Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов

Морина, Екатерина Александровна

Диссертации по медицине → Технология получения лекарств

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Морина, Екатерина Александровна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов

ОИ4Ы6701

МОРИНА Екатерина Александровна

РАЗРАБОТКА ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФЛАВОЛИГНАНОВ

14.04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

- 9 ЛЕН 2010

Москва 2010

004616701

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Луценко Сергей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

Краснюк Иван Иванович

кандидат фармацевтических наук, доцент

Суслина Светлана Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Воронежский государственный университет», г. Воронеж.

Защита состоится « декабря 2010 г. в 14 ч 00 мин на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г.Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан «^Г» и/^Лу/^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор фармацевтических наук . Громакова Алла Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В современных условиях вследствие постоянного воздействия на организм человека неблагоприятных факторов окружающей среды и несбалансированного питания одной из важных причин развития многочисленных патологий является оксидативный стресс. Он развивается в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клеток организма, и, как следствие, накопления в них свободных радикалов. Обезвреживание большинства токсических веществ и свободных радикалов посредством их превращения в малотоксичные метаболиты происходит, главным образом, в печени. Однако часто от повреждающего действия обезвреживаемых печенью веществ страдает и собственная антирадикальная защита этого органа (Подымова, 2005). Это приводит к снижению активности метаболических процессов, протекающих в печени, и, как следствие, нарушению ее функций. Поэтому поиск и разработка новых препаратов, направленных на усиление антирадикальной защиты организма, является в настоящее время актуальной задачей.

Известно, что высоким потенциалом антирадикальной защиты организма и, в частности, печени, обладают производные природных полифенольных соединений - флаволигнаны. Наиболее изученными и хорошо зарекомендовавшими себя в клинической практике являются флаволигнаны растения из семейства розоцветных расторопши пятнистой (Сокольская, 2000; Цаприлова, 2008; Corchete, 2008). Препараты, содержащие сумму флаволигнанов из расторопши пятнистой (силимарин) и ее индивидуальные компоненты обладают высокой антиоксидантной активностью и в настоящее время применяются в качестве эффективных гепатопротекторных средств. Изучены и многие другие положительные эффекты флаволигнанов на организм, в частности противовоспалительный, гипохолестеролэмический, кардиопротективный, нефропротективный, детоксикационый, антиангиогенный и др. (Самигуллина, 2002; Луценко, 2006,).

Несмотря на довольно широкое применение в клинике, полностью раскрыть высокий терапевтический потенциал флаволигнанов из расторопши пятнистой не позволяет их низкая растворимость в биологических жидкостях, следствием которой являются низкая биодоступность и невозможность применения их в инъекционных лекарственных формах. В связи с этим разработка новых лекарственных форм и путей введения флаволигнанов, обеспечивающих эффективность их действия в организме, представляется актуальной задачей.

В последние годы возможности применения многих лекарственных препаратов для лечения и профилактики различных заболеваний значительно расширились благодаря разработке новых форм и способов введения лекарственных веществ. Наиболее перспективными на сегодняшний день являются лекарственные формы, повышающие качество жизни пациента за счет удобства применения необходимых ему препаратов. За счет использования современных технологических приемов, материалов и рационального подбора

составов новые лекарственные формы способны обеспечивать контролируемое, прогнозируемое высвобождение действующих веществ и высокую эффективность терапии (Граник, 2001, Харкевич, 2005).

Одной из наиболее динамично развивающихся областей в сфере создания таких препаратов является разработка трансдермальных терапевтических систем (TTC). TTC представляют собой альтернативный (ииогда аналогичный внутривенному введению) способ введения лекарственных веществ, традиционные пути введения которых являются неэффективными из-за низкой биодоступности действующего вещества, его нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В связи с низкой биодоступностыо флаволигнанов их применение в форме TTC может явиться перспективным средством увеличения удобства их применения для пациентов и повышения их эффективности.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлен небольшой ассортимент трансдермальных терапевтических систем, отсутствуют TTC с лекарственными веществами, обладающими антиоксидантными и гепатопротекторными свойствами, регулярное и дозированное поступление которых в организм человека может обеспечивать профилактику и лечение многих заболеваний. В связи с вышеизложенным задача разработки новых отечественных TTC с флаволигнанами является актуальной.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилась разработка и экспериментальное исследование различных систем для трансдермальной доставки суммы флаволигнанов расторопши пятнистой силимарина (СМ) и его индивидуального компонента силикристина (СК).

Основные задачи работы:

1. Разработать составы и технологию получения трансдермальных лекарственных форм суммы флаволигнанов расторопши пятнистой силимарина и ее индивидуального компонента силикристина.

2. Разработать методики оценки высвобождения флаволигнанов из трансдермальных систем in vitro и in vivo.

3. Исследовать in vitro функциональные свойства трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов различной конструкции и подобрать их оптимальные составы.

4. Изучить биологическую безопасность трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов.

5. Исследовать возможность и особенности трансдермального транспорта флаволигнанов в кровоток.

6. Оценить антигепатотоксическую активность разработанных трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов in vivo.

7. Разработать проекты нормативной документации на трансдермальные лекарственные формы флаволигнанов: проект ФСП и лабораторный регламент.

Научная новизна работы. Впервые разработаны матриксные и резервуарные системы для трансдермальной доставки в организм суммы флаволигнанов расторопши пятнистой (силимарина) и ее индивидуального компонента силикристина.

Впервые созданы трансдермальные терапевтические системы с липосомными формами лекарственных веществ.

Разработаны методики изучения параметров высвобождения из трансдермальных систем in vitro и in vivo и изучены различные показатели высвобождения для разработанных трансдермальных систем.

Впервые показана возможность доставки флаволигнанов в кровоток посредством трансдермальных систем.

Продемонстрировано, что разработанные трансдермальные системы с флаволигнанами обладают антигепатотоксической терапевтической активностью.

Практическая значимость работы. Разработанные трансдермальные терапевтические системы с флаволигнанами расторопши пятнистой отличаются от существующих на сегодняшний день препаратов из расторопши пятнистой инновационным способом введения действующих веществ. Высокие показатели высвобождения действующих веществ и терапевтическая эффективность трансдермальных систем с флаволигнанами позволяют рассматривать разработанные препараты в качестве перспективных источников поступления в организм мощных природных антиоксидантов-флаволигпанов как для профилактических целей, так и для терапии различных заболеваний.

Внедрение результатов исследования в практику. В соответствии с материалами диссертационной работы разработан проект ФСП на трансдермальную терапевтическую систему с липосомным силикристином и лабораторный регламент на производство трансдермальных терапевтических систем с липосомным силикристином № ЛР 04868244-04-2010.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 - в рецензируемых журналах ВАК.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на XVI и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 20092010), на V Международном форуме «Интегративная медицина - 2010» (г. Москва, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, материалов и методов, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 8 таблиц. Список литературы включает 172 источника, из которых 99 - зарубежные.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований

В качестве действующих веществ в работе использовали силимарин и силикристин (СМ и CK) и липосомные формы силимарина и силикристина, полученные в соответствии с лабораторным регламентом № J1P 04868244-022010. В качестве стандартных образцов сравнения использовали силимарин (Sigma, США), силибинин (ChromaDex, США), силикристин (ChromaDex, США).

В качестве вспомогательных веществ в работе были использованы: ДМСО (ФС 42-2980-98), спирт этиловый ректификованный (медицинский) 96% (ГФ X, ст. 631; ГОСТ 5962-67), вода очищенная (ФС 42-261927-97), фосфатный буфер с pH 7,0 (ГФ XI, вып.1, стр. 117), желатин - ГФ-ХП, ст.278, ГОСТ 23058-78, нипагин (ФС 42-1460-89), нипазол (ТУ 18-16-387-75).

В качестве вспомогательных и упаковочных материалов использовали целлофан (ГОСТ 7730—74), диализную мембрану из синтетически модифицированной целлюлозы (Sigma-Aldrich, США), повязку трехслойную самофиксирующуюся из нетканого материала ТУ 64-2-534-95 (ООО «Пальма», Москва), пленку Супрасорб F (Lohmann Rauscher, Германия), стерильную самоклеющуюся пленку 3L 38x41 см (Россия). Для упаковки TTC использовали пакеты полиэтилен-целлофан ФС 42-2705-97).

Анализ состояния вопроса

Постановка цели и задач исследования I

Разработка методик выполнения работы

Разработка составов основ трансдермальных форм флаволигнанов

Разработка технологии трансдермальных форм флаволигнанов

Оценка качества трансдермальных форм флаволигнанов I

Исследование высвобождения действующих веществ in vitro i

Исследование биологической безопасности )

Определение высвобождения действующих веществ in vivo I

Оценка терапевтической эффективности

I ~

Установление сроков годности

Разработка проектов нормативной документации

Рис. 1. Схема проведения теоретических и экспериментальных исследований работы.

Теоретические и экспериментальные исследования проводились согласно схеме, приведенной на рис.1.

Подбор технологии получения ТТС различных типов осуществляли экспериментальным путем, оценивая органолептические, структурно-механические показатели систем, а также параметры высвобождения действующих веществ из полученных при различных технологических условиях образцов ТТС.

Высвобождение действующих веществ in vitro проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому в специально подобранных условиях. Объем диализной жидкости составлял 10 мл. По истечении каждого часа диализный раствор полностью отбирали и заменяли свежим. В каждой порции отобранного диализного раствора фотометрически определяли концентрацию высвободившегося в него вещества.

Определение высвобождения действующих веществ in vivo проводили на крысах-самцах линии Wistar массой 200-220 г. Трансдермальные системы наклеивали на выбритую кожу крыс в абдоминальной зоне, герметизировали с помощью полиэтиленовой пленки и фиксировали с помощью тканевого пластыря. Время контакта ТТС с кожей крыс составляло 24 ч. По истечении времени контакта фотометрически определяли остаточные количества действующих веществ в системах.

Оценку качества полученных ТТС проводили по следующим показателям: описание, подлинность, размеры системы, масса системы, устойчивость на изгиб, термическая стабильность, органические растворители, потеря в массе при высушивании, %, количественное содержание действующих веществ, однородность дозирования, микробиологическая чистота, срок годности, маркировка.

Подтверждение наличия и оценку количественного содержания СМ и СК в плазме крови экспериментальных животных осуществляли методом ВЭЖХ. Содержание СМ в плазме крови крыс оценивали по содержанию силибинина (изомеров А и В).

Антигепатотоксическую активность полученных ТТС изучали на модели острого токсического гепатита у самок белых беспородных мышей массой 18-20 г, вызванного введением раствора четыреххлористого углерода (CCL)) в соответствии с Руководством по экспериментальному (докслиническому) изучению новых фармакологических веществ (Хабриев, 2005). По окончании эксперимента у животных производили забор крови и печени. В сыворотке крови определяли активности органоспецифических ферментов аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и концентрации общего билирубина (ОБ) при помощи диагностических тест-систем PLIVA-Lachema Diagnostica (Чехия). При изучении морфологии печени использовали макро- и микроскопический анализ, в ходе которых оценивали степень и характер поверхностного и внутреннего повреждения печени, изменение структуры печени, наличие включений в гепатоцитах и др.

Микроскопический анализ печени проводили при помощи микроскопа «Микромед-1» (хЮО, х400) после окраски парафиновых срезов, полученных на микротоме REICHERT (Австрия) гематоксилином и эозином.

Статистическую обработку результатов исследований проводили при помощи t-критерия Стьюдента с использованием пакета прикладных программ MicroCAL Origin 7.5 Pro.

Результаты работы и их обсуждение

При разработке технологии матриксных TTC на желатиновой основе в ходе экспериментальных исследований был подобран оптимальный состав основы TTC (табл.1).

Таблица 1. Состав желатиновой основы матриксной TTC на 100 г.

Раствор желатина 10%, г 59,9

Глицерин, г 5,0

ДМСО, г 10,0

Спирт этиловый 70%, г 25,0

Нипагин, г 0,033

Нипазол, г 0,014

В ходе исследования растворимости действующих веществ и их липосомных форм в различных растворителях установлено, что оптимальными носителями для действующих веществ при их введении в основу TTC являются 80% этанол (для нативных СМ и СК) и вода очищенная (для липосомных форм СМ и СК).

Экспериментальным путем было установлено, что наиболее высокие показатели высвобождения из TTC на желатиновой основе достигались при сушке TTC в течение 8-12 ч (табл. 2). Для дальнейших экспериментов нами были выбраны системы с остаточной влажностью 42,25% (время сушки 10 ч при 27,5°С), обладающие оптимальными структурными характеристиками.

Таблица 2. Количество липосомного и свободного СМ и СК, высвободившихся из желатиновых TTC с различной влажностью за 24 ч.

Длительность сушки, ч Влажность, % Препарат/Высвобождение

Липосомный силимарин, мг Свободный силимарин, мг Липосомный силикристин, м г Свободный силикристин, мг

8 47,25 9,48±0,12* 0,59 ±0,09 11,28±0,23* 0,69±0,05

9 44,50 9,45±0,26* 0,54±0,04 11,26±0,17* 0,68±0,04

10 42,25 9,33±0,20* 0,51±0,07 11,14±0,21* 0,67±0,06

11 36,50 9,31±0,19* 0,46±0,06 10,73±0,11* 0,63±0,06

12 30,75 9,28±0,31* 0,41±0,07 10,42±0,16* 0,59±0,07

13 23,25 9,28±0,20* 0,40±0,03 10,16±0,33* 0,57±0,05

14 18,25 9,27±0,13* 0,40 ±0,06 10,03±0,14* 0,54±0,04

* р<0,05 относительно соответствующих нелипосомных действующих веществ

При разработке технологии матриксных TTC с флаволигнанами на основе полиакриламидного геля (ПААГ) учитывали тот факт, что введение связывающих свободные радикалы флавоноидов в реакционную смесь для получения полиакриламидного геля препятствует процессу полимеризации, протекающему по свободнорадикальному механизму. Поэтому при приготовлении TTC на основе ПААГ сначала готовили гель-носитель и лишь затем проводили его насыщение растворами действующих веществ в ДМСО. Для предотвращения выпадения осадка действующих веществ во время последующего насыщения систем в 70% растворе ДМСО в качестве основы для приготовления полиакриламидного геля вместо воды использовали 50% раствор ДМСО.

После изготовления матриксных TTC по вышеописанным технологиям производили дозирование, упаковку и маркировку TTC.

Общая схема получаемых по разработанной технологии матриксных TTC на желатиновой и ПААГ-основах представлены на рис. 2.

Защитная (антиадгезионная) пленка

Рис. 2. Схема TTC с флаволигнанами матриксного типа на желатиновой и ПААГ-основах.

Для приготовления TTC резервуарного типа готовили растворы СМ и СК в 50% ДМСО. Такое процентное содержание ДМСО обеспечивает высокую растворимость СМ и СК, а также позволяет действующим веществам свободно проникать через поры полимерной полупроницаемой мембраны.

Резервуары формировали из трубчатой полимерной полупроницаемой мембраны, наполняли растворами действующих веществ и герметизировали с помощью специальных пластиковых клипс, после чего системы упаковывали. Схема TTC резервуарного типа, получаемых по разработанной технологии представлена на рис. 3.

Рис. 3. Схема TTC с флаволигнанами резервуарного типа на основе полимерной диализной капсулы.

Технологические схемы приготовления TTC матриксного типа на желатиновой основе и на основе полиакриламидного геля, а также TTC резервуарного типа на основе полимерной полупроницаемой мембраны представлены на рис. 4 и 5 и соответственно.

а 6

Рис 4. Технологические схемы приготовления TTC со свободными (а) и липосомными (б) формами флаволигнанов на желатиновой основе.

а б

Рис. 5. Технологические схемы приготовления TTC с флаволигнанами матриксного типа на основе ПААГ (а) и TTC резервуарного типа с флаволигнанами на основе полимерной полупроницаемой мембраны (б).

Нормы качества разработанных TTC приведены в табл. 3.

Таблица 3. Показатели качества TTC.

Характеристика и норма

Показатель качества Желатиновые системы с нативными СМ иСК Желатиновые системы с липосомными формами СМ и СК ПААГ-системы Резервуарные системы

Описание Полупрозрачная округлая транс- дермальная терапевтическая система желтого (СК) или слегка коричневатого цвета (СМ) на прямоугольном белом адгезивном слое, покрытая прозрачной удаляемой защитной оболочкой. Запах слабый. Полупрозрачная округлая транс-дермальная терапевтическая система слегка желтоватого или кремового цвета на прямоугольном белом адгезивном слое, покрытая прозрачной удаляемой защитной оболочкой. Запах слабый. Прозрачная округлая транс- дермальная терапевтическая система желтого цвета на прямоугольном белом адгезивном слое, покрытая прозрачной удаляемой защитной оболочкой. Запах слабый. характерный для ДМСО. Резервуары из полимерной мембраны, герметизированные пластиковыми клипсами, наполненные ярко-желтыми растворами действующих веществ. Запах -характерный для ДМСО.

Подлинность Спектр поглощения с >.„,„=300 нм, >™„=257 нм (СМ) и >„„=288 нм (СК), ИК-спектр, качественные реакции на флаволигнаны

Размеры Диаметр 25±1,0 мм, толщина 4±0,5 мм 13мм х 25мм

Масса системы, г 12±1,97 вместе с клипсами -10±0,52

Устойчивость на изгиб Системы не должны ломаться, рваться, растрескиваться при изгибе.

Термическая стабильность Системы должны быть термически стабильными в течение 24 ч при 37°С

Органические растворители (ДМСО) Не более 5% Не более 5% Не более 40% Не более 52%

Потеря в массе при высушивании, % 42,25±3,05 42,25±3,05 62,55±3,27 87,50±4,85

Количественное содержание действующих веществ 20±2 мг

Однородность дозирования Отклонение в содержании действующих веществ в системах должно составлять не более 15%

Ми кробиоло гическая чистота Соответствует категории 2 ГФХИ Соответствует категории 2 ГФХИ Соответствует категории 2 ГФ XII Соответствует категории 2 ГФХИ

Срок годности 1,5 года 1,5 года 2 года 2 года

Маркировка На индивидуальной упаковке указывают название препарата на русском языке, размеры TTC, содержание СМ или СК, время аппликации, количество высвобождаемого действующего вещества за время аппликации, № серии, срок годности.

При исследовании высвобождения действующих веществ из in vitro через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому было установлено, что высвобождение из TTC с течением времени изменяется по различным закономерностям в зависимости от типа систем. Наиболее интенсивное высвобождение из TTC резервуарного типа и матриксных ПААГ- и желатиновых систем со свободными веществами наблюдалось в первые часы эксперимента (рис. 6 а, б). Так, средняя скорость высвобождения СМ из резервуарной системы за первые 2 ч эксперимента составляла 508,5±27,3 нг/ч, СК - 586,0±32,8 нг/ч; в период с 3 по 4 ч эксперимента в среднем из резервуарных систем высвобождалось 302,5±21,3 нг/ч СМ и 433,0±24,1 нг/ч СК. В последующие часы скорость высвобождения действующих веществ из TTC снижалась и к 8-12 ч эксперимента достигала практически постоянного уровня.

Рис. 6. Графики зависимости высвобождения силимарина (а) и силикристина (б) из исследуемых трансдермальных систем методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому. По оси ординат - количество вещества, высвобождающееся за 1ч в 10 мл диализной среды.

Максимумы высвобождения СМ и СК из ПААГ-систем и желатиновых систем со свободными формами веществ также приходились на первые 4 ч эксперимента, хотя и были ниже по абсолютным значениям, чем в случае TTC резервуарного типа (рис. 6). Однако процесс высвобождения из этих систем происходил более равномерно; скорость выхода веществ из них снижалась постепенно, достигая постоянного уровня в желатиновых системах к 8 ч, а в ПААГ-системах - к 14 ч эксперимента (рис. 6). Желатиновые системы с липосомными формами действующих веществ высвобождали максимальные количества СМ и СК на 4-5 ч эксперимента, а затем высвобождение постепенно снижалось.

В целом, результаты эксперимента наглядно показывают способность разработанных систем обеспечивать стабильное высвобождение действующих веществ.

Суммарно за 24 ч эксперимента из желатиновых систем с липосомными формами СМ и СК высвобождалось 3,09±0,42 мг СМ и 3,11±0,55 мг СК что в 3,33 и 2,13 раза соответственно больше, чем из желатиновых систем, и в 1,14 и 1,11 раза больше, чем из резервуарных (рис. 7).

Таким образом, самые высокие показатели высвобождения наблюдались у ПААГ-систем и систем, с липосомными формами СМ и СК. Самые низкие показатели высвобождения наблюдались в желатиновых системах со свободными веществами, что, видимо, связано со сниженной диффузионной способностью свободных СМ и СК, а также с присутствием в составе желатина различных аминокислотных остатков, которые, возможно, могут вызывать неспецифическое связывание молекул вещества, препятствуя его выходу из системы.

5,0-,

т 4,5

гч

S 4,0

£ 3,5

| 3,0

1 2,5

Ш 2,0 О

|l,5

"g 1,0 аз

1 0.5

[ШШ Силимарии I I Силикристин

0,93

1,47

3 09

3,11

3,93

4,05

2.79

3,17

Желатиновые Желатиновые ПААГ-ТТС

TTC со TTC с

свободными липосомными

веществами веществами

Резервуарные TTC

Рис. 7. Суммарное высвобождение действующих веществ в диализную среду за 24 часа из различных типов систем.

При количественном исследовании высвобождения из различных типов систем in vivo фотометрическим методом было отмечено, что наиболее высокие показатели высвобождения отмечались при применении ПААГ-систем (рис. 8). По истечении 24 ч эксперимента из них высвободилось 3,14±0,15 мг СМ и 1,10±0,13 мг СК. TTC резервуарного типа высвобождали в эксперименте в 1,21,5 раза меньшие количества действующих веществ, чем ПААГ-системы (рис. 8). Вероятно, это обусловлено тем, что, выходя из такой системы в кожу, вещество должно преодолеть 2 полупроницаемых мембраны - собственную мембрану резервуарной TTC и кожный покров.

Самые низкие показатели высвобождения действующих веществ in vivo как и в эксперименте in vitro наблюдались у желатиновых систем со свободными веществами - 0,10±0,02мг силимарина и 0,05±0,04 мг силикристина, что в и 31,4 и 22,1 раза ниже, чем из соответствующих ПААГ-систем (рис. 8). Это явление можно объяснить менее высокой диффузионной способностью желатиновых систем, а также низким содержанием пенетраторов в таких системах. С другой стороны, пониженное содержание пенетраторов и наличие в составе желатиновых систем смягчающих компонентов позволяет им найти применение для людей, кожа которых склонна к раздражениям и аллергическим реакциям, для более мягкого воздействия и доставки действующих веществ в низких дозах.

.г

с 3,0

I 2'5~

m к

I 2,0-I .

! 1,5-

S . 1 1,0-I

1 0,5

0,0 ■

Силимарин Силикристин

0,1 0,05

0,83

0,56

3,14

1,15

2.14

0,76

Желатиновые Желатиновые ПААГ-системы Резервуарные

системы системы системы

со свободными с лилосомными веществами веществами

Рис. 8. Высвобождение СМ и СК из различных типов TTC in vivo при их аппликационном применении. По оси ординат - количество вещества, высвобождающееся в кожу за 24 ч.

В процентном отношении из каждой системы в кожу за 24 ч высвободилось 0,5, 4,2, 15,7 и 10,7 % силимарина и 0,25, 2,8, 5,52 и 3,8% силикристина от их исходного количества в желатиновых системах со

свободным и липосомным веществом, ПААГ-системах и резервуарных системах, соответственно.

В целом, процент эффективно высвобождающегося вещества из ПААГ-систем и резервуарных систем сопоставим по данным показателям с существующими на рынке трансдермальными системами (ВИДАЛЬ, 2009).

При ВЭЖХ-анализе плазмы крови экспериментальных животных на наличие в ней флаволигнанов время удерживания диастереоизомеров силибинина в выбранных условиях составило 15,99 мин (силибинин А) и 16,99 мин (силибинин В) (рис. 9 а). Время удерживания на колонке СК при заданных условиях хроматографирования составляло 4,96 мин (рис. 10 а).

Достоверно наличие действующих веществ в плазме крови было установлено в случае применения желатиновых систем с липосомными формами силимарина и силикристина ПААГ-систем и диализных капсул. Данные хроматографического разделения плазмы крови экспериментальных крыс представлены на рис. 9 б и рис. 10 б. Пики на хроматограммах образцов плазмы крови совпадали по времени удерживания с пиками стандартных образцов силибинина (изомеров А и В) и силикристина. Наличие силибинина и силикристина в собранных с колонки пиках подтверждалось также методом ТСХ. Коэффициенты распределения веществ в исследуемых пробах совпадали с коэффициентами распределения веществ в стандартных растворах (рис. 9 в, 10 в). Концентрация силибинина в плазме после нанесения ПААГ-систем составляла 43,03±5,22 нг/мл (силибинин А - 12,06±2,07 нг/мл, силибинин Б - 30,97±3,15 нг/мл), силикристина - 52,10±2,37 нг/мл. После нанесения транедермальных систем на желатиновой основе с липосомными формами концентрации действующих веществ в плазме крови составляли, соответственно, 37,42±4,17 нг/мл силибинина (силибинин А - 9,87±1,89 нг/мл, силибинин Б - 27,55±2,65 нг/мл) и 47,46±2,07 нг/мл силикристина. После нанесения резервуарных TTC концентрации силибинина и силикристина в плазме составляли, соответственно 25,41±2,14 нг/мл (силибинин А-7,15±0,87 нг/мл, силибинин Б - 18,27±1,76 нг/мл) и 31,87 нг/мл.

Таким образом, разработанные транедермальные системы с флаволигнанами матриксного и резервуарного типа обеспечивают возможность транедермальной доставки флаволигнанов СМ и СК в кровоток и обеспечивают создание в крови концентраций действующих веществ, соответствующие уровню высвобождения действующих веществ из существующих на сегодняшний день на фармацевтическом рынке транедермальных систем.

Разработанные транедермальные системы являются перспективными формами доставки биологически активных веществ этого класса в кровоток с целью достижения профилактического и терапевтического эффекта в организме.

А280

Силибинин

А В

05 _,

Аг»о

0,3 -

о;

0.1 -

од

10 1 5 20 25

Время удерживания, мин

Силибинин А В

15 ;о

Время удерживания, мин

-т-

Рис. 9. Результаты хроматографического разделения стандартного образца силибинина (а), образца экстракта плазмы крови (б)* с помощью ВЭЖХ на колонке Нурегзу1 С-18 в системе метанол:100 мМ натрия фосфат (23:27) и идентификация силибинина в элюатах с помощью ТСХ (неподвижная фаза - БогЬШ) (е). На схеме хроматограммы: 1 - стандартный образец силимарина в 96% спирте, 2 - перерастворенный в 96% спирте элюат с ВЭЖХ-колонки; Ягсилибинина = 0,6.

♦Данные приведены для ПААГ-систем.

Аш

од -

Силикристин

2 3 2 б в У

Время удерживания, мин

9 10

А28О

0.4 ■

0.2 •

—|-1 1-1-г—

3 ц в в 7

Время удерживания, мин

Рис. 10. Результаты хроматографического разделения стандартного образца силикристина (а), образца экстракта плазмы крови (б)* с помощью ВЭЖХ на колонке НурегБу1 С-18 в системе циклогексан:ацетонитрил (6:4) и идентификация силикристина в элюатах с помощью ТСХ (неподвижная фаза -8огЬй1) (в). На схеме хроматограммы: 1 - стандартный образец силикристина в 96% спирте, 2 - перерастворенный в 96% спирте элюат с ВЭЖХ-колонки; силикристина = 0,47.

♦Данные приведены для ПААГ-систем.

В ходе исследования антигепатотоксической активности изучаемых TTC было установлено, что введение токсиканта без последующего нанесения исследуемых препаратов привело к 20%-ной смертности среди экспериментальных животных. Аппликации TTC повышали показатель выживаемости: в интактной и экспериментальных группах, получавших аппликации TTC выживаемость составляла 100%.

Результаты биохимического исследования сыворотки крови экспериментальных животных представлены в табл 4.

Таблица 4. Значения основных биохимических показателей-маркеров токсического гепатита (АлАт, АсАТ, ЩФ и ОБ) у экспериментальных

Группа животных АлАТ, мккат/л АсАТ, мккат/л ЩФ, мккат/л ОБ, мкмоль/л

Интактные 0,79±0,06 0,88±0,06 1,11±0,07 8,84±1,21

Нелеченый гепатит 1,4±0,20* 1,12±0,09* 2,61 ±0,09* 56,4±3,03*

Силимарин Желатиновая система с липосомным веществом 1,24±0,08 1,07±0,04 1,97±0,34** 38,54±3,01**

ПААГ-система 1,35±0,08 1,09±0,05 2,43±0,17 43,2±2,86**

Резервуарная система 1,36±0,02** 1,12±0,06 2,53±0,05 48,07±1,19

Силикристин Желатиновая система с липосомным веществом 1,20±0,08 1,01±0,06** 1,78±0,03** 37,93±2,92

ПААГ-система 1,31±0,0б 1,05±0,05 1,92±0,04** 39,90±2,74**

Резервуарная система 1,34±0,16 1,05±0,08 2,42±0,21 43,30±4,01**

* р < 0,05 относительно интактной группы ** р < 0,05 относительно группы с нелеченым гепатитом

Как видно из табл. 4, применение исследуемых TTC приводит к заметному снижению уровня основных маркеров токсического гепатита, причем наиболее выраженное снижение этих показателей наблюдается в группах, подвергавшихся после введения токсиканта накожному нанесению желатиновых TTC с липосомными формами СМ и СК.

Патоморфологическое исследование печени животных из групп, подвергавшихся после введения токсиканта накожному нанесению трансдермальных систем с СМ и СК, свидетельствовало о снижении токсического эффекта ССЦ под воздействием исследуемых TTC (рис. 11). Так, в группе, не получавшей лечения после введения токсиканта, наблюдалось сильное патологическое расширение сосудов, фибротические изменения структуры печеночных долек, значительная внутри- и междольковая лейкоцитарная инфильтрация, ядерные изменения гепатоцитов (рис.11 б).

При применении матриксных ТСС с липосомными формами СМ и СК на желатиновой основе наблюдалось заметное восстановление структуры печени (рис. 11 е). На препаратах печени животных этих групп практически отсутствовало нарушение структуры печени, а также цитоплазматические и ядерные изменения гепатоцитов. Отмечалась лишь слабо выраженная лейкоцитарная инфильтрация долек. Таким образом, структура печени животных этих групп более других имела сходство со структурой интактной печени (рис. 11 а).

Аппликации ПААГ-систем с СМ и СК после введения токсиканта (рис. 11 г) также оказывали положительный эффект на структуру печени, однако он был менее выражен, чем в случае применения желатиновых TTC с липосомными СМ и СК.

Рис.11. Микрофотографии парафиновых срезов печени интакных мышей (я) и мышей с экспериментальным токсических гепатитом (б, в, г): б -гепатит в отсутствие лечения; в - накожные аппликации TTC с липосомными формами СМ и СК на желатиновой основе; г - накожные аппликации ПААГ-систем с СМ и СК; д - накожные аппликации диализных TTC с растворами СМ и СК.

Резервуарные TTC с СМ и СК проявляли в эксперименте менее выраженный антигепатотоксический эффект относительно других типов систем, тем не менее, на гистологических срезах печени животных этой группы отмечалась значительная положительная динамика восстановления печени в отличие от животных с нелеченным гепатитом (рис. 11 д).

Таким образом, в эксперименте in vivo на модели острого токсического гепатита показано, что все исследуемые TTC с СМ и СК оказывают заметный терапевтический эффект.

Выводы

1. Разработаны технологии получения терапевтических систем для трансдермального транспорта флаволигнанов силимарина (суммы флаволигнанов расторопши пятнистой), силикристина и их липосомных форм.

2. Впервые получены трансдермальные терапевтические системы с флаволигнанами матриксного типа на желатиновой и полиакриламидной основе и резервуарного типа с использованием пористого полимерного материала. Установлена биологическая безопасность полученных систем.

3. Разработаны показатели качества для полученных трансдермальных форм флаволигнанов, а также методики количественной оценки высвобождения флаволигнанов из трансдермальных систем in vitro и in vivo.

4. В экспериментах in vitro показана возможность применения полученных трансдермальных систем для стабильного высвобождения флаволигнанов в течение 24 ч.

5. В экспериментах in vivo показано, что флаволигнаны высвобождаются из всех исследуемых трансдермальных систем в кожу.

6. Установлено, что при применении матриксных трансдермальных систем на полиакриламидной основе, матриксных систем на желатиновой основе с липосомными формами флаволигнанов и резервуарных систем флаволигнаны попадают в кровоток в дозах, способных обеспечивать их терапевтический эффект.

7. Показано, что все полученные трансдермальные системы проявляют антигепатотоксическую активность in vivo. Наибольшей активностью обладали матриксные желатиновые системы с липосомными формами флаволигнанов и полиакриламидные системы.

8. Полученные лекарственные формы могут быть использованы для чрескожного транспорта флаволигнанов в кровоток в профилактических и терапевтических целях.

Список опубликованных работ

1. Друзь Е.А. (Морина Е.А.), Кашникова Т.В., Ледешкова О.Н., Лужнов Н.Д., Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Луценко C.B., Быков В.А. Применение липосомных форм растительных флаволигнанов в трансдермальных системах // Сборник материалов конгресса - XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 6-10 апреля 2009 г. - М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство». - 2009. - С. 651

2. Луценко Е.В., Друзь Е.А. (Морина Е.А.), Кашникова Т.В., Лужнов Н.Д., Фельдман Н.Б., Луценко C.B., Быков В.А. Трансдермалытые системы доставки липосомных форм растительных флаволигнанов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - №б. - С. 42-46.

3. Друзь Е.А. (Морина Е.А.), Фельдман Н.Б., Луценко C.B. Трансдермальные терапевтические системы с растительными биофлавоноидами // Сборник материалов конгресса - XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010 г. - М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство». - 2010. - С. 608.

4. Друзь Е.А. (Морина Е.А.), Александрова Т.В., Лужнов Н.Д., Луценко Е.В., Быков В.А. Разработка систем трансдермальной доставки биофлавоноидов рутина и силимарина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - №5. - С. 46-50.

5. Друзь Е.А. (Морина Е.А.), Лужнов Н.Д., Фельдман Н.Б., Луценко C.B. Инновационная система для трансдермальной доставки природных антиоксидантов // Сборник тезисов научных докладов - V Международный форум «Интегративная медицина - 2010», Москва, 1820 июня 2010 г. - М.: ООО «НИПКЦ Восход-А». - 2010. - С.169.

Подписано в печать 03.11.2010 г.

Заказ № 4499 Тираж: 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Морина, Екатерина Александровна :: 2010 :: Москва

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава! СОЗДАНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ КАК ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ.

1.1. Трансдермальные терапевтические системы и преимущества их применения.

1.2. Типы трансдермальных терапевтических систем.

1.3. Строение кожи и пути трансдермальной доставки лекарственных веществ.

1.4. Требования к действующим веществам, применяемым в трансдермальных терапевтических системах.

1.5. Методы модификации трансдермальной доставки лекарственных веществ.

1.5.1. Физические методы модификации.

1.5.2. Химические методы модификации.

1.5.3. Биохимические методы модификации.

1.5.4. Увеличение эффективности действия систем трансдермальной доставки при их нанесении на очаг патологии.

1.6. Механизмы действия энхансеров, применяемых в системах трансдермальной доставки.

1.7. Краткий обзор рынка трансдермальных терапевтических систем.

1.8. Природные флаволигнаны - перспективные объекты для трансдермальной доставки.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы, использованные в работе.

2.2. Методы, используемые в работе.

2.2.1. Определение растворимости веществ.

2.2.2. Количественное определение действующих веществ.

2.2.3. Приготовление матриксных трансдермальных систем на желатиновой основе.

2.2.3.1. Приготовление систем со свободными силимарином и силикристином.

2.2.3.2. Приготовление систем с липосомными формами силимарина и силикристина.

2.2.3.3. Сушка матриксных трансдермальных систем на желатиновой основе.

2.2.3.4. Определение эффективности консервантов и их количественное определение.

2.2.4. Приготовление матриксных трансдермальных систем на основе полиакриламидного геля. Ъ1г

2.2.5. Дозирование матриксных трансдермальных систем на желатиновой и полиакриламидной основах.

2.2.6. Приготовление трансдермальных систем резервуарного типа.

2.2.7. Оценка качества трансдермальных систем с флаволигнанами.

2.2.7.1. Подлинность.

2.2.7.2. Термическая стабильность.

2.2.7.3. рН водных вытяжек.

2.2.7.4. Однородность дозирования.

2.2.7.5. Органические растворители.

2.2.7.6. Микробиологическая чистота.

2.2.7.7. Стабильность и установление сроков годности.

2.2.7.8. Маркировка.

2.2.8. Исследование высвобождения действующих веществ из трансдермальных систем in vitro через полупроницаемую мембрану.

2.2.9. Испытания биологической безопасности трансдермальных систем в экспериментах in vivo.

2.2.10. Определение высвобождения действующих веществ in vivo.

2.2.10.1. Методика постановки эксперимента.

2.2.10.2. Фотометрическое определение высвобождения действующих веществ.

2.2.10.3. Определение содержания силимарина и силикристина в плазме крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). 46 V

2.2.11. Исследование антигепатотоксической активности трансдермальных терапевтических систем.

2.2.11.1. Методика постановки острого эксперимента на животных.

2.2.11.2. Изучение биохимического состава сыворотки крови экспериментальных животных.

2.2.11.3. Изучение морфологии печени экспериментальных животных.

2.2.12. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава III. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФЛАВОЛИГНАНОВ.

3.1. Обоснование выбора основ для трансдермальных систем с флаволигнанами.

3.2. Приготовление трансдермальных систем на желатиновой основе.

3.2.1. Подбор состава основы.

3.2.2. Подбор способа введения действующих веществ.

3.2.3. Подбор параметров сушки.

3.3. Приготовление трансдермальных систем на полиакриламидной основе.

3.4. Дозирование матриксных трансдермальных систем.

3.5. Приготовление трансдермальных систем резервуарного типа.

3.6. Упаковка трансдермальных систем.

3.7. Технология приготовления матриксных трансдермальных систем на желатиновой и полиакриламидной основах и трансдермальных систем резервуарного типа.

3.8. Оценка качества трансдермальных систем.

3.8.1. Оценка качества.

3.8.2. Описание.

3.8.3. Масса системы.

3.8.4. Устойчивость на изгиб.

3.8.5. Термическая стабильность.

3.8.6. Определение рН водного извлечения.

3.8.7. Однородность дозирования.

3.8.8. Органические растворители.

3.8.9. Микробиологическая чистота.

3.8.10. Оценка стабильности и определение сроков годности трансдермальных систем.

3.9. Исследование высвобождения действующих веществ из трансдермальных систем in vitro.

Глава IV. ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ И

ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ СИСТЕМ С

ФЛАВОЛИГНАНАМИ.

4.1. Исследование биологической безопасности трансдермальных систем с силимарином и силикристином.

4.2. Исследование высвобождения действующих веществ in vivo.

4.3. Оценка антигепатотоксической активности трансдермальных систем с флаволигнанами.

4.3.1. Биохимические исследования сыворотки крови животных.

4.3.2. Морфологическое исследование печени.

4.3.2.1. Макроскопический анализ.

4.3.2.2. Микроскопический анализ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Морина, Екатерина Александровна, автореферат

Актуальность темы. В современных условиях вследствие постоянного воздействия на организм человека неблагоприятных факторов окружающей среды и несбалансированного питания одной из важных причин развития многочисленных патологий является оксидативный стресс. Он развивается в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клеток организма, и, как следствие, накопления в них свободных радикалов. Обезвреживание большинства токсических веществ и свободных радикалов посредством их превращения в малотоксичные метаболиты происходит, главным образом, в печени. Однако часто от повреждающего действия обезвреживаемых печенью веществ страдает и собственная антирадикальная защита этого органа [46]. Это приводит к снижению активности метаболических процессов, протекающих в печени, и, как следствие, нарушению ее функций. Поэтому поиск и разработка новых препаратов, действие которых направлено на усиление антирадикальной защиты печени и всего организма, является в настоящее время актуальной задачей.

Известно, что высоким потенциалом антирадикальной защиты организма и, в частности, печени, обладают производные природных полифенольных соединений - флаволигнаны. Наиболее изученными и хорошо зарекомендовавшими себя в клинической практике являются флаволигнаны растения из семейства астровых расторопши пятнистой [56, 63, 85]. Препараты, содержащие сумму флаволигнанов из расторопши пятнистой (силимарин) и ее индивидуальные компоненты обладают высокой антиоксидантной активностью и в настоящее время применяются в качестве эффективных гепатопротекторных средств. Изучены и многие другие положительные эффекты флаволигнанов на организм, в частности противовоспалительный, гипохолестеролэмический, кардиопротективный, нефропротективный, детоксикационый, антиангиогенный и др. [30, 54].

Одной из наиболее динамично развивающихся областей в сфере создания таких препаратов является разработка трансдермальных терапевтических систем (TTC). TTC представляют собой альтернативный (иногда аналогичный внутривенному введению) способ введения лекарственных веществ, традиционные пути введения которых являются неэффективными из-за низкой биодоступности действующего вещества, его нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полу выведения. В связи с низкой биодоступностью флаволигнанов их применение в форме TTC может явиться перспективным средством увеличения эффективности действия и удобства их применения для пациентов и повышения их эффективности.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлен небольшой ассортимент трансдермальных терапевтических систем, отсутствуют TTC с лекарственными веществами, обладающими антиоксидантными и гепатопротекторными свойствами, регулярное и дозированное поступление которых в организм человека может обеспечивать профилактику и лечение многих серьезных заболеваний. В связи с вышеизложенным разработка новых отечественных TTC с флаволигнанами является актуальной задачей современной медицины.

Основные задачи работы:

2. Разработать методики оценки высвобождения флаволигнанов из трансдермальных систем in vitro и in vivo.

4. Изучить биологическую безопасность трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов.

5. Исследовать возможность и особенности трансдермального транспорта флаволигнанов в кровоток.

Впервые созданы трансдермальные терапевтические системы с липосомными формами лекарственных веществ.

Впервые показана возможность доставки флаволигнанов в кровоток посредством трансдермальных систем.

Практическаязначимостьработы. Разработанные трансдермальные терапевтические системы с флаволигнанами расторопши пятнистой отличаются от существующих на сегодняшний день препаратов из расторопши пятнистой инновационным способом введения действующих веществ. Высокие показатели высвобождения действующих веществ и терапевтическая эффективность трансдермальных систем с флаволигнанами позволяют рассматривать разработанные препараты в качестве перспективных источников поступления в организм мощных природных антиоксидантов-флаволигнанов как для профилактических целей, так и для терапии различных заболеваний.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на XVI и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2009-2010), на V Международном форуме «Интегративная медицина - 2010» (г. Москва, 2010).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы материалов и методов, двух глав результатов экспериментальных исследований, выводов и списка литературы. Работа изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 27 рисунков и 8 таблиц. Список литературы включает 172 источника, из которых 99 - зарубежные.

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов"

ВЫВОДЫ:

7. Показано, что все полученные трансдермальные системы антигепатотоксическую активность in vivo. Наибольшей активностью обладали матриксные желатиновые системы с липосомными формами флаволигнанов и полиакриламидные системы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Морина, Екатерина Александровна

1. Андерсон A.A., Гладких С.П., Лебеденко В.Я. Прогнозирование сроков годности лекарственных форм. Учебное пособие по технологии лекарств заводского производства. — М., 1977. — 51 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 636 с.

3. Багирова В.Л., Девяткина И.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных форм // Фарматека. 1998. - №6. - С. 3.

4. Белоусов Ю.Б. Трансдермальные терапевтические системы // Качественная клиническая практика. — 2001. — № 1. — С. 2-7.

5. Варпаховская И. Липосомальные формы лекарственных средств // Ремедиум. 1999. - № 5. - С. 68-70.

6. Васено C.B. Технология изготовления коллагеновых пленок со стевией и расторопшей и использование их при пиодермиях у собак // Ветеринарная медицина. №3-4. - 2005. - С. 13-14.

7. Васильев А.Е., КраснюкИ.И., Равикумар С., ТохмахчиВ.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм.ж. 2001. - Т.З5. - №11. - С.29-42.

8. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М.: Медгиз, 1982. - 304 с.

9. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И-42-2-82, 1983, Москва.

10. ГОСТ Р ИСО 10993.10-99 «Медицинские изделия. Оценка биологического действия медицинских изделий.

11. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII издание (1 часть), М: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 696 с.

12. Государственная Фармакопея СССР. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968.-408 с.

13. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1990.

14. Граник В. Г., Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. — 107 с.

15. Грецкий В. М., Цагарешвили Г. В. Носители лекарственных веществ в мазях. — Тбилиси: Мецниереба, 1979. 202 с.

16. Децина А. Н. Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология. Новосибирск: ГУЛ РПО СЩ РАСХН, 2001.-297 с.

17. Ефременко В. И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине). Ставрополь: Б.и., 1999. -236 с.

18. Зеликсон Ю. И., Кондратьева Т. С. От пластыря царя Пергама до трансдермальной системы (История и тенденции развития отечественной технологии лекарств): Учеб.-метод. пособие. Под ред. А.П.Арзамасцева — М.: Медицина, 1999. 46 стр.

19. Карпенко E.H., Ерофеева JI.H., Сипливая Л.Е., О.Д.Печенин, В.Т. Дудка. Разработка полимерных лекарственных пленок с доксорубицином // Фармация. — 2005. N 3. - С. 18-21.

20. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология., т.2, М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998. С.61-88.

21. Кобринский Г.Д. Липосомы транспортеры лекарств. М.: 1989.

22. Коренман И.М., Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений, М., 1975. С.248-322.

23. Крепкова Л.В. Сокольская Т.А. Доклиническое изучение безопасности комплексных лекарственных фитопрепаратов, разработанных на основе расторопши пятнистой // Химико-фармацевтический журнал. Том 4. - №10. - 2007. - С.26-29.

24. Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Демина Н.Б., Аппликационные лекарственные формы: Пластыри: Учебное пособие. / под общ. ред. В.А.Быкова. М.: МАКС Пресс, 2005. - 104 с.

25. Кузякова Л.М. Медикаментозное преодоление анатомических и клеточных барьеров с помощью липосом. Ставрополь. — 2000. — 170 с.

26. Кукушкин E.H. Диметилсульфоксид важнейший апротонный растворитель // Соросовский образовательный журнал. - 1997. — №9. -С.54-65.

27. Куркин В.А., Запесочная Г.Г. Флаволигнаны и другие природные лигноиды. Проблемы структурного анализа. // Химия природных соединений. 1987. - №1. - С. 1231-1244.

28. Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Луценко Е.В., Быков В.А., Растительные флаволигнаны. Биологическая активность и терапевтический потенциал. М. - 2006. — 236 с.

29. Мараховский Ю.Х. Клиническая оценка потенциальных возможностей и ограничений гепатопротекторов // Рецепт. 2005. -№1.- Вып. 39.-С. 42-50.

30. Машковский М.Д. Лекарственные средства / Пособие для врачей. — В 2 т. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. - С.145-167.

31. Медведева М.А. Клиническая ветеринарная лабораторная диагностика. Справочник для ветеринарных врачей. М.: Аквариум-Принт, 2008. - 74 с.

32. Мизина П.Г., Быков В.А., НастинаЮ.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу — достижения и перспективы (обзор) // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2004. — №1. С. 176-183.

33. Минина С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов. -М.: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2004. 560 с.

34. МУ-78-113 Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций. М., 1998. - 27 с.

35. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. — М.: Медицина, 1988.-278 с.

36. Оковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Практик. 2002. -№3. - С.22-25.

37. Оксинойд О.Э., Копыт С.Н., Маевский Е.И. Косметологические транспортные системы // Сырье и упаковка. 2003. - № 4. - С.26-21.

38. ОСТ 42-2-72. Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности, М.: б.и. 1972. — 52 с.

39. Остерман JI.A. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. Электрофорез и ультрацентрифугирование. М.: Наука, 1981. -288 с.

40. Острецова Н.И., Адамян A.A., Копыльцов A.A., Николаева-Федорова A.B. Полиакриламидные гели, их безопасность и эффективность. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2003. №3. - 72-87.

41. Перцев И.М., Гуторов A.B., Загорий Г.В., Халеева E.JI. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований Государственной Фармакопеи Украины // Провизор. — 2002. -№8. — С.11-15.

42. Перцев И.М., Гуторов С.А., Загорий Г.В. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств. М.: Медицина, 1992. - 125 с.

43. Питкевич, Э.С. Лызиков А.Н., Цаприлова C.B. Расторопша пятнистая Silybum marianum (L.) // Проблемы здоровья и экологии. -2008.-№4. С. 119-126.

44. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина. - 2005. - 768 с.

45. Полимеры в биологически активных системах // Соросовский образовательный журнал. 1998. - №5. - С. 48-53.

46. Полянский А. А. Через кожу? Нет проблем! Несколько слов о косметике будущего // Косметика и медицина. - 2008. - №2. - С.20

47. Посте Д. Взаимодействие липидных везикул (липосом) с клетками в культуре и их использование как переносчиков лекарств и макромолекул. М.: Медицина, 1983. — 107 с.

48. Прогнозирование сроков годности лекарственных форм. Методические рекомендации. Под ред. Тенцовой А. И. — М., 1977. -52 с.

49. Регистр лекарственных средств России. PJIC Энциклопедия лекарств, Справочник, 17-е изд., М., 2009. 737 с.

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. — 832 с.

51. Саатов Т.С., Исаев Э.И., Бурханов С.А. Аутологичные липосомы // Вестник АМН СССР. 1990. - № 8. - С. 47.

52. Самигуллина Л.И. Иммунотропные свойства препаратов расторопши пятнистой: автореф. дис. канд. мед. наук: Уфа. - 2002. -23 с.

53. Сапронова H.H., Сорокина A.A. Формулы биологически активных соединений (Справочно-методическое пособие). Под ред. проф. Самылиной. М.: ММА. 2000. - 54 с.

54. Сокольская Т.А. Комплексная переработка плодов расторопши пятнистой и создание на ее основе препарата «Силимар» // Химико-фармацевтический журнал. 2000. Т.34. - №9. - С.27-34.

55. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России, М.: АстраФармСервис, 2008. -Б-524-525.

56. Студницин A.A., Фролов Е.П. Новое в изучении патогенеза экземы // Вестник дерматологии, и венерологии. 1979. — № 11. - С.7-9.

57. Тихобаева A.A. Трансдермальная система доставки ацетилсалициловой кислоты на основе биосовместимой полимернойматрицы : Экспериментальное исследование: дисс. канд. биол. наук:-М.: 2005.- 107 с.

58. Томашевич М.С., Воротникова Т.В., Быков В.А. Моделирование систем доставки биологически активных веществ в кожу и подлежащие ткани // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. — 2006. №3. - с.31-37.

59. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. 832 с.

60. Харкевич Д.А. Фармакология 8-е изд., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -750 с.

61. Цаприлова С.В., Родионова P.A. Расторопша пятнистая: химический состав, стандартизация, применение // Вестник фармации. 2008. -№3, Вып. 41.-С. 92-104.

62. Чугунов А. О. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов. Косметика и медицина, 2008. — №2. С.72-79.

63. Шапагин A.B., Чалых А.Е. Структура и свойства градиентных адгезионных систем // Структура и динамика молекулярных систем, Яльчик. 2006. - С.407-411.

64. Щекатихина A.C. Получение биологически активных веществ из семян растопши пятнистой (Silibum marianum (L.)) // Труды БГУ. Серия «Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем». — 2008. Том 3, Ч. 1. — С.202—209.

65. Эрнандес Е.И., Марголина А.А., Петрухина А.О., Липидный барьер кожи и косметические средства. М.: Фирма Клавель, 2005. - 272 с.

66. Abramson Н.А., Gorin М.Н.: Skin reactions. IX. The electrophoretic demonstration of the patent pores of living human skin; its relation to the charge on the skin // Journal of Physiological Chemistry. 1940. -Vol.44.-P. 1094-1102.

67. Amnuaikit C., Ikeuchi I., Ogawara K., Higaki K., Kimura T. Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers // Int. J.Pharm. 2005. - 289. - P. 167-178.

68. Asbill C., Michmak B. Percutaneous penetration enhances; local versus transdermal activity // PSTT. 2000. - №3 (1). - P.36-41.

69. Barry B. Is transdermal drug delivery research still important today // Drug Delivery Technique. 2001. - Vol.6. - P.967-971.

70. Barry B. Mode of action of penetration enhances in human skin // Journal of Controlled Release. 1987. - Vol. 6(1). - P.85-97.'

71. Blank I. Penetration of low-molecular-weight alcohols into skin. I. The effect of concentration of alcohol and type of vehicle // Journal of Investigational Dermatology. - 1964. - Vol. 43. - P.415^20.

72. Blank I. Cutaneous barriers // Journal of Investigational Dermatology 1965. Vol. 45. — P.249—256.

73. British Pharmacopoeia. 2009. - 10952 p.

74. Brown L., Langer R. Transdermal Delivery of Drugs // Annual Review of Medicine. 1988. - Vol. 39. -P.221-229.

75. Brown M.B., Martin G.P., Jones S.A., Akomeah F.K. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects // Drug Delivery. 2006. - Vol. 13(3). - P. 175-187.

76. Cevc G., Schatzlein A., Blume G. Transdermal drug carriers: Basic properties, optimization and transfer efficiency in case of epicutaneously applied peptides // Journal of Controlled Release. 1995. - Vol.36. - P.3-16.

77. Chien G. Development of transdermal drug delivery systems // Drug Development in Indian Pharmacy. 1987. - Vol.13 (4-5). - P.569-651.

78. Cieary H. Medical applications of controlled release. Boca Raton Press. Inc., 1981. — P.203-252.

79. Cooper E.R., Berner B. Methods in skin research // Journal o pharmacological science. 2005. - Vol. 94. - P. 632-638.

80. Corchete P. Silybum marianum (L.) Gaertn: the source of silymarin // Bioactive molecules and medicinal plants. Berlin: Springer Berlin Heidelberg. - 2008. - P. 123-148.

81. Ctien G. Advances in transdermal systemic drug delivery // Drugs of the future. 1998. - Vol.13 (4). - P.343-362.

82. Ctien G.W. Advances in transdermal systemic drug delivery // Drugs of the future. 1988. - Vol. 13 (4). - P. 343-362.

83. Dhiman R. Herbal medicines for liver diseases // Digestive disesases and sciences.-2005-Vol. 50.-№ 10.-P. 1807-1812.

84. Doull G., Klaassen C., Amdur M. Polymerized acrylamide is not toxic // Acrylamide. Casarett and Doull's Toxicology. 2nd ed. New York: Macmillan Publishing Co., 1980. 194 p.

85. Elfbaum S., Laden K. The effect of dimethyl sulfoxide on percutaneous absorption: a mechanistic study, Part I // Journal of Cosmetological Chemistry. 1968. - Vol.19. -P.841-847.

86. Elias P.M. Epidermal lipids, barrier function and desquamation // Journal of investigational dermatology. 1983. - Vol. 80. -P.44-49.

87. Esposito E., Menegatti E., and Cortesi R., Ethosomes and liposomes as topical vehicles for azelaic acid: a preformulation study // International Journal of Cosmetic Science. 2004. - Vol. 26(5). - P.270-278.

88. European Pharmacopoeia 6th Edition Main and Supplements Pack. -2007. 4392 p.

89. Feldstein M.M., Raigorodski J. M., Iordanskij A.X. Modeling of percutaneous drug transport in vitro using-imitating Carbosil membrane // Journal of Controlled Release. 1998. - Vol. 52. - №1. - P.25-40.

90. Finnin B. C., Morgan T. M. Transdermal penetration enhancers: applications, limitations, and potential // Journal of Pharmaceutical Science. 1999. - Vol. 88. -P.955-958.

91. Gidwani R.N. The technology of transdermal delivery // Drafs and Cosmetics. 1985. - Vol.12. - P. 29-34.

92. Godin B., Touitou E., Rubinstein E., Athamna A., Athamna M. A new approach for treatment of deep skin infections by a transdermal antibiotic preparation: an in vivo study // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2005. Vol. 55. - №6. - P.989-994.

93. Goldin B., Touitou E., Mechanism of bacitracin permeation enhancement through the skin and cellular membrane from an ethosomal carrier // Journal of Controlled Release. 2004. - Vol.94. - P.365-379.

94. Guo J., Ping Q., Sun G., Jiao C. Lecithin vesicular carriers for transdermal delivery of cyclosporine A // International Journal of Pharmacology. 2000. - Vol. 194. - №2. - P.201-207.

95. Guy R., Hadgraft Z. Transdermal drug delivery; the ground rules are emerging // Pharmacy International Journal. 1985. - Vol.65. - №5. -P.112-115.

96. Hadgraft. J. Skin deep // European journal of pharmacy and biopharmacy. 2005. - Vol. 58. - P.291-299.

97. Hadson W.A. Handbook of Dissolution Testing. New York: University press, 1998. - P.27-41.

98. Heater A. Benson E. Elastic Liposomes for Topical and Transdermal Drug Delivery // Methods in molecular biology. 2009. -Vol. 605. - P.77-84.

99. Heather A. Benson E. Transdermal Drug Delivery: Penetration Enhancement Techniques // Current drug delivery. — 2005. Vol. 2. — P. 23-33.

100. Indian Pharmacopoeia (IP 2010 Edition). 2010. - 3 Vol. - 1543 p.

101. Jain S., Umamaheshwari R., Bhadra D. A novel vesicular carrier for enhanced transdermal delivery of an anti-HTV agent // Indian Journal of Pharmaceutical Science. 2004. - Vol.66(l). - P.72-81.

102. Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition (JP XV). English version.-2006.- 1788 p.

103. Juliano В., Stamp D. The effect of particle size and change on the clerance rates of liposomes and liposome encapsulated drugs // Biochemistry and Biophysical Research. 1975. - Vol.63. - P. 651-658.

104. Kaplun-Frisckhoff Y., Touitou E. Testosterone skin permeation enhancement by menthol through formation of eutectic with drug and interaction with skin lipids // Journal of. Pharmaceutical Science. 1997. -Vol. 86. - P.1394-1399.

105. Karande P., Jain A., Ergun K., Kispersky V. Design principles of chemical penetration enhansers for transdermal drug delivery // PNAS, 2005. Vol.102. - №13. -P.4688-4693.

106. Karande P., Jain A., Mitragotri S. Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening // Nature Biotechnology. 2004. - Vol.22. - P. 192-197.

107. Kawakami H., Adachi I. Changes in electrophysiological properties of rat skin with age. Biol. Pharm. Bull. 2002. - Vol. 25. - P.l 192-1196.

108. Kim M., Zhao H., Lee C., Kim D. Formulation of a reservoir-type testosterone transdermal delivery system. International Journal of Pharmacology. 2001. - Vol.219. - P.51-59.

109. Kim D., Kim J., Chien Y. Mutual hairless rat skin permeation-enhancing effect of ethanol/water system and oleic acid // Journal of Pharmaceutical Science. 1996. - Vol.85. - P. 1191-1195.

110. Kligman A. The biology of the stratum corneum. The Epidermis. -New York: Academic, 1964. P.3 87-433.

111. Kligman A. Topical pharmacology and toxicology of dimethyl sulfoxide. Part I. 1965. - Vol.193. - P. 796-804.

112. Kren V., Walterona D. Silybin and silymarin — new effects and applications // Biomedical Papers. 2005. - Vol.149. - №1. - P.29-41.

113. Kroll D. J. et al. Milk thistle nomenclature: Why it matters in cancer reseach and pharmacokinetic studies // Integrative Cancer Therapy. 2007. - Vol. 6, № 2. - P. 110-119.

114. Lawson L.B., Freytag L.C., Clements J.D. Use of nanocarriers for transdermal vaccine delivery // Clinical Pharmacology and Therapy. -2007. Vol.82. - P.641-643.

115. Levin G., Gershonowitz A., Sacks H., Stern M Transdermal Delivery of Human Growth Hormone Through RF-Microchannels // Pharmaceutical Research. Vol. 22. - №4. - P. 143-152.

116. Li Y.Q., You H.B. Polymer architecture and drug delivery // Pharmaceutical research. 2006. - Vol.23. - №1. - P. 1-30.

117. Lopes L., Brophy C., Furnish E., Flynn C. Comparative study of the skin penetration of protein transduction domains and a conjugated peptide // Pharmaceutical Research. 2005. - Vol. 22. - №5. - P. 146-153.

118. Merdan V., Alhaique F., Touitou E., Vesicular carriers for topical delivery // Acta Techno. Legis Medicament. 1998. - Vol. 12. - P. 1-6.

119. Miller M., Carter D., Sipes I. Pharmacokinetics of acrylamide // Toxicological Applicational Pharmocology. 1982. — Vol. 63. — № 1. — P.36-44.

120. Mills P.C. Cross S.E. Transdermal drug delivery: basic principles for the veterinarian // Veterinarian journal. — 2006. — Vol. 172. P. 218233.

121. Moghini S.M., Hunter A.C., Murray J.C. Nanomedicine: current status and future prospects // the FASEB Journal. 2005. - Vol. 19. -p. 311-329.

122. Murthy S., Hiremath S. Physical and Chemical Permeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate //AAPS PharmSciTech. 2001. - Vol. 2. - №1. - 41-58.

123. Naik A., Pechtold L., Potts R., Guy R. Mutual hairless rat skin permeation-enhancing effect of ethanol/water system and oleic acid // Journal of Controlled Release. 1995. - Vol. 37. - P. 299—306.

124. Nanayakkara G. R., Bartlett A., Forbes B., Marriott C. Combined effect of ¿/-limonene and temperature on the skin permeation of ketoprofen // International Journal of Pharmacy. 2005. Vol. 301. -P. 129—139.

125. Narishetty S. T. K., Panchagnula R. Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers for transdermal use // Journal of Controlled Releas. 2005. - Vol.102. - P. 59-70.

126. Nokhodchi A., Sharabiani K., Rashidi M. R., Ghafourian T. Innovative strategies for enchancing topical and transdermal drug delivery // International Journal of Pharmacy. 2007. - Vol. 335. - P.97-105.

127. Novel pharmaceutical compositions for topical application with systematic action. US Patent №4999379.

128. Okumura M., Sugibayashi K., Ogama K, Morimoto Y. Skin permeability of water-soluble drugs // Chemical Pharmaceutical Bulletin. 1989. Vol. 37. - №5. P. 1404-1406.

129. Patty F. Polyacrylamides free of monomers are inert. Industrial Hygiene and Toxicology: Vol II. Toxicology. 2nd ed. New York: Intercilguep Publishers, 1963. 1833 p.

130. Peppas N.A., Lusting S.R. In: Hydrogels in medicine and pharmacy // Educational BocaRaton. 1986. - Vol. 1. - P. 57-83.

131. Pfister W.R., Hsien D.S. Permeation enhancers, compatible with transdermal drug delivery systems: I. Selection and formulation considerations // Pharmaceutical Technology. 1990. - Vol.4. - №9. -P. 132-140.

132. Pierce M., Marbury T., O'Neill C., et al. Zelrix: a novel transdermal formulation of sumatriptan // Headache. 2009. - Vol.49. - P.817-825.

133. Prausnitz M., Langer R. Transdermal drug delivery //Natural Biotechnology. 2008. - Vol. 26. -№11.- P. 1261-1268.

134. Priya B., Rashmi T., Bozena M. Transdermal ionophoresis // Expert Opinion Drug Delivery. 2006. - Vol.3. - P. 127-138.

135. Quaglia M. et al. Determination of silymarine in the extract from dried silybum marianum fruits by high performance liquidchromatography and capillary electrophoresis // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 1999. - Vol. 19. - P. 435-442.

136. Riviere J. Papich M. Potential and problems of developing transdermal patches for veterinary applications // Drug Delivery Reviews. 2001. - Vol. 50. - P. 175-203.

137. Rongler A. Percutanens absorption of water. — London: JBC Technical Service. 1991. -P.60-72.

138. Rosado C., Rodrigues L. Solvent effects in permeation assessed in vivo by skin surface biopsia // Dermatology. 2003. - №3. - P. 40-46.

139. Rothman, S: Physiology and Biochemistry of the Skin. Chicago: University Press. - 1954. - P.26-59.

140. Scheindlin S. Transdermal Drug Delivery: past, current, future // Molecular interventions. 2004. - Vol. 4. - P. 308-312.

141. Scheuplein R. Mechanism of percutaneous absorption. Transient diffusion and the relative importance of various routes of skin penetration // Journal of Investional Dermatology. 1967. - Vol. 48. - P.79-88.

142. Scheuplein R., Blank I. Permeability of the skin // Physiological Reviews. 1971. - Vol. 51. - P.702-747.

143. Scheuplein R., Ross L. Effects of surfactants and solvents on the permeability of epidermis. Cosmetological Chemistry. 1970. - Vol. 21. -P. 853-873.

144. Sharna A., Kara M., Smith F.R., Krishnan T.R. Transdermal drug delivery using electoporation I. Factors influencing in vitro delivery of terazosin HC1 in hairless rats // Journal of Pharmaceutical Science . -2000. Vol.89. -P.528-535.

145. SwarbrickJ., BoylanJ. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd ed. New York: Marcel Dekker, Inc. 2002. - P . 15731587.

146. Takahashi Y., Yamato K., Akiyama H., Tsuji K. Effect of penetration enhancers on transdermal delivery of propofol // Biological Pharmaceutical Bullet. 2005. - Vol.28. - P.870-875.

147. Tang H., Blankschtein D., Langer R. Effects of low-frequency ultra-sound on the transdermal penetration of mannitol: Comparative studies with in vivo and in vitro skin. Journal of Pharmaceutical Science. 2002. - Vol. 91. -P. 1776-1794.

148. The Merck Index, 12 th ed., Merck&CoInc, Whithous Station NZ, 1996.-p. 521.

149. Touitou E., Dayan N., Bergelson L., Godin B., Eliaz M., Ethosomes-novel vesicular carriers for enhanced delivery: characterization and skin penetration properties // Journal of Controlled Release. 2000. Vol. 65. - P. 403-418.

150. Touitou E., Drug delivery across the skin // Biological Theory. — 2002. Vol.2. - P.723-733.

151. Touitou E., Godin B., Dayan N., Piliponsky A., Levi-Schaffer F., Intracellular delivery mediated by an ethosomal carrier // Biomaterials. -2001. Vol. 22. - P. 3053-3059.

152. Toyo K., Valia K.H., Chien Y.W. Skin penetration of drugs-diffusion and portioning // Journal of chemical engineering of Japan. — 1985.-Vol.18.-P.174-178;

153. Tregear R.T. Transdermal delivery of hydrophobic and hydrophilic local anesthetics from o/w and w/o Brij 97-based microemulsions // Journal of Pharmaceutical Science. 2007. - Vol. 10. - №3. - P. 288298.

154. Tregear R.T. Relative penetrability of hair follicles and epidermis. Journal of Physiology. 1961. - Vol. 156. - P. 303-313.

155. Vanbever R., Lecouturier N., Preat V. Transdermal delivery of Metoprolol by electroporation // Pharmaceutical research. — 1994. — Vol. 11. -№11. -P.43-48.

156. Vasiliev A.E., Tohmakchi V.N., Pariy I.V., Kostinskaya T.A. The method for drug delivery investigation in vitro by transdermal therapeutic systems containing water-soluble matrix // Journal of Pharmacie Belgique. 1998. - Vol.53. - №3. - P.266-273.

157. Weiner N., Williams N., Birch G. Topical delivery of liposomally incapsulated Interferon evaluated in a cutaneous herpes guinea pig model // Antimicrobial agents and chemotherapy. 1989. - Vol. 36. - P. 12171221.

158. Wester R.C. Animal models for percutaneous absorbtion // Journal of Investigational Dermatology. 1985. - Vol. 2. - P. 159-169.

159. Yuk S.H., Lee SJ., Okano T., Berner B., Kim S. W., One-way membrane for transdermal drug delivery systems. I. Membrane preparation and characterization // International Journal of Pharmacy. -1991. Vol. 77. -№2-3. -P.221-229.

160. Zaffaroni A., Controlled-delivery therapy is here // Chemical technology. 1976. - Vol. 22. - №3. - P. 756-761.

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов

Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов

Оглавление диссертации Морина, Екатерина Александровна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Технология получения лекарств", Морина, Екатерина Александровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка трансдермальных лекарственных форм флаволигнанов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Морина, Екатерина Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций