Регистрация двухмерного аутофлюоресцентного изображения в диагностике опухолей кожи

Эскин, Вадим Германович

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Регистрация двухмерного аутофлюоресцентного изображения в диагностике опухолей кожи

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Эскин, Вадим Германович Москва 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Регистрация двухмерного аутофлюоресцентного изображения в диагностике опухолей кожи

на правах рукописи

РГБ ОД 15 \'МШ

Эскин Вадим Германович

РЕГИСТРАЦИЯ ДВУХМЕРНОГО АУТОФЛЮОРЕСЦЕНТНОГО

ИЗОБРАЖЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ

14.00.27 - хирургия 14.00 Л 4 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете ( ректор академик РАМН, профессор Е.И. Соколов)

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Леонид Зиновьевич Вельшер

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Эммануил Викентьевич Луцевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Бенуан Семенович Брискин

Доктор медицинских наук,

профессор Виктор Викторович Соколов

Ведущая организация:

Институт хирургии им. A.B. Вишневского РАМН

Защита состоится «__»_2002 г. в_ч.

на заседании диссертационного совета N Д.208.041.02. при Московском государственном медико-стоматологическом университете по адресу: 103473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу: 125206, Москва, ул. Вучетича, д. 10А) Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Бексолтан Махарбекович Уртаев

Актуальность проблемы.

Злокачественные опухоли кожи в структуре онкологической заболеваемости в РФ составляют 10,6% и количество их неуклонно растет (В.Г. Лемехов, 2001; В.И. Чиссов и соавт., 2000). По данным некоторых авторов количество ошибок в диагностике опухолей кожи может достигать 30% (В. Chance,1996). Точность клинической диагностики меланомы среди врачей общего профиля составляет только 37% (В.В. Анисимов, 2001).

До настоящего времени наиболее точным методом диагностики данных заболеваний является морфологический метод, включающий цитологическое и гистологическое исследование всей удаленной опухоли или ее участка (В.В. Анисимов, 2001; В.И. Чиссов, 1995). В этой связи предпринимаются попытки создания дооперационных, неинвазивных методов, позволяющих, не травмируя объект исследования, получить о нем необходимую достоверную информацию.

В настоящее время во всем мире получает распространение метод флюоресцентной диагностики (Н.М. Кузин и соавт., 1997; В.В. Шенталь и соавт., 1996; В.И. Чиссов и соавт., 1995). В основе диагностических методов данного направления лежит способность порфиринов в повышенном количестве избирательно накапливаться в злокачественных опухолях (В .П. Зорин и соавт., 1991). В онкологии известны методы диагностики областей пролиферации, заключающиеся в том, что пациенту вводят экзогенные порфирины, другие фотосенсибилизаторы или препараты, введение которых в организм пациента стимулирует интенсивную выработку эндогенных порфиринов и, по прошествии некоторого времени, достаточного для избирательного перераспределения эндогенных порфиринов, последовательно облучают небольшие участки поверхности исследуемой ткани излучением с длинной волны, лежащей в полосе возбуждения флюоресценции порфиринов, одновременно регистрируя спектры флюоресценции (C.F. Klinteberg, 1996; В.В. Шенталь и соавт., 1995). Основным недостатком этих методов диагностики является их инвазивность, заключающаяся в необходимости введения пациенту либо экзогенных порфиринов,

либо веществ, стимулирующих интенсивную выработку в организме эндогенных порфиринов. Повышение содержания в организме порфиринов приводит к возникновению ряда реакций, в том числе, к значительному повышению фоточувствительности организма (Е.Ф. Странадко и соавт., 1994; М.И. Курдина, 1993). В связи с этим данные методы не применимы при проведении первичных диагностических обследований, особенно при массовом профилактическом скрининге населения. К недостаткам указанных методов диагностики следует также отнести их низкую производительность, обусловленную прежде всего достаточно длительным промежутком времени, необходимым для селективного перераспределения эндогенных порфиринов в организме (И.В. Вихлянов, 1994). Кроме того, в указанных методах регистрируются спектры флюоресценции, что подразумевает не целостный, а точечный анализ исследуемой ткани (КМ гЬасУп е1 а1., 1997; О. Рагтез\уагап е1 а1.,1997). Отсюда, велика вероятность появления «пропусков», т.е. оставшихся не исследованными участков диагностируемой ткани.

Недостатки существующих методов диктуют необходимость создания новых высокоточных неинвазивных

аутофлюоресцентных методов диагностики в онкологии, разработка которых активно ведется на кафедре онкологии МГМСУ совместно с предприятием «Дельтатех».

Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики опухолей кожи посредством разработки и применения в клинике неинвазивного метода регистрации двухмерного лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения.

Задачи исследования:

1. Разработать аппаратный комплекс, обеспечивающий возможность эффективного информационно-диагностического поиска в области различных новообразований кожи посредством применения неинвазивного метода регистрации двухмерного лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения.

2. Определить специфические параметры флюоресценции в тканях, которые могут быть использованы в качестве критериев в

диагностике как доброкачественных, так и злокачественных образований кожи.

3. Произвести сравнительную оценку результатов применения неинвазивного метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения и данных морфологического исследования опухолей, полученных после хирургических вмешательств, и определить степень их корреляции, т.е. определить эффективность применения метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения с использованием разработанной аппаратуры в клинических условиях в диагностике рака кожи и меланомы кожи.

4. Оценить возможности неинвазивного метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения в выявлении клинически неманифестируемого рака кожи.

5. Произвести оценку возможностей применения неинвазивного метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения в уточнении необходимого объема хирургического вмешательства, осуществлении контроля за его радикальностью, а также своевременном выявлении рецидивов злокачественных опухолей кожи.

Научная новизна исследования:

Разработан метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения опухолей кожи с помощью уникального, впервые созданного аппаратного комплекса, позволяющего проводить точную диагностику опухолей кожи без введения экзогенных флюорофоров. Доказана эффективность применения метода в клинической практике.

Практическая значимость:

Разработан и внедрен в клиническую практику неинвазивный метод регистрации двухмерного макроскопического лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения. Созданная методика повышает выявляемость злокачественных опухолей, уточняет их распространенность, дает возможность более рационального лечения. В практическую работу внедрен диагностический комплекс, позволяющий с большой

эффективностью проводить аппаратную диагностику опухолей кожи в условиях стационаров и поликлиник, что расширяет диагностические возможности при массовых профилактических осмотрах.

Внедрение:

Метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения апробирован и внедрен в практическую работу онкологического центра на базе ЦКБ им. Н.А.Семашко МПС РФ.

Апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Получен патент РФ N2169922 от 27 июня 2001 г. Получена приоритетная справка на международное патентование от 17.08.2000 г., опубликованная в международном сборнике РСТ - Gazette. Основные положения диссертации изложены и обсуждены на: XX итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 75-летию ММСИ (Москва, 1998); XXI итоговой научной конференции молодых ученых ММСИ (Москва 1999); научно-практической конференции «Новые технологии в клинической медицине» (Москва, 1999); заседании общества хирургов Москвы и московской области (Москва, 1999); семинаре главных онкологов департамента здравоохранения МПС РФ (Москва,1999); российско-германском симпозиуме «Новые технологии в клинической практике» (Москва, 1999); международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); международной конференции «Лазерная и фотодинамическая терапия» (Обнинск,1999); 1-ом евразийском конгрессе «Медицинская физика» (Москва, 2001); «Systems and technologies for clinical diagnostics and drug discovery», Congress. (San Jose, CA, USA, 1998)

Струюура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего .; 12Ü отечественных и 155" зарубежных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 44 рисунками.

Содержание работы

Настоящая работа основана на анализе результатов обследования 188 больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями кожи, проходивших лечение в ЦКБ им. Н.А.Семашко МПС РФ с 1997 по 2001 г.г. в отделениях опухолей головы и шеи, онкохирургии, лазерной хирургии. Возраст больных составлял от 30 до 80 лет. Средний возраст больных составил 59 лет. Среди наблюдавшихся было 105 мужчин и 83 женщин. Из 188 обследованных больных злокачественные новообразования имели место у 105 (55,9%), доброкачественные - у 83 (44,1%) больных. Распределение больных со злокачественными опухолями по морфологическому типу опухоли представлено в табл.1.

Таблица 1.

Распределение больных со злокачественными опухолями _по морфологическому типу опухоли._

злокачественные опухоли количество больных количество опухолей

абс. отн.,% абс. отн.,%

базальноклеточный рак 64 61,1 121 74,7

метатипический рак 14 13,3 14 8,6

плоскоклеточный рак 6 5,7 6 3,8

меланома кожи 19 18,1 19 11,7

рак Педжета 1 0,9 1 0,6

рак молочной железы 1 0,9 1 0,6

всего 105 100 162 100

Из 105 больных злокачественными опухолями обследовано 64 (61.1%) больных базальноклеточным раком кожи. Среди 83 больных доброкачественными новообразованиями кожи

обследовано 53 (63.9%) больных с пигментными невусами. У 27 (14,3%) больных имела место множественная форма поражения. Всего было исследовано 301 новообразование кожи. Из них злокачественных новообразований 162 (53, 8%), доброкачественных - 139 (46,2%). Из 162 злокачественных опухолей рак кожи имел место в 141 (87%) случаях. Меланома кожи представлена в 19 (11,7%) случаях. Распределение больных с доброкачественными опухолями кожи по гистологическому типу опухоли представлено в табл.2.

Таблица 2.

Распределение больных с доброкачественными опухолями кожи по гистологическому типу опухоли.

доброкачественные опухоли количество больных количество опухолей

абс. отн.,% абс. отн.,%

невус 53 63.9 88 63.3

папиллома 5 6.1 16 11.5

дерматофиброма 6 7.2 6 4.4

дермоидная киста 3 3.6 3 2.2

ангиофиброма 3 3.6 4 2.9

себоррейный кератоз 9 10.8 15 10.7

кератоакантома 2 2.4 2 1.4

нейрофиброма 2 2.4 5 3.6

всего 83 100 139 100

Среди больных со злокачественными опухолями на ряду с первичными очагами наблюдались случаи рецидива и продолженного роста опухолей в 40 % и 2,4 % больных соответственно. По клинической форме преобладали язвенно- | инфильтративные очаги рака кожи - 98 (69,5%). Среди I

непигментных опухолей кожи в 90% случаев имел место рак кожи 2-3 стадии. Среди меланом кожи преобладали опухоли II (36,8%) и III (47,4%) уровня инвазии по Кларку. Распределение злокачественных опухолей по стадии представлено в табл. 3.

Таблица 3.

Распределение опухолей по стадиям.

тип опухоли стадия (%)

I П Ш IV всего

базальноклеточный рак 9,2 24,4 66,4 - 100

метатипический рак - 21,4 78,6 - 100

плоскоклеточный рак - 66,6 33,4 - 100

меланома - 36,8 47,4 15,8 100

* для меланомы представлен уровень инвазии по Кларку

Опухоли в 76.6% случаев локализовались на коже лица. На коже туловища опухоли имелись в 14.9%, и на коже конечностей -в 8.5% случаев. У 82% больных с множественным поражением кожи опухоли располагались в области головы, в том числе в области лица у 70%. Длительность заболевания составляла от 1 месяца до 15 лет.

Исходя из поставленных задач, в исследованиях применялся аппаратный комплекс, разработанный предприятием «Дельтатех». Данный комплекс, используемый для осуществления неинвазивного метода регистрации двухмерного лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения, относится к медицинским разработкам в области бесконтактной клинической диагностики злокачественных опухолей и зон их локализации in vivo на основе флюоресценции эндогенных порфиринов.

В состав комплекса входят: монохроматический источник излучения, возбуждающего флюоресценцию эндогенных порфиринов, блок регистрации флюоресцентного изображения, блок регистрации опорного цветного изображения, компьютер.

Спекхрально-шет&тя СС£>-

■ *

Проиеорр сигналов ПС-2101

Графические

носители информации

* ▼

Компьютер 1

Элсктроаныг йнформацда'

Рис. 1. Блок-схема диагностического комплекса, включающего источник излучения, блок регистрации аутофлюоресцентного и опорного цветного изображений, процессор видеосигналов, компьютер, оснащенный специализированным программным обеспечением с устройствами отображения, вывода, документирования и хранения графической информации.

Монохроматический источник возбуждал флюоресценцию эндогенных порфиринов и их комплексов с белками излучением с длиной волны 633 нм. Регистрация аутофлюоресцентного изображения исследуемого участка ткани производилась в спектральном диапазоне длин волн 650 - 730 нм. Блок регистрации аутофлюоресцентного изображения выполнен в виде монохромной ССБ-камеры с изменяемым временем экспозиции кадра. Регистрирующая аппаратура связана с компьютером, который при помощи специально разработанного программного обеспечения производит обработку полученных данных. Исследования проводились с временем экспозиции ~ 1 секунда при освещенности диагностируемой поверхности возбуждающим аутофлюоресценцию лазерным излучением длиной волны 633 нм и плотностью мощности ~ 50 мкВт/см2, т.е. получаемые больным дозы излучения много ниже терапевтических. При этом общее время исследования одного образования - не более 1 минуты.

Следует особо подчеркнуть, что исследования проводились без предварительного введения пациентам экзогенных флюорофоров или какой-либо фармацевтической стимуляции их выработки в организме пациента.

При исследовании характеристик нормальной неизмененной кожи было выявлено, что на фоне "нормальной" для исследуемой области фоновой флюоресценции имеются точечные зоны повышенного свечения, соответствующие расположению в коже сальных желез. Это явление обусловлено физиологически повышенным содержанием в данных зонах соединений порфиринового ряда и соответствует результатам исследований других авторов в области изучения локализации порфиринов в коже.

При исследовании беспигментных злокачественных образований у 76 (91,7%) больных случаев выявлены признаки патологии тканей, выражающиеся в изменении характерной для данной области флюоресцентной картины по сравнению с близлежащими тканями, что проявлялось в наличии зон повышенной яркости на двухмерном аутофлюоресцентном изображении области расположения опухоли. При произведении регистрации двухмерного изображения лазер-индуцированной

аутофлюоресценции тканей было отмечено повышение интенсивности флюоресценции злокачественной опухоли на величину от 26% до 74%, в среднем на 34,9% по сравнению с нормой для данной области, которая определяется уровнем флюоресценции окружающих опухоль тканей. У 8 (8,5%) больных - не было выявлено явных, математически достоверных отклонений от нормы.

В процессе исследования были выявлены два типа флюоресценции - распространенный, или диффузный и краевой, что соответствует особенностям роста каждой конкретной опухоли. Данный факт расценивается нами как отражение различного расположения участков высокой пролиферативной активности опухоли и находит подтверждение в работах по изучению гистологических особенностей различных видов рака кожи, в которых отмечается возможность краевого, или периферического, а также распространенного, или диффузного усиления пролиферации. Распространенный тип флюоресценции опухолей встречался у 73 (87%) больных. Отмечено, что при этом типе флюоресценции возможно неравномерное свечение, чередующееся с участками затемнения. У 47 (56%) больных имело место достаточно гомогенное флюоресцентное свечение. Данное явление связано с различной степенью пролиферативной активности и наличием очагов некроза в различных участках опухоли. Повышение уровня флюоресценции по краям опухоли было выявлено у 4 (4,4%) больных.

В процессе исследования у 5 (6%) больных с помощью предложенного метода было выявлено, что раковый процесс распространялся за пределы видимых границ опухоли. Участки повышенной флюоресценции выходящие за пределы площади цветного изображения расценивались как отражение невизуализируемого периферического распространения опухоли. Данные зоны помечались и в дальнейшем производилось иссечение опухолевого очага с учетом полученных данных аутофлюоресцентного исследования. Опухолевые очаги иссекались в едином блоке с окружающими участками кожи, подозрительными на раковый процесс. Гистологическое

исследование очагов и окружающих тканей верифицировало наличие в них злокачественного процесса.

Таким образом применение данного метода у больных раком кожи позволяло уточнять границы распространения опухолей и производить операцию в соответствующий объеме.

В процессе исследования у 3 (3,6%) больных, оперированных ранее по поводу рака кожи, был выявлен рецидив опухоли на субклинической стадии. В этих случаях специфических изменений в области послеоперационных рубцов визуально не определялось. Аутофлюоресцентное изображение данных очагов представляло собой несколько размытые зоны повышенного свечения с неровными краями, на 36% превосходящие окружающие ткани по интенсивности аутофлюоресценции. У 2 (2,4%) больных был выявлен продолженный рост опухоли в течение трех месяцев после проведения хирургического лечения.

В табл. 4 представлено распределение больных, у которых посредством применения аутофлюоресцентного метода были выявлены субклинические очаги злокачественных опухолей, что позволило провести лечение на раннем этапе развития опухоли и в некоторых случаях скорректировать объем планируемой хирургической операции.

Таблица 4.

Распределение больных злокачественными опухолями, диагносцированными на субклинической стадии.

тип рака дополнителъ ные очаги рецидив ные очаги продолженный рост истинные границы всего

базально-клеточный 3 2 1 3 9

мета- типический 1 2 3

плоскоклеточный - 1 - - 1

всего 3 (3.6%) 3 (3.6%) 2 (2.4%) 5 (6%) 13(15.6%

Таким образом у 13 (15,6%) больных раком кожи были выявлены доклинические очаги рака кожи. В процессе исследования повышенная флюоресценция не была выявлена у 8 (8,7%) больных раком кожи.

Оценивая данные, полученные в результате аутофлюоресцентного исследования непигментных

злокачественных опухолей кожи было выявлено, что рецидивные очаги, а также очаги язвенной клинической формы обладают большей флюоресцентной активностью. Отношение опухолевой и фоновой флюоресценции составило в среднем 34,9%. Распределение различных гистологических типов и клинических форм рака кожи по величине яркости свечения представлено в табл. 5.

Таблица 5.

Распределение опухолей по уровню аутофлюоресценции.*

клиническая форма базальноклеточный рак, % плоскоклеточный рак, % метатипический рак, %

первичный рецидив первичный рецидив первичный рецидив

поверхностная 31,2 35,3 - - 32,4 -

экзофитная 28,4 - - - -

язвенная 34,7 37,1 36,6 39,2 36,2 39,4

*- представлена степень превышения яркости аутофлюоресценции злокачественной опухоли по отношению к уровню аутофлюоресценции окружающих тканей.

В процессе работы нами были обследованы также 30 пациентов с различными непигментными доброкачественными новообразованиями. В табл. 6 отражены основные отличия флюоресцентной картины доброкачественных и злокачественных опухолей. При исследовании доброкачественных опухолей в 87% случаев флюоресцентное свечение не было зарегистрировано. В остальных случаях отношение яркостей флюоресценции

опухолевой и окружающей интактной ткани в среднем не превышал 11,2%.

Таблица 6.

Характеристика флюоресцентной картины злокачественных и доброкачественных непигментных опухолей.

тип опухоли злокачественные доброкачественные

отношение яркости опухолевой флюоресценции к фоновой 34,9% 11,2%

тип флюоресценции равномерный неравномерный краевой равномерный

наличие краевой инфильтрации + -

края зоны повышенной флюоресценции неровные (нечеткие) ровные (четкие)

совпадение видимых и флюоресцентных границ опухоли - +

Таким образом, оценивая полученные результаты можно сделать вывод о высокой эффективности и достоверности метода в среднем в 91,7% при применении его в диагностике беспигментных опухолях кожи - в зависимости от вида опухоли и степени ее пролиферативной активности.

При обследовании больных меланомой кожи во всех случаях было выявлено явление, обратное тому, что имело место при обследовании больных раком кожи, т.е. выраженное снижение интенсивности флюоресцентного сигнала в области опухоли по сравнению с окружающими тканями в виде затемнения. Оценивая отношение яркости сигнала от опухоли к таковой от окружающих тканей в области меланомы было выявлено

снижение уровня свечения на 40% и более. Данное явление объясняется высоким содержанием меланина в тканях меланомы, в связи с чем происходит интенсивное поглощение как возбуждающего лазерного, так и ответного флюоресцентного свечения. Макрофлюоресцентное изображение меланомы представляется интенсивной гомогенной тенью на фоне физиологического свечения окружающих тканей.

При исследовании доброкачественных пигментных образований также выявлены характерные макрофлюоресцентные признаки, среди которых одним из основных является умеренное затемнение в зоне опухоли, не превышающее 20% от уровня флюоресценции окружающих тканей и составившее в среднем 14%. Также выявлена характерная для доброкачественных пигментных образований звездчатая флюоресцентная картина, характеризующая сохранение структурных элементов кожи -флюоресценция сальных желез. Характеристика флюоресцентной картины при исследовании пигментных опухолей представлена в табл.7.

Таблица 7.

Характеристика флюоресцентной картины при исследовании пигментных опухолей.

степень затемнения* звездчатость флюоресценции

Меланома 39,6%

Невус 14,3% +

*- степень снижения уровня флюоресцентного сигнала опухоли по отношению к величине флюоресцентного сигнала окружающих тканей.

Изучение результатов проведенного исследования позволило выявить комплексы флюоресцентных признаков, характерных для различных опухолей, и показало, что на данном этапе исследования достоверность метода составляет 91,7% для рака кожи и 94,7% для меланомы кожи. В процессе исследования у 15 (15,6%) больных раком кожи были выявлены дополнительные субклинические очаги рака,

невизуализируемые рецидивные очаги, а также истинные границы опухолей, характеризующихся внутрикожным инфильтративным ростом. Ложноотрицательные результаты наблюдались у больных, страдающих базальноклеточным раком, пожилого возраста с длительным и медленно прогрессирующим процессом, и были обусловлены, по-нашему мнению, низкой пролиферативной активностью опухолей у данных больных. Количество ложноположительных результатов статистической значимости не имело. Результаты применения метода для диагностики различных злокачественных опухолей отражены в таблице 8.

Таблица 8.

Распределение случаев диагностики злокачественных опухолей.*

тип опухоли количество очагов совпадение с результатом гистологии ложноотри- цательный результат ложнополо-жительный результат

базально-клеточный 121 109 (90.9%) 11 (9.1%) 2(1.4%)

мета- ипический 14 13 (92.9%) 1 (7.1%) -

плоскоклеточный 6 6 (100%) - -

меланома 19 18 (94.7%) 1 (5.3%) 1 (0.7%)

всего 160 146 (94.6%) 14 (5.4%) 3(2.1%)

, -* • указывается количество опухолевых очагов.

' Таким образом, можно сделать вывод о высокой эффективности неинвазивного метода регистрации двухмерного изображения лазер-индуцированной аутофлюоресценции в диагностике опухолей кожи. Отмечено, что в ряде случаев метод позволяет выявлять опухоль на доклинической стадии развития,

уточнять объем необходимого хирургического вмешательства. Метод позволил осуществлять эффективный контроль за областью расположения опухоли после проведения лечения.

Следует отметить, что в процессе исследования каких-либо побочных эффектов или противопоказаний для проведения диагностической процедуры выявлено не было. Простота и быстрота проведения исследования открывают широкие перспективы для применения метода не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Выводы

1. Разработанный метод и аппаратный комплекс для его осуществления, состоящий из источника лазерного излучения, регистрирующего блока и соответствующего программного продукта, обеспечивает на основании регистрации двухмерного лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения возможность эффективного информационно-диагностического поиска у больных различными новообразованиями кожи.

2. Использование предложенного комплекса в клинических условиях позволяет определить специфические критерии аутофлюоресценции в тканях, которые могут быть использованы в диагностике как доброкачественных, так и злокачественных новообразований кожи.

3. Сравнительная оценка результатов регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения и данных морфологического исследования опухолей, полученных в результате хирургических вмешательств, свидетельствует о высокой степени их корреляции. Применение регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения с использованием разработанной аппаратуры в клинических условиях позволило диагностировать рак кожи до операции у 91,7 %, меланому кожи у 94,7% больных.

4. Разработанный метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения с использованием

предложенного комплекса позволил у 9,6% обследованных больных выявить наличие клинически неманифестируемых очагов рака кожи.

5. Применение разработанного метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения обеспечивает возможность уточнения необходимого объема хирургического вмешательства, осуществления контроля за его радикальностью, а также раннего выявления рецидивов злокачественных опухолей кожи.

Практические рекомендации

Неинвазивный метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения может применяться для диагностики различных злокачественных и доброкачественных опухолей кожи как самостоятельный метод, так и в комплексе с другими современными методами диагностики рака. , '

Больному не требуется специальная подготовка перед проведением исследования.

Перед проведением исследоваййя рекомендуется очистить исследуемую область от загрязнения, удалить с исследуемой поверхности частицы ваты, марли, одежды.

Во избежании искажения результата исследования не рекомендуется местное использование перед исследованием растворов, мазей, красящих веществ. Возможна обработка прилежащих к опухоли областей 70% раствором медицинского спирта. . г

Исследование может проводиться в любом 'положении больного при условии расположения источник^ излучения и камеры перпендикулярно исследуемой поверхности.

■ При исследовании опухолей кожи лица рекомендуется 'закрывать глаза марлевыми салфетками.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Соавт.: Л.З. Велыдер, Э.В. Луцевич, M.JI. Стаханов, A.B. Виноградов, А.И. Трушин. Двухмерное аутофлуоресцентное исследование - новый метод диагностики опухолей кожи. // Матер, международного научного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы», сборник тезисов. Москва, 1999, с.62-63.

2. Соавт.: M.JI. Стаханов, A.B. Виноградов, А.И. Трушин, Л.З. Вельшер, В.М. Мешков. Двумерная флуоресцентная диагностика в онкологической практике. // Сборник научных трудов «Проблемы неотложной хирургии», К 90-летию со дня рождения Академика В.И.Стручкова. Под редакцией

3.В. Луцевича, И.А. Лапиной, В.К. Гостищева. М., 1998, Том IV. с.165-166.

3. Соавт.: А.И. Трушин, A.B. Виноградов, М.Л. Стаханов, Л.З. Вельшер. Лазерно-флуоресцентная визуализация областей пролиферации. // Медицинская физика. Техника, биология, клиника. Материалы 1 Евразийского конгресса Часть VII и VTII. -М.2001, № 11 с.40.

4. Соавт.: A.B. Виноградов, А.И. Трушин, Л.З. Вельшер, М.Л. Стаханов. Применение двухмерной флюоресцентной диагностики в онкологической практике. // Хирургия. N11. 1998. с.43-45.

5. Опыт применения двухмерного флюоресцентного изображения в диагностике опухолей кожи. // Сб. тез. XX межвузовской итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 75-летию ММСИ. Москва. 1998. с.98.

6. Соавт.: Р.В. Жашков, М.В. Лозовецкая Возможности неинвазивного двухмерного флюоресцентного метода в диагностике опухолей кожи. // Сб. тез. XXI итоговой научной конференции молодых ученых ММСИ. Москва. 1999. с.91.

7. Соавт.: Л.З. Вельшер, Э.В. Луцевич, М.Л. Стаханов, A.B. Виноградов, А.И. Трушин, Г.А. Чочуа, В.М. Мешков, Э.Н. Праздников. Использование аутофлуоресцентной диагностики при онкологических заболеваниях». В кн.: «Высокие

технологии в онкологии» Материалы V Всероссийского съезда онкологов., Казань, 2000, изд-во РГМУ и изд-во РНИОИ г. Ростов н/Д, т. 3, с.281-282.

8. Соавт.: Л.З. Велыдер, A.B. Виноградов, М.Л. Стаханов, А.И. Трушин. Возможности лазерно-флуоресцентного метода в диагностике пигментных опухолей кожи». Сборник научных трудов Московского медицинского стоматологического института, кафедры хирургических болезней № 1 с курсом оперативной хирургии лечебного факультета. Матер, юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летиго кафедры и 25-летию клинической базы. Под редакцией Заслуженного деятеля науки РФ, профессора И.В. Яремы. Москва, 1999. с.51-152.

9. Соавт.: Л.З. Велынер, A.B. Виноградов, М.Л. Стаханов, А.И. Трушин, М.В. Лозовецкая. Новый метод раннего выявления опухолей кожи на этапе массового обследования населения». В сборнике: «Окружающая среда и здоровье». Материалы межинститутской научно-практической конференции, посвященной памяти Члена-корреспондента РАМН, заслуженного врача Российской Федерации профессора Т.П. Зубина, 14 декабря 1999г. Москва, 1999 г., Издательский центр Государственного университета управления, с.21-23.

Изобретения по теме диссертации:

1. Соавт.: A.B. Виноградов, А.И. Трушин, Л.З. Вельшер, М.Л. Стаханов. Способ диагностики областей пролиферации и устройство для его осуществления. Патент РФ № 2169922. Бюллетень N18. 2001.

Международная заявка на патент PCT/RU99/00039, международная публикация WO 00/47112. РСТ - Gazette от 17.08.2000.

European Patent Application N EP 1161924 AI. Date of publication 12.12.2001. Bulletin 2001/50.

Оглавление диссертации Эскин, Вадим Германович :: 2002 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Характеристика методов исследования и используемой аппаратуры

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ПРИМЕНЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ

ДВУХМЕРНОГО АУТОФЛЮОРЕСЦЕНТНОГО ИЗОБРАЖЕНИЯ В

ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Эскин, Вадим Германович, автореферат

Злокачественные опухоли кожи в структуре онкологической заболеваемости в РФ составляют 10,6%, а в некоторых странах до 30% всех злокачественных новообразований [1, 77, 148] и количество их неуклонно растет [65, 116]. По данным некоторых авторов количество ошибок в диагностике опухолей кожи может достигать 30% и более [3, 24, 148].

До настоящего времени основным методом диагностики данных заболеваний является морфологический метод, включающий цитологическое и гистологическое исследования всей удаленной опухоли или ее части [24, 66, 113]. В этой связи предпринимаются попытки создания дооперационных, неинвазивных методов, позволяющих, не травмируя объект исследования, получить о нем необходимую достоверную информацию.

В настоящее время во всем мире получают распространение методы флюоресцентной диагностики опухолей различных локализаций [10, 12-14, 15, 48, 60, 61, 81, 130, 136]. В основе данных диагностических методов лежит регистрация флюоресценции производных порфиринов, способных в повышенном количестве накапливаться в злокачественных опухолях [15, 18, 42, 53, 139, 142, 144, 174, 229, 245, 249].

В онкологии известны методы диагностики областей пролиферации, заключающиеся в том, что пациенту вводят экзогенные порфирины [ 11, 13, 14, 18, 28, 154, 193, 202], другие фотосенсибилизаторы [41, 82-86, 120, 125, 134, 162, 211, 234, 265] или препараты, введение которых в организм пациента стимулирует интенсивную выработку эндогенных порфиринов [125, 144, 188, 203, 204, 210, 223, 235, 246] и, по прошествии некоторого времени, достаточного для селективного перераспределения эндогенных порфиринов, последовательно облучают небольшие участки поверхности исследуемой ткани излучением с длинной волны, лежащей в полосе возбуждения флюоресценции порфиринов, одновременно регистрируя спектр флюоресценции. Далее сравнивают интенсивности флюоресцентных сигналов в полосе флюоресценции порфиринов по спектральным кривым, снятым с различных участков исследуемой ткани и по их соотношению, соответствующему соотношению концентраций порфиринов, судят о природе различных участков исследуемой ткани.

Основным недостатком этих методов диагностики является их инвазивность, заключающаяся в необходимости введения пациенту либо экзогенных порфиринов, либо веществ, стимулирующих интенсивную выработку в организме эндогенных порфиринов. Повышение содержания в организме порфиринов приводит к возникновению ряда реакций, в том числе, к значительному повышению фоточувствительности организма [63, 102, 104, 105, 221]. В связи с этим данные методы не применимы при проведении первичных диагностических обследований, особенно при массовом профилактическом скрининге населения. К недостаткам указанных методов диагностики следует также отнести их низкую производительность, обусловленную прежде всего достаточно длительным промежутком времени, необходимым для селективного перераспределения экзогенных порфиринов в организме [И, 13, 14, 28, 48, 79, 125, 144, 154, 193, 202-204, 210]. Следует также отметить, что при регистрации спектров флюоресценции, то есть точечном анализе исследуемой ткани [126, 159,255,256], велика вероятность появления «пропусков», т.е. оставшихся не исследованными участков диагностируемой ткани и, следовательно, ложноотрицательных результатов.

Недостатки существующих методов диктуют необходимость проведения дальнейших исследований по разработке неинвазивных аутофлюоресцентных методов, обеспечивающих высокую точность диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей кожи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности диагностики опухолей кожи посредством разработки и применения в клинике неинвазивного метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать аппаратный комплекс, обеспечивающий возможность эффективного информационно-диагностического поиска в области морфологии различных новообразований кожи посредством применения неинвазивного метода регистрации двухмерного лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения.

2. Определить специфические параметры флюоресценции в тканях, которые могут быть использованы в качестве критериев в диагностике как доброкачественных, так и злокачественных образований кожи.

3. Произвести сравнительную оценку результатов применения неинвазивного метода регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения и данных морфологического исследования опухолей, полученных после хирургических вмешательств, и определить степень их корреляции, т.е. определить эффективность применения метода с использованием разработанной аппаратуры в клинических условиях в диагностике рака кожи и меланомы кожи.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые разработан эффективный метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения опухолей кожи с помощью уникального аппаратного комплекса, позволяющего проводить точную диагностику опухолей кожи, включая пигментные опухоли, без введения экзогенных флюорофоров. Доказана эффективность применения метода в клинической практике.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Разработан и внедрен в клиническую практику метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения, который позволяет проводить точную диагностику опухолей кожи, включая пигментные образования, уточнять границы опухолевой инфильтрации окружающих тканей, определять адекватный объем хирургического вмешательства. В практическую работу внедрен диагностический комплекс, позволяющий с большой эффективностью проводить аппаратную диагностику опухолей кожи в условиях стационаров и поликлиник, что расширяет диагностические возможности при массовых профилактических осмотрах.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод регистрации аутофлюоресцентного изображения апробирован и внедрен в практическую работу онкологического центра на базе ЦКБ им. Н.А.Семашко МПС РФ.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ; патент РФ N2169922 от 27 июня 2001 г.; международная заявка на патент PCT/RU99/00039 -публикация WO 00/47112. РСТ - Gazette от 17.08.2000.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

XX итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 75-летию ММСИ (Москва, 1998); ХХЗ итоговой научной конференции молодых ученых ММСИ (Москва 1999); научно-практической конференции «Новые технологии в клинической медицине» (Москва, 1999); заседании общества хирургов Москвы и московской области (Москва, 1999); семинаре главных онкологов департамента здравоохранения МПС РФ (Москва, 1999); российско-германском симпозиуме «Новые технологии в клинической практике» (Москва, 1999); международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); международной конференции «Лазерная и фотодинамическая терапия» (Обнинск, 1999); 1-ом евразийском конгрессе «Медицинская физика» (Москва, 2001); «Systems and technologies for clinical diagnostics and drug discovery», Congress. (San Jose, С A, USA, 1998).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 119 отечественных и 167 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 45 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Регистрация двухмерного аутофлюоресцентного изображения в диагностике опухолей кожи"

ВЫВОДЫ

1. Разработанный аппаратный комплекс, состоящий из источника лазерного излучения, регистрирующего блока и соответствующего программного продукта, обеспечивает на основании регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения возможность эффективного информационно-диагностического поиска у больных различными новообразованиями кожи.

3. Сравнительная оценка результатов регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения и данных морфологическо1* исследования опухолей, полученных в результате хирургических вмешательств, свидетельствует о высокой степени их корреляции. Применение регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения с использованием разработанной аппаратуры в клинике позволило диагностировать рак кожи до операции у 90,7%, меланому кожи у 94,7% больных.

4. Разработанный метод регистрации двухмерного аутофлюоресцентного изображения с использованием предложенного комплекса позволил у 9,6% обследованных больных выявить наличие клинически неманифестируемых очагов рака кожи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больному не требуется специальная подготовка перед проведением исследования.

Перед проведением исследования рекомендуется очистить исследуемую область от загрязнения, удалить с исследуемой поверхности частицы ваты, марли, одежды.

Исследование может проводиться в любом положении больного при условии расположения источника излучения и камеры перпендикулярно исследуемой поверхности.

При исследовании опухолей кожи лица рекомендуется закрывать глаза марлевыми салфетками.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Эскин, Вадим Германович

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований (заболеваемость, смертность, тенденции, соц.-экон. ущерб, продолжительность жизни). Под ред. Н.Н.Трапезникова. М., 1992. - 308 с.

2. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1980-1991 гг. М., -1993. -299 с.

3. Анисимов В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на меланому. Современная клиническая классификация. // Практическая онкология. 2001. N4. с. 12-22.

4. Анисимов В.В. Актуальные вопросы диагностики первичной меланомы кожи. // Амбулаторная хирургия. 2001. N1. с.21-23.

5. Анисимов В.В., Горделадзе А.С., Барчук А.С., Вагнер Р.И., Новик В.И., Михнин А.Е. Меланома кожи: Атлас клинико-морфологической диагностики. СПб., 1999. - 32 с.

6. Анищенко И.С. Плоскоклеточный рак кожи. Челябинск. 2000. с.42.

7. Апатенко А.П. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. Москва. 1973, с. 76.

8. Аронский А.И., Мередова Г.С. Факторы, способствующие возникновению рака кожи // Республиканская научная конф. онкологов Туркестана. Тез. докл. Ашхабад. 1980. с. 125-128.

9. Аскаров К.А., Березин Б.Д., Быстрицкая Е.В. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение. М. Наука. 1987.

10. Ю.Барабаш Р.Д., Литвин Р.Д., Андреева К.П. и др. Фармакокинетика флюоресцеина, гематопорфирина и его производного при развитии грануломы // Фармакология и токсикология, 1990, т.53, с. 45-50.

11. П.Барабаш Р.Д., Норманский В.Е., Андреева К.П. и др. Патогенез сенсибилизированного порфиринами летального и сублетальногофотоповреждения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. М, Медицина, 1989, с. 436.

12. Барабаш Р.Д., Петухов М.И., Норманский В.Е. Сравнительные свойства порфириновых фотосенсибилизаторов, применяемых для лазерной фотодинамической терапии опухолей // Тез. конф.: "Лазеры в народном хозяйстве", 1989, с. 100.

13. Барабаш Р.Д., Скобелкин O.K., Петухов М.И. и др. Фармакокинетика гематопорфирина и его производного, флюоресцеина при развитии карциносаркомы // Фармакология и токсикология, 1990, N3, с. 24-26.

14. Бахтияров О.Р., Садыков Р.А. Порфирины и лазерное излучение в диагностике и лечении злокачественных опухолей // Сов. мед. 1991, N11, с. 35-37.

15. Бирбраер В.М. и др. Дифференциальная цитологическая диагностика при меланоме кожи // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. всесоюз. симпоз. М., 1990. С.11.

16. Богатырева И.И. Дифференциальная диагностика и клинико-морфологические параллели при базалиоме (базальноклеточном раке) и метатипическом раке кожи. Дис. канд. мед. наук, М., 1984, с. 28-34.

17. Большая медицинская энциклопедия. -М.: Советская энциклопедия, 1983. т.20, с.349.

18. Быкова В.П. Макролюминисцентный анализ патологических процессов в легких (рак легких и хроническое нагноение) в аспекте гистологического контроля // Арх. патол. 1961. - т. 23. - N10. - с. 21-24.

19. Быховский В.Я. Биогенез тетрапиррольных соединений (порфиринов и корриноидов) и его регуляция. -М., Наука. 1979. С.38-41.

20. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи.- Ч.1.-С.Петербург: Наука, 1995. с. 23.

21. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи.- 4.2. -С.Петербург: Наука, 1996. с. 69.

22. Велыиер Л.З., Коробкова Л.И., Стаханов М.Л. и др. Диагностика и лечение злокачественных новообразований головы и шеи. Учебно-методическое пособие для студентов стоматологического ф-та. М., ММСИ, 1996. с.32-36.

23. Веронский Г.И. Люминесцентный анализ рака желудка и его метастазов в регионарные лимфоузлы // Альвеолярный эхинококкоз и некоторые вопросы частной хирургии. Новосибирск, 1961. - т. 36. - с. 247-251.

24. Веронский Г.И., Хрячков В.В. Люминисцентный анализ в онкологии// Люминисцентный анализ в экспериментальной и клинической хирургии. Научн. тр. Новосибирск, 1971.- т. 60., - с. 117- 124

25. Виноградова Т.Р., Дзбановский Н.М., Полсачев В.И. и др. Селективное прижизненное окрашивание злокачественных клеток флюоресцеинатом натрия. ДАН СССР, 1986, т. 286, N2, с.459-462.

26. Вихлянов И.В., Ялова М.Ф., Кицманюк З.Д., Карпов А.Б. Лазерная спектрофлюорометрия в ранней диагностике рака органов полости рта и ротового отдела глотки // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов: Сб.ст. Томск. - 1994.

27. Габуния Р.И. Возможности современной радионуклидной диагностики в онкологии. // Вестник Рос. онк. науч. центра им. Н.Н. Блохина. 2000. N4. с. 9-13.

28. Ганина К.П., Налескина JI.A. Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи. Киев, 1991. 168 с.

29. Ганина К.П., Налескина J1.A. Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи. Киев.: Наука Думка, -1991. с.18-22.

30. Гершанович M.J1. Тепловидение в онкологии // Тепловизионные приборы. Направление развития и практика.: Тез. докл. JL, 1981. - с. 89-119.

31. Гершанович M.JL, Кондратьев В.Б. Современное состояние термографических исследований в онкологии и перспективы их развития // Тепловидение в медицине. J1., 1975. - с. 107-115.

32. Гистологическая классификация опухолей кожи. ВОЗ. Женева, 1980.

33. Гладкова М.А. Метастазирование при раке легкого: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1996. - 138 с.

34. Гладкова М.А. О люминисцентном анализе экспериментальной опухоли легкого// Вестник АМН СССР. 1958.- N5. - с. 47-55.

35. Гладкова М.А., Быкова Н.А., Милаева М.А. Исследование люминисценции перевиваемой опухоли Брауна -Пирс у кроликов// Вопр. Онкол. 1961. -Т.VII., - N5. - с. 41-46.

36. Гордиенко В.И. , Бондарь Н.М., Залесский В.Н. Врач. дело. 1988, N6, с. 89-92.

37. Грухин Ю.А. Люминесцентная эндоскопическая диагностика заболеваний желудка с применнением тетрациклинового теста// III Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. 1984. Т1. С. 269-271.

38. Гулиева С.А., Кубатиев А.А. Рак и порфирины// Вопр. онкологии. 1971. -Т. XVII,N7.-с. 86-92.

39. Даниель-Бек К.В. О практической ценности макролюминесцентного анализа при операциях по поводу злокачественных опухолей// Вопр. онкол., 1964. - N7. - с. 33-37.

40. Денисов JI.E., Курдина М.И. Диагностика и лечение злокачественной меланомы кожи// Хирургия. N1,1996, с. 17-22.

41. Денисов JI.E., Курдина М.И. Активное выявление злокачественных новообразований кожи. -М. -1995. -с. 12.

42. Денисов JI.E., Одинцов С.В. Диагностика и лечени меланомы в условиях диспансеризации // Клиника и лечение меланомы кожи: Тез. Всесоюз. Симпоз. Л., 1990. с.22-23.

43. Джигалиев Н.А. Опухоли кожи. Алма-Ата: Кайнар, 1991. с. 8 - 14.

44. Дзбановский Н.И., Полсачев В.И., Рахимов А.Т. и др. Сенсибилизированная флюоресцеином натрия флюоресцентная диагностика злокачественных новообразований. ДАН СССР, 1986, т. 286, с.1478-1481.

45. Журавель В.Г. Метод определения светопроводности кожи человека. Патент №1802869, СССР, МКИ G01 № 33/483.

46. Журавель В.Г. К вопросу оценки морфологии кожи в условиях in vivo (некоторые клинико-анатомические и оптические характеристики) // Рукопись деп. в ВИНИТИ. -М., № 672-В95, 8 с.

47. Журавель В.Г. Оптические изменения кожи у больных базальноклеточным раком // Вопросы онкологии. 1997, том 43, с.151-153.

48. Злокачественные новообразования в России в 1999 году: Заболеваемость и смертность./ Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В. -М. 2000. 263 с.

49. Зорин В.П., Хлудеев И.И. Механизмы транспорта и локализации производных порфирина в опухолевой ткани. Современное состояние иперспективы развития фармакокинетики. 3-я Всесоюз. конф. по фармакокинетике. -М. -1991.- 63с.

50. Иконописов P.JL, Райчев Р., Киров С., Черноземски И. Пигментные опухоли. София, 1977. 252 с.

51. Казанцева И.А., Богатырева И.И., Вавилов A.M., Паршикова С.М.// К дифференциальной диагностике базалиомы и метатипического рака кожи: Арх. патологии. 1983, N6, с. 35-39.

52. Кондратьев В.Б. Термография в онкологии// Вопр. онкологии. 1972. N3. СЛОМИ.

53. Конопацкова О.М. Меланома у больных в возрасте до 40 лет. // Новые технологии в медицине: Сб. науч. тр. Саратов. 1999. с. 84-87.

54. Конопацкова О.М. Причины запущенности меланом кожи // Вести дерматологии и венерологии. 1989. N6. С.47-49.

55. Конопацкова О.М., Жандарова Л.Ф. Меланома кожи в г.Саратове // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. Симпоз. JL, 1990. С.33-34.

56. Кубатиев А,А. Порфирины, витамин В12 и рак. Тула: Приокское книжное издательство. - 1973. - с.42.

57. Кубатиев А.А. Рак и порфирины // Вопросы онкологии. 1971. - т. 17. -№7. - с. 86.

58. Кузин Н.М., Харнас С.С., Мерзляков А.Е. Флюоресцентная эндоскопия в диагностике рака желудка // Хирургия, N 6, 1997, с. 70-71.

59. Курдина М.И. Рак кожи и предраковые дерматозы. // Рос. журн. кож. и вен. болезней. М. 1999. N6. с. 12-24.

60. Курдина М.И. Выявление ранних форм злокачественных новообразований кожи : учебн. пособие. -М., 1993. c.l 1.

61. Курдина М.И., Денисов Л.Е., Грецова В.И., Заева Н.Н. Заболеваемость раком кожи среди постоянного контингента населения // Вопр. онкологии. 1992, т. 6, с. 727-732.

62. Лемехов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скринииг меланомы кожи. // Практическая онкология. 2001. N4. с.3-11.

63. Леончук А.Д. Организационные и клинические вопросы диагностики меланомы кожи на амбулаторном этапе обследования. Дис. канд. мед. наук. -Л., 1990, с.24-26.

64. Липова В.А. и др. Возможности цитологического метода исследования в определении гистоструктуры меланобластом кожи // Меланома кожи: Тез. конф. М., 1972. С.38-41.

65. Мазурин В.Я. Медицинская термография. Кишинев. 1984. 149с.

66. Макин И.Л. Меланома кожи: Современный взгляд на проблемы диагностики и хирургического лечения. Ярославль. ДИА-пресс. 1999. с.30.

67. Мирошников М.М. Современное состояние тепловидения и его применение // Тепловидение в медицине: Тез. Всесоюз. конф. Л., 1972. С.7-19.

68. Мукерия А.Ф. Эпидемиология злокачественной меланомы. Дис. канд. мед. наук.-М., 1991. с. 12-17.

69. Налескина Л.А. Морфофункциональные особенности пигментных невусов и злокачественных меланом кожи. Киев. 1990, с. 25-27.

70. Напалков Н.П. Эпидемиология опухолей и противораковая борьба // Общая онкология. Л., 1989. С. 9-28.

71. Нивинская М.М. Клиника и лечение меланом. М., 1970. - 184 с.

72. Паплиян Н.П., Баженова А.П., Агамова К. А. и др. Клинико-цитологические параллели в диагностике злокачественных меланом кожи // Хирургия. 1972. N5. С.92-96.

73. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. -М. -Медицина. 1983.

74. Петров С.В. Гистогенез и диагностика эпителиальных опухолей кожи. Дис. канд. мед. наук. Казань. 1994. с. 74-77.

75. Петухов М.И., Норманский В.Е., Колобанов А.С. и др. Основные итоги и перспективы доклинических испытаний метода фотодинамическойтерапии, В сб.: Новое в лазерной медицине и хирургии. Матер, между нар. конф. М., выпуск 2, 1991, с. 259-265.

76. Пожарисский К.М., Кудайбергенова А.Г., Леенман Е.Е. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы. // Практическая онкология. 2001. N4. с.23-29.

77. Полсачев В.И. , Потемкина Е.В., Дзбановский Н.Н. и др. Хирургия. 1989, N5, с.112-115.

78. Полсачев В.И. Вестн. хир. 1989, N12, с. 17-19.

79. Полсачев В.И. Потемкина Е.В. Дзбановский Н.Н. и др. Вопр. онкол. 1990, т.36, N6, с.736-738.

80. Полсачев В.И. Флюоресцентный метод в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний желудка. Дис. докт. мед. наук. -.М., 1990. с. 125134.

81. Полсачев В.И., Потемкина Е.В., Дзбановский Н.Н. и др. Сов. мед. 1989, N4, с.121-122.

82. Потемкина Е.В., Полсачев В.И., Рубин Л.Б., Дзбановский Н.Н. и др. // Вопр. онкол. 1987, N2, с. 76-78.

83. Приходько С.Г. Клиника и оперативное лечение базальноклеточного рака в амбулаторных условиях. Дис. канд. мед. наук. Л., 1988, с. 33-37.

84. Прохоренков В.И. Прижизненная микрофлюорометрия кожи // Вестн. дерматовенерол. 1989, № 6, с. 20-23.

85. Пустынский И.Н. Лечение распространенных и рецидивных форм рака кожи головы и шеи: Дисс. канд. мед. наук. М., 1995. - с. 18.

86. Ребеко В.Я. Определение температуры солидных опухолей мягких тканей термографическим методом. // Здравоохранение. Минск. 1999. N3. с.48-51.

87. Романова О.А., Франк Г.А., Демидов В.П., Ягубова Э.А., Кабисов К. Диагностика и лечение ранних стадий меланомы кожи // Российский онкологический журнал. N3,1997, с. 37-40. необх ран д-ка мел

88. Рятсеп В.И., Мянников М.Х., Лойт П.О. и др. Использование лазерной флюоресценции для диагностики рака желудка. В кн.: Материалы 7-й конференции онкологов Лит. ССР, Лат. ССР, ЭССР Вильнюс. 1990, с.75—76.

89. Свешникова Н.М. Опыт применения Р32 при злокачественных меланомах и костных метастазах рака молочной железы // Вопр. клин. И эксперим. онкологии. М. 1959. с. 168-173.

90. Селюжицкий И.В. Диагностика и лечение меланом кожи // Воен. мед. журн.1993, N9, с.42-43.

91. Семенов Н.Н., Хачатурян Л.М. Рентгенологическое исследование меланобластом кожи // Вопр. онкологии. 1977, N4, с.9-14.

92. Сергиева С., Цингелев Д. Иммуносцинтигрфски изследвания при малигнения меланом // Рентгенол. и радиол. 1992, Т.31, N4, с.34-37.

93. Скобелкин O.K., Странадко Е.Ф., Миронов А.Ф. Перспективы клинического применения ФДТ злокачественных новообразований .// Перспективное направление лазерной медицины. Москва. Одесса. 1992. с.З-7.

94. Снарская Е.С. Клинические и иммуноморфологические критерии диагностики метатипического типа базалиом кожи и его лечения. -М.,1994. с. 27-29.

95. Спасов С.А. Радиоизотопная диагностика в онкологии. // Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы международной конференции. Улан-Удэ. 1999. с.110-113.

96. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. Развитие метода фотодинамической терапии рака в России. В сб.: Применение низкоинтенсивных лазеров и излучения миллиметрового диапазона в эксперименте и клинике. Саратов, 1994, с.с. 14-22.

97. Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. ФДТ рака молочной железы // Новые ^ "гижения лазерной медицины. М. СПб. 1993. с.221-223.

98. Странадко Е.Ф., Скобелкин O.K., Литвин Г.Д. и др. Анализ непосредственных результатов фотодинамической терапии злокачественных новообразований. В сб.: Новые достижения лазерной медицины. М.-С.П., 1993, с.с. 218-220.

99. Ю5.Теппо Л. Злокачественные новообразования в СССР и Финляндии. Сб. науч. тр.(НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. Противораковое о-во Финляндии Фин. раковый регистр.) под ред. Напалкова Н.П. (СССР), Э.Саксена. (Финляндия).-Л. 1989.-159 С.

100. Топало В.М. Пигментные невусы лица. М., 1985. - 102 с.

101. Трапезников Н.Н., Рабен А.С., Яворский В.В. Пигментные невусы и новообразования кожи. М., 1976.176с.

102. Трапезников Н.Н., Рабен А.С., Яворский В.В. Пигментные невусы и новообразования кожи. М., 1976. - 176 с.

103. Утц C.P., Барт И., Кнушке П. Флюоресцентная спектроскопия кожи // Там же. 1995, № 1,с. 8-12.

104. Утц С.Р., Тучин В.В., Ярославский И.В., Барабанов А.Ю. Оптика эпидермиса в ультрафиолетовом диапазоне // Вестн. дерматовенерол. 1993 , № 1, с. 21-24.

105. Хазов П.Д. Рентгенологическое исследование меланомы кожи // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. симпоз. JL, 1990. с.77-79.

106. Хлебникова А.Н. Пролиферативная активность, экспрессия белков цитоскелета и кожно-специфического гена К51 в базальноклеточном и метатипическом раке кожи. Дис. канд. мед. наук. -М., 1994, с. 23-31.

107. Чиссов В.И. и др. Клиническая флюоресцентная диагностика опухолей с фотосенсибилизатором фотогемом // Хирургия. 1995. - № 5. с. 37 - 41.

108. Чиссов В.И. и др. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика злокачественных опухолей препаратом фотогем // Хирургия. -1994.-№ 12,-с. 3-6.

109. Чиссов В.И., Романова О.А., Моисеев Г.Ф. Ранняя диагностика меланомы кожи: Руководство для практического врача. -М., 1998, с. 5-7.

110. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России. // Казанский мед. журн. 2000. -Т.81, N4. -с.241-248.

111. Шенталь В.В. Меланома кожи. // Мед. помощь. -М. 2001. N3. с.33-35.

112. Шенталь В.В., Лощенов В.Б., Поддубный Б.К., Кувшинов Ю.П., Пачес А.И. Разработка метода фотодинамической терапии и диагностики опухолей головы и шеи с использованием фотосенса. Новое в онкологии: Сб. науч. тр. Воронеж. 1995. Вып. 1. с.65-66.

113. Шенталь В.В., Пачес А.И., Лощенов В.Б., Абдиллин Н.А., Белкина Е.М., Таболиновская Т.Д., Барышев М.В., Поддубный Б.К. Аутофюоресцентная диагностика злокачественных опухолей головы и шеи. Вестн. Рос. АМН. 1996, N3, с.13-15.

114. Altman К.J., Solomon К. Localization of a halogenated porphyrin in mouse tumours. Nature, 1960, v. 187, p.l 124.

115. Alberto Colasanti, P.Colasanti, G.Fabbrocini, R.Liuzzi, M.Quarto, P.Riccio, Giuseppe Roberti, F.Villani. Noninvasive spectroscopic analysis of dermatological lesions excited with N2 laser. SPIE Proceedings. Vol. 2627: Optical Biopsies. 1995. pp.77-89.

116. Alfano R.R., Tata D.B., Cordero J. et al. Laser-induced fluorescence spectroscopy from native cancerous and normal tissues // Quantum Electron. 1984, N18, p. 1507-1511.

117. Allen C.A., Spits S. Malignant melanoma: (A clinicopathological analysis of the criteria for diagnosis and prognosis) // Cancer. 1953. Vol 69. P. 150-171.

118. Amalrik R., Altschuller C., Giraud D. et al. Value of infrared termography in the assessment of malignant melanomas of the skin // Recent Adv. Med. Thermol. London. 1984. P.623-629.

119. Amano Т., Prout G.R., Lin G.W. Intratumour injection as a more effective means of porphyrin administration for photodynamic therapy. J. Urol. 139(2),1988, pp. 392-395.

120. Andersen W.K., David N., Silvers M.D. Melanoma? It cant be melanoma! J.A.M.A., 1991, 266: 3463-3465.

121. Anderson R.R. In vivo fluorescence of human skin // Arch. Dermatol.1989,Vol. 125, -P. 999.

122. Athar M., Mukhtar H. Bickers DR. Differencial role of reactive oxygen intermediated in Photofrin I and Photofrin II mediated photoenhancement of lipid peroxidation in epidermal microsomal membrane. J. Invest. Dermatol. 98(5): 652-7, 1988.

123. Auler H., Banzer G. Unter Suchungen uber die rolle der porphyrine BEI Geschewul Stkranken meuschen und tieren. Z. Krebsforsch 53: 65-68,1942.

124. Bandieramonte C. Marchesini, Melloni E. et al. Laser phototherapy following HpD administration in superficial neoplastic lesions. Tumori. 1984,70: 327-334.

125. Barabash A.D., McCaughan J.S., Kolobanov A.S. Scanning laser system for combined fluorescent diagnostics and photodynamic therapy. J.Anant. Electronics. 1990. Vol.26. N12. p.2226-2231.

126. Barker D.S., Henderson R.W., Storey E. The in vivo localisation of porphyrins // Britain Journal exp. Path. 1970, Vol.51, N 6, p. 628-638.

127. Barry R. Masters. Three-dimensional confocal fluorescence microscopic visualizationof the living human skin. SPIE Proceedings. Vol. 2387: Advances in Laser and Light Spectroscopy to Diagnose Cancer and Other Diseases. 1995. pp. 188-192.

128. Bastos A.F., Da Fonseca A., Opes de Faria J., Acerca do carcinoma de pele (A proposito de uma estatistica) // Med. cut. libero-lat.-amer. -1980. -8, N4-6, c.109-111.

129. Battersby A.R., McDonald E. Porphyrins and metalloporphyrins. Amsterdam: Elsevier Sci. Publ., 1975.

130. Battezzati M., Fillippi В., Romano S., Rossi F.G. Sulla chirurgia ricostruttiva ddopo exeresi di epiteliomi cutanei della faccia // Minerva chir. 1979. -34, N 22, p. 1509- 1516.

131. Baumgartner R., Kriegmair M., R.Knuechel, Herbert Stepp, P.Heil, Alfons G. Hofstetter. Delta-ALA-assisted fluorescence detection of cancer in the urinary bladder. SPIE Proceedings Vol. 2081: Optical Biopsy. 1994. pp.74-80.

132. Ben-Hur В., Heldman E., Crane S.N. et al. Release of glotfng factors from photosensitized endothelial cells: a possible trigger for blood vessel occlusion by photodynamic therapy. FEBS-Lett; 236(1); 105-8,1988.

133. Benson R.C., Farrow G.M., Kinsey J.N. et al. Carcinoma of the bladder with hematoporphyrin derivative. Mayo Clin. Proc., 1982, v.57, pp. 548-555.

134. Boring CC, Squires TS. long T. Cancer statistics, CA, 1991.

135. Browder J.P., Tomsick R.S. Basal cell epithelioma. Types, treatment metho диагноз, and prognosis // Postgrad. Med. —1983., V.73, N2. -P. 161-168.

136. Brownstein M.H., Rabinowitz A. The precursors of cutaneos squamous cell carcinoma /'/' Int. J. Dermatol. 1979. - V.18. - p.47.

137. Calista D., Pierleoni M., Landi G. L diagnosi presuntiva di melanoma cutaneo // G. Ital. Dermatol. Venereol. 1994. Vol.129, N1-2. P.25-27.

138. Carli P., Moretti S. et al. Resultati di uno campagna per la diagnosi pre coce del melanoma cutaneo nel comune di Firenze // G. Ital. Dermatol. Venereol. 1993. Vol.128. N1-2. P.27-35.

139. Carpenter R.J., Neel N.B., Ryan R.J. et al. Tumour fluorescence with Hematoporphyrin Derivative. Ann. Otol., 1977, v.86, N 5, p.l 1.

140. Carruth J.A.S. Photodynamic therapy in the Treatment of of Diseases of the Skin. J. Laser in Medical Science, 1990, vol. 5, p. 199-201.

141. Coebergh J.W., Neumann H.A., Vrints L.W., Van der Heijden J., Meijer W.J. Tren диагноз in the incedence of non-melanoma skin cancer in the SE Netherlan диагноз 1975-1988: a registry-based study. Br.J. Dermatol. 1991, 125: 353-359.

142. Conte A., Lospalluti M., Meneghini C.L. Rilievi clirnco— epidemiologici m 3.070 soggetti baso e squamo cellulari // G. ital. dermatol. evenereol. -1982.-V.117, N 2. -Р.67-72.

143. Cothrem R.M., Richar диагноз-Kotrum R., Sivak M.V. et al. Gastrointestinal tissue diagnosis by laser-induced fluorescence spectroscopy at endoscopy // Gastrointest. Endoscopy. 1990, N36, p. 137- 144.

144. Couvreur R. et al. Neuron-specific enolase as serum marker for malignant melanoma // Lancet. 1993. N8877. P.985.

145. Cristofolini M., Boi S., Perani B. et al. . Value of termography in the diagnosis of malignant melanomas of the skin // Recent Adv. Med. Thermol. London. 1984. P.631-634.

146. Dascalopoulou D. et al. The role of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of primary skin tumors // Arch. anat. et cytol. pathol. 1993. Vol.41, N2, p.75-81.

147. Demling L. Lasers in gastroenterology // Endoscopy. 1987, V.99, N1, p.20-22.

148. Dixon A.Y., Lee S.H., McGregor P.H. Factors predictive of recurrence of basal cell carcinoma. Am. J. Dermatopathol. 1989, 31: 222-232.

149. Doiron D.R., Gomer C.J., Fountain S.W. et at. Photophysics and Dosimetry of Photoradiation Therapy. In: Porphyrins in Tumour Phototherapy. Ed. Andreoni A., Cuheddy R. Plenum Press., N-Y, 1984, pp. 281-291.

150. Dominique Ettori, Sigrid Avrillier, Maurice Anidjar, O.Cussenot, A.Le Due. Clinical laser-induced autofluorescence diagnosis of bladder tumors: dependence on the excitation wavelength. SPIE Proceedings. Vol. 2627: Optical Biopsies. 1995. pp. 25-32.

151. Dougherty T.J. Hematoporphyrin as a photosensffiser of tumours. Photochem., Photobiol., 1986. V. 38, pp. 377-379.

152. Dougherty T.J. Photodynamic therapy New appoaches. Seminars in Surgical Oncology, 1989, p. 6-16.

153. Dougherty T.J. Photodynamic therapy for the treatment of cancer. Conference on Lasers and Electo-Optics Technical Digest. 1984. California, p.214.

154. Dougherty T.J., Gomer C.I., Weishaupt K.B. Energetics and efficiency of photoactivation of murine tumour cells containing haematoporphyrin. Cancer Res., 1976, v.36, p.2330-2333

155. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours. Cancer Res., 1978, v. 33, pp.2628-2635.

156. Dougherty T.J., Lowrence G., Kaufman J.E. et al. Photoradiation in the treatment of recurrent breast carcinoma. J. Natl. Cancer. Inst, 1979, v. 62, p. 231.

157. Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K. The structure of the active component of hematoporphyrin derivative. In: Porphyrins in Tumour Phototherapy. Ed. Andreoni A. and Cubeddy R. Plenum Press. N-Y., 1984, p. 23-36.

158. Ebert В., Dirk Nolte, Herbert H. Rinneberg, K. Thomas Moesta, Christian Nowak, Peter M. Schlag. Characteristic porphyrin autofluorescence in primary colon tumors and lymph nodes. SPIE Proceedings. Vol. 2627: Optical Biopsies. 1995. pp.57-67.

159. Epstein E., Bragg K. Curability. Curability of melanoma: a 25 year retrospective study // Cancer. 1980. Vol.46. N4. P.818-821.

160. Epstein E., Bragg K., Linden G. Biopsy and prognosis of malignant melanoma //JAMA. 1969. Vol.208. N8. P.1369-1371.

161. Eugeny F. Stranadko, Oleg K. Skobelkin, Yuri M. Makeev, Nikolai A.

162. Ferrandis C. Melanoma 1990 // Med. clin. 1990. Vol. 94. N 7. P.255-258.

163. Foote C.S. Mechanism of photooxygenation. In: Doiron D.R., Gomer C.J.(e диагноз): Porphyrin Localisation and Treatment of Tumours. New York, Liss, 1984, p. 3-18.

164. Forbes I.J., Hard A.D., Jacka F.J. et al. Multidisciplinary approach to phototherapy of human cancer. In : Doiron D.R., Gomer C.J. (e диагноз): Porphyrin Localisation and Treatment of Tumours. New York, 1984, pp. 693708.

165. Forbs I.J., Cowled P.A., Leong A.S.J, et al. Phototherapy of human tumours using haematoporphyrin derivative. Med. J. Ausfc., 1980, v. 2, pp. 489493.

166. Gereon Huettmann, Wolfgang Achtelik, Martin Loening, Konrad Sommer, Неуке C. Diddens. Fluorescence microscopy studies on ALA-sensitized tissues. SPIE Proceedings. Vol. 2926: Optical Biopsies and Microscopic Techniques. 1996. pp.24-31.

167. Giles GG, Harks R, Foley P. Incidence of non-melanocytic skin cancer treated in Australia. Br. Med. J. 1988, 296: 13-17.

168. Gilson D., Ash D., Driver I. et al. Therapeutic ratio of photodynamic therapy in the treatment of superficial tumours of skin and subcutaneous tissues in man. Br. J. Cancer, 1988, 58, pp. 665-667.

169. Gregone H.B., Jr., Horger E.O., Ward J.L. et al. Hematoporphyrin-derivative fluorescence in malignant neoplasms. Ann Surg. 1968, V.167, p.820-828.

170. Hagedorn M. Das maligne Melanom // Med. Welt. 1985. - Bd 36. - N4. p.399-401.

171. Haishan Zeng, Calum E. MacAulay, David I. McLean, Branko Palcic. Spectroscopy and microscopy studies of skin tissue autofluorescence emission. SPIE Proceedings. Vol. 2324: Optical Biopsy and Fluorescence Spectroscopy and Imaging. 1995. pp.l98-207.

172. Hayata J., Kato H., Konaka C. et al. Overview of clinical PDT. International Conference on PDT. Milan. 1992. p.243.

173. Hayate J., Kato H., Konaka C. et al. Hematoporphyrin Derivative and Laser Photoradiation in the Treatment of Lung Cancer. Chest, 1982, v. 81, N3, pp. 269-277

174. Hayate J., Kato H., Konaka C. et al. Hematoporphyrin derivative and photoradiation therapy in early stage lung cancer. Lasers in Surgery and Medicine, 1984, v. 4, pp. 39-47

175. Herbert G. Stepp, Reinhold Baumgartner, Wolfgang Beyer, R.Knuechel, Koerner Т.О., Kriegmair M., Kai Rick, Steinbach P., Stepp H.G., Alfons G.

176. Hofstetter. Fluorescence imaging and spectroscopy of ALA-induced protoporphyrin IX preferentially accumulated in tumor tissue. SPIE Proceedings. Vol.2627: Optical Biopsies. 1995. pp. 13-24.

177. Hirano Т., Ishizuka M., Suzuki K. et al. Photodynamic cancer diagnosis and treatment system consisting of pulse lasers and endoscopic spectro-image analyser // Lasers Life Sci. 1989, V.3, N2, p. 99-116.

178. Houschild A., Sterry W. Aduvante terapie des malignen melanoms // Dtsch. Med. Wschr. 1992. Bd 117, N8. S. 303-306.

179. Jianan Qu, Calum E. MacAulay, Stephen Lam, Branko Palcic. Mechanisms of ratio fluorescence imaging of diseased tissue. SPIE Proceedings. Vol. 2387: Advances in Laser and Light Spectroscopy to Diagnose Cancer and Other1. Diseases. 1995. pp.71-79.

180. Jori G. Photochemotherapy of tumours in basic reasearch and clinical application. Medical Laser Report, N 3,1985, p. 23-27.

181. Kamila Khemis, Dominique Lignon, Louis V., Edouard Yvroud, Francois H. Guillemin. Early diagnosis of cancers using fluorescence imaging of tissues. SPIE Proceedings. Vol. 2927: Optical and Imaging Techniques for Biomonitoring II. 1996. pp.166-172.

182. Kapadia C.R., Cutruzzola F., O'Bnen K.M. et al. Laser-induced fluorescence spectroscopy of human colonic mucosa // Gastroenterology. 1990, V.99, N1, p. 150- 157.

183. Kato H., Aizawd K., Ono J. et al. Clinical measurement of tumor fluorescence using a new diagnostic system with hematoporphyrin derivative, laser photoradiation and a spectroscope // Laser Surg. Med. 1984, V.4, N1, p. 49 58.

184. Kennedy J. HPD photoradiation therapy for cancer at Kingston and Hamilton. In: Kessel D., Dougherty T.J.(e диагноз): Porphyrin Photosensitization. New York, Plenum Press, 1983, pp. 53-62.

185. Kenneth K. Wang, Kumar Gutta, Mark A. Laukka, John Densmore. Laser-induced fluorescence in the detection of esophageal carcinoma. SPIE Proceedings. Vol. 2324: Optical Biopsy and Fluorescence Spectroscopy and Imaging. 1995. pp. 14-18.

186. Kessel D. Hematoporphyrin and Photophysics, Photochemistry and Phototherapy. Photochem., Photobiol., 1984, V.39, N6, pp. 951-859

187. Kessel D. Proposed Structure of the Tumour Localizing Fraction of HpD (Hematoporphyrin Derivative). Photochem. and Photobiol., 1986, v.44, N2 p. 193-196.

188. King E.G., Doiron D.K., Man G. et al. Hematoporphyrin curivalive as a tumour marker in the detection and localization of pulmonary malignancy. Recent Results Cancer Res., 1982, v. 8, pp. 90-96.

189. King E.G., Man G., Le Riche J. et al. Fluorescence bronchoscopy in the localization of bronchogenic carcinomas. Cancer, 1982, v. 49, pp. 777-782.

190. Klinger J., Katz R. Tetracycline fluorescence in the diagnostic of gastric carcinoma // Gastroenterology. 1961, V.41, N1, p. 29 32.

191. Klintberg C., Nilsson A. M. K.,Wang J. Laser-induced fluorescence diagnostics of basal cell carcinomas of the skin following topical ALA application.// Biomed. Optic. 1996. Vol.2. N2. p. 1-6.

192. Kolomiyets L.A., Ye. V. Savina, Suslova T.Y., Prokop'ev V.E. Mechanism of treatment effect of low-energy laser irradiation. SPIE Proceedings. Vol. 2728: CIS Selected Papers: Laser Use in Oncology 1996. pp. 63-67.

193. Konig K., Ruck A., Schneckenburger H. Fluorescence Detection and Photodynamic Activity of Endogenous Protoporphyrin in Human Skin // Optical engineering. 1992, Vol. 31, Iss. 7, pp. 1470-1474.

194. Kozlov V.K., Krasilnikov D.M., Turkin V.V. Laser fluorescence diagnostics. SPIE Proceedings. Vol. 2324: Optical Biopsy and Fluorescence Spectroscopy and Imaging. 1995. pp.269-275.

195. KrosI G, Dougherty T. J., Chaplin D.J. et al. PDT and tumour infiltratingimmune cells. Proc. of the Int. Conf. on Photodymanic Therapy and Medical Laser Applications. Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. 1992, p. 513517.

196. Kuflik A.S., Janniger C.K. Basal cell carcinoma // Am. Fam. Physician.-1993.-V.48, N 7.-P. 1273-1276.

197. Landas S.K., Urdaneta L.F. Pleomorphic melanoma mimicking sarcoma // South Med. J. 1991. Vol.84. N6. P.770-772.

198. Lang N.P., Stair J.M., Degges R.D. et al. Melanoma today does not require radical surgery // Amer. J. Surg. 1984. Vol. 148. N6. P.723-726.

199. Lazarev V.V., Polsachev V.I. Fluorescein as a contrasting agent for breast cancer. SPIE Proceedings. Vol. 2728: CIS Selected Papers: Laser Use in Oncology. 1996. pp. 10-15.

200. Leonard J.R., Beck W.L Hematoporphyrin fluorescence: an aid in diagnosis of malignant neoplasms. Laryngoscope, 1971, V. LXXXI, N3 pp. 365-372.

201. Lever W.F., Schaumburg-Lever G. Histopathology of the skin. 6th ed., Philadelphia, 1983. -P.562-572, 496-499, 503-506.

202. Lewis M.G., Bleehen S.S. Biology and immunology of vitiligo and cutaneous malignant melanoma// Recent advances in dermatology. Edinburgh, London, 1973. Vol. 3. P. 245-284.

203. Lipton R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The Use of a Derivative of Hematoporphyrin in Tumour Detection. J. Nat. Cancer Inst, 1961, V.26, N1, p.l-11.

204. Lodwell C.P., Ash O.V., Driver I. et al. Interstitial photodynamic therapy. Clinical experience with diffusing fibers in the treatment of cutaneous and subcutaneous tumours. Br. J. Cancer, 67(6), 1398-1403,1993.

205. Loh C.S., Mac Robert A.J. Bedwell et al. Oral versus intravenous administration of 5-aminolevulinic acid for photodynamic therapy. Br. J. Cancer, 1993, 68(1), pp. 41-51.

206. Lopes de Faria J. Navurrete M.A. The histopathology of the skin basal cell carcinoma with areas of intermadiate differentiation. Pathol. Res. Pract. 1991, 187:978-985.

207. Loschenov V.B., Steiner R. Working out the early diagnostic and control for the cancer treatment method with the use of photosencitiser of modeling action. SPIE. 1994. Vol.2325, p.144-148.

208. Loshenov V.B. Svistushkin V.M., Ovchinnikov U.M. et al. // SPIE. -1991. № 1420.-P. 274.

209. Loshenov V.B., Baryshev M.V. et al. Spectral-luminiscent characteristics of human intracavital organs // SPIE. 1989, Vol.1353, p. 219-225.

210. Loshenov V.B., Baryshev M.V., Muller G., Schalduch B. Spectral-luminiscent analysis of tissue healing process // SPIE. 1991, Vol.1420, p.l 15- 123.

211. Loshenov V.B., Baryshev M.V. et al. // SPIE. 1989. - № 1353. P.219-225.

212. Lutz Pfeifer, K.Schmalzigaug, Rene Paul, J.Lichey, Klaus Kemnitz, Frank Fink. Time-resolved autofluorescence measurements for the differentiation of lung-tissue states. SPIE Proceedings Vol. 2627: Optical Biopsies. 1995. pp.129-135.

213. Malignant melanoma in situ: the flat curable stage of malignant melanoma. Pathology 1985; 17: 6: 298 — 300.

214. Manyak M.J., Russo A., Smith P.D. et al. Photodynamic therapy. J. of Clinical Oncology, vol. 6, N 2, 1988, pp. 380-391.

215. Manzerall D.Normal porphyrin metabolism. J.Pediatr., 1964, v. 64, N1, p.5-16.

216. Maria L. Fraser Monteiro, T.Rezio, Jorge Soares, J.M. Martinho, Dawei Liang, Luis Fraser Monteiro. Fluorescence spectroscopy of normal and cancerous human stomach tissue. SPIE Proceedings. Vol. 2081: Optical Biopsy.1994. рр.230-236.

217. Miller S.J. Biology of basal cell carcinoma (part 1). J. Am. Acad. Dermatol. 1991,24: 1-131.

218. Mishima Y. Melanocytic and nevocytic malignant melanomas. Cellular and Subcellular differentiation// Cancer. 1967. Vol. 20, N 5. P. 632-649.

219. Nigro M.A., Castellani L., Chieregato C. Etiopatogenesi del melanoma maligno cutaneo. Considerazioni biologico-cliniche e nosologiche// G. ital. dermatol. venereol. 1990. Vol. 125, N 3. P. 105-109.

220. Non-melanocytic tumors of the skin. Atlas of tumor pathology. E диагноз by Murphy G. And Elder D. Publ. By Armed forces institute of pathology. Washington, 1991 P. 11-60.

221. Pack G.T., Ariel I.M. Treatment of the cancer and allied diseases. N.Y., 1962., p.34-37.

222. Patent N4930516. Method for detecting cancerous tissue using visible native luminescence. USA. 1993.

223. Patent N5590660. Apparatus and method for imaging diseased tissue using integrated autofluorescence. USA. 1997.

224. Policard A. Etudes Sur Les Aspects Offerts Par des Tumour Expariemntals Examine a la Lumiere De Woo диагноз. Compt Rend. Soc.Biol., 1824, -v.91, - p. 1423-1424.

225. Rhodes A.R. Asquired dysplastic melanocytic nevi and cutaneous melanoma: Precursors and prevention // Ann. Inter med. 1985. Vol. 102, N4. P.546-548.

226. Rinaldo Cubeddu, Gianfranco L. Canti, Paola Taroni, Gianluca Valentini. Decay time images of HpD fluorescence for tumor detection in mice. SPIE Proceedings. Vol. 2627: Optical Biopsies 1995. pp.138-144.

227. Rodiek S.O. Metatypisches Basaliom//Radiologe. 1983. V.23, N 10.-P.480-482.

228. Roses D.F., Harris M.N., Rigel D. et al. Local and intransit metastasis following definitive excision for primary cutaneous melanoma.

229. Schulz H. Melanozytishe Hauttumoren. Histopathologie plus Auflichtmikroskopie // TW Dermatol. 1994b. Bd 24, N4. S.226-235.

230. Sexton M., Johnes D.B., Maloney M.E. Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma. Study of a series of 1039 consecutive neoplasms // J. Am. Acad. Dermatol.—1990. -V.23. P.l 118-1126.

231. Walsh M. Y., Bharucha H. Malignant melanoma over a fifty-year period: A histological evaluation // Ulster med. J. 1986. Vol.55, N2. P. 118-123.

232. Wile A.G., Coffey J., Nahobedian M.Y. et al. Lasers photoradiation therapy of cancer. An update of the California, Irvine, laser Surg.Med. 1984, 4, p. 5-12.