Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Реакция плодов кролика на изменения гемодинамики у самок, вызываемые некоторыми фармакологическими препаратами(экспериментальное исследование)

ВОЕННО-МВДИЦИНСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА КРАСНОЗНАМЕННАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С.М.КИРОВА

На правах рукописи

Каврайекая Ирина Александровна

РЕАКЦИЯ ПЛОДОВ КРОЛИКА НА ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ У САМОК, ВЫЗЫВАЕМЫЕ НЕКОТОРЫМИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ ' (экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ленинград 1990

Работа выполнена в'Научно-исследовательском институте акушер-, ства и гинекологии им.Д.О.Отта АМН СССР

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Н.Н.Константинова

___ Официальные оппоненты;............. .......... . ----

- доктор биологических наук А.И. Белич;

- доктор медицинских наук, профессор В.Б. Лемус.

Ведущее учреждение: Ленинградский орден» Трудового Красного Знамени педиатрический медицинский институт

Зашита диссертации состоится {¿еы&рд i9^о г. в

" чясов на заседании специализированного совета (Д.106 0307) по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицин ских наук при Военно-медицинской ордена Ленина Краснознаменной академии им.С.М.Кирова (I94I75.Ленинград, ул.Лебедева, д.б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке BMA им.С.К.Кирова.

Автореферат разослан _19 ¿¡О г.

Ученый секретарь специализированного

совета /О

доктор медицинских наук

юго

О.С.Насонкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теми и постановка основных за^ач. Проблема снижения перинатальной заболеваемости и смертности, улучаете физического и психического здоровья будущего поколения имеет не только медицинское, но и большое социальное значение. Самая частая причина хронического неблагополучия плода заключается в его общем и кислородном голодании, что преимущественно является следствием нарушения маточно-плацентарного кровообращения и в связи с этим - недостаточностью плацентарной функции« Целый ряд осложнений беременности, в том числе и часто встречающийся гоздний токсикоз беременных, приводит к уменьшению интенсивности маточно-плацентарного кровообращения, вызывая нарушение синтетической и транспортной функции плаценты. Плацентарная недостаточность обычно сочетается с отставанием в развитии плода, что в конечном итоге приводит к повышению перинатальной заболеваемости и смертности. По данным Ненишкис И.И. (1981), а 25,5% случаев причиной антенатальной н'интранатальной гибели плодов является гипоксия, возникшая в результат© патологии плаценты и цу-повиш.

Отставание в развитии плодов приводит к нарушению развития мозга, вследствие чего страдает интеллектуальное развитие детей. Так, по сведениям Purpura et ai ,.(1981) в США в 1975 году в школах со специальными программами обучалось 1350000 детей, которые родились отставшими в развитии.

В настоящее время широко разрабатывается сложная проблема физиологической регуляции плацентарного кровообращения, являющаяся .теоретической основой для лечебных воздействий, улучшающих условия жизнедеятельности плода. Несмотря на большое количество новых сведений в этой области, еще недостаточно конкретных данных о характере и механизме действия на плод определенных вазоактивных препаратов, даже уже•применяющихся в акушерстве. Для улучшения маточ-но-плацентарного кровообращения используются вещества с различным механизмом действия - сосудорасширяющие препараты общего действия (эуфиляин, теофиллин), вещества, изменяющие физические свойства крови матери и оказывающие влияние на систему гемодинамику (ниэ-комолекулгдэные декстраны), вещества, избирательно стимулирующие маточно-плацентарный кровоток (сигетин) или влияющие на микроцир-.куляцию. и метаболические процессы в органах и тканях за счет изменений реологических свойств крови и сосудорасширяющего действия <трентал).

- г -

Для изучения физиологической взаимосвязи ыеаду кровообращением материнского организма и состоянием плода, а также для разработки более совершенных методов лечебной регуляции плацентарного кровообращения очень важны экспериментальные исследования.Проведение опытов одновременно на двух организмах (матери и плода) отличается большой спецификой. Для изучения различных параметров гемодинамики плода,ему необходимо вводить датчики,которые не нарушали бы его жизнедеятельности и не травмировали его.Изучение реакции плода при определенных воздействиях на материнский организм можно проводить в острых опытах,однако для изучения взаимосвязанных реакций матери и плода в условиях нормального физиологического состояния обоих организмов необходимы хронические опыты, проводимые на ненаркоти-зированных самках, находящихся в естественном положении, при котором не нарушается маточно-плацентарное кровообращение. Разработка таких экспериментальных моделей проводится, в основном, на крупных животных. Однако, это оказывается возможным и на кроликах, более доступных для экспериментальных исследований. Многоплодная беременность, наличие двух рогов матки, имеющих относительно раздельную иннервацию и кровообращение, позволяет одновременно регистрировать реакции нескольких плодов одной и той же самки кролика,создавать острую и хроническую гипоксию у плодов, находящихся в одном роге матки и сравнивать их реакции с реакциями контрольных плодов, находящихся в другом роге.

В настоящее время уже разработан ряд методов: метод вызывания отставания плодов в развитии путем оперативного уменьшения маточно-плацентарного кровообращения, метод регистрации электрокардиограмм самки и плодов.

Цель данного исследования состояла в том,чтобы изучить физиологическую взаимосвязь между кровообращением матери,маточно-пла-центарным кровотоком и состоянием нормалнных и отставших в развитии плодов и.на основании этого разрабатывать методы регуляции маточно-ллацентарного кровообращения и улучшения состояния плодов.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методов позволяющие одновременно регистрировать основные параметры кровообращения самки и состояния ее плодов.

2. Изучить влияние однократных инфуэий реополиглекиня,трен-тала и сочетвнного введения трентала и реополиглюкина самке на некоторые показатели ее гемодинамики и на сердечную деятельность нормальных и отставших в развитии плодов.

- з -

3, Изучить в эксперименте возможность нового метода регуляции маточно-плацентарного кровообращения путем воздействия на венозный отток от матки, с помощью однократной инфузии троксеваэина.

Научная новизна и личный вклад автора*Создана биологическая модель для изучения физиологической взаимосвязи между кровообращением матери,маточно-плацентарным кровотоком и состоянием нормальных и отставших в развитии плодов.Одновременное изучение у одной и той же самки кролика плодов в интактном роге матки и плодов, развивавшихся в условиях плацентарной недостаточности в другом, ■дало возможность выявить изменения реактивности, способность к адаптации и реакции на лекарственное вещества плодов, отставших в развитии.

Показана зависимость состояния плодов от повышения системного венозного давления у самки,при котором у значительно отставших в развитии плодов наблюдается выраженная брадикардия, свидетельствующая о недостаточной степени развития у них компенсаторных механизмов в ответ на изменения гемодинамики в материнском организме.

Изучено влияние на кровоток в матке ин^узируемого самке 'роксевазкна - одного из фармакологических препаратов, применяющегося при нарушении венозного кровообращения,что могло дополнить широко применяющуюся стимуляции маточно-плацентарного кровотока, основанную на других принципах, в частности, на стимуляции артериального кровотока в матке.Результаты исследования показали,что инфузия этого препарата самкам кролика в дозе 140 мг/кг при плацентарной недостаточности сопровождается увеличением скорости кровотока п матке, в среднем, на 31% по сравнению с его исходным уровнем.

Все исследования и последующий анализ полученных результатов выполнены лично самим автором.

Практическая значимость. В экспериментальных научных работах в области перинатологии может быть использована биологическая модель для изучения взаимосвязанных физиологических реакций материнского организма и плода и их отклонений от нормы, позволявшая гакже проводить доклинические испытания различных лекарственных препаратов.

Сравнение действия лекарственных препаратов (трентала, его ;очетания с реополиглюкином и троксеваэина) инфузируемых беремен-юй самке,на кровоток в матке в условиях плацентарной недостаточ-юсти и при нормально протекающей беременности, показывает их

»успешнов лечебное действие в первом случае и отсутствие эффекта и даже неблагоприятное влияние- во втором. Эта данные показывают целесообразность применения этих препаратов для лечения плода лишь при наличии плацентарной недостаточности.

Показана целесообразность апробации в клинике троксевазина при лечении плацентарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Создана биологическая модель для изучения физиологической взаимосвязи между кровообращением матери,маточно-плацентар-ннм кровотоком и состоянием нормально развитых и отставших в развитии плодов, позволяющая разрабатывать в эксперименте методы регуляции плацентарного кровообращения и улучшения состояния плодов.

2. Введение реополиглюкина беременным самкам кролика приводит к повышению у них системного венозного давления и увеличению скорости кровотока в матке. В связи с этими изменениями гемодинамики у самки у 'значительно отставших в развитии плодов при этом возникает гипоксическая реакция брадикардия, вместо обычно наблюдающейс приспособительной реакции тахикардии у плодов, развитых нормально.

3. Показано,что инфузии трентала и трентала в сочетании с реополиглюкином приводят к изменениям скорости кровотока в матке, направленность которых зависит от исходных величин кровотока (при низких - он увеличивается, при высоких - снижается). Этот факт свидетельствует о целесообразности применения этих препаратов для лечения плода лишь в тех случаях, когда имеются данные о наличии .плацентарной недостаточности.

4. На основании полученных экспериментальных данных показана целесообразность применения троксевазина для лечения отставания в развитии плода, поскольку этот препарат при инфузии его самкам при плацентарной недостаточности заметно усиливает кровоток в матке.

Апробация работа. Результаты настоящей работы доложены и обсуждены на 8-ой и 9-ой научных конференциях молодых специалистов акушерско-гинекологических клиник города Ленинграда, на заседании секции перинатальной медицины Ленинградских научных обществ акушеров -гинекологов и педиатров. Основные данные, полученные в работе, используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями курсов факультета повышения квалификации ассистентами и цоцентами кафедр акушерства и гинекологии и па-

тофизиологии при Педиатрическом медицинском институте и Санитарно-гигиеническом медицинском институте.

Разработанная биологическая модель для изучения нормального и осложненного развития плодов и их реакции на лекарственные воздействия используется в научно-исследовательской работе кафедры акушерства и гинекологии I Ленинградского медицинского института имени акад.И.П.Павлова.

Работа выполнена в лаборатории нормальной и патологической физиологии Института акушерства и гинекологии АМН СССР (зав. -проф.Н.Н.Константинова).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.., получены удостоверения на 3 рационализаторских предложе-ния.Разработанная "Биологическая модель для изучения нормального и осложненного развития плодов и их реакции на лекарственные воздействия" является экспонатом ВДНХ СССР по теме:- "Охрана здоровья матери и ребенка в СССР".

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований , обсуждения результатов исследования и выводов. Текст иллюстрирован 7 таблицами, 19 рисунками. Список литературы составляет 12 страниц и включает 47 отечественных и 68 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследования проводились на самках кролика породы "шиншилла", . массой 3000-4000 г. Все живот!юе були молодыми первобеременными самками, содержались в одинаковых условиях и были обеспечены хорошим уходом.

Для изучения физиологической взаимосвязи между кровообращением материнского организма и состоянием плода, а также для экспериментальной апробации более совершенных методов лечебной регуляции плацентарного кровообращения, необходимо было разработать методы,позволяющие одновременно регистрировать основные параметры кровообращения самки и состояние ее плодов в хронических экспериментах на доступных подопытных животных.

Для сопоставления изменений показателей функции сердечно-сосудистой системы самок с частотой сердечных сокращений плодов нами был разработан метод одновременной регистрации электрокардиограмм самки кролика и плодов,артериального и венозного давления самки в хрони-

ческих опытах.

Как известно,важным фактором, определяющим'нормальное развитие плода, является интенсивность маточно-плацентарного кровообращения. В связи с этим большое значение имеет сопоставление гемодинамичес-ких реакций сажи и плода и изменений кровообращения в матке. Поэтому возникает необходимость разработки прямого метода измерения кровотока в матке. Совместно с сотрудником Института эволюционной физиологии и биохимии км.И.М.Сеченова АН СССР Б.Б.Ирипхановым, мы приманили метод измерения органного кровотока с помощью водородного клиренса для изучения кровотока в матке у беременных самок кролика, в дальнейшем этот метод удалось совместить с записью электрокардиограмм сажи и плодов, артериального и венозного давления самки в хронических экспериментах.

Подготовка животных к этим опытам заключалась в следующем: на 29-й день беременности у самок под внутривенным тиопенталовым наркозом (ЕЙ раствор, I мл/кг массы тела) в условиях асептики производилось оперативное вмешательство. На первом его этапе вживляли серебряные электроды плодил для униполярной регистрации электрокардиограмм, по методу, разработанному Константиновой H.H. (i960). На втором этапе самке вводили катетеры в сонную артерии и яремную вену, их периферические конца проводили под кожей и выводили меаду ушами сшки. Просвет катетера предварительно заполняли раствором гепарина (500 М.Е. на I кг массы тела) и наружный конец-катетера запаивали. На последнем этапе операции выделялись собирательные вены,отходящие от обоих рогов матки, на которые накладывались измерительные датчики, которые представляли собой гибкую платиновую проволоку, толщиной 0,2 мм, изгибающуюся по форме сосуда, которая помещалась в муфту из органического стекла. Провода от электродов и датчиков проводились под кожей и выводились через разрез на брюшной стенке наружу. Примерно через 3 часа после операции, когда животные выходили из состояния наркоза, их брали в опыт. Самку помещали в специальный станок, в котором она находилась в естественном положении. После 30-минутной адаптации животного в течение 20-30 минут проводилась запись электрокардиограмм самки и плодов при помощи электроэнцефалографа "Еноскрипт". Одновременно регистрировали артериальное и венозное давление. В качестве датчика были использованы паду проводниковые преобразователи давления на тензорееисторах ГЩП-2Ю00ЗД и ЦДЛ-400, разработанные Всесоюзным научно-исследовательским институтом медицинского приборостроения.Катетеры, имплантированные в со-

суды, подсоединяли к преобразователям давления и далее сигнал усиливался с помощью усилителя постоянного тока (УПТ) и регистрировался на электронном потенциометре КСП-4, Перед кавдет опытом проводилась калибровка. Регистрация кривых клиренса водорода осуществлялась полярографическим способом (Демченко И.Т., 1976). Для иасьгдеьчш органов водородом применялась его ингаляция в течение I минуты.

Для анализа электрокардиограмм самки и плодоз подсчитывали среднюю частоту сердечнкс сокращений (ЧСС) за каждый 5~секундгай интервал, а затем переводили в количество ударов в минуту. В некоторых: опытах рассчитывали флюктуации сердечного ритма плодов, то есть среднее отклонение ЧСС за 5 с от величины средней ЧСС за I минуту.

Таким образом, разработка метода одновременной регистрации электрокардиограмм самки и плодod, артериального и венозного давления самки и скорости маточно-плоцзнтарного кровотока позволила создать биологическую модель для изучения взаимосвязи между изменениями гемодинамики материнского организма и изменением состояния плодов,отражающимся на частоте их сердцебиения,•

С помощью данной модели было изучено влияние некоторых лекарственных препаратов (трентала, реополиглнжина и трмсевазина) на гемо-динамические показатели самки и сердечную деятельность плодов нормально развитых и отставших в развитии.

Изучаемые препараты вводились в следующих дозировках: реополи-глшин - 1,7 мл/кг массы тела, трентал - 20 иг/кг массы, троксева-зин - мг/кг л I4Ü мг/кг.

Для вызывания плацентарной недостаточности и отставания в развитии плодов мы воспользовались методом, разработанным в лаборатории .нормальной и патологической физиологии ИЛГ АМН СССР (Вартанян йЛ\ 1973). Этот метод заключается в оперативном дозироваиш уменьшении притока крови к материнской части плаценты путем перевязки 1/3 преплацентарных сосудов непосредственно у плодовместилшц. У самок под масочным эфирным наркозом на 18 день беременности в условиях асептики производили чревосечение. В операционную рану извлекали оба рога матки с плода),и. После подсчета- количества плодов один рог матки (контрольный) с большим количеством плодов погружали в фшнув полость, а в другом рого производили перевязку преплацентарных сосудов у каждого плодовместилища. Это давало возможность у одного и того же животного изучать реакции плодов одного помета как отставших в развитии, так и плодов, нормально развитых.

Всего исследовано 73 самки и 121 плод.

Результаты и их обсуждение

Данные исследований о влиянии однократных ин£уэий реополиглю-кина самка).! кролика на гемодинамические показатели самок и сердечную деятельность плодов представлены в таблице I. Как видно из этой таблицы, инфузия реополиглюкина в дозе 1,7 ил/кг массы тела вызывала у са;,:ок повышение венозного давления, причем у беременных самок степень повышения была значительно больше,чем у небеременных. Артериальное давление и у тех, и у других животных существенно не менялось.

В наших опытах введение реополиглюкина беременным самкам во всех случаях приводило к увеличений скорости кровотока в матке нез£ виси.чо от ее исходных величин. Однако степень увеличения кровотока была больше в тех случаях, когда исходная его скорость была меньше. Его повышение регистрировалось уже через 5 минут после окончания инфузии, максимальное увеличение было отмечено через 20 1яшут, про-долкительность реакции составила 40 кинут. Полученные результаты с( падают с результатами клинических исследований. Так, по данным II.Schv.arz, и.Во*аке (1973), *'.К1бск, Ы.иЬап1га1пв

(1975) введение низкомолекулярных декстранов, к которым относится I реопояиглюкин, приводит к увеличен® кровотока в матке, причем авт< ры отмечают, что степень его увеличения обратно пропорциональна исходному уровню кровотока в матке.

У нормально развитых плодов возникала преходящая тахикардия,ч1 является обычной приспособительной реакцией при изменении плацента} ного кровообращения. У плодов, отставших в развитии, реакция завис ла от степени этого отставания. Так, у плодов, умеренно отставших : развитии (их масса меньше массы интактных плодоб на 13,Ю, так же как и у интактных- плодов возникала тахикардия, но она была более продолжительной по сравнению с последними. У плодов, значительно о ставших в развитии (масса меньше массы интактных плодов на 29,3%) возникала выраженная' гипоксическая реакция - брадикардия. Изменени сердечной деятельности плодов всех групп начинались в одно и то же время после окончания инфузии, тогда, когда у самок повышалось венозное давление и увеличивалась скорость кровотока в матке, и их максимум с'овпадал с максимальным увеличением скорости кровотока в матке. Продолжительность реакции также совпадала с длительностью и менений венозного давления и кровотока в матке.

По даннимо.Вго*пГ1а1й о* а1(1978) объем крови в материнской части плаценты изменяется Солее или менее параллельно изменениям

венозного давления, но мало зависит от таковых артериального давления.

В наших исследованиях резкое повышение венозного давления у самок после ин^узии им peonoлиглюкина сочеталось со значительным увеличением объемной скорости кровотока в матке, что, ввдшо, приводило к еще большему говигони» давления в материнской части плаценты и нарушению маточно-плацентарного и сопряженного с ним фето-плацентарного кровотока. Этим, ввдшо, объясняется брадикарция у значительно отставших в развитии плодов, способность адаптации к-'-.торых к этим нарушениям была недостаточной.

Введение трентала самкам кролика в дозе 20 мг/кг массы тела приводило к неоднозначным изменениям скорости кровотока в матке, причем направленность изменений зависела от ее исходного уровня (табл.2). При более высоких исходных величинах - она снижалась,при низких - увеличивалась. Изменения скорости кровотока в матке, так же как и после инфузии реополиглюкина, начинались через 5 минут после окончания инфузии и сохранялись в течение периода наблюдения, ограниченного 40 минутами. Через 5 минут после окончания инфузии отмечались изменения и другого изучаемого нами показателя гемодинамики у самки.

Венозное давление самок достоверно снижалось, артериальное давление существенно не изменялось. Частота сердечных сокращений нормально развитых и отставших в развитии плодов практически но изменялась, отмечались лишь изменения флюктуаций сердечного ритма (ФСР) и у тех, и у других плодов. Различия в реакц! и плодов обеих груш заключались в направленности изменений ФСР: у нормально развитых плодов в первые 15 минут они значительно увеличивались, у плодов отставших в развитии, в оси'овном, снижались. Увеличение ФСР наблюдаемое у нормально развитых плодов, вероятно, может быть свидетельством их приспособительной реакции на изменения у самки гемодинамики, в том числе и на изменения маточно-плацентарного кровообращения.

При сочетанном введении самкам кролика трентала и реополиглюкина в вышеуказанных дозах изменения скорости кровотока в матке и венозного давления у животных были аналогичны тем, которые наблюдались после введения одного трентала. Направленность изменений маточно-плацентарного кровообращения также зависела от исходного уровня кровотока в матке, однако степень его увеличения п£и низких исходных величинах кровотока была больше,чем после введения одного Зяк. 2084р

трентала, а уменьшение кровотока при более низких исходных величинах, напротив, наиболее было выражено после введения трентала(табл.З

Это данные согласуются с исследованиями Клименко П.А. и соавт. (1983), в которых было показано,что при экспериментальной плацентарной недостаточности трентал.введенный самкам кролика в дозе 10 мг/кг,вызывает увеличение кровотока в вене матки почти на 10$ по сравнению с исходным уровнем; при сочетанном применении трентала и реополиглшина он увеличивается в большей степени, в среднем, на 30/5 В нааих исследованиях у плодов,развитых нормально и отставших в развитии возникало учащение сердцебиения, но у последних оно было кратковременным.При сочетанном введении обоих препаратов самкам у их плодов выявлялись те же изменения ФСР, что и после инфузии одного трентала - увеличение флуктуация у контрольных плодов и их уменьшение у отставших в развитии.

При сочетанном применении препаратов отсутствовала реакция повышения системного венозного давления у самки, характерная для рео-полиглюкина и вызывающая гипоксическую реакцию у отставших в развитии плодов.

Следует иметь в виду также,что в основе механизма изменений сердечной деятельности плода лежат колебанияьаточно-плацентарного кровообращения, возникающие в связи с раздражением хеморецепторов сосудов.В исследованиях, проведенных Константиновой H.H. (1978) было изучено влияние аминазина, вводимого самке кролика, на сердечную деятельность плодов.Было выявлено,что внутривенное введение аминазина беременной крольчихе (в дозе 10 мг/кг) сопровождается противоположными -изменениями сердечной деятельности плодов и животного. У плодов возникает брадикардия, у крольчихи - тахикардия. Одновременное возникновение брадикардии у плодов одной и той же самки является следствием каких-то общих изменений в организме животного.Различие в характере изменений сердечной деятельности крольчихи и плодов свидетельствует о том,что непосредственное влияние на середе плода в этот период времени, видимо.отсутствует. В основе механизма брадикардии у плода лежат рефлекторные изменения маточно-плацентарного кровообращения, возникающие в связи с раздражением хеморецепторов сосудов. Сосудистые реакции матки, наблюдавшиеся в клини ке в различных физиологических и патологических условиях, по своему механизму могут быть такими же, как в опытах с введением аминазина. Внутрисосудистое введение различных веществ, в том числе и лекарственных, почти всегда сопровождается рядом рефлекторных реакций '

в'организме, в числе которых возможны и реакции сосудов матки.Состояние плодов при этом может изменяться весьма значительно. Это обстоятельство еще недостаточно учитывается акушерской клиникой.

Неоднозначные по направленности изменения кровотока в матке беременных женщин после инфузии трентяла наблюдались в клинических исследованиях, проведенных Г.М.Савельевой и др. (1984), в которых препарат вводился женщинам с осложненным течением беременности при наличии (по данном пляцентогряфии) снижения объемного кровотока в межворсинчатом пространстве плаценты на 30% и более.В эксперименте А.Н.Кучерявенко (1985) показал,что курс внутривенных инфузий трентала самкам кролика в течение II дней (в дозе 20 мг/кг) оказывает лечебный зйфект при отставании в развитии плодов,вызванном перевязкой части преплацентарных сосудов. Введение же трентала крысам в той же дозе, при интактном маточно-плацентарном кровообращении (по данным К.К.Карымгспковой, 1985) вызывает отставание в развитии плодов.

Результаты исследований давт основание считать,что инфузии ре-ополиглюкина и инфузии трентала в эксперименте и в клинике оказывают благоприятное влияние на изучавшиеся нами показатели в функциональной системе мать-плацента-плод в тех случаях,когда исходные показатели отклонены от нормы: в эксперименте - при искусственно вызванной плацентарной недостаточности, в клинике - при поздних токсикозах беременных. В то же время эти данные свидетельствуют,что введение вязсактиЕных препаратов при интактном маточно-планентарном кровообращении может иметь неблагоприятные последствия для развития плода.

Кратковременное влияние изученных нами препаратов на маточно- , плацентарное кровообращение объясняется хорошо развитыми адаптивными реакциями плацентарной гемодинамики, поддержи вашими относительное постоянство кислородного режима плода и при физиологических колебаниях состояния матери. По мнению ряда авторов (Гармпшева Н.Л., 1987; J.ítaiüíia ,1978) в гфвую очередь к ним относится способность к своеобразной авторегуляции кровотока, т.е. плакентя облпда-зт свойством поддергивать постоянство отношения между интонсиено-;тью ее перфузии материнской и фетяльной кровью.Все описанные ме~: годы лечебных воздействий на плод основаны на улучшение кровотока э матке, путем стимуляции артериального притока. В то же время известно,что при различных стрессорнкх воздействиях «лерм-резкиия <вчинается с сокращения венул ( A.JC4fi>ert , 1970). По данным ряди авторов венозное давление вообще и особенно у беременных является

очень чувствительным показателем циркуляторных нарушений в организме и имеет значение в диагностике и профилактике патологии беременности (Серженко М.С.,1963; Тимошенко Л.В. и др.,1972; Шауринь A.B., 1976).

В качестве препарата, влияющего на венозное кровообращение, нами был изучен троксевазин.Известно,что он оказывает влияние на Бенозное кровообращение путём воздействия на проницаемость и резистентность капилляров и венул.Этот препарат повышает тонус вен, особенно на периферии

Данные по влиянию троксевазина на гемодинамические показатели самки и плодов представлены в табл.4 и 5.

При введении троксевазина самкам кролика в дозе 140 мг/кг и 70 м кг была выявлена зависимость изменений кровотока в матке от вводимо дозы препарата. Так, инфузия троксевазина в дозе 140 мг/кг сопровож далась вь-раженннм увеличением кровотока в матке при исходно низком его уровне. При высоком исходном уровне кровотока в матке происходило его снижение.

Введение в дозе 70 мг/кг препарата приводило к снижению скорости кровотока, особенно при более высоких исходных его величинах. Необходимо отметить,что исходные величины кровотока в матке у самок в тех опытах, в которых мьт вводили троксевазин в дозе 70 мг/кг были вше,чем в опытах с введением препарата в дозе 140 мг/кг. Изменения кровотока в обоих вариантах опыта продолжались в течение 40 минут после окончания инйт/зии.

Венозное давление у самок после введения им троксевазина как в той, так и в другой дозе существенно не изменялось,артериальное давление достоверно снижалось.

Таким образом, в нашем исследовании получено экспериментальное обоснование нового принципа лечения синдрома отставания в развитии плода,заключающегося в стимуляции венозного кровотока в матке с помогаю троксевазина.Дальнейшая апробация этого метода должна проводиться в клинике.

Тот факт,что при одном сроке беременности и одной методике измерения были получены величины кровотока в. матке, различающиеся до вольно значительно,вероятно связан с тем,что интенсивность маточно-плацентарного кровотока - величина достаточно лабильная. Эту законо мерность отмечал ряд авторов в исследованиях на различных животных ( Q.Harbart ,1973; K.Bruoe "et al .. J982 и др.). В связи с этим очень трудно сопоставлять абсолютные величины кровотока, полу-

ценные разными авторами даже у одного вида животных.

По данным ряда авторов маточно-плацентярная сосудистая сеть при беременности широко расширена и" функционирует на пике гемоди-намической эффективности ( г.ОгвАап ,1966), из этого следует, что при введении вазоактивных препаратов еще большее расширение артериальных сосудов невозможно и в этих случаях возникает адаптивная вазоконстрикция С Н.Вгисв , 1974;«.К611 at а1.,1974).

Вероятно этим можно объяснить наблюдаемое нами уменьшение скорости кровотока в матке после применения вышеуказанных препаратов при исходно высокой скорости кровотока.

Реакция плодов на введение самкам троксевазина в обеих дозах Так же,как и на инфузии трентала.заключалась в изменении ССР, Выявлялась связь между характером этих изменений и массой плодов. Как видно из табл.4 в тех опытах,в которых-самкам вводили троксе-вазин в дозе 140 мг/кг,средняя масса плодов из интактного рога была в среднем на В% меньше массы плодов из подопытного рога (однако эти раз) личия не были достоверны),т.е. несмотря на перевязку пре плацентарных сосудов, отставания в росте плодов не произошло. Меньшая масса плодов в интактном роге по сравнению с таковой в подопытном объясняется, видимо,естественным их отставанием в развитии в связи с тем,что в нем было большее количество плодов, чем в том, в котором производили перевязку преплацентарных сосудов. У плодов меньшей массы, в том числе и из интактного рога матки ФСР уменьшались, т.е. их реакция была сходна с таковой отставших в развитии плодов, в опытах, в которых самкам вводили трентел. У плодов большей массы из подопытного рога матки ФСР увеличивались,т.е. у них отмечалась такая же адаптивная реакция на гемодинамические изменения в системе мать-плацентаплод,как у здоровых плодов.

Таким образом на основе собственных данных и данных литературы можно заключить,что для применения веществ, стимулирующих ма-точно-плацентарный кровоток, должны быть соответствующие показания, а именно большая вероятность снижения интенсивности маточно-плацентарного кровотока. В противном случае такие вмешательства могут быть бесполезными или даже нежелательными для плода.

ВЫВОДЫ

I. Для изучения сопряженных изменений гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод разработаны метода, позволяющие в хронических опытах на кроликах, одновременно регистрировать в

динамике у одной и той же самки электрокардиограмму.некоторые показатели ее гемодинамики (системное артериальное и венозное давление, скорость кровотока в матке)»электрокардиограммы нескольких плодов.находящихся в одном роге матки с интактным кровообращением и в другом - в условиях экспериментальной плацентарной недостаточности.Разработанную конструкции опыта можно рассматривать как биологическую модель для изучения физиологической взаимосвязи между кровообращением самки,а также способности к адаптации отставших в развитии плодов при изменении маточно-плаиентарного кровообращения. С помощью данной модели возможна доклиническая апробация различных лекарственных препаратов, предназначаемых для лечения плода.

2. Инфузия реополиглюкина в дозе 0,1? мл/кг/мин вызывает у самок повышение системного венозного давления, причем у беременных животных значительно больше,чем у небеременннх. Инфузия трентала

в дозе 20 мг/кг и сочетайте введение трентала(20 мг/кг) и реопо-лиглюкина (0,17 мл/кг/мин) приводят к понижении венозного давления. Артериальное давление при введении этих препаратов существенно не меняется.

3. Инфузия троксевазина самкам кролика в дозе 140 ыг/кг и 70 мг/кг не вызывает существенных изменений венозного давления. Артериальное давление снижается при применеиии обеих доз.

4. После внутривенной иифузии реополиглгжина самкам кролика в конце беременности скорость кровотока в матке во всех случаях увеличивается,однако при плацентарной недостаточности,когда исходные показатели кровотока снижены, это увеличение в среднем на 17% больше,чем при интактном маточно-плахдентарном кровообращении.

5. Инфузии трентала и сочетанное применение трентала с реополи-глюкином, а также троксевазина приводят к неоднозначным изменениям скорости кровотока в матке, направленность которых зависит от исходного уровня кровотока в матке (при низких исходных величинах-он увеличмваегся,при высоких - снижается).При сочетанном применении трентала и реополиглюкина в вышеуказанных дозах преобладают те изменения гемодинамики у самки, которые возникают после инфузии одного трентала.

6. Реакция плодов на инфузии самкам изучаемых препаратов зависит от их массы и в значительной мере обусловлена особенностями изменений гемодинамики у самок.Выявлены следующие закономерности в проявлении взаийосвязакжкреакций матери и плода: у нормально раз-

витых плодов в ответ на изменения гемодинамики у самки возникали" приспособительные реакции (тахикардия и увеличение флюктуация сердечного ритма), у отставших в развитии плодов - гипоксические реакции (брадикардия и уменьшение флюктуация сердечного ритма).

7. Выявленная закономерность изменений кровотока в матке под воздействием изучавшихся препаратов в зависимости от его исходных величин показывает целесообразность применения лекарственных пре-1аратов для лечения плода в тех случаях,когда имеются данные о на-ничии плацентарной недостаточности; при нормальном исходном кровотоке в матке эффект бывает незначительным или даже неблагоприятным.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ:

1. Разработанная биологическая модель может быть использована утя доклинической апробации различных лекарственных препаратов, [редназначаемых для лечения плода.

2. Полученные экспериментальные данные показывают,что примемте лекарственных препаратов (трентала,его сочетания с реополи-•люкином и троксевазина) для лечения плода целесообразно в тех ¡лучаях,когда имеются данные о наличии плацентарной недостаточности.

3. Результаты проведенных экспериментальных исследований слу-;ат основанием для апробации в клинике троксевазина при лечении лацентариой недостаточности и оставания в развитии плода.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ:

1. Особенности реакций беременных самок кролика и их плодов а инфузию реополиглюкина//Вопр.охр.мат.1983, № I0.-C.64.

2. Реакция плодов пролика (нормально развитых и отставших в азвитии^на повышение системного венозного давления у самки//Поздний оксикоз беременных (влияние на мать и плод)/Под ред.Э.К.Айламаэяна.-.,1984. - С.96-99.

3. Измерение кровотока в матке у самок кролика методом водородного ииренса//фиэиол.н. СССР,--1986.-т.72.-» 3.-С.390-393/в соавт.с .Б.Ирипхановым, Т.В.Лебедевой

4. Реакции кровообращения в функциональной системе мать-плод и их шчение в оценке эффективности некоторых лечебных вмешательств//Совре-эннме методы диагностики в акушерстве;Тез.докл.-Тарту,1969. -С.8-10

* соавт.с С.С.Бадаляном).

5. Влияние трентала и реополиглюкина.применяемых для лечения поздне-> токсикоза беременных, на маточно-плацентпрный и илодово-плпцонтарный швоток (клинико-экспериментальное исследование)//Поздш11'| токсикоз бе- ■ именных (актуальные вопросы патогоноза,клиники и торагши)/Иод ред. К.АКламяэяна.-Л. ,1989. - С.72-77 (в соврт. с С.С.Впдвдтюм).

Таблица I

Влияние однократных внутривенных инфузий реополиглюкина беременным и небеременным самкам кролика на частоту сердечных сокращений самок (ЧСС), их артериальное и венозное давление (ДД и Щ), скорость кровотока в матке (СЮ, а также на частоту сердечных сокращений (ЧСС) нормально развитых и отставших в развитии плодов

Объекты исследования еыые-по- Исходные казатели

Значение показателей после инфузии ралолиглюкина через мин

5 20 40 60

_ 1 2 3 4 5 6 7

Саши кролика небеременные п = 6 ЧСС т 280,6+8,0 17+2,2 262,8+5,6хх 19,9+1,0х 265,5+6,5х 19,4+1,4х 266,2+7,3х 18,5+2,0 257,6+10,7ХХ 18,3+1,9

Санки кролика беременные п = 17 дц ЧСС • щ 90,1+4,5 305,&ь6,5 10,5+1,4 86,6+3,6 311,2+6,9 15,9+Т,4хх 87,4+4,2 321,1+7,2^ 15,2+1,7х 88,2+2,5 324,1+6,4х 14,1+1,4^ 86,6+3,6 318,2+7,6х ^ 12,9+0,7хх

ДД 88+4,8 84,1+2,6 84,5+3,2 84,8+2,5 83,8+2,1

СК интакт-ный рог я =7 309,2+25,4 334,3+31,2х 408,5+34,6** 362,8+29,6х

подопытный рог (1= 8 163,7+15,9 20763+6,3х 239,%24,1х 220,2+18,6х

Плоды развитые нормально п = 16 масса 34,8+1,2 ЧСС 274,1+7,4 280,3+2,5х 277,5+2,9 274,2+3,8 273,8+6,6

Продолжение таблицы I

ЫХ X 3 4 ¡3 Ь 7 я ________________ _________________________________________________________

? 1П.ЛШ. ят„ ЦПЛ ООП Л. К О ОПТ О« О Г>ХХ 00,1 Й.О ¿X ООО К. О сХ ОТ)/! Л,Л сХХ

;Плодо умеренно ото- ЧСС 260,9+5,2 29Г,2+3,7ХХ 284,6+3,6х 288,5+3,6х 294,4+4,6х г^тавшие в^звитии — ~ "* ~

в масса 30,1+1,2

Плода значительно ЧСС 290,5+9,8 278,9+11,0 267,7+12,2 278,7+15,7 275,5+12,8 отсташие в развитии ~ ~ ~ "" ~

масса 24,6+1,4

го

Примечание: х - р£ 0,05; х» - р£ 0,01;

£СР, ЧСС - уд/мин; ДД-ВД - мм рт.ст.; СК - мл/ЮОг/мин

Таблица 2

Влияние однократных внутривенных инфузий трентала самкам кролика на частоту сердечных сокра^оний самок (ЧСС), их артериальное и венозное давление (АД и ВД)скорость кровотока в матке (СЮ, а также на частоту сердечных сокращений (ЧСС) ии флюктуации сердечного ритма (4СР) нормально развитых и отставших в развитии плодов

Объекты исследования Исследуемые Исходные Значение показателей после инфузии трентала через мин

показатели 5 20 30 40

I 2 3 4 5 6 7

Самки кролика ЧСС 314,4+8,3 342+9,Зхх 339,6+7,0х* 331,2+9,5х 330+7,8х

я = 14 вд 5,3+1,1 4,8+1,2 З.Э+О^З^ 3,7+0,58х* . З.Ь+О,^

АН 88+4,9 93,9+4,9* 93,4+4,9х 86,9+4,3 90+2,8

СК:интакт-ный рог п = 7 268,4+29,6 322,6+33,8х 337,4+73,2Хх 339,6+65,4^ 340,9+52,7х*

и = :6 322,4+42,5 272,9+45,3 261,9+32,7х 268,5+29,8х 250,8+28,8

подпытный рог п= 8 235,3+27,7 273,0+70,9х 272,8+43,Iх 294,3+42,8ХХ 279,9+45,8

п= 6 312+38,9 281,8+39,Iх 261,3+48,7х 230,5+28,Iх* 228,3+38,З**

Плода нормально развитые л = 14 масса 42,4+16,9 та ФСР 282,0+7,1 8,983,5 265,2+17,8 19,4+6,Iх 283,2+19,1 16,1+7,8х 278,4+16,8 12,3+3,4х 291,6+14,4 4,8+1,6х

Плоды отставшие в развитии п = 10 масса 34,5+2,2 ЧСС ФСР 294+4,4 7,4+1,9 292,8+15,9 5,2+1,2 294+9,2 4,8+0,8* 302,4+10,9 8,1+3,7 307,2+15,7 4,4+1,2х

Примечание: х - р 0,05; хх - р&0,01

ЙСР.ЧСС - уд/мин; /Д-ВД - ш рт.ст.; СК - мл/100г/ыин

Таблица 3

Влияние однократных внутривенных инфузий трентала с реополиглюкином самкам кролика на частоту сердечных смфащешй самок (ЧСС), их артериальное и венозное давление (АД и ВД) и скорость кровотока в матке (СК), а также на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и флюктуации сердечного ритма (ФСр) нормально развитых и отставших в развитии- плодов

Объекты исследования

Исследуемые ' Исходные показатели

'' Значаше показателей шсле инфузии через'мин

5

20

30

40

Са.таи кролика и « 12

Плода нормально Базвитые л =10 масса 40,2+0,86

Плода отставшие развитии л=9 масса 34,9+1,2

ЧСС 265,&-6,5 280,7+7,2х 280,5+7,5х 273+6,4 270,6+5,9

ад б.Б+О 4,7±1~4ХХ 4,9+оТ9х 4,9+1,4х 5,4+172*

АД 95,3+4,2 97+3,8 95,7+4,0 92,1+2,7 91,7+4,0

СК:интактный 251,2+25,6х 238,0+22,9х

рог п = 7 179,1+19,6 223,3+30,6х 202,0+28,Iх

П 3 5 220,1+21,3 219,7+20,8 194,2+22,3х 195,^29,4х 197,1+25,Iх

подопытный рог п = б 170,0+15,2 231,2+24,6х 225,4+15,9х 218,6+19,4х 196,5120,6х

п. 6 210,3+18,4 200,9+15,6 185,2+19,Iх 180, ¿18,8х 190,4+20,Iх

ЧСС 287,2+5,2 314,8711,2* 309+9,7х 302,1+7,2х 300,1+7,Iх

5СР 7,3+1,0 И, 0+2,5х 10,7+1,4х 7,2+1,1 7,8+0,8

) ЧСС 295+10,9 318,2+10,6х 307,1+11,8 303,4+7,5 298,1+10,9

ЙСР 11,1+1,8 14,3+4,4 6,79+1,2х 7,4+172х 9,0+2,0

ю

в

Примечание: х - р< 0,05; хх - 0,01;

4СР,ЧСС - удЛги; ДД-ВД-им рт.ст.; СК - мл/100г/шн

Таблица 4

Влияние однократных внутривенных инфузий троксевазина в количесттВЗ\г/$гсамяам кролика на частоту сердечных сокращений самок (ЧСС), их артериальное и венозное давление (АВ и ВД) й скорость кровотока в матке (СЮ, а также на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и флюктуация сердечного ритма (2СР) нормально развитых' и отставших в развитии плодов

Объекты исследования

Исследуемые по- Исходные каэатели

Значение показателей после ин$узии через' мин

5

20

30

40

Самки кролика и = 10

Плоды из интактного рога матки я = 9 масса 40,8*3,2

Плоды из подопытного рога матки п = 10 масса 44,5*3,1

ЧСС. ВД АД СК: «=12 ■ п=4 ЧСС

£СР ЧСС

ФСР

313,2+8,9 6,27+0,82

73+771

183,8+17,3 279,9+60,4 294+13,4

11,9+3,1 265,2+23,6

12,5+6,2

320+6,8 6,68+1,07 69,<¿8,7

217,3+27,1Х 230,2+56,9х 291,6+14,4

'ХО,6+5,1 267,7+16,9

18,3+14,9х

318*8,7

6,17+1,06

65+7Т8х

258,8+54,7х 255,9+58,8х 300*6,4

4,4+1,4х 2627% 43,4 19,2+13,8х

321,6+7,3 5,75^1,16 66+77бх

307,2+11,2 6,12+0,98 63,8+6,7х

253,9+39,3х 252,1+43,6

231,3+48,5х 231,^34,1х ~

310,8*3,1 303,6*3,2

4,7+1,9х 5,9+1,7х

25576^43,4 27772+12,5

6,2+1,7 7,8+1,4

Прймёчание: х -р&0,05; хх - р& 0,01;

ФСР,ЧСС - уд/мин; ДЦ-ВД- ш рт.ст.; СК - ш/1 ООг/ыин

Таблица 5

Влияние однократных внутривенных инфузий троксеваэина в количестве 70мг/ягсамкам кролика на частоту сердечных сокращений самок (ЧСС), их артериальное (АД) и венозное (ВД) давление и скорость кровотока в матке (СЮ, а также на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и флюктуаций сердечного ритма (ФСР) нормально развитых и отставших в развитии плодов

Объекты исследоза- ' Исследуемые Исходные Значение показателей после инфузии через мин

ния показатели -

5 20 30 40

285,2+7,6 59,3+4,9х 8,15+1,58

229,9+44,6х

230,0+56,2х К 264,0+2,1

5,1+1,2 249,1+22,7

5,9+1,5

^^ Примечание: х -рь0,05; хх - р^ 0,01;

2СР, ЧСС - уд-мин; ДД-ВД - мм рт.ст.; СК - мл/ЮОг/мин

X

Самки кролика л = 14

Плода нормально развитые « = 10 -масса 45,9+2,1

Плода отставшие в развитии п = 15 масса 39,9+1,2

ЧСС 291,6+9,8 291,6+10,6 292,8+9 295,2+7,6

ад 66,3+6,8 65,9+6,8 61,7+4,5х 62,4+5,6х

вд 7,79+1,58 8,09+1,57 7,91*1,55 8,25+1,66

СК: л = ю 270,5+48,8 265,9+66,3 239,7+46,6х 212,2+р,17а

подопытн; 250,7+74,1

п =12' 244,8+83,8 233,1+77х 228,0+77,6х

ЧСС 260,4+19,3 244,7+23,8х 266,4+17,8 271,2+10,8

$с? 5,8+0,9 6,2+2,0 6,0+2,3 4,9+1,0'

ЧСС 248,4+17,2 247,2+21,5 243,4+12,7 243,2+11,6

ет 6,7+1,8 12,3+6,1 3,3+0,5х 4,8+0,6х

\