМТ, С хорошим восстановлением Неврологических функций (68 человек - 64,1%) соответствовал более низкий уровень ИЛ-1а. Высокие показатели ИЛ-10 указывали па благоприятный исход ЧМТ.

Постраячыи^ Контрольная групгтз

[ашМОрсывородеарови РИЛ-ЮвЦСЖ |

Рисунок 6.

Показателя ИЛ-10 в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости пост рада в ши х пациентов и контрольной группы (в пг/мл).

Определение содержания ИЛ-10 (рис.6) в сыворотке крови и ЦСЖ показало значительное повышение их при ЧМТ по сравнению с контрольной группой (соответственно 12,3±2,2 пг/мл и 17,95±3,2 пг/мл, и 5±1,2 пг/мл и

3,5±0,8 пг/мл; р<0,00 I). Следует отметить, что наиболее значимое повышение ИЛ-10 наблюдалось в ЦСЖ по сравнению с сывороткой крови (на 412,85% и на 146%) по сравнению с контрольной группой. Сравнительный анализ содержания ИЛ-10 по выделенным группам показал, что наиболее высокие показатели наблюдались при сотрясении головного мозга, а наиболее низкие - нри ушибе головного мозга тяжелой степени. Наглядно это представлено на рисунке 7.

I I! III IV

□ Прирост уровня ИЛ-10 в сыворотке крови

Рисунок 7.

Прирост уровни ИЛ-10 в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести ЧМТ (в %)

В сыворотке крови [ г роти во воспалительные цитокины превышали показатели контрольной группы на 340% - в первой, на 299% - во второй , на 78,7% - в третьей, и были достоверно низкими в четвертой группе - на 74,4%,

I II Ш IV

□ Прирост уровня ИЛ-10 в ЦСЖ

Рисунок 8.

Прирост уровня ИЛ-10 в ЦСЖ в зависимости от степени тяжести ЧМТ (в % )

В ЦСЖ ИЛ-10 также превышал показатели контрольной группы на 702,8% - в первой группе, на 594,3% - во второй группе, на 198,5% - н третьей группе я были достоверно низкими в четвертой группе - на 43,3% (ем.рчс.В), то есть чем тяжелее ЧМТ, тем ниже содержание противовоспалительною цитокина. Кроме того, чем тяжелее ЧМТ, тем меньше разница между показателями ИЛ-10 в сыворотке крови и ЦСЖ. При этом была выявлена сильная отрицательная связь между тяжестью нейротравмы и уровнем противовоспалительного цитокина (1?=-0,7±0,02).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что повреждение головного мозга сопровождается выработкой противовоспалительных цитокинов. 1 ]ричем, чем тяжелее ЧМТ, тем ниже содержание противовоспалительных цитокинов как в сыворотке крови, так и в ликворе. Появление ИЛ-10 в повышенных количествах в сыворотке крови указывает на повышение проницаемости гематоэкцефалического барьера. Дефицит противовоспалительных цитокинов у пациентов четвертой группы свидетельствует о развитии выраженной иммунной воспалительной реакции в очаге повреждения головного мозга. ИЛ-10 рассматривается как маркер ТН1 и ТН2 лимфоцитов, усиливающий гуморальный и клеточный иммунный

ответ. Этот цитокин является мощным регулятором клеточно-опосредованного ответа моноцитов (макрофагов)

Таким образом, проведенное клинико-иммунологическое обследование выявило взаимосвязь между различными маркерами иммунного воспаления и их значением в патогенезе неврологических нарушений при ЧМТ Кроме того, ИЛ-1а, являясь главным раннедействующим медиатором первичного иммунного ответа на аутоантиген (поврежденная мозговая ткань) активирует иммунную реакцию, запуская аутоиммунным процесс при ЧМТ

Полученные результаты указывают на активное участие как нровосналительных, так и противовоспалительных цитокинов в патогенезе ЧМТ При этом, в процесс при ЧМТ вовлекается как иммунная система мозга, так и общая иммунная система организма Выявленные закономерности в остром периоде ЧМТ дают основание для обоснованного назначения патогенетической терапии, направленной на снижение иммунного воспаления и повреждения мозговой ткани

Выводы.

1 У всех обследованных была диагностирована ЧМТ различной степени тяжести сотрясение головного мозга (у 37,7%), ушиб головного мозга легкой степени (у 30,2%), ушиб головного мозга средней степени (у 23,6%) и ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести (у 8,5%)

2 В остром периоде ЧМТ были выделены следующие неврологические синдромы, вегетативно-сосудистой дистопии, общемозговой, менингеальный, рассеянной церебральной микросимптоматики и очагового поражения мозга Причем, общемозговой синдром и синдром вегетативно-сосудистой дистонии встречались одинаково часто у всех пострадавших независимо от степени тяжести Частота менипгеального

синдрома и синдрома рассеянной церебральной микросимптоматики возрастала со степенью тяжести нейротравмы, синдром очагового поражения головного мозга определялся только при средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ

3 При ушибе головного мозга в ЦСЖ наряду с эритроцитами появляется и плеоцитоз, как за счет излившейся крови, так и за счет активации иммунной системы мозга, уровень повышения которого коррелирует со степенью тяжести ЧМ Г

4 Наиболее выраженное повреждение 1 ематоэнцефалического барьера наблтодае1ся при ушибе головного мозга средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ, поскольку разница между содержанием цитокинов в сыворотке крови и ликвора незначительны

5 Наличие изменения показателей ИЛ-1а и ИЛ-10 в ЦСЖ и сыворотке крови, сочетающееся с цитозом и палочкоядерным сдвигом, и связь их со степенью тяжести повреждения головного мозга, указывает на участие в патогенезе ЧМТ как общей иммунной системы, так и иммунной системы мозга

6 Наличие цитокинового дисбаланса в виде повышения провоспалительных и снижения противовоспалительных цитокинов коррелирует со степенью тяжести ЧМ Г, что свидет ельствуст об иммунном воспалении и повреждении мозговой ткани и указывает на участие ИЛ-1 и ИЛ-10 в патогенезе данного патолот ического состояния

7 Выявленная зависимость между исходом ЧМТ и уровнем провоспалительных цитокинов позволяет прогнозировать клиническое течение травматического повреждения мозга чем выше концентрация провоспалительного и ниже противовоспалительного цитокина, тем хуже прогноз.

Практические рекомендации.

1. Использование провоспалительного цитокина (ИЛ-1а) в сыворотке крови и ЦСЖ позволяет выявить иммунное воспаление при ЧМТ.

2 Исследование провоспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови в начале острого периода ЧМТ дает возможность прогнозировать степень тяжести и клиническии исход данного сосгояния

3 Определение ИЛ-1а в повышенных количествах в ЦСЖ позволяет диагностировать сотрясение головного мозга

4 Повышение провоспалительных (ИЛ-1а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов дает основание для назначения иммуномодуляторов в остром периоде ЧМГ в качестве патогенетической терапии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Абусалех А И, Герасимова М М «Значение противовоспатительных цитокинов в патогенезе черепно-мозговой травмы» // VI городская научно-практическая конференция «Медицинская реабилитация пациентов с заболеваниями и повреждениями опорно-двигательной и нервной систем» - Москва -2004 С 346-347

2 Абусалех А И , Герасимова М М «Содержание ишерлейкииа-1а в остром периоде черепно-мозговой травмы» // « Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы»-. Изд Саратовский мед институт 2004 -С 7-8

3 Абусалех А И , Герасимова М М. «Значение интерлейкинов-10 в развитии неврологических нарушений в остром периоде черепно-

мозговой травмы» // Журн « Нейроиммунология» -2005г.-Том 3, №2-С 174-175.

4 Абусалех А И , Герасимова М.М «Значение провоспалительных нитокинов в патогенезе черепно-мозговой травмы» // Журн « Нейроиммунология» -2005г -Том 3, №2-С -175

5 Лбу Салех А И, Герасимова М М «Содержание противовоспалительных нитокинов в цереброспинальной жидкости при черепно-мозговой травме» // Материалы юбилейной Всероссийской Научно-практичсскои конференции «Поленовские чтения» - С Петербург 2006 - С 27-28

6 Герасимова М М., Абу Салех А И, «Клинические и иммунологические особенности при черепно-мозговой травме различной степени тяжести» // Журн « Иммунология», Москва, 2007 год, №3, стр 17-18

7 Abusaleh AI Gerasimova М М «The role of proinflammatory Cytokines in Craniocerebral trauma P 2404» // European Journal of Neurology - Volume 12 - Supplement 2 September 2005/P 267-268

8 Abusaleh AI Gerasimova M M «Proinflammatory Cytokines level in cerebrospinal fluid in craniocerebral trauma P 2371»// European Journal of Neurology - Volume 13 - Supplement 2 September 2006 P 265-266

Подписано к печати 30 04 07 Формат 60x84 1/16 Бумага писчая Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Услпеч л 1 Тираж 100экз Заказ 149

Ценгр оперативной полиграфии «Андреев Софт» 170000, г Тверь, ул Советская, д 29

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) - одна из наиболее частых причин инвалидности и смертности населения. В США ежегодно вследствие ЧМТ погибает около 50 тыс. человек. Частота ЧМТ в России составляет примерно 4:1000 населения, или 400 тыс. пострадавших ежегодно, при этом около 10% из них погибают и ещё столько же становятся инвалидами [19, 25, 27].

В мирное время основными причинами ЧМТ являются дорожно-транспортные происшествия и бытовой травматизм.

Черепно-мозговая травма занимает первое место среди всех травм, при которых возникает необходимость в госпитализации. С таким диагнозом в России ежегодно находится в стационарах 140-160 тысяч человек (9). Особое медицинское и социальное значение ЧМТ определяется так же и другими показателями [3, 7, 9, 10, 18]:

• Высокой общей летальностью (от 9 до 38%), которая составляет 70% среди причин смерти от механических травм;

• Значительным риском резидуальных изменений - в отдаленном периоде формируются различные по тяжести остаточные явления;

• Высокой инвалидизацией - после тяжелой ЧМТ от 20 до 50% пострадавших становятся инвалидами.

В последнее время все большее внимание привлекает острая черепно-мозговая травма, включающая сотрясение головного мозга и ушибы легкой, средней и тяжелой степени. Частота госпитализируемых больных с черепно-мозговой травмой в различных странах определяется от 130 до 200 случаев на 100 тыс. населения. Учитывая столь высокую распространенность черепно-мозговой травмы, её называют «тихой

-» т-» w эпидемиеи». В проведенных в течение последних десятилетии многочисленные исследованиях пересматриваются традиционные представления о острой травме мозга как о функциональном состоянии с быстропреходящими изменениями [76, 93]. Накапливаются клинические и экспериментальные данные, позволяющие, предполагать, что неврологические и психовегетативные нарушения у пострадавших с черепно-мозговой травмой имеют не только функциональную и психологическую основу, но и структурные повреждения мозга с патологической перестройкой метаболизма [30, 81, 112, 117].

Достоверная диагностика сотрясения головного мозга и ушиба головного мозга лёгкой степени в остром периоде нередко вызывает значительные затруднения. Между тем решение клинических и экспертных вопросов требует ранней и точной диагностики. Диагноз черепно-мозговой травмы в основном ставится на основании клинико-анамнестических данных. Объективная неврологическая симптоматика при лёгких повреждениях мозга максимально выражена сразу после травмы, а затем быстро регрессирует, и чем позднее осматривается больной, тем меньше шансов ее обнаружить [119]. В этой связи ведется поиск различных маркеров повреждения мозга и персистенции посттравматических расстройств, которые позволили бы объективизировать диагноз и прогнозировать течение острого периода черепно-мозговой травмы и ее последствий [87, 101].

Все это обосновывает целесообразность проведения исследований, направленных на совершенствование диагностики, углубление представлений о патогенезе и выработку эффективных подходов к патогенетической терапии неврологических расстройств в остром периоде черепно-мозговой травмы, и именно поэтому особое значение в нейротравматологии придаётся разработке диагностических и патофизиологических алгоритмов, направленных на сведение к минимуму риска развития опасных для здоровья и жизни внутричерепных изменений.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинических особенностей и выяснение роли иммунологических нарушений в патогенезе острого периода черепно-мозговой травмы различной степени тяжести.

В соответствии с этим сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности неврологических расстройств и выделить неврологические синдромы при черепно-мозговых травмах различной степени тяжести.

2. Проанализировать данные исследования цереброспинальной жидкости и сопоставить их со степенью тяжести черепно-мозговой травмы.

3. Исследовать показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-1а в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы.

4. Исследовать показатели противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови пострадавших в остром периоде черепно-мозговой травмы.

5. Провести клинико-иммунологический анализ в зависимости от степени тяжести черепно-мозговой травмы.

Основные научные положения, выносимые на защиту.

1. В развитии неврологических расстройств имеет значение нарушение цитокинового обмена, выраженность которого зависит от степени тяжести черепно-мозговой травмы.

2. Степень тяжести черепно-мозговой травмы коррелирует с уровнем провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови: чем тяжелее повреждение мозга, тем выше уровень провоспалительного цитокина и ниже - противовоспалительного цитокина.

3. Наличие повышенного дополнительного количества клеток в цереброспинальной жидкости, уровень которых возрастает со степенью тяжести черепно-мозговой травмы, свидетельствует об активации иммунного барьера мозга.

Научная новизна.

1. Впервые в остром периоде черепно-мозговой травмы различной степени тяжести определялись в цереброспинальной жидкости и в (1 ? * * сыворотке крови как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины.

2. Впервые было показано, что при черепно-мозговой травме имеет цитокиновый дисбаланс, степень выраженности которого зависит от тяжести травматического повреждения головного мозга.

3. Впервые было показано, что в остром периоде черепно-мозговой травмы максимальная концентрация наблюдается. в цереброспинальной жидкости, что свидетельствует о локальном иммунном воспалении в мозговой ткани.

4. Впервые было выявлено, что чем тяжелее черепно-мозговая травма, тем выше уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а) и ниже концентрация противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует об участии данных цитокинов в патогенезе травматического повреждения мозга.

5. Впервые представлены данные о влиянии содержания цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови в остром периоде черепно-мозговой травмы на клинический исход травматического повреждения мозга.

Практическое значение.

1. Использование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1а и ИЛ-10) в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови позволяет объективизировать степень тяжести черепно-мозговой травмы и диагностировать иммунное воспаление.

2. Предложены иммунологические критерии прогнозирования исхода черепно-мозговой травмы.

3. Предложено определение цитокинов одновременно и в цереброспинальной жидкости, и в сыворотке крови, что позволяет оценить проницаемость гематоэнцефалического барьера при черепно-мозговой травме.

Внедрение в практике.

Результаты исследования внедрены в практику отделения нейрохирургии и неврологии областной клинической больницы Тверской области и отделения нейрохирургии городской больницы №4 г.Твери. Основные положения и выводы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия со студентами, интернами и ординаторами кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской акадёмйи.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на кафедральном совещании кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской медицинской академии (г. Тверь 2006), а также на заседании Тверского отделения Всеросийского общества неврологов, г. Тверь 2007), на научно-практической конференции «Поленовские чтения» (2005г., Санкт-Петербург).

Публикации

По материалам диссертации подготовлено 9 научных работ, из них 7 опубликовано, в том числе 2 - в центральной печати, 2 приняты в печать.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа написана на 104 листах машинописи. Указатель литературы содержит 177 источников, из которых 120 работ отечественных авторов, 57 - иностранных. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 13 таблицами.

85 Выводы.

1. У всех обследованных была диагностирована ЧМТ различной степени тяжести: сотрясение головного мозга (у 37,7%), ушиб головного мозга легкой степени (у- 30,2%), ушиб головного мозга средней степени (у 23,6%) и ушиб головного мозга тяжелой степени тяжести (у 8,5%).

2. В остром периоде ЧМТ были выделены следующие неврологические синдромы: вегетативно-сосудистой дистонии, общемозговой, менингеальный, рассеянной церебральной микросимптоматики и очагового поражения мозга. Причем, общемозговой синдром и синдром вегетативно-сосудистой дистонии встречались одинаково; часто у всех пострадавших независимо от степени тяжести. Частота менингеального синдрома и синдрома рассеянной церебральной микросимптоматики возрастала со степенью тяжести нейротравмы, синдром очагового поражения головного мозга определялся только при средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ!

3. При ушибе головного мозга в ЦСЖ наряду с эритроцитами появляется и плеоцитоз, как за счет излившейся крови; так и за счет активации иммунной системы мозга, уровень повышения которого коррелирует со степенью тяжести ЧМТ. ' .

4. Наиболее выраженное повреждение гематоэнцефалического барьера наблюдается- при ушибе головного мозга средней и тяжелой степени тяжести ЧМТ, поскольку разница между содержанием цитокинов в сыворотке крови и ликвора незначительны.

5. Наличие изменения показателей ИЛ-1а и "ИЛ-10' в ЦСЖ и сыворотке крови, сочетающееся с цитозом и палочко'ядёрным сдвигом, и связь их со степенью тяжести повреждения головного мозга, указывает на участие в патогенезе ЧМТ как общей иммунной системы, так и иммунной системы мозга. :

6. Наличие цитокинового дисбаланса; в виде повышения провоспалительных и снижения противовоспалительных цитокинов коррелирует со степенью тяжести ЧМТ, что свидетельствует об иммунном воспалении и повреждении мозговой ткани и указывает на участие ИЛ-1 и ИЛ-10 в патогенезе данного патологического состояния.

7. Выявленная зависимость между исходом ЧМТ и уровнем провоспалительных цитокинов позволяет прогнозировать клиническое течение травматического повреждения мозга: чем выше концентрация провоспалительного и ниже противовоспалительного цитокина, тем хуже прогноз.

Практические рекомендации.

1. Использование провоспалительного цитокина (ИЛ-1а) в сыворотке крови и ЦСЖ позволяет выявить иммунное воспаление при ЧМТ.

2. Исследование провоспалительных цитокинов в ЦСЖ и сыворотке крови в начале острого периода ЧМТ дает возможность прогнозировать степень тяжести и клинический исход данного состояния.

3. Определение ИЛ-1а в ЦСЖ позволяет диагностировать сотрясение головного мозга.

4. Наличие повышенных показателей провоспалительных (ИЛ-1а ) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов дает основание для назначения иммуномодуляторов в остром периоде ЧМТ в качестве патогенетической терапии.