Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Рефлекторная иммунокоррекция у больных злокачественными лимфомами в процессе их цитостатической терапии

РГ6 од

- 8 ОКТ 1998

На правах рукописи

АЛЯСОВА Анна Валерьевна

РЕФЛЕКТОРНАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В ПРОЦЕССЕ ИХ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

(клинико - нейрофизиологические и иммунологические исследования)

14.00.13 - нервные болезни 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород, 19,96

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии.

Научные руководители:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Трошин В.Д. доктор медицинских наук, профессор Терентьева H.A.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Айрапетов Р.Г., доктор медицинских наук, профессор Рябов Ю.В.

Ведущая организация: Ивановская государственная медицинская академия

Защита состоится " /О " СёН тЛ<)р-2 1996 г. в ТУ час. на заседании диссертационного совета К 084.3if.03 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Нижегородской государственной медицинской академии по адресу. 603005, Н. Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: Н. Новгород, ул. Грузинская, д.22

Автореферат разослан " ^" &&1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Конторщикова К.Н.

Актуальность проблемы.

В структуре заболеваемости гемобластозами злокачественные лимфомы (ЗЛ) составляют45■%случаев. Представления о патогенезе 3JI в последние годы существенно изменились. Значительное место в их развитии отводится нарушениям взаимосвязи иммунной и нейрозндокринной систем. В регистре иммунодефицит-ных опухолей 60 %•приходится на нехоДжкинские злокачественные лимфомы (НХЛ), 23 % - на лимфогранулематоз (ЛГМ), около 10 % представлено необычными лимфопродифератнвными заболеваниями (Brusamolino Е. et ' al., 1989). Большинство исследователей (Йегер Л., 1990; Петерсон И.С.,Илюхин A.B., 1993; Hoover R.N., 1992; Jaffe E.S. et al., 1992 и др.) считают, что иммунокомпетенг-ность больных в сочетании с возрастом, симптоматикой fi гистологическими данными является более точным прогностическим фактором, чем традиционная триада: стадия, симптомы и гистологическая картина. Однако сообщения о состоянии системы иммунитета у больных ЗЛ достаточно противоречивы (Блохина

H.Г. и др., 1984; Зорин В.П. и др., 1993; PadfieldJ. et al., 1993).

Частота ЗЛ, их многообразие, длительная и часто стойкая нетрудоспособность лиц молодого возраста, трудности в лечении данной патологии определяют актуальность и социальную значимость изучаемой проблемы.

Основными методами лечения этой группы больных в настоящее время являются химиотерапия и лучевая терапия. Но, даже в случаях' успешного их применения, велика опасность развития различных осложнений, среди которых особое место занимает выраженная иммунодепрессия (Кирпичева Г.Н. и др. 1992; Gueniot Ch., 1993; Butler J.J., Pugh W.C., 1993 и др.). Угнетение функции системы иммунитета, сохраняющееся в период длительной ремиссии, способствует развитию бактериальных инфекций, лейкозов, вторичных солидных опухолей. Коррекция иммунных нарушений приобретает большое значение не только для рационального лечения и реабилитации таких больных, но и для увеличения продолжительности их жизни (Воробьев А.И. и др., 1985; Фербенкс В.Ф., 1987; Orazi A. et al, 1988; Sont J.K. et al, 1992 и др.). Однако лекарственная иммуностимуля-ция недостаточно изучена, а имеющиеся препараты нередко обладают выраженным побочным действием, сдерживающим их применение в клинической практике (Вогралик М.В. и др., 1986; Машковский М.Д., 1993; Hein Z.R., Mostl M., 1993; Steward W.P., Bertarelli F., 1994). В последнее время работами отечественных и зарубежных авторов доказано успешное воздействие на систему иммунитета немедикаментозными методами (Вогралик М.В., Расторгуев Г.Г., 1993; Вогралик М.В. и др., 1995; Yuqing X. et al., 1986; Kleber J, 1987 и др.).

Таким образом, проблема нейросоматических и нейроиммунных соотношений у больных ЗЛ не получила должного освещения в литературе. Дальнейшее исследование особенностей иммунной системы и изучение возможности рефлекторной коррекции нейроиммунных нарушений при данной патологии представляется актуальной задачей.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования явилось изучение клинико - нейрофизиологического и иммунологического статуса больных ЗЛ и оценка возможности рефлексотерапии дисфункций нервной и иммунной систем.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

I. Охарактеризовать состояние клинико - нейрофизиологического статуса больных ЗЛ до и после проведения курса полихиииотерапии (ПХТ).

2. Провести анализ изменений нервной и иммунной систем в зависимости от различных факторов, определяющих характер течения заболевания.

3. Изучить особенности тепловизионной картины, выявить дифференциально -диагностические критерии термограмм больных ЗЛ и раком легкого.

4. Дать оценку влияния рефлексотерапии на функциональное состояние нервной и иммунной систем и основные клинические проявления ЗЛ при воздействии на биологически активные точки.

Научная новизна.

1. Разработана рефлекторная коррекция нейроиммунных дисфункций больных ЗЛ.

2. Проведено исследование тепловизионной картины больных ЗЛ с использованием микрозон мано- и педопунктуры и биологически активных точек (БАТ).

3. Впервые выделены дифференциально - диагностические критерии термографической картины больных ЗЛ и больных раком легкого.

Практическая значимость.

Разработанный способ коррекции нейроиммунных нарушений больных ЗЛ обеспечивает снижение токсических побочных эффектов химиопрепаратов, уменьшает степень иммунодепрессии, позволяет полноценно провести курс ГОСТ, потенцирует действие цитостатиков. Метод прост, безопасен, не имеет противопоказаний, обладает очевидным клиническим эффектом. Выделенные термографические критерии диагностики и дифференциальной диагностики ЗЛ и рака легкого полезны на этапе амбулаторного обследования первичных больных и, в случаях неясности диагноза, в стационарных условиях, когда проведение более сложных диагностических мероприятий затруднено в связи с тяжелым состоянием пациента.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ЗЛ наблюдаются разнообразные нейро - психические расстройства и имеет место иммунодефицитное состояние, степень выраженности которого нарастает по мере проведения курсов цитостатической терапии.

2. Рефлекторная коррекция нейроиммунного статуса позволяет повысить эффективность лечения больных ЗЛ и уменьшить вероятность нежелательных побочных эффектов химиопрепаратов.

3. Тепловизионные исследования позволяют получить информацию о степени распространенности патологического процесса, способствуют дифференциальной диагностике ЗЛ и рака легкого и могут служить источником сведений об эффективности проводимого лечения.

Апробация работы.

... Основные положения диссертации доложены и обсуждены на первой сессии общего собрания ЕА АМН "Новые медицинские технологии" (Н. Новгород, 1994), на второй Поволжской научно - практической конференции "Нейрофизиология акупунктуры" (Казань, 1994), на VII Всероссийском съезде неврологов (Н.Новгород, 1995), на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995), на юбилейной научно - практической конференции Самарского диагностического центра (Самара, 1995). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (первая - обзор литературы), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы: 217 отечественных и 186 иностранных источников. Работа содержит 30 цифровых таблиц и 29 рисунков.

Методы и материалы.

Под наблюдением находились 158 больных 3JI в возрасте 18-79 лет, проходивших амбулаторное или стационарное лечение в городском онкологическом диспансере (главный врач - Румянцев И.С.). У 82 человек (51,9 %) гистологически установлен диагноз ЛГМ , у 76 (48,1 %) - HXJI. Соотношение мужчин и женщин составило 2,6 : 1. Наряду с общеклиническим обследованием 114 больным (72 испытуемым с ЛГМ и 42 с HXJ1) проводилось изучение неврологического статуса, состояния иммунной системы, гепловизионная диагностика. На протяжении нескольких курсов цитостагической терапии исследования выполнены у 53 человек. Для клинико - статистического анализа использован архивный материал - 44 больных ЗЛ с неврологической симптоматикой.

Большинство из 114 испытуемых (67 человек - 58,8 %) обратились за медицинской помощью в первые 6 месяцев с начала заболевания. В 80,7% случаев (92 человека) болезнь начиналась с поражения периферических ЛУ. К моменту поступления в стационар у 50 больных (69,4 %) ЛГМ и 33 больных (78,6 %) НХЛ наблюдались симптомы интоксикации. Гистологический вариант НХЛ устанавливался по классификации ВОЗ (1976) на основании морфологического исследования опухолевой ткани. .Больные, с нечетким гистологическим диагнозом (злокачественная лимфома или метастаз низкодифференцированного рака) из разработки, исключались,. Из 42 пациентов с лимфосаркомами диффузный лим-фоцитарный вариант заболевания был выделён-у 22 (52,4 %), пролимфоцитарный - у 3 (7,1 %), иммунобластный - у 3 (7,1 %), лимфобластный - у 14 (33 %). Среди обследованных с ЛГМ в соответствии с классификацией, принятой в г. Ри (1965), лимфогистиоцитарный вариант (ЛГЦ) зарегистрирован у 19 (26,4 %), склероно-дулярный (СН) - у 26 (36,1 %), смешанноклеточный (СМ) - у 23 (31,9 %), лимфо-идное истощение (ЛИ) - у 2 (2,8 %) человек. В двух случаях (2,8 %) гистологический вариант ЛГМ не определен.

В соответствии с классификацией, принятой в rl'Anri -vArbor (1971), распространенный опухолевый процесс (III - IV стадии) был обнаружен у 79 больных (69,3 %). В установлении стадии заболевания, помимо рентгенологического обследования грудной клетки, большую роль играло проведение компьютерной томографии брюшной полости. Выявлены некоторые особенности рентгенологической картины подциафрагмадьных лимфоузлов (ЛУ) в зависимости от морфологического строения ЗЛ: - - - • . ~

1. Для больных лимфосаркомами низкой степени злокачественности (ЛСНЗ) было характерно множественное поражение абдоминальных ЛУ, сливающихся в крупные конгломераты, в среднем 33 х 27 мм. Клинически наблюдались симптомы перехода процесса на подциафрагмальные лимфатические коллекторы.

У пациентов с лимфосаркомами высокой степени злокачественности (ЛСВЗ) выявлялись единичные, небольшие ЛУдо"! О мм в'диаметре.

2. В случаях ЛГМ зарегистрированы цепочкй увеличенных парааортальных и паракавальных ЛУ размером 8- 20 мм, крупных конгломератов не наблюдалось. Клинические симптомы, свидетельствующие о вовлечении в процесс ЛУ брюшной.полости, были выражены незначительно.

Кроме основного заболевания у многих испытуемых отмечалась сопутствующая патология. Среди обследованных 42 человека (36,8 %) впервые поступили в стационар. В остальных случаях больные раньше получали химиолучевую терапию.

Лабораторные методы оценки иммунного статуса включали реакции Е - ро-зеткообразования и непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами (МКА) для выявления поверхностных антигенов: Т - хелперов / индукторов - СД4, Т - супрессоров - СД8, В - лимфоцитов - СД22. Применялись также дополнительные маркеры: ИКО - 20 к антигену СД38 на тимоцитах, NK - клетках, активированных Т - клетках, плазматических клетках и ИКО - 1 к HLA -DR- антигену на В - клетках, моноцитах и активированных Т- клетках. Определялось содержание сывороточных иммуноглобулинов, ЦИК, подсчитывало«, количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула. Выполнялся общий анализ крови.Для статистической обработки полученных результатов изучены показатели иммунограммы 30 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследованными больными.

Тепловизионное обследование проводилось с помощью серийного образца отечественного быстродействующего тепловизора "Электроника ТВ - 03" в соответствии с принятыми требованиями (Мирошников М.М. и др., 1981). Изучалась общая термографическая картина передней и задней поверхностей грудной клетки, передней брюшной стенки, определялось состояние периферических ЛУ. Дополнительно оценивалась интенсивность инфракрасного излучения микрозон кожи, корреспондирующих состояние иммунной системы (Вогралик В.Г. и др., 1986), яркость свечения микрозон мано- и педопунктуры (Вогралик В.Г., Вогралик М.В., 1988), БАТ дистальных отделов кистей и стоп классических меридианов акупунктуры и новых каналов (Voll R.., 1980). Для выявления особенностей термограмм больных ЗЛ, по сравнению с новообразованиями других локализаций, тепяовизионная диагностика проведена 45 пациентам с раком легкого в возрасте 50 - 73 лет, впервые поступившим на лечение в стационар.

• Лабораторное исследование иммунного статуса выполнено у 103 больных (проведено 219 исследований), тепловизионное - у 103 человек (всего - 123 исследования), расширенная термография - у 78 больных ЗЛ (всего - 99 исследований) и у всех больных раком легкого.

Рефлекторная иммунокоррекция осуществлялась с помощью серийного прибора АИКП - 01, действующего подобно инфракрасному лазеру. Лечение начинали одновременно с курсом ПХТ и выполняли ежедневно^ течение 10-12 дней, в утренние часы до введения химиопрепаратов. Время воздействия на каждую точку - 4 - 5 минут, мощность инфракрасного излучения -10 мВт, длина волны - 1,2 мкм. За один сеанс использовалось 5 - 6 БАТ. Курс иммунокоррегирую-щей терапии проведен 35 больным (27 человек с I - III стадиями ЛГМ и 8 человек сЛСНЗ).

Результаты и обсуждение.

Исследование неврологического статуса у 158 больных ЗЛ показало разнообразие нейро - психических расстройств. Наиболее частыми жалобами пациентов являлись общая слабость (70,8 %), нарушение сна (60,8 %), головные боли (59,1 %), боли в позвоночнике (45,1 %), головокружение (43,7 %). Очаговое по-, ражение головного мозга выявлено у 29 обследованных (18,4%). Преобладали пациенты с лимфосаркомами, преимущественно с лимфобластным вариантом.

Явления синдрома церебрального менингита зарегистрированы в 27,3%, синдрома базального лептоменингита - в 40,9 %, синдрома цереброспинального менингита - в 18,2%, синдрома менингорадикулопатии - в 13,6 % случаев. Церебральный синдром у больных лимфо саркомами диагностирован в 20,7% наблюдений. Поражение НС, как правило, носило вторичный (метастатический) характер и наблюдалось у испытуемых с генерализацией процесса. Только у одного больного (3,4 %) ЛГМ очаговая неврологическая симптоматика явилась первым признаком новообразования. Изолированное поражение черепных нервов отмечено в 5,8 % случаев. Наиболее часто был поврежден лицевой нерв. Миелитиче-ский синдром,'обусловленный опухолевой компрессией спинного мозга, зарегистрирован у 12 пациентов (7,6 %). Корешковый синдром выявлен у 60 человек (38,0 %). В 71,6 % случаев корешковые боли локализовались в поясничном отделе позвоночника. У одной больной НХЛ диагностировано специфическое поражение периферической нервной системы - образование гранулемы в III - VII шейных корешках. Проявления ганглионита, сопровождавшегося герпетическими высыпаниями, отмечены у 8,2 % больных. Астенический синдром имел место в 91,8 % наблюдений. У 83% обследованных обнаружена вегетативно - сосудистая дистония. Психогенные реакции чаще всего были представлены тревожно - депрессивным (55,2 %) и тревожно - ипохондрическим (40,7 %) синдромами. Выраженность нейропсихической симптоматики нарастала по мере прогрессирования заболевания.

Для получения более полной информации о состоянии организма больного ЗЛ и течении патологического процесса использована тепловизионная рефлексодиагностика, основанная на наличии соматовисцеральных, висцеросоматических и соматосоматических связей внутренних органов Ii покровов тела.

Установлено, что развитие ЗЛ характеризуется следующими термографическими признаками:

/ Л. Появлением очагов гипертермии в зонах проекции пораженных периферических ЛУ (At = -r0j5 + 2,0° С). Патологию шейно - надключичных и подмышечных ЛУ диагностировали в 100 %, пахово - бедренных и подвздошных - в 95 % наблюдений.

2. Повышением интенсивности инфракрасного излучения в области грудины и парастернальных областях, свидетельствующим о поражении медиасги-нальных ЛУ, наблюдавшимся у 67,3 % больных ЛГМ преимущественно с III - IV стадиями заболевания, 84,6 % больных ЛСНЗ и 100 % испытуемых с ЛСВЗ. Зона гипертермии в 92,3 % случаев соответствовала грудине, имела вид неширокой, клиновидной полосы с неровными контурами негомогенного характера. Температурный градиент■ составил: ; на грудине At = +0,4 + 1,7° С (Д?ср= 0,97 ± 0,03°С), At = +0,8 + 2,0°С

(áíср = 1,28± 0,10°С), At — 1,0 + 2,0°С (Д/ср= 1,47 ± 0,07°С); в парастернальных областях - At = +0,5+ 1,6° С (At ср= 0,76 ±0,03° С), At = +0,8 +1,5' С (Д/ср= 1,19± 0,05°С), ДГ = +1,0 + 1,7" С (Atcp= 1,31 ±0,10°С) соответственно, нарастая по мере прогрессирования процесса; Термография спины была мало информативна.

3. Разогревом середины спинки носа в области 23 точки по Nguyen Van Nghi et al. (1974), соответствующей зоне проекции селезенки (Д/ = +1,2 + 7,0°С), выявлявшимся у первичных больных, пациентов с рецидивом заболевания, а

также в случаях с сохраняющейся, несмотря на проводимое лечение, актив' ностью процесса.

4. Появлением "горячих" участков в середине ладонной поверхности кисти, соответствующей проекции грудной клетки, у обследованных с I - II стадиями ЗЛ и распространением зоны гипертермии на запястье, соответствующее проекции брюшной полости и малого таза, у пациентов с III - IV стадиями заболевания.

5. Возрастанием частоты встречаемости БАТ с повышенным инфракрасным излучением в дистальных отделах кистей по мере прогрессирования заболевания. На стопах, напротив, наблюдалось ослабление интенсивности свечения БАТ у больных с IV стадией ЗЛ, связанное, по - видимому, с нарушением вегетативной иннервации нижних конечностей.

Проведение тепловизионной рефлексодиагностики позволило выявить специфическое поражение печени в 6,4 %, селезенки - в 21.8 %, костей - в 15,4 % наблюдений. Термографическая картина была разнообразней у больных более агрессивными формами ЗЛ, а в случаях ЛГМ - при прогностически неблагоприятных вариантах заболевания - смешанно - клеточном и лимфоидном истощении.

Для сравнения особенностей термографической симптоматики испытуемых с ЗЛ и пациентов с новообразованиями других локализаций исследованы термограммы больных раком легкого.

1. Характерно появление очага патологического инфракрасного излучения в области подбородка, имеющего такую же температуру, как кожа лба и щек. Подобное изменение температурного градиента наблюдалось у всех больных с Центральной формой процесса (ЦРЛ) и у 65 % испытуемых с периферической формой (ПРЛ). Перепад температур с окружающими тканями составил А/ = +0,5 + 2,0° С и At = +1,0 + 2,5° С соответственно.

2. В области грудины зарегистрирована зона гипертермии, негомогенная, неправильной формы, без четких контуров, в виде "кружевной манишки",.в 86,7% наблюдений смещенная, в сторону новообразования в легком. Температурный градиент у больных ЦРЛ составил Д/ =+0,8 + 2,7° С (Д/ср= 1,35 ±0,09'С), у пациентов с ПРЛ - Д/=+0,8 + 1,5° С (Д/ср= 1,21 ±0,04°С). На передней поверхности грудной клетки определялась дополнительная сосудистая сеть. У 40 % обследованных с ПРЛ отмечались добавочные очаги повышенного теплового излучения в области плечевого сустава, соответствующего расположению опухоли. В 65 % случаев с III - IV стадией ПРЛ наблюдалось повышение интенсивности свечения всей половины грудной клетки на стороне поражения.

3. Исследование подмышечных, надключичных, парастернальных областей выявило значительную термоасимметрию между стороной, соответствующей опухолевому процессу и контролатеральным участком, At- +0,7+ 1,0° С. У пациентов с ЗЛ перепад температур между правыми и левыми отделами не превышал At = +0,3 + 0,5° С.

4. На термограммах спины у испытуемых с III - IV стадией ЦРЛ и с II - IV стадией ПРЛ наблюдалась выраженная термоасимметрия межлопаточной и надлопаточной областей с захватом угла лопатки на стороне новообразования Дt = +0,7 +1,75° С (Д?Ф= 1,11 ± 0,05° С) и At = +0,7 +1,5° С

(Д/ср= 1,04°С± 0,04) соответственно.

5. Изучение температурного градиента микрозон манопунктуры показало преобладание участков гипертермии по центру ладонной и тыльной поверхностей кисти, на тыльно - локтевой поверхности большого пальца и ладонно - лучевой поверхности кисти, соответствующих проекции бронхолегочной системы и грудной клетки. " ■ ■ : . • ,т •

6. У больных'раком легкого значительно чаще, чем у испытуемых с ЗЛ, встречались "горячие" БАГ на меридиане легких. Точки b повышенным тепловым излучением'появлялись преимущественно на сторо'не'локализаций опухоли. Напротив, для пато'лбгии легких было не характерно повышение инфракрасного излучения в'4, 5, 6 точках меридиана эпителиально'- паренхиматозной дегенерации и в проксимальных БАТ лимфатического меридтана.

Описанные термографические признаки ЗЛ и рака легкого легли в основу разработанных критериев дифференциальной диагностики указанных заболеваний.

Исследование иммунного статуса больных ЗЛ также начиналось на этапе тепловизионной рефлексодиагностики. Микрозона гипотермии зарегистрирована: на грудине у 70,3 % больных ЛГМ At = -0,5 - 1,4°С (Д/ср= -0,75 ± 0,02°С), в 77,2 % случаев ЛСНЗ At= -0,8 - 2,0°С (Л/Ср= -1,20 + 0,10°С), у 29,4 % пациентов с ЛСВЗ At = -1,5 + 2,5°С (Д/ср= -2,0 ± 0,06°С); на стопах - в 71,9 % случаев ЛГМ At* .-0,5- 1,5° С (At Ср= -0,95 ± 0,05° С), в 81,8% - ЛСНЗ At = -0,6- 1,5° С (AiCp= -1,04 ± 0,06°С), в 70,6 % наблюдений ЛСВЗ At = -0,5 -1,0° С (Д/Ср= -0,67 ± 0,04° С). Более редкое выявление холодной микрозоны на грудине у обследованных с ЛСВЗ обусловлено значительным разогревом последней вследствие образования крупных конгломератов ЛУ в средостении. Снижение инфракрасного, излучения отмечалось преимущественно в проекции 20X1V, 21XIV, 21V и 3IVточек. '.",

Лабораторные тесты розеткообразования демонстрировали у больных ЛГМ достоверное снижение в периферической крови абсолютного' и относительного количества Т - ЛФ, а также подавление их функциональной активности на протяжении всего заболевания (таблица 1). Исключение составила III стадия ЛГМ, когда относительное, содержание Т - ЛФ приблизилось к нормальному уровню, однако их абсолютное значение оставалось низким. Аналогичные изменения выявлены в реакциях с МКА. Суммарное содержание субпопуляций Т. - клеток было значительно снижено, по сравнению с контрольной группой,"!на всех стадиях процесса, достигая максимальных величин в III стадий ЛГМ. Подобная динамика показателей Т - клеток обусловлена не только реакцией Т - ЛФ ha внедрение чужеродного агента, но и особенностями реагирования нервной системы и тесно взаимодействующей с ней системы иммунитета на длительно действующий «рессорный раздражитель, приводящий к формированию стадий адаптационного синдрома (Селье Г., 1974). С этой точки зрения III стадия заболевания может соответствовать стадии резистентности, когда происходит некоторая нормализация деятельности желез внутренней секреции и тимико - лимфатической системы и даже небольшое повышение их функциональной активности. Определение основных субпопуляций Т - ЛФ методом розеткообразования показало достоверное снижение числа теофиллинустойчивых (ТФУ - РОК) клеток, обладающих хелперной активностью, на ранних стадиях процесса. У пациентов с III стадией ЛГМ уровень ТФУ - РОК достигал значения контрольной группы, в

IV стадии показатель снова снижался. Исследование теофиллинчувствительных (ТФЧ - РОК),клеток, относящихся преимущественно к субпопуляции супрессо-ров, обнаружило постепенное уменьшение их количества по мере прогрессиро-вания заболевания. Применение МКА демонстрировало сходные изменения содержания Т - хелперов / индукторов, однако уровень Т - супрессоров менялся в противоположном направлении, постепенно нарастал и достигал максимума в III стадии процесса. Столь разнонаправленные изменения супрессорной субпопуляции обусловлены маскировкой Е - рецепторов на супрессорно - киллерных клетках присутствующими в циркуляции факторами, в частности простогланди-ном Ег, блокирующими лимфоциты еще до действия на них теофиллина, что и проявляется в снижении его эффекта и уменьшении числа ТФЧ - РОК. Использование МКА позволило получить достоверную информацию о численности субпопуляций Т - ЛФ у пациентов с болезнью Ходжкина.

Низкое содержание СД4 - клеток на фоне повышенного числа СД8 способствовало падению иммунорегуляторного индекса. Уровень ИИ МКА ниже 1,0 зарегистрирован у 76,5 % больных, в 46,9 % наблюдений величина ИИ МКА достигала 0,3 - 0,4. Клинически в этих случаях имело место выраженное иммуноде-фицитное состояние. Сопоставление данных тепловизионной диагностики и лабораторных исследований позволило выявить умеренную отрицательную корреляционную связь между соотношением субпопуляций СД4/СД8 и величиной температурного градиента в зоне гипотермии на грудине (коэффициент корреляции г - - 0,618421, р<0,01). Для величины температурного градиента на стопах подобная зависимость не обнаружена.

Показатели гуморального иммунитета изменялись незначительно. На протяжении всего заболевания наблюдалось достоверное повышение числа циркулирующих иммунных комплексов. Прогрессирование процесса сопровождалось снижением в лейкоцитарной формуле количества лимфоцитов и нарастанием нейтрофильного лейкоцитоза, достигающего максимума в III стадии ЛГМ. В случаях НХЛ на фоне значительного повышения абсолютного и относительного содержания В - клеток отмечалось падение уровня Т - ЛФ за счет популяции Т - хелперов, зарегистрированное в тестах розеткообразования у 76,4 % больных ЛСВЗ и 45,5 % пациентов с ЛСНЗ. Реакции с МКА выявляли снижение числа СД4 - клеток значительно чаще, соотношение СД4/СД8 опускалось ниже 1,0 у 68,2 % обследованных с ЛСНЗ. Уровни иммуноглобулинов оставались в пределах нормы. Концентрации и существенно снижались в IV стадии НХЛ.

V испытуемых с ЛСНЗ определялось высокое содержание ЦИК, в 3 раза превышающее показатель в контрольной группе. При ЛСВЗ достоверное возрастание числа ЦИК зарегистрировано только в IV стадии заболевания. Изме- нения лей-кограммы у больных ЛСНЗ заключались в появлении лейкоцитоза, лимфоциго-за, снижении числа сегментоядерных нейтрофилов. В случаях ЛСВЗ отмечалась небольшая лимфопения, более выраженная во II стадии, значительный моноци-тоз. Количество лейкоцитов незначительно повышалось с прогрессированием процесса.

Кроме стадии ЗЛ на состояние иммунного статуса оказывали влияние длительность анамнеза заболевания, сопутствующая патология, гистологический вариант - у больных ЛГМ, наличие симптомов интоксикации. Имевшееся до начала специфического лечения угнетение Т - клеточного иммунитета усугублялось

Таблица 1

Состояние системы иммунитета у больных лимфогранулематозом в зависимости от стадии заболевания

Показатели иммунитета Стадии заболевания Контрольная группа, п=30

I стадия, п=9 II стадия, п=20 III стадия, п=21 IV стадия, п=14

Та - ЛФ, % 46,1812,22* 48,95 ±2,44* 53,88±2,30 * 45,6011,63 * 63,0311,32

ТахЮ 9/л 0,87 ±0,10 * 0,9210,09* 1,05 ±0,04 * 0,7610,01 * 1,3810,10

Т-ЛФ,% 60,1312,46* 63,89 ±2,58* 69,28 ±1,21 61,53 ±2,43* 73,38± 1,12

ТхЮ9 ¡л 1,0610,14* 1,17 ±0,01 * 1,32±0,06 * 0,94±0,02 * 1,66±0,11

В-ЛФ,% 16,83±1,93 14,4710,67 14,38±0,71 15,2710,26 13,6210,89

Вх109/л 0,2910,05 0,32±0,01 0,2910,01 0,2710,06 0,2410,03

ТФУ-РОК,% 44,52±2,14 * 50,04±2,55* 55,86±2,39 49,1612,39* 55,1211,43

ТФЧ-РОК,% 15,61 ± 1,23 13,85+0,18 * 13,4210,31 * 12,37 ± 0,47 * 18,26 ±0,89

ИИ 2,85±0,11 3,61 +0,09 * 4,16±0,05 * 3,97±0,18 * 3,01 ±0,14

М, г/л 1,30 ±0,20 1,3810,02 1,45 ±0,05 1,16±0,12 * 1,48±0,09

^ А, г/л 2,48±0,29 2,6910,13 3,02±0,15 2,7310,41 2,56±0,10

^ Э, г/л 10>8910,88 11,16±0,43 12,2710,61 12,0910,42 13,1010,45

ЦИК 64,36 ± 2,28 * 76,70±3,57 * 91,21 ±4,42* 114,7013,29' 37,3010,48

НЬЛ-БИ- антиген, % 26,75 ± 1,30 28,75± 1,03 33,63 ±1,67* 32,8011,20 23,7110,96

СД38, % 14,0+0,65 16,21 ±0,71 21,6611,08 13,010,24 10,7510,24

СД22, % 23,50±0,19 26,0 ±0,12 32,55±1,27* 28,10+1,16 21,9111,09

СД8, % 21,25 + 1,06 23,0± 1,09 26,1911,08 19,6810,84 22,8311,14

СД4, % 21,5610,45 * 24,63 ±1,06* 30,5311,20 18,30 ± 0,62 * 41,5311,89

ИИМКА 1,01 ±0,03 * 1,0710,04* 1,16±0,03* 0,92±0,02* 1,8210,15.

Лейкоциты хЮ 9/л 7,91 ±0,20 7,93±0,35 8,3510,38 7,42± 1,30 6,3410,25

* - различия достоверны по сравнению с контрольной группой, (р < 0,05).

проведением цитостатической терапии, и нередко развивались тяжелые анемии и лейкопении, обусловливающие необходимость прерывать курс химиотерапии.

Перечисленные нарушения явились основанием для разработки способа рефлекторной коррекции нейроиммунных дисфункций. В акупунктурный рецепт вошли точки, способные оказывать влияние на центральную нервную систему, на состояние органов иммуногенеза, обладающие общеукрепляющим действием. Использовались аурикулярные точки гипоталамуса (АТ - 26а), щитовидной железы. (АТ. - 45), корпоральные точки 20Х1У (хуа - гай), 21XIV (сюань - цзи), 22Х1У (тянь - ту), 61Х (нзй - гуань), 5Х (вай - гуань), 36 III (цзу - сань - ли), 21У (да - ду), ЗГУ (тай - бай), 41У (гунь - сунь).

Проведение рефлекторного воздействия на БАТ позволило уменьшить побочное влияние химиопрепаратов у 94,3 % (33 человека) больных ЗЛ и в 54,3 % случаев (19 человек) получить снижение степени иммунодепрессии.

Все больные отмечали улучшение качества жизни, что проявлялось в исчезновении или значительном уменьшении симптомов интоксикации (температуры, потливости), тошноты и рвоты, повышении работоспособности, ощущении прилива энергии и сил, улучшении настроения и сна. У испытуемых с ЛГМ значительно сокращались размеры периферических ЛУ, в среднем в 2,8 раза по сравнению с исходными данными. В случаях НХЛ чаще наблюдалось не полное исчезновение нодулярных образований, а заметное уменьшение и стабилизация их размеров, связанные с большей распространенностью процесса.

Иммунокоррегирующая терапия способствовала нормализации показателей периферической крови, в первую очередь лейкоцитов, что позволило у всех испытуемых,, не прерывая, провести курс полихимиотерапии. По сравнению с начальными значениями возрастало содержание гемоглобина и тромбоцитов. Ни разу не потребовалось переливания препаратов крови и кровезаменителей. Практически не наблюдалось инфекционных осложнений.

У лиц, принимавших только цитостатические препараты, после завершения курса лечения нарастали 'явления анемии и тромбоцитопении. Количество лейкоцитов заметно снижалось, особенно в случаях ЛГМ. Неоднократно проводилась гемостимулирующая терапия. Больные жаловались на слабость, сонливость, снижение аппетита, наличие тошноты и рвоты. У 57 % обследованных развивалось астеническое состояние. Инфекционные осложнения, потребовавшие назначения антибиотиков, наблюдались в 36 % случаев.

Повторное термографическое обследование, проведенное после курса лечения у 21 испытуемого с ЛГМ, выявило некоторые особенности тепловизионной картины у лиц, получавших иммунокоррегирующее воздействие. Рефлексотерапия потенцировала "гасящий" эффект цитостатиков, что способствовало более-быстрому снижению интенсивности свечения очагов патологической термоасимметрии.

: Исследование иммунного статуса в реакциях с МКА демонстрировало повышение содержания СД4 у больных ЛГМ в среднем на 12 % (25,76 ± 1,16 до лечения и 37,82 ± 1,42 после лечения), у пациентов с ЛСНЗ - на 8,6 % (24,52 ± 1,18 и 33,14 ± 1,29). Иммунорегуляторный индекс соответственно возрастал в 1,8 (1,05±0,04 к 1,87±0,06) и 1,7 раза (0.79±0,01 и 1,32±0,06). Нормализовалось количество В - ЛФ, уровень СД8 - клеток, число лейкоцитов в лейкограмме. За счет перераспределительной реакции несколько увеличивалось процентное содержание лимфоцитов. Температурный градиент в холодных микрозонах на грудине и

Таблица 2

Состояние системы иммунитета у больных лимфогранулематозом после курса лечения в зависимости от стадии заболевания

Показатели иммунитета Стадия заболевания

I стадия II стадия -III стадия

Исследуемые 11 руппы больных

1 группа, 11=5 2 группа, п=4 1 группа, п=12 2 группа, п=8 1 группа, п=10 2 группа, п=8

Т - ЛФ, % 56,61 ±1,73 48,86+2,17 62,11 ±2,45 56,28±2,35 64,57 ±2, II * 61,23 ±2,48

Т X 109/л 0,93±0,03 * 0,56±0,06 1,02±0,02 * 0,72±0,02 1,14±0,03 ♦ 1,02±0,04

В - ЛФ, % 13,42±0,46 14,15±0,33 13,11 ±0,51 15,08±0,64 13,30±0,42 18,35+0,68

ВхЮ 9/л 0,24+0,01 0,28±0,01 0,18 ±0,01 * 0,34±0,01 0,26 ±0,01 * 0,33 ±0,01

ТФУ-РОК,% 44,01 ±1,97 38,53 ±1,73 47,73 + 2,16 43,19± 1,61 52,36 ±2,25 49,75 ±2,16

ТФЧ - РОК, % 12,61 ±0,52 10,33±0,20 14,38±0,64 13,09+0,32 12,21 ±0,40 * 11,48 ±0,43

ИИ 3,48±0,12 3,72±0,08 3,31 ±0,12 3,29±0,11 4,28±0,17 4,33±0,15

СД38, % 19,0+0,68 12,26±0,51 18,80 ±0,49 13,0 ±0,65 17,40 + 0,46 14,25 ±0,35

СД22, % 20,0+0,75 20,36 ±0,84 21,90 ±1,09 22,80+1,11 25,90± 1,18 28,16±0,96

СД8, % 18,40±0,53 25,33 ±0,95 20,81 + 1,04 29,15+1,34 22,10±0,96 * 36,0+1,61

СД4, % 39,20± 1,47 * 18,67 ±0,81 40,0 ±1,37* 20,46 + 0,71 34,26 ±1,42 22,80±0,74

ИИ МКА 2,13±0,05 * 0,74±0,02 1,92±0,04 0,70 ±0,02 1,55+0,04* 0,63±0,02

Лейкоциты-109/л 5,72+0,16 4,60±0,20 6,53±0,24 5,82±0,16 8,19±0,36 * 5,06 + 0,12

Лимфоциты, % 26,04± 1,12 22,33 ±1,05 23,64 ±1,08 20,42± 1,03 24,61 ±1,14 19,06 ±1,08

* - различия достоверны при сравнении показателей I и 2 групп внутри стадии заболевания, (р < 0,05)

- 1 группа - больные, получавшие химиотерапию и рефлексотерапию.

- 2 группа - больные, получавшие только цитостатические препараты.

медиальной поверхности стоп уменьшался на 0,5 - 1,0 ° С. Часть точек переходила в изотермичное состояние. Величина At у испытуемых с ЛГМ на грудине составила Д/ =-0,45 ±0,02° С, на стопах - At -. -0,62 ±0,03° С,, у больных ЛСНЗ -At = -0,66 ± 0,02°С и At = -0,71 ± 0,03°С соответственно.

В группе: пациентов с ЛГМ, получавших только цитостатическую терапию, напротив, наблюдалось дальнейшее снижение большинства показателей Т - клеточного иммунитета (таблица 2). Одновременно увеличивалось содержание В -ЛФ. Оставался повышенным уровень ЦИК. В лейкоцитарной формуле прослеживались тенденций к углублению лейко- и лимфопенйи., Тепловизионная рефлексодиагностика демонстрировала нарастание гипотермии в кожных микрозонах, отражающих состояние иммунной системы, или появление холодного очага у лиц, имевших до лечения изотермию соответствующих БАТ. Температурный градиент на 1рудине соответствовал Atcp= -0,92 ± 0,03°С, на стопах At Ср= -1,09 ± 0,04° С.

У больных ЛСНЗ полихимиотерапия также способствовала угнетению Т -клеточных реакций д незначительно влияла на содержание В - ЛФ. Существенных изменений в лейкограмме не наблюдалось. Разница температуры с окружающими тканями в микрозоне на грудине составила Д/ср= -1,38 ± 0,04° С, на стопах - At Cpf -1,20 ± 0,03° С.

Саногенетический механизм данного метода реализуется за счет активации гипоталамо -'гипофизарно - тиреоидной системы, что ведет не только к повышению жизненного тонуса организма, но и стимулирует иммуногенез (Вогралик М.ВГ. и др., 1985). Повышение уровня гормонов щитовидной железы оказывает тонизирующее действие на функцию тимуса, что способствует увеличению содержания и возрастанию функциональной активности Т - ЛФ. Одновременное улучшение мйкроциркуляции и окислительных процессов в тканях оптимизирует энергетическое и пластическое обеспечение иммунных реакций (Вогралик;М.В., 1988). Рефлекторная стимуляция БАТ восстанавливает динамическое равновесие между процессами возбуждения и торможения в структурах ЦНС, обеспечивает нормализацию вегетативного тонуса, стимулирует синтез различных биологически активных соединений: нейропептидов, гормональных релизинг - факторов, нейромедиаторов. Среда последних особое место занимает система опиоидных пептидов, играющих важную роль в развитии иммунных процессов и выполняющих функции связующего звена и регулятора нейроиммунных взаимодействий (Bossy А., 1990; ChenyB., 1991: Bianchi М. etal.,1991).

Таким образом, полученные результаты применения иммунокоррегирую-щей рефлексотерапии служат основанием для рекомендации данного метода в клинической практике лечения ЗЛ.

Выводы.

1. Большинство больных злокачественными лимфомами (91,8 %) страдают нервно - психическими расстройствами, проявляющимися в виде астенических, тревожно - депрессивных и тревожно - ипохондрических состояний. У- 26% больных отмечаются церебрально - органические и миелоневропатические проявления. По мере прогредиентности течения опухолевого процесса частота и выраженность неврологических нарушений возрастают.

2. Для выявления особенностей нейрорегуляторных расстройств и степени распространенности опухолевого процесса у больных злокачественными лимфо-мами применяли тепловизионное обследование. Характерными термографическими признаками заболевания было повышение интенсивности свечения в зонах локализации пораженных периферических лимфатических узлов, наличие центрального разогрева грудины, появление очагов гипертермии в микрозонах ладонной и тыльной поверхностей кисти и на запястье, соответствующих проекции грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Данный метод является важным критерием эффективности проводимой терапии и позволяет дифференцировать злокачественные лимфомы и рак легкого.

3. По данным реакции непрямой иммунофлюоресценции у 72,3 % больных злокачественными лимфомами имеют место нарушения системы иммунитета, проявляющиеся в виде дефицита субпопуляции Т - хелперов и приводящие к развитию иммунодефицитного состояния, степень выраженности которого нарастает по мере проведения курсов полихимиотерапии.

4. Для оптимизации лечения больных злокачественными лимфомами разработан способ рефлекторной коррекции нейроиммунных дисфункций, включающий воздействие инфракрасным светом на биологически активные точки.

5. Иммунокоррегирующая рефлексотерапия уменьшает побочное действие хи-миопрепаратов у 94,3 % больных и у 54,3 %эгих больных снижает степень им-мунодепрессии.

6. Иммунокоррегирующая рефлексотерапия нормализует показатели периферической крови, потенцирует действие химиопрепаратов, способствуя более быстрому исчезновению периферических лимфатических узлов, улучшает качество жизни больных злокачественными лимфомами, позволяет исключить лекарственную иммуностимуляцию и гемосгимулирующую терапию.

Практические рекомендации.

1. Злокачественные лимфомы протекают прогредиентно, требуют динамического наблюдения и длительного поэтапного лечения с учетом состояния нервной системы и анализ'йм иммунного статуса.

2. Больным злокачественными лимфомами рекомендуется проведение рефлекторной коррекции нейроиммунных дисфункций.

3. Для улучшения нейро - психического, соматического и иммунологического состояния больных злокачественными лимфомами и профилактики побочных эффектов химиотерапии акупунктурное воздействие на биологически активные точки рекомендуется проводить одновременно с началом специфического лечения.

4. У больных злокачественными лимфомами метод тепловизионной рефлексодиагностики рекомендуется для оценки степени распространенности патологического процесса, эффективности проводимого лечения и дифференциальной экспресс - диагностики данной патологии и рака легкого.

Выражаю искреннюю благодарность за консультативную помощь при проведении иммунологических исследований д.м.н., профессору Вогралику М.В. и д.б.н. Новикову В.В.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Алясова A.B. Особенности нервной системы больных злокачественными лим-фомами// Новые медицинские технологии: Тез. докл. первой сессии общего собрания ЕА АМН, 2 - 4 февраля 1994г. - Н.Новгород, 1994. - с. 12-15.

2. Алясова A.B. Состояние нервной системы у больных злокачественными не-ходжкинскими лимфомами// Нижегородский медицинский журнал. - 1995, N 2 -3..-С. 70-72.

3. Алясова A.B., Вогралик М.В. Рефлексотерапия недостаточности системы иммунитета у больных лимфогранулематозом// Традиционные методы лечения заболеваний внутренних органов и нервной системы: Тез. докл. второй Поволжской научно - практической конференции "Нейрофизиология акупунктуры", 8 -10 июня. - Казань, 1994. - с.9.

4. Алясова A.B., Вогралик М.В., Голованова М.В. К вопросу тепловизионной диагностики II VII Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов), 10-12 октября. - Н.Новгород, 1995. - N 628.

5. Алясова A.B., Терентьева H.A., Вогралик М.В., Голованова М.В. Рефлекторная коррекция Т - клеточного иммунодефицита у больных лимфогранулематозом методом светолечения // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов - на - Дону, 1995. - с. 272-273.

6. Алясрва A.B., Терентьева H.A., Шаленков В.П. К поражению головного мозга у больных злокачественными лимфомами (наблюдения из практики) // Нижегородский медицинский журнал. - 1994, N 2. - с. 64 - 67.

7. Алясова A.B., Терентьева H.A., Шаленков В.П. Компьютерная томография в диагностике поражения поддиафрагмальных лимфатических узлов и органов брюшной полости при злокачественных лимфомах II Нижегородский медицинский,журнал. - 1994, N 4. - с. 39 - 42.

8. Шаленков В.П., Алясова A.B. Возможности рентгеновской компьютерной томографии в диагностике злокачественных лимфом при распространенности патологического процесса под диафрагму // Современная диагностика в практике здравоохранения (реалии, проблемы, перспективы): Тез. докл. юбилейной научно - практической конференции Самарского диагностического центра (23 - ;24 марта 1995 год). - Самара, 1995. - с. 24 - 25.