Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Реализация репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников и перитонеальном эндометриозе с использованием оперативной лапроскопии и экстракорпорального оплодотворения.

На правах рукописи

ГОРСКИЙ СЕРГЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОПЕРАТИВНОЙ ЛАПАРОСКОПИИ И ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2010

1 1 МАР 2010

003493132

Работа выполнена в ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области.

Научный консультант: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Краснопольский Владислав Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Щукина Наталья Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Савельева Ирина Сергеевна

доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_»_2010 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области. (101000, Москва, ул. Покровка, Д.22А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ МОНИИАГ. Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Зайдиева Я.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и перитонеальный эидометриоз (ПЭ), занимают важное место в структуре причинных факторов женского бесплодия. Так, по данным литературы (Вихляева Е.М., 2002; Краснопольский В.И., 2005; Hedon В. et al, 2007), СПКЯ диагностируется примерно у половины инфертильных женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной и овуляторной функций. В свою очередь, при бесплодном браке частота выявления эндометриоза может достигать 20-46%, тогда как среди фертильных женщин эта патология выявляется лишь у 6-7% (Баскаков B.C. с соавт., 2002; Волков Н.И. с соавт, 2006).

Особенностями лечения бесплодия, ассоциируемого как с СПКЯ, так и с ПЭ, является широкое использование хирургических методов, составляющих совместно с консервативной терапией (индукторами овуляции разных типов и назначаемыми при ПЭ антиэстрогенами) «первую линию» в арсенале средств, применяемых для реализации репродуктивной функции. Лишь при неэффективности методов восстановления естественной фертильности (ВЕФ) у пациенток с СПКЯ и с ПЭ принято переходить ко второму этапу в лечении бесплодия, т.е. к использованию вспомогательных репродуктивных технологий, в частности к применению процедуры ЭКО (Манухин И.Б. с соавт., 2004; Адамян Л.В. с соавт., 2006; Morin-Papunen L., 2007).

Принимая во внимание традиционную тактику преодолении бесплодия при СПКЯ и при ПЭ, включающую в себя два этапа лечения (первый этап -методы ВЕФ —► второй этап - ЭКО), представляется актуальной разработка подходов, обеспечивающих при указанных заболеваниях более полную реализацию терапевтического потенциала, как методов хирургического восстановления репродуктивной функции, так и ЭКО. При этом является важным формулирование принципов, обеспечивающих оптимизацию хирургического лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ не только по критерию

частоты достижения спонтанной беременности, но и с учетом степени вероятного негативного влияния последствий использования хирургических методов ВЕФ на результаты последующего применения ЭКО у пациенток, оказывающихся резистентными к средствам лечения бесплодия «первой линии» (Леонов Б.В. с соавт., 2000; Назаренко Т.А., 2006). С учетом этого, особую значимость приобретают меры, направленные на предотвращение ситуаций, при которых методы ВЕФ, применяемые в лечении бесплодия в качестве «первой линии», могут становиться причиной снижения эффективности ЭКО.

В приложении к проблеме минимизации возможного негативного влияния предшествующего хирургического лечения СПКЯ на результаты последующего применения ЭКО (у пациенток с сохраняющейся инфертильностью в послеоперационном периоде) имеет несомненное практическое значение уточнение последствий применения односторонних вмешательств на яичниках вместо широко используемых двухсторонних.

В последние годы в зарубежной литературе появлялись сообщения о том, что при хирургическом лечении СПКЯ целесообразно выполнять операции только на одном яичнике (Al-Mizyen Е. et al., 2000, 2004; Inovay J. et al., 1998). По мнению авторов этих публикаций, одностороннее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности не уступает двухсторонней операции, но при этом не оказывает негативного влияния на результаты ЭКО у пациенток с сохраняющимся бесплодием в послеоперационном периоде. Авторы отмечают, что при практикуемых при СПКЯ двухсторонних хирургических вмешательствах на яичниках, направленных на удаление или разрушение части их ткани, неизбежно сокращается фолликулярный аппарат, а также страдает андрогенсекретирующая функция яичников. То и другое может создать предпосылку для бедного ответа яичников в программах ЭКО, что и является основной причиной снижения эффективности данной процедуры у оперированных по поводу СПКЯ пациенток (Назаренко Т.А., 2005; Tarlatzis

B.C., 2007). С учетом этих фактов необходимо получение и последующий анализ более обширного фактического материала, который позволил бы достаточно аргументировано судить о преимуществах и недостатках одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках при лечении пациенток с СПКЯ. При этом интерес представляет сравнительная оценка не только терапевтической эффективности этих операций, но и изучение их влияния на андрогенсекретирукмцую функцию и фолликулярный резерв яичников. В свою очередь, уточнение зависимости результатов контролируемой стимуляции яичников в программах ЭКО от изменений в андрогенном статусе у оперированных по поводу СПКЯ пациенток может продемонстрировать значимость роли андрогенов в регуляции фолликулогенеза. Полученные данные могли бы явиться основой для практических рекомендаций к использованию тестостерон-содержащих препаратов в профилактике бедного ответа на гонадотропины у оперированных по поводу СПКЯ пациенток с гормональными признаками дефицита андрогенов, вызванного избыточной интраоперационной потерей стромальной ткани яичников.

Для оптимизации двухэтапного (хирургические методы ВЕФ + ЭКО) лечения бесплодия при перитонеальном эндометриозе является актуальным уточнение вопросов о влиянии ПЭ на андрогенный статус пациенток с учетом стадии заболевания (I - IV степени по классификации AFS) и его формы, сочетающийся или нет с образованием эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ). При этом представляет интерес изучение результатов хирургического лечения и ЭКО от уровня андрогенов и состояния фолликулярного резерва, изменяемых как под влиянием самого заболевания, так и вследствие его хирургического лечения. Решение этих вопросов могло бы способствовать дальнейшему прогрессу в уяснении механизмов бесплодия при эндометриозе, в частности позволило бы уточнить роль изменений баланса андрогенов в индукции инфертильности при ПЭ, а также значение редукции фолликулярного резерва в патогенезе бесплодия при

эндометриозе яичников с наличием двухсторонних ЭКЯ. В практическом отношении полученные данные могли бы определить новые подходы к оптимизации хирургического лечения при двухсторонних ЭКЯ, а также к повышению эффективности ЭКО у оперированных по поводу ПЭ и/или ЭКЯ женщин за счет направленной коррекции гипоандрогенного состояния, провоцируемого, во-первых, рецидивами эндометриоза и, во-вторых, связанного с потерей части стромальной ткани яичников у пациенток, оперированных по поводу эндометриоидных кист яичников.

В заключение следует подчеркнуть, что уточнение связи андрогенного статуса и состояния фолликулярного резерва с инфертильностью при СПКЯ и ПЭ является основой для внесения новых модификаций в лечение этих заболеваний, что позволяет рассчитывать на повышение эффективности преодоления бесплодия при последовательном использовании хирургических методов ВЕФ и ЭКО. С учетом этого положения можно констатировать актуальность выполнявшихся в настоящее работе исследований, направленных на разрешение выше обозначенных проблем.

Цель исследования - повышение эффективности комплексного (хирургического + ЭКО) лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ за счет использования патогенетически обоснованных терапевтических модификаций, учитывающих роль редукции фолликулярного резерва и отклонений в андрогенном статусе.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность эндохирургического лечения бесплодия при СПКЯ (при применении одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках), и при различных проявлениях эндометриоза (ПЭ I - IV степени и при ЭКЯ).

2. Определить влияние хирургического лечения СПКЯ и эндометриоза на уровни общ.Т, ингибина В и баланс гормонов, регулирующих репродуктивную функцию (ФСГ, ЛГ, ЛГ/ФСГ, Е2).

3. Изучить влияние на фолликулярный резерв одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ.

4. Изучить влияние на фолликулярный резерв двух вариантов хирургического лечения эндометриоидных кист яичников (методов фенестрации и вылущивания эндометриом).

5. Исследовать связь изменений уровней общ.Т и ингибина В после хирургического лечения с вероятностью восстановления репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ и ПЭ.

6. Провести сравнительный анализ эффективности ЭКО у женщин с различным (гипер-, нормо- и гипоандрогения) состоянием андроген-секретирующей функции яичников и фолликулярного резерва (нормальный и сниженный) после оперативного лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ.

7. Изучить целесообразность дополнительного использования тестостерон-содержащих препаратов в программах ЭКО у пациенток, имеющих дефицит общего тестостерона, ранее оперированных по поводу СПКЯ и ПЭ.

8. Разработать оптимизированные хирургические подходы для преодоления бесплодия при СПКЯ и эндометриозе, с учетом роли нарушений андрогенного статуса и редукции фолликулярного резерва.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике сопоставлено влияние одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ на их андрогенсекрегирующую функцию и фолликулярный резерв, а также изучена связь уровней общего тестостерона и ингибина В в послеоперационном периоде с вероятностью восстановления естественной фертильности.

Изучено влияние оперативного лечения перитонеального эндометриоза разных стадий выраженности и эндометриоидных кист яичников на уровень общего тестостерона и уточнена связь изменений концентрации этого гормона с результатами лечения бесплодия.

Впервые исследовано влияние оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ на фолликулярный резерв с учетом размеров оперируемых кист и применявшихся хирургических методов.

Доказана негативная значимость выраженного снижения общего тестостерона и ингибина В как самостоятельных факторов риска бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции в программах ЭКО у пациенток, перенесших в прошлом оперативные вмешательства по поводу СПКЯ или ПЭ.

Разработан модифицированный протокол стимуляции овуляции (с назначением тестостерон-содержащего препарата (ТСП)), предназначенный для использования в программах ЭКО у инфертильных пациенток, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза и имеющих гормональные признаки дефицита андрогенов.

Практическая значимость работы

Полученные в работе результаты являются обоснованием для использования с целью хирургического лечения при СПКЯ односторонних вмешательств на яичниках, вместо двухсторонних.

Подтверждена целесообразность применения при хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ органосохраняющей методики фенестрации эндометриом с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.

Установлена прогностическая зависимость уровней общего тестостерона и ингибина В для восстановления естественной фертильности после оперативного лечения СПКЯ и эндометриоза, что позволяет рекомендовать определение общего тестостерона и ингибина В в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования эффективности выполненных вмешательств. Такой прогноз может быть использован для определения тактики послеоперационного ведения больных, т.е. позволяет подтверждать или исключать необходимость сокращения периода ожидания

наступления спонтанной беременности после выполненных вмешательств в пользу более раннего назначения ЭКО.

Разработан и внедрен в практику алгоритм дифференцированной терапии (с использованием и без использования тестостерон-содержащего препарата) на этапе стимуляции суперовуляции в программах ЭКО, учитывающий особенности андрогенного статуса женщин, оперированных по поводу СПКЯ и эндометриоза.

Положения, выносимые на защиту

1. Для хирургического лечения пациенток с СПКЯ целесообразно выполнение одностороннего вмешательства на яичниках вместо двухсторонних вмешательств.

2. Динамика общего тестостерона после хирургического лечения эндометриоза в большинстве случаев синхронизирована с началом рецидивирования эндометриоидного процесса и способствует аргументированному решению вопроса об использовании ЭКО.

3. При наличии у больных с бесплодием двухсторонних эндометриоидных кист яичников предпочтительно выполнять их фенестрацию с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.

4. Низкие значения общего тестостерона и ингибина В у больных, оперированных по поводу СПКЯ или ПЭ, ассоциируются не только с уменьшением вероятности восстановления естественной фертильности, но и сопровождаются ухудшением результатов процедуры ЭКО.

5. Назначение в программах ЭКО тестостерон-содержащего препарата оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза больным с признаками дефицита яичниковых андрогенов на фоне сохраненного фолликулярного резерва потенцирует эффект индукторов овуляции. При этом показатели эффективности ЭКО приближаются к уровню, регистрируемому у пациенток с нормальными значениями общего тестостерона и ингибина В.

Внедрение в практическое здравоохранение

Сформулированные рекомендации по совершенствованию тактики комплексного (эндохирургического и ЭКО) лечения инфертильных пациенток с СПКЯ и ПЭ внедрены в практическую работу МОНИИАГ, профильных отделений ЦРБ Московской области, гинекологических отделений филиалов ФГМУ«Медицинского Центра при Спецстрое России» в г. Ижевске, Новороссийске, Санкт-Петербурге, ФГУ «9 Лечебно-диагностический Центр Минобороны России» г.Москва.

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров, проводимых на базе отделения репродукции МОНИИАГ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008), 19-й международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (г. Иркутск), 18-м конгрессе европейской ассоциации гинекологов эндоскопистов (г. Флоренция, Италия).

Официальная апробация работы состоялась на заседании Ученого совета МОНИИАГ 10 ноября 2009 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из раздела «Введение», глав «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав, представляющих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, содержит 51 таблицу и 23 рисунка. Библиография включает 393 источника, в том числе 127 на русском и 266 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

На базе ГУЗ «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» МЗ Московской области и Центрального военного госпиталя ФГМУ «Медицинского Центра при Спецстрое России» в период с 2003 по 2008г. было проведено обследование и лечение 688 женщин с бесплодием, из которых у 276 инфертильность ассоциировалась с СПКЯ (группа А) и у 412 - с ПЭ, сочетаемым или нет с ЭКЯ (группа Б). Возраст пациенток при анализе результатов хирургического лечения бесплодия был ограничен 35 годами, при оценке эффективности ЭКО - 37 годами. В исследование не включали женщин, у которых, помимо являвшихся предметом изучения «тематических» факторов бесплодия, были выявлены и другие вероятные причины инфертильности (мужской фактор, гиперпролактинемия,

тиреоидная патология, миома матки и др.).

*

Диагноз СПКЯ подтверждали с учетом критериев Роттердармской согласительной конференции по СПКЯ (2003). Диагноз ПЭ и ЭКЯ предварительно устанавливали по данным опроса и стандартного гинекологического обследования, а окончательно подтверждали в процессе лапароскопии, при проведении которой выраженность патологического процесса характеризовали на основании классификации AFS (1985).

Клиническое обследование пациенток включало сбор анамнеза по схеме, рекомендуемой ВОЗ для больных с бесплодием, первичный осмотр и стандартное гинекологическое обследование.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на аппаратах фирм "Siemens" (Германия) и "Acusón" (Япония).

Радиоиммунологическим методом определяли следующие гормоны в сыворотке периферической крови до и через 2 месяца после операции: пролактин, ТТГ, Т4, общ.Т, ДЭА-С, базальные уровни общ.Е2, ФСГ, ЛГ,

соотношение ЛГ/ФСГ, ингибина В. Перед проведением процедуры ЭКО уточняли уровень общ.Т и ингибина В.

В группах пациенток с СПКЯ и ПЭ все исследования выполняли в два этапа, первый из которых предусматривал применение и оценку результатов хирургического лечения, второй - уточнение эффективности ЭКО у больных, оказавшихся резистентными к хирургическому лечению бесплодия. Последовательность исследований приведена на рисунке 1. Как следует из приведенных на нем данных, на первом этапе в группе А (у пациенток с СПКЯ) уточняли:

— эффективность одно- и двухсторонних резекций яичников по критерию восстановления овуляторной функции и частоте спонтанной беременности в течение 1 года после выполненной операции;

— влияние использованных типов операций на уровень гормонов репродуктивной системы (ФСГ, ЛГ, соотношение ФСГ/ЛГ, Е2), общего тестостерона и показатели фолликулярного резерва (уровень ингибина В);

— изменения уровня общего тестостерона и состояния фолликулярного резерва после хирургического лечения СПКЯ.

В группе Б (у пациенток с ПЭ) на первом этапе уточняли:

— зависимость результатов хирургического лечения бесплодия при эндометриозе от стадии ПЭ и наличия/отсутствия удаляемых ЭКЯ;

— влияние выполнявшихся вмешательств на уровень гормонов репродуктивной системы, общего тестостерона и показатели фолликулярного резерва;

— зависимость результатов хирургического лечения от изменения уровня обш.Т и состояния фолликулярного резерва в послеоперационном периоде;

— динамику общего тестостерона у пациенток с сохраняющимся бесплодием в течение 1 года после выполненной операции.

Исследование эффективности лечения бесплодия при

спкя

Группа «А» п=276

1-й этап:

сравнительное исследование

эффективности применявшихся хирургических методов преодоления бесплодия при СПКЯ (11=162)

Уточнение:

- эффективности преодоления бесплодия при использовании 1- и двухсторонних резекций яжнигав;

• влияния выполненных вмешательств на уровень гормонов репродуктивной системы,

андрогенсекрепфукодю функцию ятнжов и овэриальный резерв;

- зависимости результатов хирургжесхого лечения от изменения уровня тестостерона и состояния овариального резерва.

Ж

2-й этап;

оценка влияния выполнявшегося в прошлом хирургического лечения бесплодия при СПКЯ на результаты ЭКО (п=114)

Уточнение:

- зависимости результатов ЭКО от состояния овариального резерва и андроген-сефетирующей функции яичнжов после хирургического лечения СПКЯ;

- вероятных причин редукции овариального резерва и падения обоего тестостерона в послеоперационном периоде

-целесообразности дополнительного назначения препаратов тестостерона пациенткам с гормональным признаками дефицита ятниковых андрогенов

Исследование эффективности лечения бесплодия при ПЭ (с или без ЭКЯ) Группа «Б» п=412

1-й этап: Сравнительное исследование эффективности применявшихся хирургических методов преодоления бесплодия при ПЭ всочет.илинетсЭКЯ. (п=308).

Уточнение:

- эффективности преодоления бесплодия с применением хирурлмесхих методов при разных стадиях ПЭ (ИУ ст. по АРБ) и наличии ЭКЯ;

- влияния выполненных вмешательств на уровень гормонов репродуктивной системы, активность образования тестостерона и оеариальный резерв;

- зависимости результатов хирургтеского лечения от изменения уровня тестостерона и состояния овариального резерва;

• динамики тестостерона у женщин с сохраняющимся бесплодием в течение 1 года после хирургического лечения

Ж

2-й этап:

оценка влияния выполнявшегося в прошлом хирургического лечения бесплодия при ПЭ и ЭКЯ на результаты ЭКО (п=104)

Уточнение:

- зависимости результатов ЭКО от состояния овариального резерва и уровня тестостерона после хирургического лечения ПЭ и ЭКЯ;

• вероятных причин редукции овариального резерва и падения общею тестостерона в послеоперационном периоде

-целесообразности дополнительного назначения препаратов тестостерона пациенткам с гормональными признаками дефицита ятникоеых андрогенов

Рис.1. Порядок и характер выполнявшихся исследований.

Хирургическое лечение СПКЯ и ПЭ выполняли в условиях лапароскопии с применением аппаратуры фирм "Storz" и "Wizap" под эндотрахеальным наркозом.

У пациенток с СПКЯ яичник фиксировали и производили клиновидную резекцию, уменьшая объем яичника до нормальных размеров. После удаления «избыточной» ткани яичника (обычно около 2/3 его объема) ложе раны коагулировали с целью гемостаза. У 104 пациенток описываемая операция была выполнена на обоих яичниках, у 58 - только на одном.

У пациенток с ПЭ эндометриоидные гетеротопии на брюшине удаляли острым путем (с последующей обработкой ложа имплантата биполярным коагулятором) или осуществляли их деструкцию с помощью электротермокоагулятора. При наличии ЭКЯ выполняли два типа операций:

1) кисту удаляли путем вылущивания вместе с капсулой и коагулировали ее ложе (Ищенко А.И с соавт, 2002);

2) выполняли фенестрацию кисты с последующим тщательным промыванием и разрушением (биполярным коагулятором) визуально определяемых локальных патологических очагов на внутренней поверхности капсулы (Koninckx P.R., Barlow D., 1998).

Первый тип операции использовали только при размерах ЭКЯ менее 5 см в диаметре, второй - при кистах < и > 5 см в диаметре. При выявлении сопутствующей патологии малого таза выполняли соответствующее хирургическое лечение: сальпингоовариолизис, фимбриопластику, удаление мелких субсерозных миом и параовариальных кист. Проходимость маточных труб определяли интраоперационно при помощи хромопертубации.

Период ожидания спонтанной беременности после операции составлял один год при условии нормализации менструальной и овуляторной функций. При отсутствии овуляции в течение 3 месяцев после операции

дополнительно и последовательно применяли индукторы овуляции -кломифен-цитрат (КЦ) и рФСГ - каждый не более 3 циклов по общепринятым методикам. При сохранении ановуляции пациенткам рекомендовали ЭКО. Процедуру ЭКО также назначали пациенткам с восстановленной на фоне индукторов фолликулогенеза овуляторной функцией, но с сохраняющимся бесплодием.

На втором этапе у инфертильных пациенток, оперированных в прошлом по поводу СПКЯ (п=114) и ПЭ (п=104), оценивали эффективность ЭКО. При этом уточняли:

— зависимость результатов ЭКО от состояния фолликулярного резерва и уровня общ.Т;

— вероятные причины редукции овариального резерва и снижения уровня общ.Т в послеоперационном периоде;

— влияние ТСП на показатели эффективности ЭКО у пациенток с гормональными признаками дефицита яичниковых андрогенов после выполненных вмешательств по поводу СПКЯ или ПЭ (ЭКЯ).

Процедуру ЭКО выполняли в ее стандартном варианте (Леонов Б.В., Кулаков В.И., 2000; Краснопольская К.В., 2003) с использованием длинного протокола стимуляции с агонистами ГнРГ и гонадотропинами. У части больных с признаками ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (с общ.Т < 1 нмоль/л) на этапе стимуляции суперовуляции дополнительно использовали ТСП, представлявший водно-спиртовый гель 1% тестостерона.

При оценке результатов лечения с применением ЭКО уточняли число дней стимуляции, количество израсходованного ФСГ (в том числе в составе препаратов чМГ), частоту бедного ответа (созревание <4 фолликулов диаметром > 16 мм ко дню введения хорионического гонадотропина), частоту «паразитарных» пиков ЛГ, число созревших ооцитов и полученных из них эмбрионов хорошего качества, частоту наступления беременности на стимулированный цикл и перенос

эмбрионов (ЧНБсц, ЧНБпэ), частоту имплантации переносимых эмбрионов (ЧИ).

Методы статистического анализа

В процессе аналитической обработки полученных результатов при сравнении средних двух групп количественных показателей использовали стандартный критерий Стьюдента (стандартный t-тест). При анализе изменений, регистрировавшихся индивидуально у одних и тех же больных, использовали парный критерий Стьюдента (парный t-тест). В том и другом случае различия между сравнивавшимися совокупностями расценивали как достоверные при критическом значении t, соответствовавшем 95% доверительного интервала (р < 0,05).

При оценке достоверности различий между сопоставляемыми группами по качественным признакам использовали непараметрический критерий %2 (Пирсона), рассчитываемый на основе анализа сопряженности наблюдаемых и ожидаемых чисел. Статистически значимыми считали отличия при р < 0,05, что соответствовало значениям yl > 3,841 при числе степеней свободы v = 1.

Для оценки влияния тех или иных качественных признаков на вероятность анализируемых осложнений рассчитывали показатели RR (relative risk - относительный риск) и OR (Odds ratio - отношение шансов). Достоверность этих показателей уточняли на основании оценки границ их 95% доверительных интервалов (CI - confidence interval). Величины RR и OR рассматривали как статистически значимые, если 95% CI не включал величину 1,0.

При компьютерных расчетах использовали программу «Биостат».

Результаты исследования и их обсуждение Исследование зависимости результатов хирургического лечения бесплодия при СПКЯ от объема выполненного вмешательства.

При сопоставлении результатов оперативного лечения СПКЯ, не дополнявшегося индукторами овуляции, не было отмечено достоверных различий эффективности одно- и двухсторонних резекций яичников по критериям частоты восстановления овуляции (58,6% и 62,5%) и наступления беременности (34,2% и 36,5%) в течение одного года после операции (рис.2). Дополнительное использование индукторов овуляции заметно увеличило в сравнивавшихся группах частоту восстановления овуляции и спонтанной беременности, причем среди пациенток с одним оперированным яичником частота восстановления овуляции и наступления беременности оказалась выше на, соответственно, 10,6% и 6,2% (рис.2).

При анализе этих данных можно заключить, что, хотя эффективность самого хирургического вмешательства в обеих группах была практически одинакова, все же имела место тенденция к более выраженному улучшению результатов при назначении индукторов овуляции пациенткам, перенесшим именно одно-, а не двухстороннее вмешательство на яичниках. Вероятной причиной более частой встречаемости резистентности к индукторам овуляции среди больных, перенесших двухстороннюю резекцию яичников, по нашему мнению, может быть увеличение среди них доли пациенток с ослабленной андрогенсекретирующей функцией яичников и с редукцией фолликулярного резерва из-за интраоперационной потери значительной части яичниковой ткани. Такое заключение подтверждается результатами гормональных исследований, согласно которым среди больных с выполненной двухсторонней резекции яичников у 35,6% женщин уровень общ.Т оказывался ниже 1,0 нмоль/л, еще примерно у 10% пациенток имело место аномальное снижение уровня ингибина В (< 40 пг/мл), тогда как среди пациенток с одним оперированным яичником таких случаев не наблюдалось вообще. На основании этих данных было определено, что относительный

; |- односторонняя резекция

двусторонняя резекция яичников

Рис. 2. Эффективность лечения бесплодия у больных с СИСЯ при использовании хирургического лечения и индукторов овуляции (кломифена-цитрата и рФСГ) в послеоперационном периоде.

риск сохранения бесплодия в послеоперационном периоде после применения метода хирургической стимуляции овуляции у женщин с низкими значениями общ.Т и ингибина В носит достоверный (р<0,05) характер и, соответственно составляет величины Ю1=2,7 и 4,8. Эти результаты следует понимать так, что у женщин с ¿общ.Т и |ингибином В в послеоперационном

периоде вероятность восстановления естественной фертильности оказывается, соответственно в 2,7 и 4,8 раза ниже, чем у оперированных женщин со средне нормативными значениями этих маркеров.

При оценке влияния разных объемов оперативных вмешательств при СПКЯ на уровни других определявшихся гормонов не было зарегистрировано каких-либо статистически значимых различий. Как двух-, та к и односторонняя резекция яичников приводили к достоверному (по парному ^критерию) снижению уровня ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ и не оказывали существенного влияния на уровни ФСГ и Е2. Это позволяет заключить, что отмечавшееся некоторое преимущество односторонней резекции яичников перед двухсторонней ассоциируется с различиями, оказываемыми тем или иным объемом оперативного вмешательства именно на уровень общ.Т и ингибина В, а не других определявшихся в нашей работе гормонов-регуляторов репродуктивной системы.

Таким образом, несмотря на сходные результаты при преодолении бесплодия у больных с СПКЯ, подвергающихся одно- и двухсторонним вмешательствам на яичниках, все же можно констатировать целесообразность использования для хирургической стимуляции овуляции операции только на одном яичнике. Это аргументируется тем, что односторонняя резекция яичника увеличивает вероятность успешного использования индукторов овуляции у женщин с сохраняющейся ановуляцией после выполненного хирургического вмешательства. Кроме того, результаты гормональных исследований указывают на явное более щадящее влияние односторонних резекций как на андрогенсекретирующую функцию яичников, так и на их фолликулярный резерв, тестировавшихся в нашей работе по уровням общ.Т и ингибина В.

Оценка зависимости результатов ЭКО у пациенток с СПКЯ от факторов, спровоцированных хирургической травмой яичников при лечении СПКЯ-ассоциированного бесплодия.

Анализ результатов ЭКО в контингенте ранее оперированных по поводу СПКЯ пациенток показал, что чрезмерное снижение тестостерона после выполненных вмешательств на яичниках (без коррекции гипоандрогении с помощью ТСП), сопровождается возрастанием в 2,5 раза частоты бедного ответа и снижением таких показателей, как ЧНБПэ (на 13%)

и частоты имплантации (на 4%) (рис.3).

%

60-

50-

40-

30-

20-

10-

Пациентки с нормальным уровнем общ.Т

39,6%

17,9'

Л

Пациентки с низким уровнем общ.Т

Не получавшие ТСП

56,5%

26,3%

9,4%

Получавшие ТСП

38,1%

18,2%

|

- частота бедного ответа, %

ЧНБпэ» % УУу частота имплантации, %

Рис. 3. Результаты использования ЭКО в сравнивавшихся группах больных с СПКЯ.

Эти наблюдения указывают на то, что фолликулогенез в условиях избыточного ослабления андрогенсекретирующей функции яичников характеризуется не только меньшей активностью, но и сопровождается снижением качества созревающих ооцитов. Последнее проявляется в уменьшении имплантационного потенциала эмбрионов, воспроизводимых in vitro из таких ооцитов, что собственно и приводит к снижению показателей ЧНБпздциЧИ.

При изучении зависимости результатов ЭКО от уровня ингибина В мы констатировали резкое падение эффективности лечения при значениях ингибина менее 40 пг/мл. У женщин с признаками редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл) частота успешного преодоления бесплодия в первой попытке ЭКО оказывалась в 3,3 раза меньше (13,6% против 39,1%), чем у пациенток с сохраненным овариальным резервом. Все случаи низких значений ингибина В наблюдались среди больных с двумя оперированными яичниками и очень часто сочетались с дефицитом яичниковых андрогенов.

Назначение ТСП обеспечивало уменьшение частоты бедного ответа и возрастание показателей ЧНБпэ и ЧИ у женщин с низкими значениями тестостерона, приближая их к значениям, регистрируемым у пациенток с нормальными значениями этого гормона (рис.3). Однако в случаях одновременного снижения уровней ингибина В и тестостерона позитивный эффект ТСП фактически не проявлялся. Это указывает на то, что ожидаемый улучшающий эффект препаратов тестостерона на показатели эффективности ЭКО у пациенток с низким общ.Т может реализоваться в основном в тех случаях, когда гипоандрогенное состояние не сочетается с признаками редукции овариального резерва.

Представленный материал позволяет заключить, что при «стартовой» попытке преодоления бесплодия при СПКЯ с использованием метода хирургической стимуляции овуляции для предупреждения снижения общ.Т и ингибина В целесообразно выполнять вмешательство (клиновидную резекцию) именно на одном, а не на двух яичниках. Такой объем

хирургического вмешательства является наилучшей гарантией того, что те женщины, которые окажутся «резистентными» к хирургическому лечению бесплодия при СПКЯ, не будут такими же «резистентными» и к попыткам его преодоления с помощью ЭКО из-за спровоцированных хирургической травмой снижения активности продукции яичниковых андрогенов и, что еще хуже, редукции фолликулярного резерва. Данной заключение представляется нам крайне важным и аргументируется тем, что среди включенных в программу ЭКО больных с СПКЯ, оперированных в прошлом на одном яичнике, мы не выявили ни одного случая избыточного ослабления андрогенсекретирующей функции яичников и выраженной редукции фолликулярного резерва.

Исследование факторов, влияющих на эффективность хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

При оценке результатов хирургического лечения инфертильных пациенток с эндометриозом было установлено (рис. 4), что спонтанная беременность в течение одного года после выполненного вмешательства возникла у 34,3% больных с ПЭ1-Н стадии и лишь у 14,9% больных с ПЭ III-IV стадии. Хирургическое лечение односторонних эндометриом обеспечило за тот же период времени наступление беременности у 32% больных, тогда как удаление двухсторонних эндометриом сопровождалось наступлением беременности только у 11,9%. Эти данные наглядно подтверждают положение о прямой зависимости результатов хирургического лечения бесплодия при эндометриозе от степени тяжести ПЭ и характера эндометриоидного (одно- или двустороннего) поражения яичников (Ищенко А.И. с соавт., 2002; Адамян Л.В. с соавт., 2006).

Для объяснения результатов хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия ретроспективно были проанализированы уровни гормонов-регуляторов репродуктивной системы. При этом было

Частота наступления беременности в течение 1 года после хирургического лечения,%

40-

30-

20-

11,9%

10-

Больные с ПЭ Больные с ПЭ Больные с I- сторонними Больные с двух

1-11 ст Ш-У1 ет ЭКЯ сторонними

(п=134) (ч=47) (п=75) ЭКЯ

(■>=52)

Рис. 4. Эффективность лечения бесплодия у больных с ПЭ.

установлено, что нелеченный ПЭ (т.е. до выполнения операции удаления эндометриоидных имплантатов) примерно в 40% случаев сопровождался снижением общ.Т до значений менее 1 нмоль/л. При этом среди больных с более тяжелыми проявлениями ПЭ частота выявления пациенток с низким общ.Т оказывалась на 10-15% выше.

Изучение связи между уровнем общ.Т на втором месяце после хирургического лечения ПЭ и частотой наступления беременности в течение одного года послеоперационного наблюдения показало, что среди женщин с возникшей беременностью доля лиц с низким общ.Т во всех сравнивавшихся группах была примерно в 3 раза меньше, чем среди пациенток с сохранявшейся инфертильностью (рис.5).

Больные с общ.Т< 1 нмоль/л, %

50-

40-

30-

20-

10-

37,5%

10,8%

Больные с ПЭ I II ст (п=134)

42,5%

Больные с ПЭ Ш-1V ст (п=47)

39,2%

12,5%

Больные с 1- сторонними ЭКЯ (п=75)

47,8%

Больные с двух сторонними ЭКЯ

| (-Больные с наступившей беременностью в течение 1 года после операции ЩИ-Больные с сохранявшимся бесплодием в течение 1 года после операции

Рис. 5. Распределение женщин с низким уровнем тестостерона после оперативного лечения эндометриоза (через 2 месяца после операции) среди пациенток с наступившей беременностью и с сохранявшимся бесплодием в течение 1 года после выполненного вмешательства (ретроспективный анализ).

Дополнительная статистическая обработка этих результатов позволила установить, что относительный риск (ЯЯ) сохранения бесплодия у инфертильных пациенток с низким тестостероном на втором месяце после хирургического лечения составляет величину 1111=1,4 (р<0,05). Это означает, что у больных со значениями общ.Т менее 1 нмоль/л на втором месяце после выполненного вмешательства вероятность сохранения бесплодия в течение

ближайшего года оказывается на 40% выше, чем у пациенток с нормальными значениями общ.Т в послеоперационном периоде.

При оценке уровня общ.Т у пациенток с сохранявшимся бесплодием в течение одного года после хирургического лечения эндометриоза было выявлено увеличение среди них доли женщин с низким общ.Т на 5-10%. Эти данные позволяют предположить, что увеличение продолжительности периода после выполненного вмешательства ассоциируется с риском падения уровня тестостерона до низких значений за счет вероятного возрастания ароматазной активности во вновь образующихся эндометриоидных очагах при рецидиве заболевания. В свою очередь, как уже отмечалось, низкие значения тестостерона снижают вероятность спонтанной беременности у оперированных женщин с ПЭ.

Факт увеличения среди пациенток с сохраняющимся бесплодием доли больных с низким общ.Т по мере удлинения периода после выполненной операции приводит к выводу о целесообразности ограничения срока ожидания наступления спонтанной беременности (перед направлением на ЭКО) 1 годом. Это аргументируется тем, что, ограничивая период ожидания спонтанной беременности 1 годом, мы предупреждаем дальнейшее (в процентном отношении) числа женщин с низким (< 1 нмоль/л) общ.Т, т.е. пациенток с повышенным риском сохранения бесплодия после оперативного лечения эндометриоза.

При изучении состояния овариального резерва у женщин с двусторонними ЭКЯ было установлено, что до операции частота больных с низким ингибином В была наиболее высокой (41,7%) среди пациенток с кистами > 5 сантиметров в диаметре. Одновременно было установлено, что двухстороннее удаление эндометриом способствует возрастанию доли пациенток с низким уровнем ингибина В (рис. 6).

Больные с ингибином В< 40 пг/мл, %

50-

25-

До операции

27,3%

|1

После операции

Группа 1б - 12 больных с двухсторонними эндометриомами > 5 см в диаметре, для лечения которых использовали методику фенестрации ЭКЯ;

- Группа Пб - 22 больные с двухсторонними эндометриомами, среди которых у 15 женщин двухсторонние ЭКЯ были < 5 см в диаметре, а у 7 остальных эндометриома одного из яичников была менее 5, а другого - более 5 см в диаметре. При оперативном лечении больных этой группы использовали методику фенестрации ЭКЯ.

-Группа Шб - 18 больных с двухсторонними эндометриомами < 5 см в диаметре, для лечения которых применяли только метод «классической» резекции ЭКЯ с вылущиваем капсулы и обработкой всего ложа энуклеируемой кисты.

Рис. 6. Показатели ингибина В до- и после оперативного лечения двухсторонних эндометриоидных кист яичников.

При анализе этих данных с целью уточнения связи между вероятностью снижения ингибина и типом оперативного лечения ЭКЯ было установлено, что относительный риск выраженного снижения (в послеоперационном периоде) уровня этого маркера при использовании метода резекции вместо фенестрации составляет величину №=2,6 (р<0,05). Полученные результаты позволяют заключить, что вероятность редукции фолликулярного резерва у оперируемых по поводу ЭКЯ больных

ассоциируется не только с исходным наличием двухсторонних крупных эндометриом, но и с использованием для их хирургического лечения метода резекции.

Заслуживает внимания, что среди оперированных на обоих яичниках пациенток при наличии у них нормальных значений ингибина В частота наступления беременности составляла 16,7%, тогда как у пациенток с низким уровнем ингибина В показатель ЧНБ оказывался в три раза ниже (4,5%). Эти данные указывают на то, что среди больных, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ, выявление после операции низких значений ингибина В фактически нивелирует вероятность восстановления естественной фертильности. С учетом того, что аномальному снижению ингибина В способствует, как указывалось выше, применение при лечении двухсторонних ЭКЯ метода их резекции, обоснованной представляется целесообразность использования методики Koninckx P.R. и Barlow D. (1998), заключающейся в фенестрации эндометриомы.

Оценка результатов ЭКО у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, оперированных в прошлом по поводу перитонеального эндометриоза и/или эндометриоидных кист яичников.

При изучении результатов ЭКО у инфертильных пациенток, оперированных в прошлом по поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия, была установлена зависимость эффективности данной процедуры от уровня общ.Т (рис. 7). Низкие результаты ЭКО по показателям частоты бедного ответа, ЧНБПэ и ЧИ были зарегистрированы среди пациенток с низким общ.Т, не получавших в стимулированных циклах ТСП. Дополнительное назначении ТСП в программе ЭКО больным с низким общ.Т достоверно улучшало результаты лечения.

50-

40-

30-

20-

10-

Пациентки с нормальным уровнем общ.Т

32,1%

21,1%

Пациентки с низким уровнем общ.Т

Не получавшие ТСП

Получавшие ТСП

33,3%

25,0%

12,7%

I- частота бедного ответа, %

•': ЧНБпэ, %

частота имплантации, %

Рис. 7. Результаты использования ЭКО в сравнивавшихся группах больных с ПЭ.

Заметно более низкие показатели ЧНБПэ и ЧИ у больных с низким общ.Т явно свидетельствует об ослаблении в условиях гипоандрогенного состояния имплантационных возможностей переносимых эмбрионов. Причины этого могут быть связаны с нарушением созревания ооцитов в условиях недостаточности физиологических эффектов тестостерона при его дефиците, на что указывают в своих исследованиях ряд специалистов (Мс Gee Е. et al., 2000; Rodriques S. et al., 2008). Данное предположение согласуется с нашими наблюдениями, согласно которым назначение

пациенткам со сниженным общ.Т препаратов тестостерона на этапе стимуляции суперовуляции приводило к улучшению показателя ЧНБпэ и ЧИ при одновременном уменьшении частоты бедного ответа. Эти результаты подтверждают концепцию о неблагоприятном влиянии гипоандрогенного состояния на эффективность ЭКО и обосновывают целесообразность дополнительного назначения ТСП в программах ЭКО пациенткам с низким уровнем общ.Т.

При уточнении вероятных причинных факторов снижения общ.Т было установлено, что у пациенток с признаком дефицита яичниковых андрогенов длительность периода между предшествовавшим хирургическим лечением эндометриоз-ассоциированного бесплодия и моментом проведения ЭКО была в среднем на полтора-два года больше. Это наблюдение позволяет предположить, что более позднее обращение для лечения с применением ЭКО может иметь своим последствием увеличение частоты рецидивов ПЭ, которые способствуют тенденции к снижению уровня общ.Т до низких значений из-за возобновившейся повышенной ароматазной активности во вновь образовавшихся патологических очагах.

Заслуживает внимания и тот факт, что среди наблюдавшихся нами 47 пациенток с низкими значениями общ.Т насчитывалось 18 (38,3%) больных, перенесших в прошлом двухсторонние вмешательства на яичниках по поводу ЭКЯ. Таким образом, оперативные вмешательства, травмирующие ткани яичника (в особенности при операциях на обоих яичниках) являются не только «признанным» фактором риска редукции фолликулярного резерва (Корсак B.C. с соавт., 1996), но и, как показывают наши наблюдения, в ряде случаев значительно уменьшают стромальную ткань яичников, являющуюся источником образования яичниковых андрогенов.

Представленные данные указывают на то, что падению общ.Т до низких значений после хирургического лечения эндометриоза способствует, во-первых, затягивание с переходом к лечению бесплодия с применением ЭКО (это обусловливает нарастание частоты рецидивирования

патологического процесса, провоцирующего гипоандрогению). Во-вторых, гипоандрогения при ПЭ может быть следствием выполнения двусторонних вмешательств на яичниках при наличии у больной двухсторонних ЭКЯ, поскольку при таких операциях (в особенности при «традиционной» резекции эндометриом) велик риск избыточной редукции стромальной яичниковой ткани, продуцирующей андрогены.

Согласно нашим наблюдениям, все случаи снижения ингибина В имели место только в группе пациенток, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ. Так, среди пациенток со сниженным уровнем ингибина В у 86,7% одновременно отмечался и низкий (<1 нмоль/л) уровень общ.Т. Проведенные расчеты относительного риска ослабления андрогенсекретирующей функции яичников при снижении их овариального резерва (в контингенте из 23 оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ) показали, что такой риск составляет величину Ш1=3,5 (р<0,05). Это означает, что у оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ женщин с признаком редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл) вероятность снижения общего тестостерона превышает таковую у пациенток с сохранным овариальным резервом в 3,5 раза. Полученные данные указывают на неблагоприятные последствия для андрогенсекретирующей функции яичников двухсторонних операций на яичниках по поводу ЭКЯ, сопровождающихся в большом проценте и числе случаев признаками снижения овариального резерва.

Оценка зависимости результатов ЭКО от состояния овариального резерва подтвердила факт негативного влияния снижения уровня ингибина В (<40 пг/мл) на частоту наступления беременности в первой попытке ЭКО. Это заключение обусловлено нашими наблюдениями, согласно которым у пациенток с нормальными значениями ингибина В частота наступления беременности оказывалась вдвое выше, чем у женщин с низкими значениями определявшегося маркера овариального резерва - 28,1% против 13,3%. Статистическая обработка этих данных показала, что относительный риск сохранения бесплодия в первой попытке ЭКО у пациенток со сниженным

уровнем ингибина В (в сравнении с аналогичными больными с нормальными значениями ингибина В) составляет величину 1111=3,1 (р<0,05).

Необходимо подчеркнуть, что у женщин с одновременным снижением уровней общ.Т и ингибина В эффективность ЭКО оказывалась такой же низкой, как и у оперированных по поводу СПКЯ (на двух яичниках) больных с сочетанными признаками дефицита общ.Т и редукции овариального резерва, причем независимо от того, применялся или нет ТСП в стимулированных циклах ЭКО. Эти наблюдения позволяют заключить, что ожидаемый позитивный эффект на показатели эффективности ЭКО препаратов тестостерона, назначаемых оперированным по поводу эндометриоза пациенткам с низким общ.Т, реализуется в основном в тех случаях, когда гипоандрогенное состояние не сочетается с очевидными признаками снижения овариального резерва, подтверждаемыми при оценке уровня ингибина В.

Представленный в работе материал позволяет заключить, что выполненные исследования способствуют объяснению механизмов инфертильности при СПКЯ и ПЭ, связанных не только с самими этими заболеваниями, но и с последствиями их хирургического лечения. Полученные при выполнении работы результаты и сформулированные на их основе практические рекомендации определяют новые подходы к лечению бесплодия при этих заболеваниях как на этапе применения хирургических методов восстановления естественной фертильности, так и при использовании ЭКО. Таким образом, выполненная работа имеет очевидное прикладное значение, обеспечивающее решение проблемы повышения эффективности комплексного (эндохирургического + ЭКО) лечения бесплодия, ассоциируемого с СПКЯ и с изучавшимися формами эндометриоза.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках, используемых для преодоления ановуляторного бесплодия у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, является сопоставимой и обеспечивает наступление беременности у 34,5% и 36,5% больных, соответственно.

2. Применение стимуляторов овуляции (кломифенцитрата и рФСГ) у оперированных по поводу СПКЯ больных с сохраняющейся ановуляцией обеспечивает более высокую суммарную частоту наступления беременности у пациенток с одним резецированным яичником: 55,2% против 49% у больных, перенесших двустороннее вмешательство.

3. У пациенток с СПКЯ после выполнения двухсторонней резекции яичников в 35,6% случаев выявлены признаки ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (уровень общ.Т ниже 1,0 нмоль/л) и признак редукции фолликулярного резерва (ингибин В < 40 пг/мл) у 10%. Среди пациенток после одностороннего вмешательства таких случаев не наблюдается. При снижении общ.Т до уровня меньше 1 нмоль/л, относительный риск сохранения бесплодия в послеоперационном периоде носит достоверный характер и составляет величину Ю1=2,7. А при снижении ингибина В < 40 пг/мл такой риск возрастает до значения ГИ1=4,8.

4. Эффективность преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия при использовании хирургических методов определяется стадией и особенностями локализации патологического процесса. При ПНУ степени ПЭ по классификации АРБ и/или наличии двухсторонних ЭКЯ частота наступления беременности в течение 1 года после операции составляет не более 10-15%, тогда как при I - II стадиях ПЭ и/или односторонних ЭКЯ этот показатель приближается к 35-40%.

5. Среди пациенток с бесплодием при Ш-1У стадиях ПЭ выявлено до 46,5% больных со значениями общ.Т менее 1 нмоль/л. В этой группе хирургическое лечение ПЭ способствует возрастанию значений общ.Т до

средненормативных. Выявление на втором месяце после хирургического лечения ПЭ или ЭКЯ значений общ.Т < 1нмоль/л является достоверным фактором риска (1111=1,4) сохранения бесплодия в послеоперационном периоде.

6. Низкие значения ингибина В после хирургического лечения двухсторонних ЭКЯ могут быть связаны как с крупными размерами (> 5 см в диаметре) эндометриом, так и с использованием «традиционной» техники энуклеации кисты с вылущиванием ее капсулы. Наличие признака редукции фолликулярного резерва после оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ в 4 раза снижает вероятность наступления спонтанной беременности.

7. На терапевтический потенциал процедуры ЭКО, назначаемой пациенткам, оперированным в прошлом по поводу СПКЯ или ПЭ, оказывает влияние особенности их андрогенного статуса. Низкие значения общ.Т ассоциируются как с ухудшением параметров стимулированных циклов, так и со снижением показателей эффективности ЭКО.

8. Назначение ТСП оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза пациенткам с низкими значениями общ.Т потенцирует эффект индукторов овуляции, обеспечивая восстановление параметров стимулированных циклов и показателей эффективности ЭКО до уровня, регистрируемого у больных со средне нормативными значениями общ.Т.

9. Позитивный эффект ТСП на результаты ЭКО у пациенток с низким уровнем общ.Т нивелируется при наличии у таких больных признаков редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл). В контингенте оперированных по поводу СПКЯ такие случаи наблюдаются исключительно среди женщин с двумя резецированными яичниками, а в контингенте оперированных по поводу эндометриоза - среди пациенток, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При использовании клиновидной резекции яичников как метода преодоления ановуляторного бесплодия при СПКЯ, назначаемого кломифенрезистентным пациенткам, целесообразно вместо «классического» двухстороннего вмешательства на яичниках выполнять операцию только на одном из них.

Преимущества односторонней резекции яичниковой ткани заключаются в следующем:

—полностью устраняется вероятность индукции ятрогенной (хирургической) менопаузы и минимизируется редуцирующий эффект оперативного вмешательства на овариальный (фолликулярный) резерв;

—исключается риск избыточного подавления андрогенсекретирующей функции яичников, затрудняющий в послеоперационном периоде успешное использование индукторов овуляции как при попытках восстановления естественной фертильности, так и при контролируемой стимуляции яичников в программе ЭКО.

2. При хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ любых размеров предпочтительно использовать вместо «традиционного» вылущивания кист методику их фенестрации с промыванием кистозной полости и биполярной коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты. Такой подход обеспечивает не только повышение эффективности хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия при двухсторонних ЭКЯ, но и оказывает менее выраженное редуцирующее влияние на фолликулярный резерв, что создает более благоприятный фон для реализации терапевтического потенциала ЭКО у женщин с сохраняющимся бесплодием после хирургического лечения эндометриоза яичников.

3. У пациенток, оперированных по поводу как СПКЯ, так и ПЭ с целью восстановления естественной фертильности, целесообразно измерять уровень общего тестостерона и ингибина В на 2-3 месяце после выполненного

вмешательства. При выявлении низких значений общ.Т. (<1 нмоль/л) и/или ингибина В (<40 пг/мл) предпочтительным является отказ от выжидательной тактики и проведение ЭКО.

4. У пациенток, оперированных по поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия и сохраняющих на 2-3 месяце после операции значения общ.Т > 1 нмоль/л, при ожидании спонтанной беременности следует отслеживать динамику общ.Т с 3-,4-х месячными интервалами. При снижении общ.Т на величину >10% от его уровня на 2-3 месяце после операции целесообразно рекомендовать ЭКО. Во всех остальных случаях продолжительность выжидательной тактики после хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия допустимо ограничивать 1 годом, после чего при сохраняющейся инфертильности так же необходимо рекомендовать ЭКО.

5. Перед началом использования процедуры ЭКО у больных, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза целесообразно измерять уровень общего тестостерона и ингибина В. Больным с общим тестостероном < 1 нмоль/л рекомендуется назначать на этапе стимуляции овуляции ТСП.

6. При выявлении признаков снижения резервных возможностей яичников (ингибин В < 40 пг/мл по данным предварительного обследования), сочетающихся со значениями общ.Т <1 нмоль/л, у пациенток оперированных по поводу СПКЯ или двухсторонний ЭКЯ целесообразно своевременно переходить к использованию модификации ЭКО с донорскими ооцитами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Краснопольский В.И., Горский СЛ. Влияние хирургического лечения эндометриоза яичников на фертильность и уровень общего тестостерона у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. //Российский вестник акушера- гинеколога. -2009.-№2.-С.49-53.

2. Краснопольский В. И., Горский С. JI. Влияние хирургического лечения наружного генитального эндометриоза на фертильность и уровень общего тестостерона у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием //Акушерство и гинекология. -2009. -№ 3. -С.49-52.

3. Краснопольский В.И., Горский C.JI. Влияние хирургического лечения эндометриоидных кист яичников на фертильность и уровень общего тестостерона. //Материалы 19-й Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека репродуктивные технологии сегодня и завтра. Иркутск, 2009.- С. 73

4. Краснопольский В.И., Горский СЛ. Влияние хирургического лечения эндометриоидных кист яичников на фолликулярный резерв при эндометриоз-ассоциированном бесплодии. //Российский вестник акушера-гинеколога.-2009.-Т.9.-№5.-С.60-64.

5. Попов A.A., Горский СЛ.., Мананникова Т.Н. Лапароскопическое лечение ретроцервикального эндометриоза. //Материалы 5 Международного конгресса. Иокагама. Япония. - 1996. С.89

6. Попов A.A., Горский СЛ., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г. Лапароскопия в лечении ретроцервикального эндометриоза. //Материалы 2-го Российского форума «МАТЬ И ДИТЯ». Москва.-2000.-С.269.

7. Попов A.A., Горский СЛ., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г., Коваленко Н.В. Лапароскопия в лечении ретроцервикального

эндометриоза. Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья женщин. //Москва: Academia/,- 2000.- С.204-207.

8. Попов A.A., Горский C.JI., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г., Мачанските О.В. Лапароскопия и гистероскопия в подготовке пациенток к экстракорпоральному оплодотворению. //Эндоскопия в гинекологии. Под ред. В.И.Кулакова, Л.В. Адамян. М. -1999. -С.187-188.

9. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Новые подходы к восстановлению естественной фертильности при синдроме поликистозных яичников и их влияние на терапевтический потенциал ЭКО. //Акушерство и гинекология. -2008. -№ 2. -С.50-55.

10.Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО у больных с ослабленной андрогенсекретирующей функцией яичников, вызванной оперативным вмешательством при лечении синдрома поликистозных яичников. //Материалы регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи, 2008.-С.154.

11. Краснопольская К.В., Горский С.Л., Митюшина Н.Г., Кабанова Д.И. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО при эндометиоз-ассоциированном бесплодии. //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. -№1. -С.53-57.

12. Краснопольский В.И.. Буянова С.Н., Попов A.A., Горский С.Л. Особенности ретроцервикального эндометриоза. //Материалы 5 Международного конгресса. Иокагама, 1996.-С.185

13. Краснопольская К.В., Горский С.Л., Кабанова Д.И., Крстич Е.В. Применение ингибиторов ароматазы в программах ВРТ (клиническая лекция). //Проблемы репродукции. -2009. -№4. -С.40-44.

14. Краснопольский В.И., Горский СЛ., Кабанова Д.И. Состояние фолликулярного резерва и андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников. //Российский вестник акушера- гинеколога. - 2009. -Т.9. -№5. -с.26-30.

15. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский СЛ. Характер изменений андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения синдрома поликистозных яичников и его влияние на эффективность последующего экстракорпорального оплодотворения. //Акушерство и гинекология. - 2009. -№1. -С.49-52.

16. Мачанските О.В., Горский СЛ., Мананникова Т.Н. Эндоскопическая хирургия в подготовке пациенток к экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов. //Российский вестник акушера- гинеколога. -2001. -№2. -С.25-28.

17. Krasnopolsky V.I., Gorsky S.L. New approaches to increase efficiency of IVF at endometriosis associated Infertility.//18th Annual Congress of the European Society of Gynecological Endoscopy. Florence, 2009. P. 253

18. Krasnopolskaya K.V., Gorsky S.L., Manannikova T.N., Shahinian G.G. Laparoscopic surgery in the preparation of the patients for assisted reproductive technology.// Journal of obstetric & womens diseases. 1999.-vol. XLVIII// Book of abstract.// The VH-th Baltic Sea Congress on Obstetrics end Gynecology.// Saint-Petersburg,-1999. -P.125.

19. Machanskite O.V., Gorsky S.L., Manannikova T.N., Shahinian G.G. Endoscopic surgery before IVF - programe.// European journal of obstetric and gynecology and reproductive biology. -2000. -Vol.86. Supplement, -P. 87.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ГнРГ агонист (аналог) гонадотропинрелизинг гормона

AFS Американское Общество Фертильности (American Fertility Society)

ДЭА-С дегидроэпиандростерон-сульфат

КЦ кломифена цитрат

ЛГ лютеинизирующий гормон

Методы ВЕФ методы восстановления естественной фертильности

Общ. Е2 общий эстрадиол

Общ. Т общий тестостерон

ПЭ перитонеальный эндометриоз

СГЯ синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ синдром поликистозных яичников

ТТГ тиреотропный гормон

Т3 трийодтиронин

т4 тироксин

УЗИ ультразвуковое исследование

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

рФСГ рекомбинантный ФСГ

хг хорионический гонадотропин

чМГ человеческий менопаузальный гонадотропин

чХГ человеческий хорионический гонадотропин

чи частота имплантации

ЧНБ частота наступления беременности

ЧНБпэ частота наступления беременности на перенос эмбрионов

ЧНБсц частота наступления беременности на стимулированный цикл

ЭКО экстракорпоральное оплодотворение

ЭКЯ эндометриоидные кисты яичников

ТСП тестостерон-содержащий препарат

ЦВГ Центральный военный госпиталь

Подписано в печать: 25.02.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 256 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность проблемы.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и перитонеальный эндометриоз (ПЭ), занимают важное место в структуре причинных факторов женского бесплодия. Так, по данным литературы [17, 60, 89, 238], СПКЯ диагностируется примерно у половины инфертильных женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной и овуляторной функций. В свою очередь, при бесплодном браке частота выявления эндометриоза может достигать 20-46%, тогда как среди фертильных женщин эта патология выявляется лишь у 6-7% [9, 21, 18].

Особенностями лечения бесплодия, ассоциируемого как с СПКЯ, так и с перитонеальным эндометриозом (ПЭ), является широкое использование хирургических методов, составляющих совместно с консервативной терапией (индукторами овуляции разных типов и назначаемыми при ПЭ антиэстрогенами) «первую линию» в арсенале средств, применяемых для реализации репродуктивной функции. Лишь при неэффективности методов восстановления естественной фертильности (ВЕФ) у пациенток с СПКЯ и с ПЭ принято переходить ко второму этапу в лечении бесплодия, т.е. к использованию вспомогательных репродуктивных технологий, в частности к применению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1, 38, 82, 271,300].

Принимая во внимание традиционную тактику преодоления бесплодия при СПКЯ и при ПЭ, включающую в себя два этапа лечения (первый этап -методы ВЕФ —> второй этап - ЭКО), представляется актуальной разработка подходов, обеспечивающих при указанных заболеваниях более полную реализацию терапевтического потенциала, как методов хирургического восстановления репродуктивной функции, так и ЭКО. При этом, является важным формулирование принципов, обеспечивающих оптимизацию хирургического лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ не только по критерию частоты достижения спонтанной беременности, но и с учетом степени вероятного негативного влияния последствий использования хирургических методов ВЕФ на результаты последующего применения ЭКО у пациенток, оказывающихся резистентными к средствам лечения бесплодия «первой линии» [Леонов Б.В. с соавт., 2000; Назаренко Т.А., 2006]. С учетом этого, особую значимость приобретают меры, направленные на предотвращение ситуаций, при которых методы ВЕФ, применяемые в лечении бесплодия в качестве «первой линии», могут становиться причиной снижения эффективности ЭКО.

В приложении к проблеме минимизации возможного негативного влияния предшествующего хирургического лечения СГЖЯ на результаты последующего применения ЭКО (у пациенток с сохраняющейся инфертильностью в послеоперационном периоде) имеет несомненное практическое значение уточнение последствий применения односторонних вмешательств на яичниках вместо широко используемых двухсторонних.

В последние годы в зарубежной литературе появлялись сообщения о том, что при хирургическом лечении СПКЯ целесообразно выполнять операции только на одном яичнике [136, 137, 251]. По мнению авторов этих публикаций, одностороннее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности не уступает двухсторонней операции, но при этом не оказывает негативного влияния на результаты ЭКО у пациенток с сохраняющимся бесплодием в послеоперационном периоде. Авторы отмечают, что при практикуемых при СПКЯ двухсторонних хирургических вмешательствах на яичниках, направленных на удаление или разрушение части их ткани, неизбежно сокращается фолликулярный аппарат, а также страдает андроген-секретирующая функция женских гонад. То и другое может создать предпосылку для бедного ответа яичников в программах ЭКО, что и является основной причиной снижения эффективности данной процедуры у оперированных по поводу СПКЯ пациенток [89, 368]. С учетом этих фактов необходимы получение и анализ более обширного фактического материала, который позволил бы достаточно аргументировано судить о преимуществах и недостатках одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках при лечении пациенток с СПКЯ. При этом интерес представляет сравнительная оценка не только терапевтической эффективности этих операций, но и изучение их влияния на андроген-секретирующую функцию и фолликулярный резерв яичников. В свою очередь, уточнение зависимости результатов контролируемой стимуляции яичников в программах ЭКО от изменений в андрогенном статусе у оперированных по поводу СПКЯ пациенток может продемонстрировать значимость роли андрогснов в регуляции фолликулогенеза. Полученные данные могли бы явиться основой для практических рекомендаций к использованию препаратов тестостерон-содержащего препарата в профилактике бедного ответа на гонадотропины у оперированных по поводу СПКЯ пациенток с гормональными признаками дефицита андрогенов, вызванного избыточной интраоперационной потерей стромальной ткани яичников.

Для оптимизации двухэтапного (хирургические методы ВЕФ + ЭКО) лечения бесплодия при перитонеальном эндометриозе является актуальным уточнение вопросов о влиянии ПЭ на андрогенный статус пациенток с учетом стадии заболевания (I - IV ст. по классификации АРБ) и его формы, сочетающийся или нет с образованием эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ). При этом представляет интерес изучение результатов хирургического лечения и ЭКО от уровня андрогенов и состояния фолликулярного резерва, изменяемых как под влиянием самого заболевания, так и вследствие его хирургического лечения. Решение этих вопросов могло бы способствовать дальнейшему прогрессу в уяснении механизмов бесплодия при эндометриозе, в частности позволило бы уточнить роль изменений баланса андрогенов в индукции инфергильности при ПЭ, а также значение редукции фолликулярного резерва в патогенезе бесплодия при эндометриозе яичников с наличием двухсторонних ЭКЯ. В практическом отношении полученные данные могли бы определить новые подходы к оптимизации хирургического лечения при двухсторонних ЭКЯ, а также к повышению эффективности ЭКО у оперированных по поводу ПЭ и/или ЭКЯ женщин за счет направленной коррекции гипоандрогенного состояния, провоцируемого, во-первых, рецидивами эндометриоза и, во-вторых, связанного с потерей части стромальной ткани яичников у пациенток, оперированных по поводу эндометриоидных кист яичников.

В заключение следует подчеркнуть, что уточнение связи андрогенного статуса и состояния фолликулярного резерва с инфертильностью при СПКЯ и ПЭ является основой для внесения соответствующих новых модификаций в лечение этих заболеваний, что позволяет рассчитывать на повышение эффективности преодоления бесплодия при последовательном использовании хирургических методов ВЕФ и ЭКО. С учетом этого положения можно констатировать актуальность выполнявшихся в настоящее работе исследований, направленных на разрешение выше обозначенных проблем.

Цель исследования - повышение эффективности комплексного (хирургического + ЭКО) лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ за счет использования патогенетически обоснованных терапевтических модификаций, учитывающих роль редукции фолликулярного резерва и отклонений в андрогенном статусе.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность эндохирургического лечения бесплодия при СПКЯ (при применении одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках), и при различных проявлениях эндометриоза (ПЭ I - IV степени и при ЭКЯ).

2. Определить влияние хирургического лечения СПКЯ и эндометриоза на уровни общ.Т, ингибина В и баланс гормонов, регулирующих репродуктивную функцию (ФСГ, ЛГ, ЛГ/ФСГ, Е2).

3. Изучить влияние на фолликулярный резерв одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ.

4. Изучить влияние на фолликулярный резерв двух вариантов хирургического лечения эндометриоидных кист яичников (методов фенестрации и вылущивания эндометриом).

5. Исследовать связь изменений уровней общ.Т и ингибина В после хирургического лечения с вероятностью восстановления репродуктивной функции у пациенток с СГТКЯ и ПЭ.

6. Провести сравнительный аиализ эффективности ЭКО у женщин с различным (гипер-, нормо- и гипоандрогения) состоянием андроген-секретирующей функции яичников и фолликулярного резерва (нормальный и сниженный) после оперативного лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ.

7. Изучить целесообразность дополнительного использования тестостерон-содержащих препаратов в программах ЭКО у пациенток, имеющих дефицит общего тестостерона, ранее оперированных по поводу СПКЯ и ПЭ.

8. Разработать оптимизированные хирургические подходы для преодоления бесплодия при СПКЯ и эндомстриозе, с учетом роли нарушений андрогенного статуса и редукции фолликулярного резерва.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике сопоставлено влияние одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ на их андрогенсекретирующую функцию и фолликулярный резерв, а также изучена связь уровней общего тестостерона и ингибина В в послеоперационном периоде с вероятностью восстановления естественной фертильности.

Изучено влияние оперативного лечения перитонеального эндометриоза разных стадий выраженности и эндометриоидных кист яичников на уровень общего тестостерона и уточнена связь изменений концентрации этого гормона с результатами лечения бесплодия.

Впервые исследовано влияние оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ на фолликулярный резерв с учетом размеров оперируемых кист и применявшихся хирургических методов.

Доказана негативная значимость выраженного снижения общего тестостерона и ингибина В как самостоятельных факторов риска бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции в программах ЭКО у пациенток, перенесших в прошлом оперативные вмешательства по поводу СПКЯ или ПЭ. ,

Разработан модифицированный протокол стимуляции овуляции (с назначением тестостерон-содержащего препарата (ТСП)), предназначенный для использования в программах ЭКО у инфертильных пациенток, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза и имеющих гормональные признаки дефицита андрогенов.

Практическая значимость работы

Полученные в работе результаты являются обоснованием для использования с целью хирургического лечения при СПКЯ односторонних вмешательств на яичниках, вместо двухсторонних.

Подтверждена целесообразность применения при хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ органосохраняющей методики фенестрации эндометриом с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.

Установлена прогностическая зависимость уровней общего тестостерона и ингибина В для восстановления естественной фертильности после оперативного лечения СПКЯ и эндометриоза, что позволяет рекомендовать определение общего тестостерона и ингибина В в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования эффективности выполненных вмешательств. Такой прогноз может быть использован для определения тактики послеоперационного ведения больных, т.е. позволяет подтверждать или исключать необходимость сокращения периода ожидания наступления спонтанной беременности после выполненных вмешательств в пользу более раннего назначения ЭКО.

Разработан и внедрен в практику алгоритм дифференцированной терапии (с использованием и без использования тестостерон-содержащего препарата) на этапе стимуляции суперовуляции в программах ЭКО, учитывающий особенности андрогенного статуса женщин, оперированных по поводу СПКЯ и эндометриоза.

Положения, выносимые на защиту

1. Для хирургического лечения пациенток с СПКЯ целесообразно выполнение одностороннего вмешательства на яичниках вместо двухсторонних вмешательств.

2. Динамика общего тестостерона после хирургического лечения эндометриоза в большинстве случаев синхронизирована с началом рецидивирования эндометриоидного процесса и способствует аргументированному решению вопроса об использовании ЭКО.

3. При наличии у больных с бесплодием двухсторонних эндометриоидных кист яичников предпочтительно выполнять их фенестрацию с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.

4. Низкие значения общего тестостерона и ингибина В у больных, оперированных по поводу СПКЯ или ПЭ, ассоциируются не только с уменьшением вероятности восстановления естественной фертильности, но и сопровождаются ухудшением результатов процедуры ЭКО.

5. Назначение в программах ЭКО тестостерон-содержащего препарата оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза больным с признаками дефицита яичниковых андрогенов на фоне сохраненного фолликулярного резерва потенцирует эффект индукторов овуляции. При этом показатели эффективности ЭКО приближаются к уровню, регистрируемому у пациенток с нормальными значениями общего тестостерона и ингибина В.

Структура и объем диссертации

ВЫВОДЫ

1. Эффективность одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках, используемых для преодоления аиовуляторного бесплодия у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, является сопоставимой и обеспечивает наступление беременности у 34,5% и 36,5% больных, соответственно.

2. Применение стимуляторов овуляции (кломифенцитрата и рФСГ) у оперированных по поводу СПКЯ больных с сохраняющейся ановуляцией обеспечивает более высокую суммарную частоту наступления беременности у пациенток с одним резецированным яичником: 55,2% против 49% у больных, перенесших двустороннее вмешательство.

3. У пациенток с СПКЯ после выполнения двухсторонней резекции яичников в 35,6% случаев выявлены признаки ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (уровень общ.Т ниже 1,0 нмоль/л) и признак редукции фолликулярного резерва (ингибин В < 40 пг/мл) у 10%. Среди пациенток после одностороннего вмешательства таких случаев не наблюдается. При снижении общ.Т до уровня меньше 1 нмоль/л, относительный риск сохранения бесплодия в послеоперационном периоде носит достоверный характер и составляет величину ЫК=2,7. А при снижении ингибина В < 40 пг/мл такой риск возрастает до значения 1111=4,8.

4. Эффективность преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия при использовании хирургических методов определяется стадией и особенностями локализации патологического процесса. При Ш-1У степени ПЭ по классификации АРЭ и/или наличии двухсторонних ЭКЯ частота наступления беременности в течение 1 года после операции составляет не более 10-15%, тогда как при I - II стадиях ПЭ и/или односторонних ЭКЯ этот показатель приближается к 35-40%.

5. Среди пациенток с бесплодием при III—IV стадиях ПЭ выявлено до 46,5% больных со значениями общ.Т менее 1 нмоль/л. В этой группе хирургическое лечение ПЭ способствует возрастанию значений общ.Т до средненормативных. Выявление на втором месяце после хирургического лечения ПЭ или ЭКЯ значений общ.Т < 1нмоль/л является достоверным фактором риска (1111=1,4) сохранения бесплодия в послеоперационном периоде.

6. Низкие значения ингибина В после хирургического лечения двухсторонних ЭКЯ могут быть связаны как с крупными размерами (> 5 см в диаметре) эндометриом, так и с использованием «традиционной» техники энуклеации кисты с вылущиванием ее капсулы. Наличие признака редукции фолликулярного резерва после оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ в 4 раза снижает вероятность наступления спонтанной беременности.

7. На терапевтический потенциал процедуры ЭКО, назначаемой пациенткам, оперированным в прошлом по поводу СПКЯ или ПЭ, оказывает влияние особенности их андрогенного статуса. Низкие значения общ.Т ассоциируются как с ухудшением параметров стимулированных циклов, так и со снижением показателей эффективности ЭКО.

8. Назначение ТСП оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза пациенткам с низкими значениями общ.Т потенцирует эффект индукторов овуляции, обеспечивая восстановление параметров стимулированных циклов и показателей эффективности ЭКО до уровня, регистрируемого у больных со средне нормативными значениями общ.Т.

9. Позитивный эффект ТСП на результаты ЭКО у пациенток с низким уровнем общ.Т нивелируется при наличии у таких больных признаков редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл). В контингенте оперированных по поводу СПКЯ такие случаи наблюдаются исключительно среди женщин с двумя резецированными яичниками, а в контингенте оперированных по поводу эндометриоза - среди пациенток, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При использовании клиновидной резекции яичников как метода преодоления' ановуляторного бесплодия при СПКЯ, назначаемого кломифенрезистентным пациенткам, целесообразно вместо «классического» двухстороннего вмешательства на яичниках выполнять операцию только на одном из них.

Преимущества односторонней резекции яичниковой ткани заключаются в следующем: полностью устраняется вероятность индукции ятрогенной (хирургической) менопаузы и минимизируется редуцирующий эффект оперативного вмешательства на овариальный (фолликулярный) резерв; исключается риск избыточного подавления андрогенсекретирующей функции яичников, затрудняющий в послеоперационном периоде успешное использование индукторов овуляции как при попытках восстановления естественной фертильности, так и при контролируемой стимуляции яичников в программе ЭКО.

2. При хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ любых размеров предпочтительно использовать вместо «традиционного» вылущивания кист методику их фенестрации с промыванием кистозной полости и биполярной коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты. Такой подход обеспечивает не только повышение эффективности хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия при двухсторонних ЭКЯ, но и оказывает менее выраженное редуцирующее влияние на фолликулярный резерв, что создает более благоприятный фон для реализации терапевтического потенциала ЭКО у женщин с сохраняющимся бесплодием после хирургического лечения эндометриоза яичников.

3. У пациенток, оперированных по поводу как СПКЯ, так и ПЭ с целью восстановления естественной фертильности, целесообразно измерять уровень общего тестостерона и ингибина В на 2-3 месяце после выполненного вмешательства. При выявлении низких значений общ.Т. (<1 нмоль/л) и/или ингибина В (<40 пг/мл) предпочтительным является отказ от выжидательной тактики и проведение ЭКО.

4. У пациенток, оперированных по поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия и сохраняющих на 2—3 месяце после операции значения общ.Т > 1 нмоль/л, при ожидании спонтанной беременности следует отслеживать динамику общ.Т с 3-,4-х месячными интервалами. При снижении общ.Т на величину >10% от его уровня на 2-3 месяце после операции целесообразно рекомендовать ЭКО. Во всех остальных случаях продолжительность выжидательной тактики после хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия допустимо ограничивать 1 годом, после чего при сохраняющейся инфертильности так же необходимо рекомендовать ЭКО.

5. Перед началом использования процедуры ЭКО у больных, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза целесообразно измерять уровень общего тестостерона и ингибина В. Больным с общим тестостероном < 1 нмоль/л рекомендуется назначать на этапе стимуляции овуляции ТСП.

6. При выявлении признаков снижения резервных возможностей яичников (ингибин В < 40 пг/мл по данным предварительного обследования), сочетающихся со значениями общ.Т <1 нмоль/л, у пациенток оперированных по поводу СПКЯ или двухсторонний ЭКЯ целесообразно своевременно переходить к использованию модификации ЭКО с донорскими ооцитами.