Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Неврологические расстройства у взрослых больных неходжкинскими лимфомами

На правах рукописи

003465243

Киселева Алла Александровна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ НЕХО ДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о • • О

Нижний Новгород 2009

003465243

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Нижегородская Государственная медицинская академия»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Вера Наумовна Григорьева Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Александр Петрович Фраерман, Нижегородский Научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии (г. Нижний Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Анна Валерьевна Алясова, Нижегородская Государственная медицинская академия (г. Нижний Новгород)

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов (г. Москва)

Защита состоится «22» 2009г. в часов на заседании диссертационного

совета Д 208.061.05 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603104. г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За.

Автореферат разослан « » —■ауь г а? 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

И.В. Фомин

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Проблема злокачественных лимфопролиферативных заболеваний в течение последних десятилетий приобретает все большее значение, что связано с прогрессирующим увеличением их частоты (Вуд М.Е., Банн П.А., 2001; Мухин H.A. и соавт., 2006; Поддубная И.В.. 2007).

Между тем, вопросы, касающиеся поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах у взрослых изучены недостаточно. Известно, что неврологические расстройства при неходжкинских лимфомах могут быть обусловлены как лимфопролиферативным процессом в самом головном мозге при лимфомах центральной нервной системы (ЦНС), так и вторичным вовлечением невральных структур при системной лимфоме. Однако до последнего времени изучению подлежали лишь лимфомы ЦНС (Алясова A.B., 1995; Яхно H.H., 2001; Голанов A.B., 2004; Поддубная И.В., 2007; Geenberg M.S., 2001; Biihring U. и соавт., 2001; Lister А. и соавт., 2002; Küker W. и .соавт., 2005; Batchelor Т., Loeffler J.S., 2006). Диагностика лимфом головного мозга представляет значительные трудности, поскольку их нейровизуализационные характеристики вариабельны. Следовательно, необходимо дальнейшее изучение характерных клинических и нейровизуализационных особенностей лимфом ЦНС для улучшения диагностики данного патологического процесса.

Приводимые в научной литературе описания неврологических проявлений системного лимфопролиферативного процесса, не сопровождающегося опухолевым поражением головного мозга, в основном касаются периферической нервной системы (Левин О.С., 2005; Vallat J.M. и соавт., 1995; Dalmau J. О., Posner J. В., 1998). Данных о других вариантах неврологических расстройств не достаточно. В то же время, неврологические расстройства, возникающие на фоне системной неходжкинской лимфомы, существенным образом утяжеляют состояние больных, что требует их своевременной диагностики и коррекции. В этой связи актуальным представляется исследование структуры и выраженности неврологических расстройств, возникающих на фоне неходжкинских лимфом без опухолевого поражения

структур ЦНС, а так же определение влияющих на них факторов. Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучение клинических синдромов и нейровизуализационных характеристик поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины первичных лимфом центральной нервной системы.

2. Исследовать характерные нейровизуализационные признаки первичных лимфом головного мозга.

3. Определить структуру синдромов поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах, не сопровождающихся опухолевым поражением головного мозга.

4. Определить факторы, прогностически значимые для развития неврологических расстройств при системных неходжкинских лимфомах.

5. Проанализировать клинические особенности болевых синдромов в спине и конечностях при системных неходжкинских лимфомах.

Научная новизна

Впервые детально описана структура неврологических расстройств у взрослых больных с первичными лимфомами ЦНС и системными неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения головного мозга.

Представлены наиболее характерные нейровизуализационные признаки первичных узловых форм лимфом центральной нервной системы, которые включают наличие изо- или гипоинтенсивного очага в режиме Т1 (в 86,7%) при безконтрастном исследовании, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 (в 73,3%), накопление контраста патологическим фокусом (в 93,3%), гетерогенное усиление интенсивности сигнала после введения контраста (в 60%), наличие перифокального отека (в 86,7%), и масс-эффекта (в 60%).

Проанализированы клинико-томографические соотношения при первичных лимфомах ЦНС и установлено, что характер очаговой неврологической симптоматики имеет топическое диагностическое значение лишь при полушарной локализации узловых форм лимфом.

Впервые определены прогностически значимые факторы риска развития и прогрессирования неврологических нарушений, возникающих на фоне системного лимфопролиферативного процесса. Решающую роль для возникновения неврологической симптоматики при системных неходжкинских лимфомах, не сопровождающихся опухолевым поражением ЦНС, играют стадия патологического процесса, локализация увеличенных лимфатических узлов, уровень лактатдегидрогеназы, а также наличие сопутствующей артериальной гипертензии и возраст больного.

Выявлены отличительные особенности болевых синдромов в шее, спине и конечностях при неходжкинских лимфомах по сравнению с болевыми вертеброневрологическими синдромами. Установлено, что локализация боли при системном лимфопролиферативном процессе соответствует области расположения увеличенных лимфатических узлов, а сама боль характеризуется большей интенсивностью и более сильным эмоциональным восприятием. В начале заболевания клиническая картина болей представлена скелетно-мышечными болевыми синдромами и имеет ноцицептивный характер, а по мере прогрессирования заболевания боли приобретают невропатический компонент.

Практическая значимость

Описание различных вариантов поражений нервной системы при неходжкинских лимфомах важно для их своевременной диагностики и определения дальнейшей тактики ведения больных.

Выявленные нейровизуализационные особенности первичных лимфом головного мозга позволят заподозрить лимфопролиферативный характер патологического процесса.

Статистические модели, разработанные для прогнозирования вероятности возникновения неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения центральной нервной системы, могут быть использованы для улучшения их ранней диагностики.

Локализация болей у больных НХЛ соответствует зоне расположения увеличенных лимфатических узлов, что может служить дифференциалыю-

диагностическим критерием их отличия от дорсалгий, обусловленных дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая диагностика первичных лимфом головного мозга представляет значительные трудности и требует учета того факта, что неврологическая симптоматика лимфом полушарной локализации включает сочетание симптомов «выпадения» (очагового неврологического дефицита) и симптомов «раздражения» в виде различных по характеру эпилептических припадков, в то время как лимфомы глубинных отделов головного мозга проявляются в основном эмоциональными и когнитивными расстройствами.

2. Для больных системными неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением ЦНС, характерен широкий спектр синдромов поражения центральной и периферической нервной системы, среди которых наиболее часто наблюдаются психовегетативные расстройства, кохлео-вестибулярная недостаточность, боли в шее, спине н конечностях, пирамидная недостаточность, полиневритический синдром, легкие и умеренные когнитивные нарушения.

3. Характер и выраженность неврологической симптоматики у больных неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением головного мозга, зависит от особенностей течения системного лимфопролиферативного процесса, а именно от стадии лимфопролиферативного процесса, его активности, определяемого уровнем лактатдегидрогеназы, и локализации увеличенных лимфатических узлов.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в практическую деятельность нейрохирургического отделения ГУЗ НОКБ им. H.A. Семашко (г. Н.Новгород).

Апробация работы

Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Высокотехнологические методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2007); на заседании Нижегородского научного общества неврологов (2007); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007); на межкафедральном совещании сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС ГОУ ВПО НижГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных результатов исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 146 источников, в их числе 46 отечественных и 100 зарубежных авторов. Работа содержит 14 таблиц и 7 рисунков.

Материал и методы исследования

Общая характеристика больных

Материал настоящего исследования получен в результате обследования 117 больных с неходжкинскими лимфомами, из них 65 (56%) мужчин и 52 (44%) женщин в возрасте от 16 до 75 лет, средний возраст - 49,9±13,8 [Ст.откл.] года. Наблюдавшиеся больные были разделены нами на две группы. Первую составили 19 пациентов - 14 (73,7%) мужчин и 5 (26,3%) женщин, в возрасте от 18 до 61 лет(средний возраст - 42,5 ±12.9 года), у которых была диагностирована лимфома центральной нервной системы (ЦЬ 1С).

Вторую группу составили 98 больных (средний возраст - 51,3±13,5 года) с подтвержденным лимфопролиферативным заболеванием (системной неходжкинской лимфомой (НХЛ)), у которых по данным клинического и инструментального обследований признаки опухолевого поражения (лимфомы) ЦНС отсутствовали. В этой группе наблюдалось 51(52,1%) мужчин и 47 (47,9%) женщин.

Все обследованные пациенты в соответствие с действующей в системе ООН градацией общества по возрасту были разделены на 3 категории. Первую категорию составили больные в возрасте 16-30 лет (молодежь), вторую - в возрасте 31-60 лет (средний возраст) и третью - в возрасте 61-75 лет (пожилые) (Таблица 1).

Диагноз первичной лимфомы ЦНС подтверждался по результатам гистологического исследования после удаления опухоли (у 12 из 18 пациентов), на основании обнаружения в ликворе лимфоидных клеток (у 4 пациентов), данных аутопсии (у 2 пациентов).

Таблица 1

Распределение пациентов по возрасту, полу и характеру заболевания

[число случаев; (%)]

Группы Возраст, годы

16-30 31-60 61-75

м ж м ж м ж

Лимфомы ЦНС (19 человек) 1(5%) 2(11%) 12(63%) 2(11%) 1(5%) 1(5%)

Системная неходжкинская лимфома (98 человек) 5(5%) 3(3%) 31(32%) 31(32%) 15(15%) 13(13%)

Всего (117 человек) 6(5%) 5(4%) 43(37%) 33(28%) 16(14%) 14(12%)

Клинико-неврологические нарушения у больных с системной неходжкинской лимфомой без опухолевого поражения ЦНС (вторая группа) изучались в зависимости от стадии развития системной неходжкинской лимфомы. При определении соответствующих стадий использовалась классификация Анн Арбор (Ann Arbor) (Вуд М.Е., Банн П.А., 2001; Боровков H.H. и соавт.. 2002; Поддубная И.В., 2007).

Первая стадия HXJI была диагностирована у 5 из 98 обследованных пациентов (5,1%), вторая - у 21 пациента (21,4%), третья - у 16 пациентов (16,3%), четвертая - у 56 пациентов (57,2%).

Симптомы интоксикации (лихорадка, ночные поты, кожный зуд, потеря массы тела - «В»-симптомы) присутствовали у 34 из 98 пациентов с системным лимфопролиферативным процессом (34,7%).

Для оценки степени активности системного лимфопролиферативного процесса проводился анализ содержания лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови у пациентов второй группы. Повышение уровня данного фермента отмечалось у 58 больных (59,2%), у 40 (40,8%) данный показатель находился в пределах нормы.

Учитывалось количество экстранодальных зон, вовлеченных в патологический процесс: у 47 (48%) пациентов из 98 определялось более 1 экстранодального очага поражения, у 51 (52%) - поражения внутренних органов не было найдено либо обнаруживалась 1 экстранодальная зона поражения.

Для выяснения диагностически значимых особенностей болевых синдромов в спине и конечностях при неходжкинских лимфомах проводился сравнительный анализ характеристик дорсалгий при системном лимфопролиферативном процессе и вертеброневрологической патологии.

В этой связи дополнительно была выделена подгруппа больных (30 человек) с неходжкинской лимфомой без опухолевого поражения головного мозга, предъявлявших жалобы на ограничение подвижности шейного отдела позвоночника и боли в области шеи, распространяющиеся на затылочную область или руку и усиливающиеся при движении (средний возраст 51,1 ±15,0 [Ст.откл.] года). У всех больных с болями указанной локализации была диагностирована Н-1У стадии заболевания по классификации Анн Арбор.

Подгруппу сравнения на этом этапе работы составили 20 пациентов с вертеброневрологическими рефлекторными болевыми синдромами (средний возраст - 48,5±10,б [Ст.откл.] года), локализация болей у которых была аналогична той, что наблюдалась у больных системной неходжкинской лимфомой. Пациенты с радикулопатиями в группу сравнения не включались, для того, чтобы обеспечить сопоставимость обеих изучавшихся групп по степени выраженности у больных неврологической дефицитариой симптоматики.

Клиническое и инструментальное обследование

Обследование больных включало клинико-неврологический осмотр, оценку соматического статуса, гематологическое (стернальная пункция,

трепанобиопсия с исследованием костно-мозгового субстрата) обследование и инструментальную диагностику.

Клинико-неврологическое обследование включало сбор жалоб и анамнеза, исследование неврологического статуса.

При наличии у пациентов болей спине проводилось клинико-вертеброневрологическое исследование.

Выраженность болевого синдрома оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (Price D.D., и соавт., 1983; Иваничев Г.А., 2002; Симоне Д.Г., Трэвэл Д.Г., 2005). Оценка характеристик болевого синдрома проводилась с использованием Мак-Гиловского опросника и опросника для диагностики нейропатической боли (DN4) (30 пациентам с системной неходжкинской лимфомой и 20 пациентам с вертеброневрологическими рефлекторными болевыми синдромами).

С целью верификации диагноза и оценки функции костномозгового кроветворения всем наблюдавшимся пациентам проводилось морфологическое исследование костного мозга (стернальная пункция и трепанобиопсия).

При наличии у пациента очаговой неврологической симптоматики и отсутствии противопоказаний проводилась люмбальная пункция с исследованием цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) методом седиментации. Люмбальная пункция с исследованием ликвора на седиментацию была проведена 40 больным (из них 4 пациентам первой группы и 36 пациентам второй группы).

С целью определения характера и локализации поражения структур ЦНС проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ). Нейровизуализационное исследование было проведено 83 больным (19 пациентам с лимфомами ЦНС, 64 пациентам с системной неходжкинской лимфомой).

Статистический анализ данных проводился с использованием статистического пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc.. USA) и SPSS 12.0. Достоверность полученных данных оценивалась по критерию jf2 и точному критерию Фишера. Для выявления факторов риска возникновения неврологической симптоматики использовался метод бинарной

логистической регрессии. Во всех видах статистического анализа различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинические особенности лимфом центральной нервной системы

В результате проведенного обследования у пациентов с лимфомами центральной нервной системы (19 человек) были диагностированы следующие формы лимфом: у 15 человек (79%)- первичный одиночный внутримозговой узел, у 1 человека (5%)- первичное мультифокальное поражение головного мозга, у 2 (11%)- первичная лептоменингеальная форма и у 1 (5%) - вторичная глазная форма заболевания.

Основным методом, позволившим заподозрить лимфому головного мозга, в нашем исследовании послужила МРТ. Из 15 больных с одиночным узлом у 5 человек (33,3%) лимфома локализовалась в лобной доле, у 2 человек (13,3%) - в височной доле, у 2 человек (13,3%) - в теменной доле, у 4 (26,7%) - в области мозолистого тела, у 2 (13,3%) - в таламусе.

Неврологическая симптоматика опухолевого поражения головного мозга у пациентов с первичными лимфомами ЦНС проявлялась наличием центральных гемипарезов (27%), чувствительных нарушений (13%), речевых расстройств (27%), различных вариантов эпилептических припадков (33%), когнитивно-поведенческих нарушений (73%).

При анализе клинической картины у больных с лимфомами ЦНС было установлено, что характер неврологических расстройств в первую очередь зависит от локализации объемного образования. При полушарной локализации узловой формы лимфомы неврологические проявления заболевания складывались из сочетания симптомов «выпадения» (очагового неврологического дефицита у 8 из 9 больных (89%)) и симптомов «раздражения» (различных вариантов эпилептических припадков у 4 из 9 больных (44%))

Обращала внимание значительная представленность в клинической картине у пациентов с одиночным внутримозговым узлом когнитивно-поведенческих нарушений, которые наблюдались у 11 из 15 пациентов (73,3%). Статистически значимо чаще выраженные и умеренные когнитивно-

поведенческие расстройства наблюдались у пациентов с локализацией патологического процесса в лобной доле, мозолистом теле и таламусе, чем при поражении теменной и височной долей, р=0,0107. Следовательно, высокую частоту встречаемости когнитивных нарушений в клинической картине лимфом головного мозга можно объяснить тем, что у данной группы больных в патологический процесс чаще вовлекаются лобная доля, мозолистое тело и глубинные перивентрикулярные структуры.

По результатам проведенного исследования у 6 из 18 пациентов (33%) отмечались эпилептические припадки. Кроме того, проведенное исследование показало, что характер парциальных эпилептических припадков у пациентов с лимфомами ЦНС указывает на локализацию патологического процесса.

Симптомы внутричерепной гипертензии, наблюдавшиеся по результатам нашего исследования у 40% больных, чаще возникают у пациентов с внутримозговым узлом крупных размеров, окруженным выраженным перифокальным отеком, вызывающим масс-эффект.

Полученные данные свидетельствуют о том, что лимфомы ЦНС, хотя и отличаются по своему происхождению от опухолей другой природы, но подчиняются тем же закономерностям воздействия на мозг и, как правило, вызывают такие же симптомы, как и другие объемные образования. Возникающие при данной патологии симптомы определяются, прежде всего, локализацией и размерами очага повреждения головного мозга и мало специфичны собственно для лимфом.

Нейровизуализационные изменения при лимфомах ЦНС

В результате анализа МР-томограмм у больных с подтвержденным диагнозом лимфомы ЦНС нами был выделен ряд характерных особенностей нейровизуализационной картины.

При анализе частоты встречаемости различных форм лимфом было обнаружено, что первичные лимфомы ЦНС статистически значимо чаще проявляются в виде одиночного внутримозгового узла (83%), чем в виде мультифокалыюй формы (6%) или поражения оболочек головного мозга (11%), р=0,0001.

Средний размер объемного образования по результатам наших исследований составил 24,7±3,3мм, при минимальном размере 5мм и максимальном 47мм.

Анализ характеристик МР-изображений показал, что лимфома ЦНС в виде одиночного внутримозгового узла достоверно чаще проявлялась наличием изо-или гипоинтенсивного очага в режиме Т1 (у 13 пациентов или в 86,7%) чем в виде очага повышенной плотности (у 2 из 15 больных или в 13,3%), р=0,0004. В режиме Т2 чаще определялось наличие изо- или слабогиперинтенсивного объемного образования (у 11 из 15 больных или в 73,3%), чем гиперинтенсивного (у 4 из 15 больных или в 26,7%), р=0,0062 (Рис.1).

Поскольку интенсивность сигнала при лимфомах вариабельна, наиболее информативными являются результаты МРТ с контрастным усилением, при проведении которого было выявлено, что объемное образование статистически значимо чаще накапливает контраст и проявляется в виде очага повышенной плотности (у 14 из 15 пациентов или в 93,3%), чем в виде гипоинтенсивного очага (у 1 из 15 пациентов или в 6,7 %), р=0,0001 (Рис.1).

Рис. 1. Лимфома области мозолистого тела

Al, А2 - Т1-ВИ; Б1, Б2 - Т2-ВИ;

A3, БЗ - Т1-ВИ с контрастным усилением

При проведении МРТ с использованием контрастного вещества у большинства пациентов с узловой формой лимфомы по нашим данным чаще отмечалось гетерогенное повышение интенсивности сигнала (60%), что

свидетельствовало о структурной неоднородности патологического фокуса, однако участков некроза не определялось.

При анализе МР-томограмм у больных с одноузловой формой лимфомы обращало внимание, что патологические фокусы, как правило (86,7%), были окружены перифокальным отеком (Рис.2.).

Рис.2. Лимфома лобной доли

А1, А2, АЗ - Т1 -ВИ; Б1, Б2 - Т2-ВИ; БЗ - Т1-ВИ с контрастным усилением

Тот выявленный нами факт, что у больных с узловой формой лимфомы ЦНС как резко выраженный, так и незначительно выраженный перифокальный отек наблюдались практически с одинаковой частотой, свидетельствует о том, что степень выраженности перитуморозного отека не имеет диагностического значения для распознавания лимфоидного характера объемного образования.

У 60% больных с узловой формой лимфомы ЦНС наблюдался масс-эффект со смещением срединных структур от Змм до 8мм и, как правило, был обусловлен наличием перифокального отека (Рис.2).

Таким образом, проведенное исследование позволило выделить такие наиболее характерные нейровизуализационные признаки первичных лимфом ЦНС, как наличие изо- или гипоинтенсивного очага в режиме Т1, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 при безконтрастном исследовании,

гетерогенного усиления интенсивности сигнала после введения контраста, наличие перифокального отека и масс-эффекта.

Структура неврологических нарушений при системных неходжкинских лимфомах

Для клинической картины системной неходжкинской лимфомы характерен достаточно широкий спектр неврологических расстройств.

Наиболее часто при системной неходжкинской лимфоме без опухолевого поражения головного мозга наблюдались психовегетативные расстройства (97%), кохлео-вестибулярная недостаточность (63%), рефлекторные болевые синдромы (55%), пирамидная недостаточность (49%), полиневритический синдром (36%), легкие и умеренные когнитивные нарушения (33%).

Результаты анализа частоты встречаемости неврологических нарушений у больных НХЛ без опухолевого поражения головного мозга в различных возрастных категориях представлены на Рис.3.

когнитиные нарушения поражение ЧМН мозжечковая атаксия полиневритический пирамидная нед-ть болевые синдромы кохлеовестибулярный психовегетативный

В молодой возраст В средний возраст В пожилой возраст

% больных 100%

Рис. 3. Частота встречаемости неврологических нарушений у больных НХЛ в различных возрастных группах (за 100% принято число всех больных в соответствующих возрастных группах)

Впервые было установлено, что у пациентов пожилого возраста статистически значимо чаще встречаются кохлеовестибулярная недостаточность, когнитивные нарушения, пирамидная недостаточность, полиневритический синдром, мозжечковая атаксия (р<0,05). Полученные данные можно объяснить тем, что с возрастом нарастают нарушения

микроциркуляции и метаболизма на фоне хронического лимфопролиферативного процесса.

Нами было установлено также, что выраженность описанных выше нарушений зависит от стадии заболевания (Таблица 2).

Таблица 2

Абсолютная и относительная частота неврологических нарушений при системных неходжкинских лимфомах без опухолевого поражения головного мозга на различных стадиях лимфопролиферативного процесса [число случаев;

(Ж

Неврологические синдромы Стадия заболевания

I стадия <п=5) II стадия (п=21) III стадия (п=1б) Г/стадия (п=56)

Рефлекторные болевые синдромы 0 10(48%) 12(75%) 32(57%)

Радикулопатии 0 0 2(13%) 3(5%)

Полиневриткческий синдром 0 0 6(38%) 28(50%)

Центральные парезы 0 0 0 3(5%)

Пирамидная недостаточность 0 6(29%) 10(63%) 36(64%)

Акинетико-ригидный синдром 0 0 0 1(2%)

Гиперкинезы 0 0 2(13%) 6(11%)

Мозжечковая атаксия 0 1(5%) 2(13%) 10(18%)

Кохлео-вестибулярная недостаточность 0 9(43%) 11(69%) 43(77%)

Психо-вегетагивный синдром 5(100%) 19(91%) 16(100%) 55(98%)

Симптоматическая эпилепсия 0 0 1(6%) 0

Когнитивные нарушения 0 5(24%) 6(38%) 23(41%)

Синдромы поражения черепных нервов 0 0 2(13%) 9(16%)

На первой стадии преобладали проявления психовегетативного синдрома. На поздних стадиях отмечалось нарастание частоты рефлекторных болевых синдромов, полиневритического синдрома, пирамидной недостаточности, кохлео-вестибулярной недостаточности, когнитивных

нарушений. Можно предположить, что наиболее значимыми факторами развития неврологической симптоматики является механическая компрессия невральных структур, гемодинамические нарушения, ликвородинамические расстройства, метаболические нарушения на фоне системного лимфопролиферативного процесса и токсическое влияние химиопрепаратов.

Для изучения влияния, которое могла оказывать на выраженность неврологической симптоматики у больных второй группы сопутствующая артериальная гипертензия, был проведен сравнительный анализ частот развития тех или иных неврологических нарушений при наличии коморбидной артериальной гипертензии и без нее. При использовании двустороннего точного критерия Фишера обнаружено статистически значимое более частое развитие пирамидной недостаточности (р=0,0003), мозжечковой атаксии (р=0,0020), кохлео-вестибулярной недостаточности (р=0,0008) и когнитивной дисфункции (р=0,0001) у больных с артериальной гипертензией.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что существенную роль в усугублении этих симптомов играет коморбидная лимфопролиферативному заболеванию артериальная гипертензия, что важно учитывать при лечении больных.

Факторы риска развития неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения головного мозга Нами проведено изучение влияния на возникновение неврологических расстройств при системных HXJ1 таких показателей как пол, возраст, стадия заболевания, число экстранодальных очагов поражения, наличие «В»-симптомов, уровень ЛДГ в сыворотке, сопутствующая артериальная гипертензия, проводимая химиотерапия, наличие увеличенных шейных лимфатических узлов, то есть тех показателей, которые уже признаны как факторы риска вторичных лимфом головного мозга.

Результаты многофакторного анализа с использованием логистической регрессии показали, что на развитие психовегетативного синдрома ни один из изучавшихся 11 факторов не оказывает достоверного влияния. Эти результаты могут быть объяснены тем, что психовегетативный синдром провоцируется стрессом (Вейн A.M., 2000; Злобина О.Ю. и соавт., 2004). Отсутствие

достоверного влияния изучаемых показателей на развитие данного синдрома может указывать на то, что симптомы психовегетативного расстройства у больных НХЛ обусловлены стрессовой реакцией пациентов на постановку диагноза гематологического заболевания и назначение химиотерапии.

Риск развития кохлеовестибулярной недостаточности зависит от возраста пациента и активности лимфопролиферативного процесса, определяемого по уровню ЛДГ. Чем старше пациент и выше уровень ЛДГ, тем больше вероятность развития кохлеовестибулярной недостаточности.

Регрессионный анализ подтвердил наличие взаимосвязи между возникновением рефлекторных болевых синдромов и локализацией увеличенных лимфатических узлов у пациентов с НХЛ. Следовательно, в развитии рефлекторных болевых синдромов, по-видимому, большое значение имеет компрессионный фактор.

В результате логистического регрессионного анализа было установлено, что на развитие синдрома пирамидной недостаточности оказывают влияние возраст и стадия лимфопролиферативного процесса. По мере прогрессироваиия НХЛ не только увеличивается количество пораженных лимфатических узлов, которые могут вызывать механическую компрессию сосудов, но и нарастают обменные нарушения за счет расстройства нормального функционирования внутренних органов, вовлеченных в патологический процесс. Все эти факторы приводят к усилению гемодинамических нарушений, а значит и к нарастанию ишемии структур мозга, что может объяснить развитие указанной неврологической симптоматики.

Многофакторный анализ с использованием логистической регрессии показал, что вероятность возникновения полиневритического синдрома тем выше, чем старше пациент и выше стадия заболевания. Следовательно, по мере прогрессироваиия НХЛ нарастает вероятность вовлечения в патологический процесс периферической нервной системы.

При изучении совместного влияния нескольких факторов на возникновение когнитивных нарушений на фоне системного лимфопролиферативного процесса установлено, что основным прогностически

значимым фактором риска развития данного синдрома является возраст пациента.

Основное влияние на развитие мозжечковой атаксии оказывает наличие коморбидной основному заболеванию артериальной гипертензии. Таким образом, непосредственной связи между возникновением симптомов мозжечковой атаксии и системным лимфопролиферативным процессом по результатам многофакторного анализа вьивлено не было.

Таким образом, проведенный анализ позволил впервые установить, что основными факторами риска развития неврологических расстройств у пациентов с НХЛ, не сопровождающихся опухолевым поражением ЦНС, являются возраст пациента, стадия лимфопролиферативного процесса, уровень ЛДГ, вовлечение в патологический процесс шейных лимфатических узлов и наличие коморбидной основному заболеванию артериальной гипертензии. Полученные данные подтверждают наличие патогенетической связи течения основного заболевания с возникновением неврологических расстройств.

Особенности болевых синдромов в спине и конечностях при системной

неходжкинской лимфоме

Особое внимание было уделено болевым синдромам у больных НХЛ, занимающим по результатам нашего исследования 3 место по частоте встречаемости (55%) по сравнению с другими синдромами.

Несмотря на сходство клинической картины болевых синдромов у пациентов 1 и 2 подгрупп, их более детальный анализ позволил выявить ряд различий. Так, оказалось, что интенсивность болей выше, а эмоциональное восприятие этих болей - сильнее у пациентов с НХЛ, чем у больных с вертеброневрологическими рефлекторными синдромами (Таблица 3).

Более сильное эмоциональное восприятие боли у пациентов первой группы, установленное по данным использования Мак-Гиловского опросника, по-видимому, связано, прежде всего, не с самой ее интенсивностью, а с тем, что боль является для них новым и неожиданным симптомом, который они расценивают как свидетельство прогрессирования заболевания.

Обращало внимание то, что по данным ВАШ у больных НХЛ выраженность болевого синдрома при IV стадии заболевания оказалась статистически значимо больше, чем при И-Ш стадиях, (р=0,0206).

Таблица 3

Средние показатели болевого синдрома у больных неходжкинскими лимфомами и о вертеброневрологичеокимирефлекторными синдромами (М±ш)

Метод исследования Показатель 1 группа 2 группа Р

ВАШ Интенсивность боли, мм 64,2±2,5 52,7±2,8 0,0038

Мак-Гиловский опросник Индекс дискриптов, Баллы 11,8±0,5 9,8±0,5 0,0068

Индекс рангов, Баллы 25,0±1,9 17,9±1,6 0,0100

Эмоциональное перекрытие, баллы 2,7±0,3 1,7±0,4 0,0385

Интенсивность боли, Баллы 1,4±0,1 0,9±0,1 0,0033

Диагностический опросник нейропатической боли (DN4) Баллы 2,8±0,3 1,8±0,4 0,0567

По данным использования опросника для диагностики нейропатичской боли (DN4) установлено, что у больных НХЛ боль приобретала характеристики невропатической достоверно чаще на IV стадии лимфопролиферативного процесса (у б изЮ больных или в 60%), чем на II-III стадиях болезни (у 2 из 20 пациентов или в 10%), р=0,0069. В то же время, статистически значимых различий в частоте встречаемости невропатической боли у больных НХЛ в целом (у 8 из 30 пациентов или 26,6%) и больных дорсопатиями (у 4 из 20 пациентов или 20%) по данным применения этого опросника не выявлено.

Тот факт, что развитие рефлекторных болевых синдромов при НХЛ сопряжено по времени с увеличением групп лимфатических узлов соответствующей локализации, указывают на существование причинно-следственной связи развития болевого синдрома с основным заболеванием. Результаты работы также свидетельствуют о том, что появление у пациента с

НХЛ жалоб на боли в спине и конечностях можно расценивать как косвенный признак обострения и/или прогрессирования лимфопролиферативного процесса.

У 20 из 30 пациентов (67%) с НХЛ с наличием жалоб на боли в шее и руке был диагностирован миофасциальный болевой синдром.

По сравнению с больными второй подгруппы у больных НХЛ реже обнаруживались болезненность точек клювовидного отростка лопатки (в 20% и 60% соответственно, р=0,0058), болезненность точек проекций фасеточных суставов и поперечных отростков шейных позвонков (в 33 % и 65% соответственно, р=0,0308), но чаще обнаруживались миофасциальные триггерные точки в различных мышцах плечевого пояса (в 83 % и 55% соответственно, р=0,0362).

Наличие приблизительно у трети больных НХЛ с болевыми синдромами в области шеи и руки болезненности точек проекций фасеточных суставов и паравертебральных мышц предполагает определенную роль изменений связочно-суставных структур позвоночника и соответствующих мышц в развитии болевого синдрома.

Наряду с этим, нельзя исключить определенное значение в развитии болевого синдрома при НХЛ и компрессии нервных стволов и сосудов микроциркуляторного русла в области позвоночно-двигательных сегментов, что способствует ишемии тканей и потенцирует развитие мышечно-скелетных болей в области шеи, спины и конечностей. В пользу значения компрессионного повреждения собственно нервных волокон свидетельствует повышение частоты появления невропатического компонента болевого синдрома по мере увеличения стадии лимфопролиферативного процесса, то есть по мере увеличения количества областей увеличенных лимфатических узлов, вызывающих компрессию.

Таким образом, болевые синдромы при системной неходжкинской лимфоме на начальных стадиях заболевания соответствуют мышечно-скелетным (рефлекторном мышечно-тоническим или миофасциальным), болевым синдромам, но отличаются от рефлекторных болевых вертеброневрологических синдромов большей интенсивностью болевого

синдрома и более сильным эмоциональным восприятием болей. По мере прогрессирования заболевания боли приобретают невропатический компонент.

Локализация болей у пациентов с НХЛ соответствует локализации увеличенных лимфатических узлов, а нарастание интенсивности болей по мере прогрессирования заболевания свидетельствует об их патогенетической связи с системным лимфопролиферативным процессом.

Выводы

1. Неврологическая симптоматика первичных лимфом головного мозга у пациентов с полушарной локализацией опухолевого образования включает сочетание симптомов очагового неврологического дефицита (у 89% больных) и симптомов «раздражения» в виде различных по характеру эпилептических припадков (у 44% больных). Особенностью клинической картины лимфом глубинных отделов головного мозга и лобных долей является преобладание эмоциональных и когнитивных расстройств.

2. Для первичных узловых форм лимфом центральной нервной системы характерно наличие изо- или гипоинтенсивного очага в режиме Т1 (в 86,7%) при безконтрастном исследовании, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 (в 73,3%), накопление контраста патологическим фокусом (в 93,3%). наличие перифокального отека (в 86,7%). Гетерогенное усиление интенсивности сигнала после введения контраста и масс-эффект наблюдаются более чем у половины больных.

3. Для больных системными неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением ЦНС, характерен широкий спектр неврологических расстройств, среди которых преобладают психовегетативный синдром (97%), кохлео-вестибулярная недостаточность (63%), болевые синдромы в шее, плечевом, тазовом поясах и конечностях (55%), пирамидная недостаточность (49%), полиневритический синдром (36%), легкие и умеренные когнитивные нарушения (33%).

4. Риск развития и характер неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения головного мозга зависят от возраста больного, характеристик основного заболевания и наличия сопутствующей артериальной гипертензии. Риск возникновения

кохлеовестибулярной недостаточности у больных неходжкинской лимфомой повышается с увеличением степени активности системного лимфопролиферативного процесса и возраста пациента, болевых синдромов в шее - с вовлечением в патологический процесс шейных лимфатических узлов, а полиневритического синдрома — с увеличением стадии патологического процесса и возраста больного.

5. Боли в шее, верхнегрудном отделе позвоночника и руке выявляются более чем у половины больных НХЛ уже на ранних стадиях заболевания. По своим клиническим характеристикам они соответствуют мышечно-скелетным болям и носят ноцицептивный характер, но по мере прогрессирования заболевания приобретают невропатический компонент.

6. Соответствие локализации болей уровню вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов и нарастание болей по мере прогрессирования лимфопролиферативного процесса свидетельствует о патогенетической связи болевого синдрома с основным заболеванием.

Практические рекомендации

1. Для диагностики лимфом центральной нервной системы рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего клинико-неврологический осмотр, магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением, гистологическое исследование субстрата опухоли, исследование цереброспинальной жидкости методом седиментации (при отсутствии противопоказаний к шомбальной пункции), проведение стернальной пункции и трепанобиопсии.

2. Своевременная диагностика и коррекция сопутствующей артериальной гипертензии способствует уменьшению риска развития неврологических нарушений у больных неходжкинскими лимфомами.

3. Для определения вероятности развития неврологической симптоматики у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения центральной нервной системы рекомендуется использовать статистические модели, полученные в результате регрессионного анализа.

4. Высокая частота эмоциональных расстройств тревожно-депрессивного ряда у больных неходжкинскими лимфомами определяет целесообразность

включения в терапию этих больных психокоррегирующих воздействий и соответствующей медикаментозной терапии.

5. Возникновение или усиление болей в спине у пациентов с системными неходяскинскими лимфомами может свидетельствовать о прогрессировании системного лимфопролиферативного процесса.

6. Соответствие локализации болей у больных HXJI зоне расположения увеличенных лимфатических узлов, большая интенсивность боли и ее более сильное эмоциональное восприятие могут служить дифференциально-диагностическим критериями их отличия от дорсалгий, обусловленных дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Авдонина Ю. Д. Ментальные нарушения у больных лимфомами головного мозга/ Ю.Д. Авдонина, A.A. Киселева// Реабилитация лиц с ментальными нарушениями: проблемы и пути решения: материалы 2-ой Российско-Германской конференции (Нижний Новгород, 8-10 декабря 2004г.) -Н.Новгород, 2004. - С.4-6.

2. Авдонина Ю.Д. Лимфомы головного мозга/ Ю.Д. Авдонина [и др.] // Повреждения и заболевания нервной системы: тезисы научно-практической конференции Нижегородского межобластного нейрохирургического центра (Киров, 26-27 апреля 2005 г.)- Киров, 2005,- С. 54-55.

3. Авдонина Ю.Д Особенности диагностики лимфом головного мозга/ Ю.Д. Авдонина [и др.] // Повреждения и заболевания нервной системы: тезисы научно-практической конференции Нижегородского межобластного нейрохирургического центра (Киров, 26-27 апреля 2005 г.)- Киров, 2005,- С. 5556.

4. Авдонина Ю.Д. Лимфомы головного мозга (обзор клинических случаев)/ Ю.Д. Авдонина [и др.] //Материалы всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» 11-13 апреля 2005г., СПб., 2005,- С. 225.

5. Авдонина Ю.Д. Современные проблемы диагностики, клинического течения и дифференцированного лечения первичных лимфом головного мозга/ Ю.Д. Авдонина [и др.] // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов 29мая-2 июня 2006г., Ярославль, 2006. - С.547.

6. Киселева A.A. Лимфомы ЦНС: клинико-неврологические расстройства при лимфомах/ A.A. Киселева [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» 24-27 апреля 2007г., СПб., 2007. - С. 205-206.

7. Киселева A.A. Лимфомы ЦНС: клинико-неврологические расстройства при лимфомах/ A.A. Киселева [и др.] // Тезисы по разделу «Гематология» Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» 20-21 сентября 2007г., СПб., Научно-практический журнал Кардиология СНГ, Том 5, №2, 2007. - С. 268-269.

8. Киселева A.A. Первичные лимфомы ЦНС/ A.A. Киселева [и др.] // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» 2730 апреля 2008г., СПб., 2008. - С. 268-269.

9. Киселева A.A. Неврологические расстройства при неходжкинских лимфомах/ A.A. Киселева, В.Н. Григорьева, Ю.Д. Авдонина// Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 18-25.

10. Киселева A.A. Поражение нервной системы у больных неходжкинскими лимфомами/ A.A. Киселева, В.Н. Григорьева, Ю.Д. Авдонина// Клиническая неврология - 2008. - №1. - С. 15-21.

Список сокращений

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МРТ - магнитно-резонансная томография

MP-томограмма - магнитно-резонансная томограмма

НХЛ - неходжкинская лимфома

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

Актуальность проблемы

Проблема злокачественных лимфопролиферативных заболеваний в течение последних десятилетий приобретает все большее значение, что связано с прогрессирующим увеличением их частоты в структуре гемобластозов. В России неходжкинские лимфомы (HXJI) составляют 2,55% от всех злокачественных опухолей; в 2002 г. выявлено 5532 новых случая. Стандартизованный показатель заболеваемости на 2006 год в России среди мужчин составил 8,2, а среди женщин - 7,2 на 100000 населения (Поддубная И.В.и соавт., 2006).

Лимфомы (вне зависимости от типа лимфопролиферативного процесса) могут развиваться из лимфоидной ткани различных органов: селезенки, печени, толстой кишки, головного мозга (Вуд М.Е., Банн П.А., 2001; Колосков А.В., 2002; Мухин Н.А. и соавт., 2006; Поддубная И.В,, 2007).

Между тем, вопросы, касающиеся поражения нервной 'системы-при неходжкинских лимфомах у взрослых изучены недостаточно. Известно, что неврологические расстройства при неходжкинских лимфомах могут быть обусловлены как лимфопролиферативным процессом в самом головном мозге (при лимфомах центральной нервной системы), так и вторичным вовлечением невральных структур при системной лимфоме. Однако до последнего времени изучению подлежали лишь лимфомы центральной нервной системы (Алясова А.В., 1995; Алясова А.В., 1996; Яхно Н.Н., 2001; Голанов А.В., 2004; Поддубная И.В., 2007; Abrey L.E. и соавт., 1988; O'Neill В.Р., Illig J.J., 1989; Auperin I. и соавт., 1994; Geenberg M:S., 2001; Buhring U. и соавт., 2001; Lister А. и соавт., 2002; Kuker W. и соавт, 2005; Batchelor T:, Loeffler J.S., 2006). Лимфомы ЦНС имеют все признаки внутримозговых опухолей другой природы, но требуют совершенно иных терапевтических подходов (Abrey L.E. и соавт., 2000; Geenberg M.S., 2001; Lister A., Abrey L.E. и соавт., 2002; Kuker W. и соавт., 2005; Batchelor Т., Loeffler J.S,'2006), в связи с чем чрезвычайно важна их ранняя дифференциальная диагностиках другими объемными образованиями головного мозга. В то же время, диагностика лимфом головного мозга системы представляет значительные трудности, поскольку их нейровизуализационные характеристики довольно вариабельны и позволяют лишь предположить лимфоидное происхождение патологического процесса, а стереотаксическая биопсия, позволяющая получить материал для гистологического исследования и подтвердить диагноз, большинству региональных лечебных учреждений не доступны. Следовательно, необходимо дальнейшее изучение характерных клинических и нейровизуализационных особенностей лимфом центральной нервной системы для улучшения диагностики данного патологического процесса.'

Приводимые в современной научной литературе'" ' описания неврологических проявлений системного лимфопролиферативного процесса, не сопровождающегося опухолевым поражением центральной нервной системы, в основном касаются периферической нервной системы (Левин О.С., 2005; Vallat J.M. и соавт., 1995; Dalmau J. О., Posner J. В., 1998). Данных о других вариантах неврологических расстройств в научных публикациях не достаточно. В то же время, неврологические расстройства, возникающие на фоне системной неходжкинской лимфомы, существенным образом утяжеляют состояние больных, что требует их своевременной диагностики и коррекции. Недостаточно изученным, в частности, является проблема болевых синдромов в шее, спине и конечностях у больных" неходжкинскими лимфомами. В этой связи весьма актуальным представляется исследование структуры и выраженности неврологических расстройств, возникающих на фоне неходжкинских лимфом, не сопровождающихся опухолевым поражением структур ЦНС, а так же определение влияющих - на них факторов. Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучение клинических синдромов и нейровизуализационных характеристик поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах:

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины первичных лимфом центральной нервной системы.

2. Исследовать характерные нейровизуализационные признаки первичных лимфом головного мозга.

3. Определить структуру синдромов поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах, не сопровождающихся опухолевым поражением головного мозга.

4. Определить факторы, прогностически значимые для развития неврологических расстройств при системных неходжкинских лимфомах.

5. Проанализировать клинические особенности болевых синдромов в спине и конечностях при системных неходжкинских лимфомах.

Научная новизна

Впервые детально описана структура неврологических расстройств у взрослых больных с первичными лимфомами ЦНС и системными неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения головного мозга.

Представлены наиболее характерные нейровизуализационные признаки первичных узловых форм лимфом центральной нервной системы, которые включают наличие изо- или гипоинтенсивного очага в режиме Т1 (в 86,7%) при безконтрастном исследовании, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 (в 73,3%), накопление контраста патологическим фокусом (в 93,3%), гетерогенное усиление интенсивности сигнала после введения контраста (в 60%), наличие перифокального отека (в 86,7%), и масс-эффекта (в 60%).

Проанализированы клинико-томографические соотношения при первичных лимфомах ЦНС и установлено, что характер очаговой неврологической симптоматики имеет топическое диагностическое значение лишь при полушарной локализации узловых форм лимфом.

Впервые определены прогностически значимые факторы риска развития и прогрессирования неврологических нарушений, возникающих на фоне системного лимфопролиферативного процесса. Решающую роль для возникновения неврологической симптоматики при системных неходжкинских лимфомах, не сопровождающихся опухолевым поражением ЦНС, играют стадия патологического процесса, локализация увеличенных лимфатических узлов, уровень лактатдегидрогеназы, а также наличие сопутствующей артериальной гипертензии и возраст больного.

Выявлены отличительные особенности болевых синдромов в шее, спине и конечностях при неходжкинских лимфомах по сравнению с болевыми вертеброневрологическими синдромами. Установлено, что локализация боли при системном лимфопролиферативном процессе соответствует области расположения увеличенных лимфатических узлов, а сама боль характеризуется большей интенсивностью и более сильным эмоциональным восприятием. В начале заболевания клиническая картина болей представлена скелетно-мышечными болевыми синдромами и имеет ноцицептивный характер, а по мере прогрессирования заболевания боли приобретают невропатический компонент.

Практическая значимость

Описание различных вариантов поражений нервной системы при неходжкинских лимфомах важно для их своевременной диагностики' и определения дальнейшей тактики ведения больных.

Выявленные нейровизуализационные особенности первичных лимфом головного мозга позволят заподозрить лимфопролиферативный характер патологического процесса. • "

Статистические модели, разработанные для прогнозирования вероятности возникновения неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения центральной нервной системы, могут быть использованы для улучшения их ранней диагностики.

Локализация болей у больных НХЛ соответствует зоне расположения увеличенных лимфатических узлов, что может служить дифференциальнодиагностическим критерием их отличия от дорсалгий, обусловленных дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая диагностика первичных лимфом головного мозга представляет значительные трудности и требует учета того факта, что неврологическая симптоматика лимфом полушарной локализации включает сочетание симптомов «выпадения» (очагового неврологического дефицита) и симптомов «раздражения» в виде различных по характеру эпилептических припадков, в то время как лимфомы глубинных отделов головного мозга проявляются в основном эмоциональными и когнитивными расстройствами.

2. Для больных системными неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением ЦНС, характерен широкий спектр синдромов поражения центральной и периферической нервной системы, среди которых наиболее часто наблюдаются психовегетативные расстройства, кохлео-вестибулярная недостаточность, болевые синдромы в шее, плечевом, тазовом поясах и конечностях, пирамидная недостаточность, полиневритический синдром, легкие и умеренные когнитивные нарушения.

3. Характер и выраженность неврологической симптоматики у больных неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением головного мозга, зависит от особенностей течения системного лимфопролиферативного процесса, а именно от стадии лимфопролиферативного процесса, его активности, определяемого уровнем лактатдегидрогеназы, и локализации увеличенных лимфатических узлов.

Апробация работы

Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологические методы диагностики и лечения сердечнососудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2007); на заседании Нижегородского научного общества неврологов (2007); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения»

Санкт-Петербург, 2007); на межкафедральном совещании сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС ГОУ ВПО НижГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (2008).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в практическую деятельность нейрохирургического отделения ГУЗ НОКБ им. Н.А. Семашко (г. Н.Новгород).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Выводы

1. Неврологическая симптоматика первичных лимфом головного мозга у пациентов с полушарной локализацией опухолевого образования включает сочетание симптомов очагового неврологического дефицита (у 89% больных) и симптомов «раздражения» в виде различных по характеру эпилептических припадков (у 44% больных). Особенностью клинической картины лимфом глубинных отделов головного мозга и лобных долей является преобладание эмоциональных и когнитивных расстройств.

2. Для первичных узловых форм лимфом центральной нервной системы характерно наличие изо- или гипоинтенсивного очага в режиме Т1 (в 86,7%) при безконтрастном исследовании, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 (в 73,3%), накопление контраста патологическим фокусом (в 93,3%), наличие перифокального отека (в 86,7.%). Гетерогенное усиление интенсивности сигнала после введения контраста и масс-эффект наблюдаются более чем у половины больных (в 60%).

3. Для больных системными неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением ЦНС, характерен широкий спектр неврологических расстройств, среди которых преобладают психовегетативный синдром (97%), кохлео-вестибулярная недостаточность (63%), болевые синдромы в шее, плечевом, тазовом поясах и конечностях (55%), пирамидная недостаточность (49%), полиневритический синдром (36%), легкие и умеренные когнитивные нарушения (33%).

4. Риск развития и характер неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения головного мозга зависят от возраста больного, характеристик основного заболевания и наличия сопутствующей артериальной гипертензии. Риск возникновения кохлеовестибулярной недостаточности у больных неходжкинской лимфомой повышается с увеличением степени активности системного лимфопролиферативного процесса, и возраста пациента, болевых синдромов в шее — с вовлечением в патологический процесс шейных лимфатических узлов, а полиневритического синдрома — с увеличением стадии патологического процесса и возраста больного.

5. Боли в шее, верхнегрудном отделе позвоночника и руке выявляются более чем у половины больных HXJI уже на ранних стадиях заболевания. По своим клиническим характеристикам они соответствуют мышечно-скелетным болям и носят ноцицептивный характер, но по мере прогрессирования заболевания приобретают невропатический компонент.

6. Соответствие локализации болей уровню вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов и нарастание болей по мере прогрессирования лимфопролиферативного процесса свидетельствует о патогенетической связи болевого синдрома с основным заболеванием.

Практические рекомендации

1. Для диагностики лимфом центральной нервной системы рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего клинико-неврологический осмотр, магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением, гистологическое исследование субстрата опухоли, исследование цереброспинальной жидкости методом седиментации (при отсутствии противопоказаний к люмбальной пункции), проведение стернальной пункции и трепанобиопсии.

2. Своевременная диагностика и коррекция сопутствующей артериальной гипертензии способствует уменьшению риска развития неврологических нарушений у больных неходжкинскими лимфомами.

3. Для определения вероятности развития неврологической симптоматики у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения центральной нервной системы рекомендуется использовать статистические модели, полученные в результате регрессионного анализа.

4. Высокая частота эмоциональных расстройств тревожно-депрессивного ряда у больных неходжкинскими лимфомами определяет целесообразность включения в терапию этих больных психокоррегирующих воздействий и соответствующей медикаментозной терапии.

5. Возникновение или усиление болей в спине у пациентов с системными неходжкинскими лимфомами может свидетельствовать о прогрессировании системного лимфопролиферативного процесса.

6. Соответствие локализации болей у больных НХЛ зоне расположения увеличенных лимфатических узлов, большая интенсивность боли и ее более сильное эмоциональное восприятие могут служить дифференциально- ' * диагностическим критериями их отличия от дорсалгий, обусловленных дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника.