Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка составов, технологические исследования и стандартизация ректальных лекарственных форм с метформином

Провоторова Светлана Ильинична

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ РЕКТАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С МЕТФОРМИНОМ

14.04.01 — технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 ' 7П13

! > ^/ \ ь-^ ы

Пятигорск-2013

005537747

005537747

Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации

Научный руководитель: Степанова Элеонора Федоровна, доктор

фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты: Панкрушева Татьяна Александровна, доктор

фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, заведующая кафедрой фармацевтической технологии

Сысуев Борис Борисович, доктор фармацевтических наук, доцент, ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, директор учебно-производственной аптеки

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный

медицинский университет» Минздрава России

Защита состоится декабря 2013г. ъ^Р часов на заседании диссертационного Совета Д 208.008.09 при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, проспект Калинина, 1!.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, проспект Калинина, II.

Автореферат разослан ноября 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.09

Актуальность темы исследования. В настоящее время сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) характеризуется как одно из наиболее значимых медико-социальных заболеваний современного мира, возникновение которого резко повышает риск инвалидности и преждевременной смертности. Такая ситуация создает необходимость в повышении эффективности лечения данного заболевания, что подразумевает как создание новых групп сахароснижающих препаратов, так и разработку более приемлемых лекарственных форм для уже существующих лекарственных средств.

На сегодняшний день врачи располагают достаточным ассортиментом различных сахароснижающих препаратов. Однако именно метформин — препарат группы биту анидов, существующий уже более 50 лет; эффективность и безопасность которого подтверждена многочисленными исследованиями, занимает особое положение.

На современном фармацевтическом рынке метформин представлен преимущественно таблетированными лекарственными формами. При этом диспепсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнота, диарея, боли в животе, метеоризм — являются основными часто встречающимися нежелательными побочными эффектами метформина и зачастую составляют непреодолимое препятствие в лечении (в рандомизированных исследованиях около 3040% больных при назначении метформина отмечают те или иные нежелательные явления со стороны ЖКТ).

Поэтому более приемлемым является ректальный путь введения, способный минимизировать побочное действие, возникающее при пероральном приеме, что позволит существенно улучшить приверженность пациентов рекомендациям врача.

В связи с этим актуальной задачей является создание более рациональных лекарственных форм (ЛФ) с метформином в виде суппозиториев и желатиновых ректальных капсул (ЖРК).

Степень разработанности темы. В настоящее время метформин выпускается в виде пероральных лекарственных форм (таблетки, капсулы). Известны результаты исследований фармакологического профиля, проведенные A.A. Александровым, А.С.Аметовым, Л.М.Берштейном, О.В.Васюковой. Однако исследований в отношении создания ректальных лекарственных с метформином не проводилось и соответствующих технологических решений не принималось. В связи с чем новым направлением развития темы является разработка дизайна исследований, связанных с выбором оптимальных вспомогательных веществ, разработкой технологий производства, анализа лекарственных форм, оценкой стабильности и фармакологических исследований. Полученные результаты представлены в настоящей работе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы является проведение комплексных исследований по разработке составов, технологии и оценки качества ректальных лекарственных форм с метформином, предназначенных для профилактики и лечения СД 2 типа.

Для выполнения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

□ теоретически и экспериментально обосновать и разработать состав и технологию суппозиториев с метформином;

□ провести исследования по выбору оптимальной основы для суппозиториев с метформином основываясь на методах математического планирования эксперимента, биофармацевтических исследований in vitro, структурно-механических показателей;

□ разработать состав желатиновой оболочки и инкапсулируемой массы для ЖРК с метформином;

□ провести биофармацевтические исследования ЖРК с метформином в опытах in vitro;

□ апробировать и модифицировать современные методики физико-химического, химического анализа для количественного и качественного определения метформина в ректальных лекарственных формах;

□ провести оценку качества и исследовать стабильность суппозиториев и ЖРК с метформином в процессе естественного хранения для обоснования сроков годности;

□ провести сравнительные фармакологические исследования по изучению сахароснижающего действия разработанных суппозиториев и ЖРК с метформином;

□ разработать лабораторный регламент на суппозитории с метформином, составить проект ФСП и провести работу по их внедрению.

Научная новизна исследования. Обоснована необходимость разработки технологии получения ректальных лекарственных форм с метформином. В результате биофармацевтических, технологических, физико-химических и фармакологических исследований показана возможность создания стабильных в процессе хранения суппозиториев с метформином, способных максимально высвобождать лекарственное вещество.

Разработан принципиально новый состав и предложена технология получения оболочек ЖРК методом макания, отвечающих современным нормам качества.

Обоснованы, модифицированы и адаптированы методики стандартизации

метформина в разработанных лекарственных препаратах и определены метрологические характеристики. Разработаны технологические блок-схемы производства ректальных суппозиториев и ЖРК с метформином. Выполнены сравнительные фармакологические исследования ректальных форм с метформином для подтверждения целесообразности их разработки.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретический аспект работы заключается в обосновании создания рациональных и эффективных лекарственных форм с метформином в виде ректальных лекарственных форм, представленных суппозиториями и ЖРК.

Практическая значимость работы заключается в том, что в результате комплексных экспериментальных исследований (технологические, биофармацевтические, фармакологические) впервые разработаны ректальные суппозитории и желатиновые ректальные капсулы с метформином, что даст возможность расширения ассортимента лекарственных форм сахароснижающих средств.

На основании проведенных исследований разработан, принят к рассмотрению и продвижению проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на «Метформин, суппозитории ректальные 0.5 г.» и лабораторный регламент на производство ректальных суппозиториев с метформином (ООО «Медлинфарм», г. Москва). Получен акт внедрения в производственный процесс на лекарственный препарат- суппозитории с метформином (ООО «Медлинфарм», г. Москва).

Методология и методы исследования. В диссертационном исследовании, которое является многоплановым, методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических, физико-химических и фармакологических исследований, обеспечивающих получение современных качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств.

Дизайн исследования отражает струиуру и последовательность выполнения всех этапов диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту:

□ обоснование выбора ректальных лекарственных форм с метформином;

□ результаты по обоснованию состава суппозиториев и ЖРК с метформином;

□ результаты технологических, физико-химических, биофармацевтических, фармакологических исследований суппозиториев и ЖРК с метформином;

□ технологические схемы производства суппозиториев и ЖРК с метформином;

□ результаты показателей качества и стабильности разработанных лекарственных форм в процессе хранения;

Степень достоверности и апробация результатов работы. Достоверность полученных результатов определяется комплексностью выполненных исследований, тщательностью проведенного эксперимента. Обоснованность и достоверность научных положений, выводов и рекомендаций базируется на большом литературном и экспериментальном материале, полученном с использованием современных методов исследования.

Все полученные результаты статистически обработаны. Использована компьютерная программа Excel и математическое планирование.

Основные результаты диссертационной работы доложены на:ежегодной научной конференции Пятигорской фармацевтической академии (2011 г., 2012 г.);региональной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок - прорыв в будущее» (Воронеж, 2012 г.);5-й международной научно-методической конференции «Фармобразование -2013», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН А.П. Арзамасцева и 95-летию Воронежского государственного университета (Воронеж, 2013 г.);1-й международной научно-практической конференции «Медицина: актуальные вопросы и тенденции развития» (Краснодар, 2013 г.).

По материалам диссертации опубликовано 11 работ; в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1 Обзор литературы

Обзор литературных источников отражает проблемы распространенности СД 2 типа в современном мире, а также подходы к профилактике и лечению заболевания. Представлена информация различных сахароснижающих средств с акцентом на объект исследования — метформин. Дана полная характеристика ректальным лекарственным формам и группам вспомогательных веществ, применяющихся в производстве конкретно суппозиториев и желатиновых ректальных капсул.

Глава 2 Объекты и методы исследований

В процессе исследований и разработки оптимальных составов ректальных лекарственных форм использованы действующие и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и удовлетворяющие требованиям действующей нормативной документации (НД).

Для достижения поставленной цели использовали современные физические, физико-химические, технологические методы определения биофармацевтических и реологических показателей; математические методы планирования эксперимента;

микробиологические и фармакологические методы.

Для реализации поставленных целей в области разработки рациональных лекарственных препаратов необходимо теоретическое научно-методологическое обоснование и создание алгоритма действий базирующихся на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических, физико-химических и фармакологических исследований, обеспечивающих получение современных качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств. Обобщённая блок-схема этапов разработки ректальных лекарственных форм, приведенная на рисунке 1, включает три блока, каждый из которых завершается получением промежуточного продукта, обеспечивающего постановку задач для каждого последующего этапа.

Патентный поиск

Проведение информационного поиска по литературным данным в отношении профилактики и лечения СД 2 типа

Изучение литературных данных по вопросу создания ректальных лекарственных форм

Анализ физико-химических свойств действующих компонентов, выбор носителей

Биофармацевтические исследования

Структурно-механические исследования

Математическое планирование эксперимента

Разработка технологии производства ЛФ

Анализ предлагаемой лекарственной формы на соответствие общим требованиям НД

Оценка стабильности лекарственных форм

Микробиологические исследования

_Фармакологические исследования_

Разработка проекта ФСП Разработка лабораторного регламента Технологическая апробация Рисунок 1 — Обобщенная блок-схема этапов разработки ректальных лекарственных

форм

Глава 3 Обоснование состава и разработка технологии суппозиториев с метформином. Оценка качества.

При разработке ректальных суппозиториев, одним из важных факторов, влияющих на эффективность действия лекарственного средства и стабильность лекарственной

формы, является суппозиторная основа. Для всесторонней и объективной оценки суппозиторных основ был проведен предварительный скрининг, на основании которого для проведения эксперимента предлагали использовать следующие: основы гидрофильного характера — сплав ПЭГ 1500 и ПЭГ 400 в соотношениях (9:1), (8:2), (7:3); липофильного - жировая основа (масло какао: гидрированное подсолнечное масло: парафин (3:6:1)), ГХМ-ЗТ (сплав гидрированного масла хлопкового с 3% эмульгатора Т-2), ГХМ-5Т (сплав гидрированного хлопкового масла с 5% эмульгатора Т-2), масло какао, витепсол Н 15; дифильного - сплав ПЭГ 1500:400 (9:1) + твердый жир 10% + эмульгатор Т-2.

Суппозитории на всех перечисленных основах готовили методом выливания. Метформин в исследуемые образцы вводили в количестве средне-терапевтической дозы пероральной лекарственной формы - 500 мг.

Критерием оценки изучаемых основ явились структурно-механические и биофармацевтические показатели.

Изучение структурно-механических свойств суппозиториев является важным критерием оценки выбора основы, влияющей на стабильность изучаемой лекарственной формы. Полученные результаты исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Структурно-механические показатели модельных составов суппозиториев с метформином

Суппозиторная основа Показатели

Температура плавления °С Температура затвердевания °С Время полной деформации мин. Твердость при 20°С (кг/суппозиторий)

ПЭГ 1500:400 (8:2) 43,9 40,9 31,4 8,0

ПЭГ 1500:400 (9:1) 44,3 40,7 31,3 8,2

ПЭГ 1500:400 (7:3) 43,6 40,9 31,1 8,1

Жировая основа 37,2 29,7 9,8 5,2

ГХМ-ЗТ 37,4 30,3 5,7 5,6

ГХМ-5Т 37,6 30,4 5,9 5,7

Масло какао 34,8 27.2 5,8 2,6

Витепсол 33,5 30,7 6,4 4,2

Дифильная основа 41,4 37,1 55 5,2

Наряду с вышеприведенными исследованиями изучены и биофармацевтические аспекты по выбору наиболее рационального носителя для суппозиториев с метформином. Оценку полноты высвобождения активного ингредиента в суппозиториях осуществляли методом диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве мембраны использовали

целлофановую пленку со стандартными толщиной и размерами пор, которая позволяет максимально моделировать процессы высвобождения и изучения биологической доступности лекарственных веществ в организме человека.В качестве диализной среды при изучении высвобождения была выбрана вода очищенная и буферный раствор со значением рН, близким к физиологическим нормам (рН 6,8-7,2). Для определения содержания метформина использовали спекгрофотометрический метод в УФ-области (235±2 нм). Динамика высвобождения метформина из модельных суппозиториев представлена на рисунках 2 и 3.

=ПЭГ 1500:400(8:2) -ПЭГ 1500:400(9:1) ПЭГ 1500:400 (7:3) —Жировая основа

ГХМ-ЗТ -ГХМ-5Т

Масло какао -Вителсол Дифипьная основа

15 30 45 60 75 Время, тн

90 105 120

Рисунок 2 - Динамика высвобождения метформина из суппозиториев в воду очищенную

-ПЭГ 1500:400(8:2) -ПЭГ 1500:400(9:1) ПЭГ 1500:400(7:3) "Жировая основа -ГХМ-ЗТ ГХМ-5Т —Масло какао -Витепсол

—Дифипьная основа

Рисунок 3 — Динамика высвобождения метформина из суппозиториев в буферный раствор

Согласно полученным данным, наиболее полное и быстрое высвобождение

метформина в диализат обеспечивают суппозитории, приготовленные на основе витепсол. За 120 минут эксперимента в диализную среду (вода очищенная; буферный раствор рН 7,2) высвободилось 89,1% и 89,3% действующего вещества, что значительно выше, чем из других основ.

С целью окончательного выбора суппозиторной основы для метформина был использован метод экспертных оценок, позволяющий целенаправленно и планомерно изучить влияние наиболее значимых параметров ректальных лекарственных форм. К таким показателям для суппозиториев относятся следующие: интенсивность высвобождения действующего вещества (содержание метформина (%)); разность температур плавления и затвердевания; время полной деформации; твердость суппозиториев.

Были определены числовые показатели в зависимости от достигнутого значения. В качестве интегральной оценки качества использовали последовательное применение к отобранным объектам методов Парето, Борда и БОФа. При этом на каждой стадии применения методов последовательно снижали мощности исходного множества объектов с последующим применением критерия оптимальности для выбора лучшей основы. На этапе оптимизации по методу Парето и ранжирования по методу Борда участвовали шесть образцов, а суммирование рангов по Бофу проводилось на пяти. Используя критерий наибольшего результата был выбран лидер-основа витепсол.

Следующим этапом наших исследований являлось изучение влияния вспомогательных веществ, способных оказывать разнообразное влияние на качество изготавливаемых ЛФ, и в частности, улучшать однородность основ, структурно-механические характеристики изготовленных суппозиториев. Также вспомогательные вещества способны регулировать высвобождение активных ингредиентов, улучшать их усвоение и, как следствие, повышать их биологическую доступность.

Для проведения эксперимента в качестве вспомогательных веществ были использованы: аэросил, гшщирам, натрия альгинат, твин-80 которые добавляли в количестве 1% — 3% к основе витепсол. Оценку влияния вспомогательных веществ вне зависимости от их назначения, проводили по показателю полноты высвобождения метформина из суппозиториев методом диализа через целлофановую мембрану в условиях равных условиям выбора основы. Результаты эксперимента представлены на рисунке 4.

£ бо ^Н ^Ж ^Ж - 11,оо%

II | а2'00% |1 ■■ —'и

к III

Аэросил Глицирам Натрия алыинат Таин-80 Составы

Рисунок 4 - Влияние вспомогательных веществ на степень высвобождения метформина из суппозиториев

Установлено, что добавление к основе витепсол глицирама приводит к более интенсивному высвобождению метформина и достигает максимума в присутствии 3% глицирама. При этом высвобождается до 97,3% действующего вещества за 120 мин. Близкие значения результатов высвобождения наблюдаются при введение в основу твин-80 (до 97,1%).

Введение аэросила при улучшении технологических параметров снизило степень высвобождения (до 32,1%).

Высвобождение метформина при добавлении к основе натрия альгината (1-3 %) составило к 120 минуте 60,1%, но увеличилось к 225 минуте до (96,9 %).

Таким образом, опираясь на результаты комплексного исследования, предложены следующие составы разработанных нами суппозиториев:

Состав № 1

Состав №2

Метформина гидрохлорида - 500мг Глицирама - 30мг

Основы витепсол достаточное количество до получения суппозитория массой 2,3г.

Метформина гидрохлорида - 500мг Натрия альгината — 90мг Основы витепсол достаточное количество до получения суппозитория массой 2,3г.

Для предложенных составов нами была разработана технологическая схема производства суппозиториев с метформином, представленная на рисунке 5.

вР11 [Подготовка производственных 1 ■ * ¡помещений_

ВР1

» Подготовка технологического ¡оборудования

ВР 1.3 [Подготовка технологической одежды

ВР 1А [Подготовка воздуха

ВР 2.1 Мойка форм

ВР 2.2 Сушка форм

ВР3.1 Измельчение ингредиентов

ВР 3.2 Просеивание ингредиентов

ТП4.1 [Сплавление основы

ТП4.2 ¡Введение вспомогательных веществ

ТП4.3 Введение метформина

ТП 4.4 Гомогенизация суппозиторной массы

ТП 5.1 ¡Выливание суппозиторной массы ТП5.2 ¡Охлаждение суппозиториев

| УМОб.1 ¡Фасовка готовой продукции

УМОб.2 Маркировка готовой продукции УМОб.З ¡Упаковка готовой продукции

н

ВР 1 Км Санитарная подготовка производства

¡Отходы

ВР2 КМ Подготовка форм

ВРЗ Км. Кх, Кт Подготовка сырья

1

¡Потери |

ТП4 Км. Кх, Кт Приготовление суппозиторной массы

1

Потери

ТП 5 Кт, Кх Формование суппозиториев

¡Потери |

УМОб Кт, Кх, Км Фасовка, маркировка, упаковка

Готовая продукция. Карантинное хранение На склад

Рисунок 5 - Технологическая схема производства суппозиториев с метформином Основные этапы технологии суппозиториев заключаются в подготовке смеси лекарственных и вспомогательных веществ, приготовления основы и суппозиторной массы, дозирования суппозиторной массы и формования суппозиториев.

Оценку качества изготовленных суппозиториев осуществляли по следующим показателям: внешний вид, средняя масса суппозитория и отклонения от нее, время полной деформации (ВПД), подлинность, отсутствие посторонних примесей, микробиологическая чистота, количественное определение.

Испытание на подлинность суппозиториев проводили методом хроматографии в тонком слое сорбента. На хроматограмме было обнаружено одно пятно, расположенное на одном уровне с пятном стандартного образца метформина.

Количественное определение метформина в ректальных суппозиториях проводили методом спектрофотометр™ в УФ области, который характеризуется высокой точностью, избирательностью, чувствительностью, экспрессностью и подтверждается

валидационными характеристиками: линейность, специфичность, сходимость, воспроизводимость. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Результаты количественного содержания метформина в ректальных суппозиториях

Навеска, г Оптическая плотность (233 нм) Найдено, г Метрологические характеристики

2,220 0,377 0,4900 X = 0,49755 S2 = 0,00002 5 - 0,004472 Sx = 0,001825 6 = 1,7425% ~е =0,711%

2,220 0,3804 0,4944

2,2700 0,383 0,4974

2,2744 0,394 0,4980

2,2948 0,398 0,5020

2,3020 0,399 0,5035

Установлено, что относительная погрешность определения метформина не превышает 0,71%.

Изучена стабильность и установлены сроки годности суппозиториев в процессе хранения в условиях холодильника, при температуре +8-15°С. Результаты показателей критериев качества представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Результаты показателей качества суппозиториев с метформином в процессе хранения

Серия и срок хранения (число месяцев) 090711 (0) 090711 (24) 160911 (0) 160911 (24) 100811 (0) 100811 (24)

Описание светло-желтого цвета светло-желтого цвета светло-желтого цвета светло-желтого цвета светло-желтого цвета светло-желтого цвета

Подлинность + + + + + +

ВПД (мин.) 6,4 7,98 6,33 7,12 6,17 7,4

Перекисное число 0,052 0,069 0,061 0,058 0,052 0,065

Йодное число 0,48 0,69 0,49 0,74 0,42 0,71

Кислотное число 0,17 0,21 0,18 0,26 0,18 0,23

Количественное содержание в 1 суппозитории 0,494 0.492 0,504 0,498 0,492 0,490

Температура плавления 33,8 35,1 34,5 35,7 34,1 35,9

Данные, представленные в табл. 3, являются удовлетворительными и соответствуют нормам качества, предъявляемым к ректальным лекарственным формам. Установлено, что срок хранения суппозиториев с меформином может составлять не менее 2 лет в условиях температурного режима +(8-15)°С. Стабильность суппозиториев подтверждена также результатами хроматографиче ского анализа (отсутствие дополнительных пятен на пластинках).

Глава 4 Разработка состава, технологические исследования ректальных желатиновых капсул с метформнном. Оценка качества

С целью расширения ассортимента и возможностей эффективного использования ректальных форм с метформином были разработаны и исследованы ЖРК. На первом этапе исследования был проведен выбор оптимального состава желатиновой массы для изготовления оболочек капсул.

Для определения оптимальных параметров были проведены экспериментальные исследования реологических свойств желатиновых масс с различными модифицирующими добавками (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, ПВП, натрия альгинат в различном процентном соотношении). Составы желатиновых масс представлены в таблице 4.

Таблица 4 — Составы желатиновых масс

Модифицирую щие добавки Номер состава желатиновой массы

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

- +

Глицерин 6 % +

Глицерин 8 % +

Глицерин 10% +

Глицерин 12 % +

Глицерин 14 % +

1,2-пропиленгликоль 5% +

1,2-пропиленгликоль 10°/о +

1,2-пропиленгликоль 15% +

1,2-пропиленгликоль 20% +

ПВП 4 % +

ПВП 8 % +

ПВП 12% +

Натрия альгинат 0,1% +

Натрия альгинат 0,25% +

Натрия альгинат 0,5% +

Натрия альгинат 1% +

Измерения проводились на вискозиметре «Реотест-2» по показателям динамическая вязкость, напряжение сдвига при температуре +45°С и наилучшие результаты

представлены на (рис. 6-9).

300,00

а

Ц 250,00

; мо,по

э

о 150,00

| 100,00 Ь

= 60,00 я

~ 0,00

4,5

Скорость сдвига, 1/с

40,00

Ь 35,00

| 30,00

= в 25,00

•5 = 20,0» « С

| 15,00 | 10,00 I 5,00 0,00

4,5

Скороаь слшш, 1/с

13,5

Рисунок 8 - Кривая течения образца № 9

Рисунок 9 - Кривая вязкости образца № 9

Скорость слиига, 1/с

Рисунок 10 - Кривая течения образца № 15 Рисунок 11 - Кривая вязкости образца №

15

Результаты исследования показали, что присутствие альгината натрия в незначительных количествах способно образовывать вязкие, стабильные гели, ускорять процесс гелеобразования и придавать желатиновой массе большую прочность.

На основании исследований разработан состав желатиновой массы для получения оболочки капсул: желатин 25%, натрия альгинат 0,25%, вода очищенная 74,68%, натрия метабисульфит 0,05%, кислота салициловая 0,012%.

Второй этап исследований связан с выбором оптимального состава инкапсулируемой массы. Особое внимание уделялось растворимости.

Метформин растворим в воде и не растворим в маслах. Поэтому наиболее приемлемой формой включения вещества в капсулу можно считать масляную суспензию. Кроме того, наличие масляной основы позволяет избежать раздражающего действия лекарственных веществ на слизистую прямой кишки.

При выборе дисперсионной среды были использованы жирные масла природного происхождения: подсолнечное, персиковое и льняное, а выбор введения в лекарственную форму вспомогательных веществ основывался на технологическом приеме пролонгации, который заключался в суспендирован™ растворимых веществ с повышением вязкости

дисперсионной среды и улучшения дисперсности метформина за счет добавления натрия альгината, аэросила, поливинилового спирта.

Степень дисперсности метформина определяли по методике, описанной в ГФ XI изд. По результатам исследования оптимальной дисперсионной средой выбраны льняное и персиковое масла и вспомогательные вещества: альгинат натрия и ПВС.

Далее проведены исследования по высвобождению метформина из инкапсулируемой массы методом равновесного диализа через лецитиновую мембрану в водную среду.

Отбор проб осуществляли через 30, 60, 90 и 120 минут. Количественное содержание метформина в диализате проводили спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность в его максимуме при длине волны 233 нм. Все используемые масла не препятствовали высвобождению метформина в диализат. Скорость и полнота высвобождения достигала максимума при использовании льняного масла с введением натрия альгината (рис.12).

Рисунок 12 - Профиль высвобождения метформина из инкапсулируемой массы льняного масла с натрия альгинатом

Результаты исследований оптимального состава инкапсулируемой массы следующие: метформина 0,5, натрия альгината 0,005, масла льняного до 1,0.

Для ЖРК с метформином была разработана оптимальная технология производства, представленная в виде блок-схемы на рисунке 13 с акцентированием критических стадий процесса производства представленных в таблице 5.

ор . 1 [Подготовка производственных ¡помещений_

ВР 1 2 Подготовка технологического ' [оборудования_

ВР 1.3 ¡Подготовка технологической одежды

ВР1.4 [Подготовка воздуха

ВР 2.1 Мойка форм

ВР2.2 Сушка форм

ВР2.3 Охлаждение форм

ВР3.1 Измельчение ингредиентов

ВР3.2 Просеивание ингредиентов

ТП4.1 Получение желатиновой массы

ТП4.2 Получение оболочек капсул

ТП4.3 Получение и дозирование инкапсулируемой массы

ТП4.4 Запайка капсул

УМ05.1 Фасовка готовой продукции

УМ05.2 Маркировка готовой продукции

УМО 5.3 Упаковка готовой продукции

ВР 1 Км Санитарная подготовка производства

Отходы

ВР2 Км Подготовка форм

ВРЗ Км, Кх, Кт

Подготовка сырья

ТП4 Км, Кх, Кт

Приготовление КРК

Потери

X

Потери

УМО 5 Фасовка,

Кт, Кх, маркировка,

Км /паковка

Готовая продукция. Карантинное хранение

На склад

Рисунок 13 - Технологическая блок-схема ЖРК с метформином Таблица 5 - Перечень критических стадий процесса производства ЖРК с метформином

Наименование критической технологической стадии Наименование критического параметра Примечание

ТП. 4.1. Получение желатиновой массы Температурный режим и время выдержки желатиновой массы Нарушение показателей временного интервала и температурного режима меняет реологические показатели и приводит к получению недоброкачественной продукции

ТП. 4.2. Получение оболочек капсул Скорость вращения олив Нарушение показателя приводит к получению неравномерной толщины оболочки капсул

ТП. 4.3. Получение и дозирование инкапсулируемой массы Размер частиц дисперсионной фазы, скорость работы мешалки, работа дозаторов Может привести к неоднородности ЖРК в отношении действующего вещества

Третий этап связан с оценкой качества полученных ЖРК с метформином в соответствии с требованиями ГФ XI (табл. 6).

Таблица 6 — Результаты показателей качества по требованиям ГФ XI

Показатели качества Нормы качества 200910 240910 300910

Описание капсулы желтого цвета, с гладкой поверхностью, без пузырьков воздуха и механических включений

Количественное содержание метформина, г 0,475-0,525 0,4914 0,4979 0,4848

Время распадаемости, мин Не более 20 мин. Менее 8 Менее 10 Менее 9

Средняя масса капсул с содержимым, г 1,35-1,65 1,60 1,59 1,59

Максимальные отклонения от средней массы, % ±10 -2,8+3,1 -3,7+4,2 -2,5+3,2

Средняя масса содержимого капсул, г 0,90-1,10 1,01 1,0 1,1

Максимальные отклонения от средней массы, % ±10 -2,2+3,1 -2,0+3,1 -1,0+2,1

Кислотное число Не более 2,2 0,408 0,404 0,420

Йодное число Не менее 175% 181,83 180,93 181,15

Перекисное число Не более 100 77 76 80

Число омыления От 184 до 195 187 188 188

Установленный срок годности ЖРК при хранении в естественных условиях при комнатной температуре соответствует 18 месяцам.

Глава 5 Фармакологические исследования разработанных ректальных лекарственных форм с метформином

Проведение фармакологических исследований основывалось на изучении гипогликемического действия разработанных ректальных лекарственных форм с метформином в виде суппозиториев и ЖРК в сравнении с традиционной лекарственной формой метформина-таблетками.

Сопоставляя полученные результаты, следует отметить, что применение суппозиториев и ЖРК, содержащих метформин существенным образом, также как и препарат сравнения таблетки метформина ограничивало повышение концентрации шюкозы в крови у животных с выраженной гипергликемией относительно животных контрольной группы (таб. 7).

Таблица 7 — Результаты гипошикемического действия ректальных лекарственных

форм

Группы животных Глюкоза

ммоль/л %

Контроль 11,7 ±0,3* 100

Суппозитории метформина 7,7 ± 0,3* 65,8

ЖКР метформина 8,9 ± 0,2* 76,1

Таблетки метформина 8,2 ±0,3* 70,1

Примечание: обозначены статистически значимые изменения (Р<0,05) по сравнению:* -с контрольной группой животных.

Полученные данные свидетельствуют, что эффективность суппозиториев и ЖРК с метформином сопоставима эффекту пероральной лекарственной формы, что подтверждает перспективность ректальных лекарственных форм для метформина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные итоги выполненного диссертационного исследования сводятся к следующим основным положениям:

1. Впервые разработаны состав и технология ректальных суппозиториев с метформином в дозировке 0,5 г.

2. На основании биофармацевтических, структурно-механических исследований и методов математического планирования эксперимента установлено, что оптимальной суппозиторной основой является витепсол Н 15.

3. Экспериментально доказано, что увеличению скорости и полноты высвобождения метформина из суппозиториев способствует введение в основу витепсол Н 15 3% глицирама, при этом степень высвобождения метформина составляет 97,3%.

4. Установлено, что улучшение структурно-механических характеристик и пролонгации высвобождения метформина из суппозиториев обеспечивает введение 1%натрия альгината (225 мин. - 96,9 %).

5. Разработана технологическая блок-схема производства суппозиториев с метформином, в шторой сделаны акценты на этапе гомогенизации.

6. Установлены нормы качества суппозиториев с метформином по следующим показателям: внешний вид, время полной деформации ( 6,40-7,98 мин.), средняя масса суппозитория (2,30 г. ±4,5 %), подлинность, посторонние примеси, количественное содержание действующего вещества (относительная погрешность не превышает 0,71%), что соответствует требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.

7. Предложена методика количественного определения метформина в ректальных лекарственных формах, позволяющая с достаточной точностью и воспроизводимостью устанавливать нормы качества, методом спекгрофотометричесюого определения (относительная погрешность не превышает 0,71%).

8. Изучена микробиологическая чистота и стабильность суппозиториев в процессе хранения в условиях холодильника. Установлено, что срок хранения суппозиториев составляет 2 года.

9. Разработаны ЖРК с метформином. Предложен состав желатиновой массы для получения оболочки капсул: желатин 25%, натрия альгинат 0,25%, вода очищенная 74,68%, натрия метабисульфит 0,05%, кислота салициловая 0,012% и оптимальный состав инкапсулируемой массы: метформина 0,5 г, натрия альгината 0,005 г, масла льняного до 1,0 г.

10. Разработана технологическая схема производства ЖРК с метформином с акцентом на стадию получения желатиновой массы.

11. Проведена стандартизация желатиновых ректальных капсул с метформином по показателям: внешний вид, подлинность, средняя масса капсул с содержимым и средняя масса содержимого капсул, количественное определение, распадаемость. Установлено соответствие требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.

12. Изучена стабильность ЖРК в процессе хранения. Установлено, что срок годности составляет 18 месяцев.

13. Показано, что курсовое применение ЖРК и суппозиториев с метформином достоверно понижает уровень ппокозы при экспериментальном аллоксановом диабете.

14. Разработаны и апробированы нормативные документы на суппозитории с метформином.

Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования включают в себя следующие основные научно-исследовательские направления, имеющие важное практическое значение:

1. разработка нормативной документации на суппозитории с метформином;

2. составление опытно-промышленного регламента и его апробация на производстве;

3. продвижение на фармацевтический рынок разработанного лекарственного препарата;

4. разработка суппозиториев комбинированного состава с метформином.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение антидиабетических свойств желатиновых ректальных капсул с метформином при экспериментальном сахарном диабете / С.И. Провоторова [и др.] // Вести. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2013 .- № 2. -С. 210-214.

2. Провоторова, С. И. Возможности использования метформина в виде современных лекарственных форм: желатиновых ректальных капсул / С. И. Провоторова, Э. Ф. Степанова, М. В. Кирякина // Фундаментальные исслед. — 2011. — № 7. — С. 235237.

3. Разработка желатиновых ректальных капсул с метформином / С. И. Провоторова [и др.] // Фармация. - 2012. - № 4. - С. 30-31.

4. Сравнительный анализ и выбор оптимальной основы суппозиториев методом экспертных оценок / С.И. Провоторова [и др.] // Вести. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2012. - № 1. - С. 208-211.

5. Изучение гипопгакемического действия суппозиториев с метформином / С.И. Провоторова [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 10 - стр. 426-428

6. Изучение степени дисперсности суспензии метморфина для инкапсулирования в желатиновые ректальные капсулы / С. И. Провоторова [и др.] // Традиции и инновации фармац. науки и практики: материалы всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 45-летию фарм. фак. КГМУ. — Курск, 2011. — С. 234-236.

7. Глебко, Е. В. Создание и фармакотехнологические исследования ректальных лекарственных форм с метформином / Е. В. Глебко, С. И. Провоторова // Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок -прорыв в будущее: сб. докл. науч. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых. - Воронеж, 2012. - С. 66-68.

8. Патент на полезную модель - 111296 РФ, МПК G01N 11/00. Устройство для измерения вязкости материала/ A.A. Смирных, С.И. Провоторова, JI.A. Бобракова; ГОУ ВПО ВГТА. - N 2011130268/28; Заяв. 01.11.2001; Опубл. 10.12.2011, Бюл. N 34-3 с.

9. Провоторова, С. И. Выбор основы для суппозиториев антидиабетического и ноотропного действия / С. И. Провоторова, Ю. А. Полковникова, Э. Ф. Степанова // Медицина : актуальные вопросы и тенденции развития : материалы 1 междунар. науч.-метод, конф.: сб. науч. ст. - Краснодар, 2013. - С. 122-125.

10. Провоторова, С. И. Обзор лекарственных средств метморфина и разработка его пролонгированных форм / С. И. Провоторова, Э. Ф. Степанова // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ : материалы 4-й всерос. с междунар. участием науч.-метод. конф. «Фармобразование-2010». — Воронеж, 2010. — Ч. 2: Научные основы создания новых лекарственных средств. - С. 322-325.

11. Разработка суппозиториев с метморфином / С. И. Провоторова [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 5 междунар. науч.-метод. конф. «Фармобразование-2013»,-Воронеж, 2013. -С. 459-462. •

Провоторова Светлана Ильинична

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ РЕКТАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С МЕТФОРМИНОМ

14 04.01 - Технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати 07.11.2013 г. Формат 60x84 1/16. Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. п.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3241

Отпечатано в типографии ООО «РИА-КМВ» 357500, г. Пятигорск, ул. Февральская, 54, Тел. (8793) 33-36-56, тел/факс 39-09-03