Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника.

На правах рукописи

ЕЛОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПЛЕКСНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

4852264

/I 8 АВ Г 2011

Москва-2011

4852264

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук Шикова Юлия Витальевна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Демина Наталья Борисовна

кандидат фармацевтических наук,

доцент Джавахян Марина Аркадьевна

Ведущая организации: Государственное учреждение научно-исследовательский инстигут Фармакологии РАМН имени В.В. Закусова.

Защита состоится «/^ » 1 г. в 14-00 часов на заседании диссертацион-

ного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7.

Автореферат разослан «¿Г7» 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук

А.И. Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболевания органов брюшной полости занимают особое место, тем более что большинство из них требуют оперативного лечения, поэтому актуальным вопросом становится возможность улучшения процессов репаративной регенерации в хирургии желудочно-кишечного тракта, с целью консервативного и послеоперационного лечения заболеваний. При этом ключевым моментом улучшения является активация пере-кисного окисления липидов, за счет действующих веществ, ответственных за репаратив-ную регенерацию тканей и обладающих антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, одними из которых являются пиримидиновые основания (пентоксил, метилу-рацил). Эти препараты обладают ранозаживляющим, анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим действиями. Оксиметилурацил синтезированный в начале 60-х годов прошлого столетия, впервые изучен на кафедре фармакологии Башгос-медуниверситета Д.Н.Лазаревой, Е.К.Алехиным и другими отечественными учеными. В процессе изучения препарат успешно прошел две стадии клинической апробации в ведущих клиниках России. На основании комплексных исследований Фармакологическим комитетом МЗ РФ утверждена ФСП 42-0415-2776-02 на субстанцию оксиметилурацила и таблетки оксиметилурацила ФСП 42-0415-2777-02. В связи с этим представляются новые исследования по разработке новых составов лекарственных форм в виде твердых лекарственных форм с оксиметилурацилом в сочетании с другими действующими веществами и изучение фармацевтических параметров, по разработке методик стандартизации и изучению антиоксидантной активности. Разработанные лекарственные и диагностические средства драже содержащие: 1) оксиметилурацил в сочетании с противомикробным препаратом - метронидазолом и рентгеноконтрастным веществом - бария сульфатом (для диагностики и лечения острой кишечной непроходимости); 2) антибиотик - нетилмицин (для комплексного лечения бактериальных кишечных инфекций); 3) оксиметилурацил в сочетании со спазмолитиком - мебеверина гидрохлорид (для лечения боли в области живота -как ведущего симптома большинства заболеваний органов пищеварения) - являются актуальной задачей для медицины, которые в настоящее время являются единственными оригинальными составами препаратов, выпускаемых зарубежными фирмами производителями лекарственных средств «Нетромицин» (нетилмицин) и «Дюспаталин» (мебеверина гидрохлорид) и др.

Таким образом, разработка комплексных лекарственных средств в виде твердых лекарственных форм с использованием современных вспомогательных веществ является актуальной задачей практической фармации.

Целью настоящей работы является разработка научно обоснованных составов, технологий получения, методик стандартизации драже оксиметилурацила в сочетании с другими действующими веществами: метронидазолом, нетилмицином, мебеверина гидрохлоридом и изучение антиоксидантных свойств разработанных составов твердых лекарственных форм, предназначенных для диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

> научно обосновать и разработать оптимальный состав и технологию драже для лечения и диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта с учетом технологических свойств субстанций и вспомогательных веществ и разработать технологические схемы производства драже;

> изучить кинетику регулированного высвобождения действующих веществ оксиметилурацила, метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида;

> определить условия и сроки хранения драже;

> разработать методики определения подлинности действующих веществ - метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида и количественного определения в драже;

> разработать методику выделения оксиметилурацила из биологических объектов, на основании которой определить его присутствие в органах, тканях, биожидкостях;

> изучить антиоксидантную активность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом в драже методом хемилюминесцен-ции; разработать нормативную документацию в виде проектов фармакопейных статей и опытно-промышленные регламенты на лекарственные формы.

Научная новизна. В процессе исследования кинетики высвобождения действующих веществ из составов драже: «Иммурег-М ретард», «Иммурег-нетилмицин», «Имму-рег-мебеверин» с применением метода математического планирования каждого эксперимента выявлено, что вид и количество наполнителей, увлажняющих и связывающих ве-

ществ, вводимых в состав драже, определяют их растворение и фармацевтические показатели высвобождения действующих веществ. Установлено, что регулированное высвобождение действующих веществ начинается в кишечнике через час после приема драже и продолжается в течение 1 часа, полное растворение драже через 2 часа с высвобождением действующих веществ до 97-99%. Разработаны технологические схемы производства драже, и установлены сроки годности всех разработанных составов, и обеспечивающие стабильность лекарственных средств в течение 2 лет.

Изучена антимикробная активность драже «Иммурег-нетилмицин». Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей инфекционных заболеваний кишечника.

На основании хроматографических исследований с использованием метода газожидкостной хроматографии определено отсутствие содержания остаточных органических растворителей в разработанных лекарственных формах. При определении потери массы при высушивании в лекарственных формах «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин», установлено, что наилучшими пластифицирующими свойствами обладает коллидон 25 (1% раствор), который в процессе нанесения сахарного покрытия увеличивает адгезию слоя сахара к слою ацетилфталилцеллюлозы - кишечнорастворимого покрытия.

Разработаны методики определения подлинности метронидазола в лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотометрии. Разработан способ выделения оксимети-лурацила из биологических объектов (кровь, сердце, почки, печень, кишечник, надпочечники, мышцы, мозговая ткань и раневой струп), с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии.

С помощью метода хемилюминесценции - регистрацией сверхслабого свечения, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с метро-нидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хемилюминесценцию модельных систем связанных с перекис-ным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода.

Научная новизна полученных результатов подтверждена 2 патентами Российской Федерации на изобретение: «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» №2275197 и «Способ определения оксиметилурацила в крови» №2276360, поданы 4 заявки на изобретение: «Драже с рас-

тительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника»; «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и не-тилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта».

Практическая значимость.

> На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП: ««Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические 0,5», «Лечебные рентгенодиагностические системы с оксиметилурацилом 0,25», «Иммурег-нетилмицин 0,45», «Иммурег-мебеверин 0,45».

> На основании проведенных исследований разработаны: опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностических, опытно-промышленный регламент на производство лечебных рентгенодиагностиче-ских систем с оксиметилурацилом и бария сульфатом, опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-нетилмицин», опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-мебеверин».

У Результаты исследования по разработке технологии получения и стандартизации всех составов драже внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, общей хирургии БГМУ г. Уфы.

> Выпущена промышленная партия драже в НПО «Башбиомед».

Положения, выносимые на защиту:

> Результаты исследований по обоснованию составов и технологии получения драже, содержащих оксиметилурацил и метронидазол «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические (заявка на изобретение «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацил и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»); оксиметилурацил и нетилмицин «Иммурег-нетилмицин»; оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид «Иммурег-мебеверин»; результаты исследований лекарственных рентгеноконтрастных диагностических систем «Лекарственная рентгеноконтраст-ная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацил в форме сферы» (патент РФ №2275197).

> Результаты разработки и обоснование методик определения подлинности метрони-дазола методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотометрии.

> Результаты разработки способа выделения оксиметилурацил из биологических объектов, с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии «Способ определения оксиметилурацил в крови» (патент РФ №2276360).

^ Результаты определения показателей качества, стабильности разработанных составов драже «Иммурег-М ретард» лечебио-диагностические, «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» в процессе хранения.

> Результаты определения антиоксидантной активности драже методом хемилюми-несцентного анализа.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 69 таблицами и 33 рисунками. Библиографический указатель включает 229 источников, из них 58 иностранных авторов.

Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цели и задачи исследования, охарактеризована научная новизна и практическая значимость полученных результатов. В первой главе, посвященной обзору литературы, приведены данные об аспектах создания диагностических средств, применение в медицине антибиотиков, спазмолитиков, рентгеноконтрастных веществ, современное использование химических инструментальных методов анализа, перспективность использования хемилюминесцентных методов исследования свободно-радикального окисления в медицине. Во второй главе экспериментальной части изложены методики проведения исследований, даны характеристики использованным материалам. В третьей главе экспериментальной части представлены результаты создания современного лекарственного и диагностического средства в форме драже-ретард контролированного действия для рентгенодиагностики с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом. В четвертой главе экспериментальной части приведены результаты разработки двух лекарственных средств - драже с контролированным высвобождением: оксиметилурацилом с нетилмицином для лечения инфекционных вое-

палительных заболеваний кишечника и оксиметилурацилом с мебеверина гидрохлоридом для лечения спазмов и воспалений кишечника.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2006, 2010 г.). На международной конференции «Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики (Запорожье, 2007 г.). На международной научной конференции (Харьков, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ в том числе, 4 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 2 патента на изобретение, поданы 4 заявки на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996. Направлением проблемной комиссии по фармации и фармакологии, а также в рамках программы Академии наук Республики Башкортостан, отделения медицинских наук «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» по теме «Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика основных объектов и методов исследования

В исследовании использованы лекарственные вещества и полимерные соединения, зарегистрированные в РФ. Стандартные физико-химические, биохимические, технологические и микробиологические исследования, методы статистической обработки экспериментальных результатов.

1. Разработка состава и технологии получения комплексных драже с контролированным высвобождением для диагностики и лечения заболеваний кишечника

В Башкирском государственном медицинском университете на кафедре фармацевтической технологии под руководством профессора В.А. Лиходеда в 1998 г ранее разработана - рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и лево-мицетином. Данная рентгеноконтрастная диагностическая система, способна выявить стенозированные участки тонкого кишечника с контролируемой распадаемостью не

оказывая лечебного воздействия на желудочно-кишечный тракт, а система с левомице-тином оказывает антибактериальное действие на участок кишечника. В 2005 году группой ученых проф. Ю.В.Шиковой, проф. В.А.Лиходед, проф. В.В.Плечевым, Е.В.Еловой были разработаны «Рентгеноконтрастные диагностические системы с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» патент РФ №2275197. В настоящее время задачей наших исследований является разработка лечебных рентгенодиагностиче-ских систем в форме драже, содержащих два действующих вещества - оксиметилура-цил и метронидазол. В ходе исследований возникла необходимость сочетания двух действующих веществ оксиметилурацила и метронидазола для получения комплексных драже с контролируемым высвобождением для рентгенодиагностики - до 2-6 часов прохождения по тонкому кишечнику и затем равномерно продленным. В составе вспомогательных веществ драже содержат рентгеноконтрастное вещество - бария сульфат для рентгеноскопии (который также может быть использован как вспомогательное вещество для получения неорганической матрицы в драже - как нерастворимое вещество). Кроме того драже предназначены для лечения в месте локализации, так как содержат метронидазол, и обладают широким спектром действия в отношении простейших, антимикробным и противовоспалительным действием. Оксиметилурацил ускоряет регенерацию, обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим действием. В данном случае комплексные драже многослойны, где слои действующих веществ чередуются со слоями экспериментально подобранных вспомогательных веществ, которые препятствуют высвобождению оксиметилурацила и метронидазола до своего разрушения под действием различных факторов в желудочно-кишечном тракте, а именно рН, ферментного состава и температуры. Контролируемое высвобождение действующих веществ обусловлено многослойностью драже, т.е. удлиняется время их поступления в биофазу в течение 1 часа, в свою очередь контролируемое высвобождение напрямую зависит от математической зависимости количества высвободившихся действующих веществ - оксиметилурацила и метронидазола от параметров, влияющих на процесс высвобождения. В фармацевтической промышленности при разработке новых технологий производства лекарственных форм в настоящее время используется большое количество разнообразных вспомогательных веществ, которые вводятся в лекарственную форму или наносятся на драже с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, которые в дальнейшем определяют уровень их качества. Сочетание действующих веществ оксиметилура-

цила и метронидазола с различными вспомогательными веществами в сочетании с различными высокомолекулярными соединениями - производными целлюлозы, различных марок коллидонов, сополимеров, низкомолекулярного полиэтилена позволили использовать метод математического планирования эксперимента, были построены ряды предпочтительностей при помощи рангового критерия Дункана (Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии: планы дисперсного анализа / Т.А. Грошевый, Е.В. Маркова, В.А. Головкин. - Киев: Вища школа, 1992. - 187 е.). Представлены средние значения прочности основ различных уровней фактора А и В, в порядке возрастания, из таблицы значимых рангов нашли при выбранном уровне значимости и числе степеней свободы ш-1 значения рангов, получили группу наименьших значимых рангов (НЗР), таблица 1.

Таблица 1 - Обработка экспериментальных данных

Фактор Порядок 1 2 3 4

а Уровень фактора А, а2 А, -

Среднее значение 97 105,63 106,75 -

Ранги1" - 3,46 3,58 -

НЗР(2) - 4,4 4,55 -

В Уровень фактора В! В3 В2 в4

Среднее значение 98,2 103,1 104,9 106,7

Ранги' - 3,46 3,58 3,64

НЗР2 - 4,4 4,55 4,62

Примечания: Ранги'" - Ранги Дункана, НЗР<2> - наименьшие значимые ранги.

В результате эксперимента разработан состав драже: количество слоев ацетилфталил-целлюлозы - 25, количество слоев низкомолекулярного полиэтилена - 4, количество слоев сульфакрилата - 1, соотношение бария сульфата и крахмала картофельного 4:1. Получение комплексных драже с оксиметилурацилом и метронидазолом согласно экспериментальным данным математического планирования эксперимента осуществляли в лабораторных условиях в дражировочном котле емкостью 350 см3 с использованием стандартной сахарной крупки (ГОСТ 7060-79), диаметром 2 мм. Для получения комплексных драже - сфер одинакового качества, путем наращивания на ядро измельченного порошка бария сульфата и крахмала картофельного (4:1), использовали раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%. Далее осуществляли накатку слоев действующих веществ оксиметилурацила и метронидазола попеременно с 3% водным раствором коллидона 90Р с целью улучшения их биодоступности, и контролированным высвобождением. Далее наносили слои низкомолекулярного полиэтилена, распадаемость драже обеспечивается трехслойным нанесением при следующих значениях диаметра драже: при диаметре 5 мм - одинарный слой

низкомолекулярного полиэтилена, при 7 мм - двойной слой, и при 9 мм - тройной слой, между слоями низкомолекулярного полиэтилена чередование слоев действующих веществ с водным раствором коллидона 90Р. Схема производства драже для диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника представлена на рисунке 2.

ТП.З. Подготовка сахарной крупки |-ТП.3.1. Увлажнение

1

Рисунок 2 - Технологическая схема производства «Драже Иммурег-М ретард»

Время растворения оценивали в соответствии с ГФ XII издания, в искусственном кишечном соке. Разрабатываемая лекарственная форма должна обеспечивать рентгенодиагностический и лечебный эффект на всем или определенном участке тонкого кишечника, интервал распадаемости регулируется (до 2 часов, 4, 6) в зависимости от тяжести заболевания или рекомендации врача.

Драже рекомендуются к применению следующим образом. После введения через рот бариевой взвеси в количестве 100 мл и «Драже Иммурег-М ретард (лечебно-диагностические)», диаметром соответствующим половине просвета нормально функционирующей тонкой кишки, проводится обзорная рентгенография органов брюшной полости через 2-4-6 часов. При отсутствии стеноза тонкой кишки «Драже Иммурег-М ретард (лечебно-диагностические)» продвигается вместе с бариевой взвесью соответственно обычным сроком эвакуации. Если драже длительно задерживается, а пассаж жидкой контрастной массы проходит беспрепятственно, определяют стеноз тонкой кишки [Авт.свид. БП 1424797 А1 от 23.09.88. «Способ диагностики стенозов тонкой кишки»], рисунок 3.

При наличии стеноза сфера отстает и длительно задерживается, впоследствии высвобождая оксиметилурацил и метронидазол, в то время как контрастная масса проходит беспрепятственно, что и регистрируется на рентгенограммах. Из таблицы 4 видно, что оптимальными с точки зрения растворимости сфер (2 часа, 4 и 6), эффективности диагностики и лечения являются составы серий 1, 2, 5 соответственно. Раз- ' работанную лечебную рентгенодиагностическую лекарственную форму «Драже Имму- г рег-М ретард (лечебно-диагностические)» можно использовать в практической медицине - в абдоминальной хирургии, в зависимости от формы и тяжести заболевания, а

после соответствующих клинических испытаний рекомендовать больным индивидуально, для самостоятельного лечения кишечника, что делает эту лекарственную форму перспективной в практической хирургии.

Таблица 4 - Влияиие вспомогательных веществ на растворимость драже

Состав драме на 1шт Серии исследований

1 2 3 4 5

Оксиметилурацил 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Метронидазол 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Бария сульфат и крахмал картофельный 4:1 4:1 3:1 5:1 6:1

Раствор коллидона 90Р 7 7 7 7 7

Раствор АФЦ (кол-во слоев) 20 20 20 20 20

Раствор НМПЭ (кол-во слоев) 1-3 4-6 4-6 4-6 4-6

Клей «Сульфакрилат» (к-во слоев) 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2

Растворимость драже (кишечный сок) 2 часа 4 часа 1,5 часа 5 часов 6 часов

Таблица 5 - Показатели качества «Драже Иммурег-М ретард (лечебно-диагностические)»

Показатели качества Драже Иммурег-М ретард Метрологические характеристики

Внешний вид Правильной формы шара

Подлинность оксиметилурацила удовлетворяет удовлетворяет

Подлинность метронидазола удовлетворяет удовлетворяет

Средний диаметр, мм 10,9±0,035 0,0314; 5Х=0,0830

Средняя масса, г 1,864±0,029 5=0,0346; 5Х=0,0192;

Целостность, % 98,36±0,25 5=0,5776; 5Х=0,333;

Прочность, кг/см2 4±1 5=0,5482; 5Х=0,2188;

Время распадаемости, минуты 240±0,6 5=2,534; Эх=2,119;

Содержание оксиметилурацила, г 0,249±0,003 5=0,0008; 5Х=0,0011;

Содержание метронидазола, г 0,248±0,012 5=0,0003; 5Х=0,0018;

В соответствии с проведенными исследованиями, качество лекарственной формы удовлетворительно (таблица 5).

2. Разработка технологии и показателей качества драже, содержащих оксиметилура-цил в сочетании с нетилмицином и оксиметилурацил с мебеверина гидрохлоридом

Создание твердой лекарственной формы в виде кишечнорастворимых драже, содержащих оксиметилурацил (ФСП 42-0415-2776-02) в сочетании с антибиотиком нетилмицином (8-242 №009143 17.02.06) является перспективной задачей для применения в терапии инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, а так же в сочетании оксимети-лурацила с мебеверином гидрохлоридом (НД 42-14715-07) - спазмолитиком для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а именно спазмов органов (в т.ч. обусловленных

органическим заболеванием), кишечной колики, желчной колики и при синдроме раздраженного кишечника.

Структурно-механические и технологические характеристики субстанций порошков, определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик. Форму и размер частиц определяли с помощью микроскопа МБИ-26, сыпучесть, плотность порошков, определение внешней удельной поверхности проводили путем измерения воздухопроницаемости через слой спрессованного порошка при постоянном перепаде давления, определение остаточной влажности проводили ускоренным методом на влагомере термогравиметрическом инфракрасном МА 30 (ЗаЛогшБ, Германия). При разработке методик количественного определения, однородности дозирования, посторонних примесей и теста «растворение» использовали методы: тонкослойная хроматография, УФ-спектрофсггометрии, ВЭЖХ. Процесс высвобождения действующих веществ оксиметилу-рацила, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида из разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения изучали на приборах «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка» производства фирмы «Егуека».

Исследования по определению микробиологической чистоты разработанных драже с оксиметилурацилом и нетилмицином проведены в лаборатории микробиологии Башгос-медуниверситета в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ XII, «Микробиологическая чистота» (ОФС 42-0067-07).

Драже с оксиметилурацилом 250 мг и нетилмицином 200 мг, а также драже с оксиметилурацилом 250 мг и мебеверина гидрохлоридом 200 мг получали методом наслаивания субстанций в сочетании со вспомогательными веществами на сахарную крупку (ГОСТ 7060-79). Необходимость разработки кишечнорастворимых драже с модифицированным высвобождением с использованием современных вспомогательных веществ послужила стимулом использования метода математического планирования эксперимента (Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии: планы дисперсного анализа / Т.А. Грошевый, Е.В. Маркова, В.А. Головкин. - Киев: Вища школа, 1992. - 187 е.). С целью выбора оптимального состава и технологии получения лекарственных средств изучены технологические схемы дражирования. Оценку предложенных составов и технологии проводили по основным показателям качества драже согласно требованиям ГФ XI. Количество высвободившегося активного компонента в отобранных пробах определяли методом УФ-спектрофотометрии. В качестве наполнителя и разрыхляющих веществ были

использованы микрокристаллическая ацетилфталилцеллюлоза и модифицированный крахмал 1500.

Таблица 6 - Состав драже ОМУ с нетилмицином

Наименование ингредиентов Количество

Оксиметилурацил 0,25

Нетилмицин 0,2

Крахмал 1500 0,05

Ацетилфталилцеллюлоза 0,0025

Коллидон 90Р 0,01

Коллидон 25 0,003

Аэросил А-380 (ГОСТ 14922-77) 0,003

Сахар 0,0015

Масса драже: 0,52

(1:1:1) 10-15 слоев (увлажнитель 1)

Примечание:

1) Водный раствор коллидона 90Р повидона - 3% Водный раствор крахмала картофельного - 10% Спирто-ацетоновый раствор АФЦ- 5%

2) Водный раствор коллидона 90Р повидона - 3% - 2-3 слоя (увлажнитель 2)

3)Спирто-ацетоновый раствор АФЦ - 5%- 2-3 слоя (увлажнитель 3)

4) Сахарный сироп 64% 1

Водный раствор коллидона 25 -1% (5:1) I (увлажнитель 4)

С целью выбора оптимальных вспомогательных веществ на основании метода математического планирования установлено, что лучшим увлажняющим веществом является смесь ацетилфталилцеллюлоза 5%, коллидона Б90 3% и крахмала картофельного 10%, а лучшим наполнителем - крахмал картофельный.

Таблица 7 - Состав драже оксимстилурацила с мебеверина гидрохлоридом

Количество в граммах

Наименование ингредиентов Количество

Оксиметилурацил 0,25

Мебеверина гидрохлорид 0,2

Крахмал картофельный 0,05

Молочный сахар 0,015

Ацетилфталилцеллюлоза 0,015

Коллидон 90Р 0,025

Коллидон 25 0,003

ССМА 0,005

Сахар 0,0015

Масса драже: 0,5645

Примечание: 1)Водный раствор крахмала картофельного-10%\

Спирто-ацетоновый раствор АФЦ - 5% У-'1:1) 10-15 слоев (увлажнитель 1)

Водный раствор ССМА - 0,1% I

2) Водный раствор коллидона 90Р повидона-3% 1 (1:1) 2-3 слоя (увлажнитель 2) Водный раствор ССМА - 0,1% J

3) Спирто-ацетоновый раствор АФЦ-5% - 2-3 слоя (увлажнитель 3)

4) Сахарный сироп 64% 1

Водный раствор коллидона 25 - 1% _Г (5:1) (увлажнитель 4)

Как видно из таблицы 7, в исследованиях по разработке состава драже оксиметилу-рацила 250 мг и мебеверина гидрохлорида 200 мг методом математического планирования эксперимента установлено, что лучшим увлажняющим веществом является смесь крахмального клейстера 10% и раствора ССМА 0,1%, а лучшим наполнителем - крахмал картофельный + молочный сахар 1:1.

Определение высвобождения оксиметилурацила, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида из драже осуществляли методом растворения. В качестве среды для определения кинетики высвобождения использовали воду очищенную с добавлением №ОН 0,1Н (модель щелочной среды кишечника), общим объемом 200 мл. Температуру среды поддерживали при помощи термостата в пределах 37 ± 1°С. Скорость вращения корзинки составила 100 об/мин. Пробы диализата в объеме 5 мл отбирали через 15, 30,45, 60 минут от начала эксперимента с восполнением диализной среды. Количественное содержание высвободившихся действующих веществ из растворенных драже: оксиметилурацила, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида в диализную среду определяют методом УФ - спектрофото-метрии при длине волны для оксиметилурацила 278 нм, для нетилмицина 251 нм, для мебеверина гидрохлорида 269 нм, в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм.

Полное растворение драже «Иммурег-нетилмицин» с оксиметилурацилом и нетил-мицином наблюдалось через 2 часа после приема, при постепенном растворении в течение одного часа лекарственная форма контролируемо высвобождает действующие вещества оксиметилурацил и нетилмицин, более высокое высвобождение нетилмицина из драже обусловлено хорошей растворимостью его в воде, рисунок 8. При растворении «Иммурег-мебеверин» с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом - драже постепенно растворяются в течение одного часа и контролируемо высвобождают действующие вещества оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид. Высокий уровень высвобождения оксиметилурацила достигается оптимальным сочетанием вспомогательных веществ коллидона 25, коллидона Р90, в результате чего труднорастворимое вещество оксиметилурацил высвобождается к 60 минуте на 97%, рисунок 9.

« &

90

30

0 20 40 60 80 100

Высвобождение лекарственных веществ, %

шоксиметилураци

■ Н£1ИЛТЛИЦИН

120

Рисунок 8 - Кинетика высвобождения оксиметилурацила и нетилмицииа из драже

Как видно из рисунка 8, драже обладают контролируемым высвобождением, так как растворяются через 2 часа после приема, действующие вещества оксиметилурацил и не-тилмицин высвобождаются в течение часа с эффектом пролонгации, продвигаясь по тонкому кишечнику, что имеет значение в терапии инфекционных кишечных заболеваний, оказывая при лечении противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, антибактериальный эффект.

£• до ш,

<и ш

60

30

о .

20

40

60

80 100

Высвобождение лекарственных веществ, %

оксиметилурацил ■ мебеверина гидрохлорид

120

Рисунок 9 - Кинетика высвобождения оксиметилурацила и мебеверина гидрохлорида из драже

Из рисунка 9 следует, что через час после растворения драже оксиметилурацила найдено в диализате 95%, высокие значения и эффект пролонгации обусловлены введением композиционного состава сополимера стирола с малеиновым ангидридом, коллидона Р90 и метилцеллюлозы, а мебеверина гидрохлорида найдено 97%, что объясняется хорошей растворимостью в воде.

Таблица 10 - Показатели качества драже «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-

мебеверии»

Показатели качества Драже Метрологические характеристики

Внешний вид (1) «Иммурег -нетилмицин» (2) «Иммурег -мебеверин» (1) «Иммурег -нетилмицин» (2) «Иммурег -мебеверин»

Правильной шарообразной формы с гладкой поверхностью, белого цвета

Подлинность Удовлетворяет

Средний диаметр, мм 9,2±0,022 9,0±0,017 8= 0,0512; 5Х=0,0847 =0,35 8= 0,0600; 8х=0,090 =0,39

Средняя масса, г 0,518±0,013 0,560±0,025 8=0,047; 8Х=0,0167; =2,06 8=0,053; 8Х=0,0182; =2,06

Целостность, % 98,34±0,15 97,26±0,51 8=0,5276; 8Х=0,371; =0,23 8=0,5336; 8Х=0,312; =0,27

Прочность, кг/см2 4±1 4±1 8=0,5376; 8Х=0,2753; =2,94 8=0,5341; 8Х=0,2946; =2,77

Время распадае-мости, часы 2±0,05 2±0,10 8=1,923; 8Х=1,622; =2,54 5=1,903; 8Х=1,552; =2,09

Содержание оксиметилурацила, г 0,249±0,002 0,248±0,001 8=0,0012; 8Х=0,0009; =0,35 8=0,0015; 8х=0,0007; =0,35

Содержание не-тилмицина, г 0,199±0,003 - 8=0,0014; 8Х=0,0007; =0,28 -

Содержание мебеверина гидрохлорида, г - 0,198±0,002 - 8=0,0013; 8Х=0,0006; =0,27

Состав драже, содержащих оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид, обладает

контролируемым высвобождением, что так же объясняется растворимостью через 2 часа после приема лекарственной формы. Результаты исследований показателей качества драже «Иммурег-нетилмицин» (1) и «Иммурег-мебеверин» (2) представлены в таблице 11.

Как видно из таблицы 10, изготовленные драже «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин» по показателям качества удовлетворяют требованиям, необходимых для используемых в диагностике и лечения заболеваний кишечника. Рекомендовано для лечения спазмов органов желудочно-кишечного тракта, в том числе обусловленных органическим заболеванием, кишечной колике, желчной колике, синдроме раздраженного кишечни-

ка (симптоматическом лечении боли и спазмов, а также кишечных расстройств и дискомфорта), драже оказывают при лечении локально спазмолитический противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, эффект.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании метода математического планирования эксперимента научно обоснован выбор вспомогательных веществ и разработаны технологические схемы производства драже для лечения и диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта: «Иммурег-М ретард», «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин».

2. Изучена кинетика высвобождения действующих веществ оксиметилурацила, метронида-зола, нетилмицина, мебеверина гидрохлорида и установлено время их высвобождения в течение 1 часа и времени растворения через 2 часа после приема драже.

3. В ходе исследований определены условия и сроки хранения драже «Иммурег-М ретард», «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» - 2 года.

4. Разработаны методики определения подлинности - метронидазола методом хромато-масс-спектрометрии, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида методом спектрофото-метрии, а также количественного определения действующих веществ в драже методом спектрофотометрии.

5. Разработана методика выделения оксиметилурацила из биологических объектов, на основании которого оксиметилурацил обнаружен в крови, сердце, почках, печени, надпочечниках мышцах, мозговой ткани, раневом струпе.

6. Впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с мет-ронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хемилюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода; технические решения защищены 2 патентами РФ, 4 заявками на изобретение, разработаны 4 проекта ФСП, 4 опытно-промышленных регламента.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Плечев, В.В. «Способ определения оксиметилурацила в крови» В.В.Плечев, В.А.Лиходед, В.М.Тимербулатов, Ж.М.Головастикова, Ю.В.Шикова, Д.В.Плечева, А.Н.Шиков, М.А.Браженко, Е.В. Елова // Патент РФ №2276360 на изобретение от 10.05.2006 г.

2. Плечев, В.В. «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» В.В.Плечев, Ю.В.Шикова, В.М.Тимербулатов, Д.В.Плечева, В.А.Лиходед, М.А.Браженко, С.Л.Шилов, Б.В.Елова // Патент РФ №2275197 на изобретение от 27.04.2006 г.

3. Лиходед, В.А. Изолирование оксиметилурацила в биологических объектах / В.А.Лиходед, Ю.В.Шикова, А.Н.Шиков, Д.В.Плечева, З.Р.Кадырова, Т.АЛиходед, Е.В.Елова // Акту альт питания фармацевтично!' та медично! науки та практики. Зб1рник науковых статей випуск XX, Запор1жжя. 2007. С. 132-136.

4. Плечев, В.В. Профилактика осложнений в реконструктивной хирургии желудочно-кишечного тракта / В.В.Плечев, В.М.Тимербулатов, С.Л.Шилов, Б.Р.Гельфанд, Ш.В.Тимербулатов, Р.М.Гарипов, В.АЛиходед, Д.В.Плечева, С.А.Пашков, М.И.Филимонов, А.Н.Изосимов, А.В.Бутров, И.И.Шарипов. Д.Н.Проценко, П.В.Подачин, И.С.Шилов, Е.В.Елова // Монография. Уфа-Москва, 2008. -253с.

5. Плечев, В.В. Возможности управления репаративной регенерацией в хирургии ЖКТ / В.В.Плечев, И.С.Шилов, Д.В.Плечева, В.А.Лиходед, Е.В.Елова // Пермский медицинский журнал. -№6. - 2009. С.20-23.

6. Плечев, В.В. Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы /В.В.Плечев, Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, Д.В.Плечева, Е.В.Елова // Сборник научных трудов материалов Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука - 2010», посвященной Году Республики, Дню Медицинского работника -Уфа, 2010. -С. 176-179.

7. Шикова, Ю.В. Изучение влияния оксиметилурацила, дибунола и экстракта прополиса на процессы свободно-радикального окисления в модельных системах / Ю.В.Шиков, Р.Р.Фархутдинов, В.А.Лиходед, Ю.Л.Баймурзина, Е.В.Елова, А.В.Епифанова // Сборник научных трудов. Харьков, 2010. (в печати)

8. Шикова, Ю.В. «Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника» / Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, К.А.Пупыкина, Е.А.Клыш, Е.В.Елова // Заявка №2010123631/15 на изобретение от 09.06.2010.

9. Шикова, Ю.В. «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метрони-дазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника» Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, В.В.Плечев, Д.В.Плечева, Е.В.Елова // Заявка на изобретение А 61 К 49/04.

10. Шикова, Ю.В. «Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта» Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, В.В.Плечев, Д.В.Плечева, Е.В.Елова // Заявка на изобретение А 61 К 49/04.

11. Шикова, Ю.В. «Драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника» Ю.В.Шикова, В.А.Лиходед, В.В.Плечев, Д.В.Плечева, Е.В.Елова // Заявка на изобретение А 61 К 49/04.

12. Клыш, Е.А. «Разработка состава и технологии получения драже с растительным экстрактом из сбора для комплексного лечения дисбактериоза» I Е.А.Клыш, Ю.В.Шикова, К.А.Пупыкина, В.А.Лиходед, Е.В.Елова // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. -№7,2010 г., -С.88-89.

13. Плечев, В.В. Возможности управления репаративной регенерацией в хирургии желудочно-кишечного тракта / В.В.Плечев, И.С.Шилов, Д.В.Плечева, Е.В.Елова, Ю.В.Шикова Ю.В. // Медицинский вестник Башкортостана. Том 5, №6, 2010 г., -С.24-27.

14. Шикова, Ю.В. Разработка состава и технологии лечебных рентгено-диагностических драже с оксиметилурацилом и метронидазолом / Ю.В.Шикова, В.В.Плечев, Е.В.Елова, Д.В.Плечева, Н.А.Шиков // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. -2011. №2. (в печати).

15. Шикова, Ю.В. Применение современных вспомогательных веществ высокомолекулярных соединений в технологии изготовления лекарств / Ю.В.Шикова, В.АЛиходед, З.Р.Кадырова, Е.В.Елова, А.В.Епифанова, А.В.Лиходед, Т.А.Хасанов, С.Б.Бахтиярова // Фармация. - №6,2011 г. (в печати).

Елова Елена Владимировна

РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПЛЕКСНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293, тел. (347) 250-81-20, тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 21.07.2011 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано в типографии ГУП «Издательство «Башкортостан». Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 120. Заказ В 782.

Актуальность темы. Заболевания органов брюшной полости занимают особое место, тем более что большинство из них требуют оперативного лечения, поэтому актуальным вопросом становится возможность улучшения процессов репаративной регенерации в хирургии желудочно-кишечного тракта, с целью консервативного и послеоперационного лечения заболеваний. При этом ключевым моментом улучшения является активация перекисного окисления липидов, за счет действующих веществ, ответственных за репаративную регенерацию тканей и обладающих антиоксидантны-ми и иммуномодулирующими свойствами, одними из которых являются пиримидиновые основания (пентоксил, метилурацил). Эти препараты обладают ранозаживляющим, анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим действиями. Оксиметилурацил синтезированный в начале 60-х годов прошлого столетия, впервые изучен на кафедре фармакологии Башгосмедуниверситета Д.Н.Лазаревой, Е.К.Алехиным и другими отечественными учеными. В процессе изучения препарат успешно прошел две стадии клинической апробации в ведущих клиниках России. На основании комплексных исследований Фармакологическим комитетом МЗ РФ утверждена ФСП 42-0415-2776-02 на субстанцию оксиметилурацила и таблетки оксиметилурацила ФСП 42-0415-2777-02. В связи с этим представляются новые исследования по разработке новых составов лекарственных форм в виде твердых лекарственных форм с оксиметилурацилом в сочетании с другими действующими веществами и изучение фармацевтических параметров, по разработке методик стандартизации и изучению антиоксидантной активности. Разработанные лекарственные и диагностические средства драже содержащие: 1) оксиметилурацил в сочетании с противомикробным препаратом - метронидазолом и рентгеноконтрастным веществом - бария сульфатом (для диагностики и лечения острой кишечной непроходимости); 2) антибиотик - нетилмицин (для комплексного лечения бактериальных кишечных инфекций); 3) оксиметилурацил в сочетании со спазмолитиком -мебеверина гидрохлорид (для лечения боли в области живота - как ведущего симптома большинства заболеваний органов пищеварения) - являются актуальной задачей для медицины, которые в настоящее время являются единственными оригинальными составами препаратов, выпускаемых зарубежными фирмами производителями лекарственных средств «Нетроми-цин» (нетилмицин) и «Дюспаталин» (мебеверина гидрохлорид) и др.

Таким образом, разработка комплексных лекарственных средств в виде твердых лекарственных форм с использованием современных вспомогательных веществ является актуальной задачей практической фармации.

Целью настоящей работы является разработка научно обоснованных составов, технологий получения, методик стандартизации драже оксимети-лурацила в сочетании с другими действующими веществами: метронидазо-лом, нетилмицином, мебеверина гидрохлоридом и изучение антиоксидант-ных свойств разработанных составов твердых лекарственных форм, предназначенных для диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: научно обосновать и разработать оптимальный состав и технологию драже для лечения и диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта с учетом технологических свойств субстанций и вспомогательных веществ и разработать технологические схемы производства драже; изучить кинетику регулированного высвобождения действующих веществ оксиметилурацила, метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида; определить условия и сроки хранения драже; разработать методики определения подлинности действующих веществ - метронидазола, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида и количественного определения в драже; разработать методику выделения оксиметилурацила из биологических объектов, на основании которой определить его присутствие в органах, тканях, биожидкостях; изучить антиоксидантную активность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом в драже методом хемилюминесценции; разработать нормативную документацию в виде проектов фармакопейных статей и опытно-промышленные регламенты на лекарственные формы.

Научная новизна. В процессе исследования кинетики высвобождения действующих веществ из составов драже: «Иммурег-М ретард», «Им-мурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» с применением метода математического планирования каждого эксперимента выявлено, что вид и количество наполнителей, увлажняющих и связывающих веществ, вводимых в состав драже, определяют их растворение и фармацевтические показатели высвобождения действующих веществ. Установлено, что регулированное высвобождение действующих веществ начинается в кишечнике через час после приема драже и продолжается в течение 1 часа, полное растворение драже через 2 часа с высвобождением действующих веществ до 97-99%. Разработаны технологические схемы производства драже, и установлены сроки годности всех разработанных составов, и обеспечивающие стабильность лекарственных средств в течение 2 лет.

Изучена антимикробная активность драже «Иммурег-нетилмицин». Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей инфекционных заболеваний кишечника.

На основании хроматографических исследований с использованием метода ГЖХ определено отсутствие содержания остаточных органических растворителей в разработанных лекарственных формах. При определении потери массы при высушивании в лекарственных формах «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин», установлено, что наилучшими пластифицирующими свойствами обладает коллидон 25 (1% раствор), который в процессе нанесения сахарного покрытия увеличивает адгезию слоя сахара к слою АФЦ - кишечнорастворимого покрытия.

Разработаны методики определения подлинности метронидазола в лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотомет-рии. Разработан способ выделения оксиметилурацила из биологических объектов (кровь, сердце, почки, печень, кишечник, надпочечники, мышцы, мозговая ткань и раневой струп), с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии.

С помощью метода хемилюминесценции - регистрацией сверхслабого свечения, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хе-милюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода.

Научная новизна полученных результатов подтверждена 2 патентами Российской Федерации на изобретение: «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» №2275197 и «Способ определения оксиметилурацила в крови» №2276360, поданы 4 заявки на изобретение: «Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника»; «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта».

Практическая значимость.

На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП: ««Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические 0,5», «Лечебные рентгенодиагностические системы с оксиметилурацилом 0,25», «Иммурег-нетилмицин 0,45», «Иммурег-мебеверин 0,45».

На основании проведенных исследований разработаны: опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностических, опытно-промышленный регламент на производство лечебных рентгенодиагностических систем с оксиметилурацилом и бария сульфатом, опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-нетилмицин», опытно-промышленный регламент на производство драже «Иммурег-мебеверин».

Результаты исследования по разработке технологии получения и стандартизации всех составов драже внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической технологии с курсом биотехнологии, общей хирургии БГМУ г. Уфы.

Выпущена промышленная партия драже в НПО «Башбиомед».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых БГМУ (Уфа, 2006 г.). На Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2010», посвященной Году Республики, Дню Медицинского работника (Уфа, 2010 г.). На международной конференции «Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики (Запорожье, 2007 г.). На международном IV съезде Украины (Харьков, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ в том числе, 4 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 2 патента на изобретение, поданы 4 заявки на изобретение.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ БГМУ по проблеме «Фармакология и фармация». Номер гос. регистрации 01200507996. Направлением проблемной комиссии по фармации и фармакологии, а также в рамках программы Академии наук Республики Башкортостан, отделения медицинских наук «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» по теме «Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника».

Положения, выносимые на защиту:

Результаты исследований по обоснованию составов и технологии получения драже, содержащих оксиметилурацил и метронидазол «Имму-рег-М ретард» лечебно-диагностические (заявка на изобретение «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацил и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»); оксиметилурацил и нетилмицин «Иммурег-нетилмицин»; оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид «Иммурег-мебеверин»; результаты исследований лекарственных рентгеноконтрастных диагностических систем «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацил в форме сферы» (патент РФ №2275197).

Результаты разработки и обоснование методик определения подлинности метронидазола методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофото-метрии.

Результаты разработки способа выделения оксиметилурацил из биологических объектов, с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии «Способ определения оксиметилурацил в крови» (патент РФ №2276360).

У Результаты определения показателей качества, стабильности разработанных составов драже «Иммурег-М ретард» лечебно-диагностические, «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» в процессе хранения. > Результаты определения антиоксидантной активности драже методом хемилюминесцентного анализа.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, приложений и библиографии.