Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЛОРАТАДИНА

На правах рукописи

Агапова Светлана Константиновна

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЛОРАТАДИНА

Специальность 14.04.01.-технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических, наук

Москва-2011

4843036

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

(ГОУ ВПО РУДН) на кафедре общей фармацевтической и биомедицинской технологии (заведующий кафедрой академик РАМН и РАСХН В.А. Быков). Научный руководитель: Кандидат фармацевтических наук, доцент

Официальные оппоненты:

Доктор фармацевтических наук, профессор

Кандидат фармацевтических наук

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Самарский Государственный Медицинский Университет»

Защита диссертации состоится «14» февраля 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, 7.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Суслина Светлана Николаевна

Астраханова Маргарита Михайловна

Охотникова Валентина Федоровна

Ученый секретарь диссертационного совета Д 006.070.01

доктор фармацевтических наук А.И.Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Аллергические заболевания в настоящее время представляют серьезнейшую проблему практического здравоохранения, их называют эпидемией XXI века. По данным Всемирной организации здравоохранения, ими страдают от 10 до 30% взрослых и до 40% детей. Неуклонно растет число больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, атопическим дерматитом. Уровень распространенности аллергических заболеваний в России составляет от 13,9 до 35%. Эти состояния требуют активного терапевтического вмешательства, которое должно быть эффективным безопасным и хорошо переносимым пациентами. Важное место в лечении аллергических заболеваний занимают антигистаминные препараты, что определяется ведущей ролью гистамина в патогенезе большинства симптомов аллергии.

Одним из известных пероральных антигистаминных препаратов («золотой» стандарт терапии») является лоратадин. Лоратадин (Кларитин) -наиболее часто назначаемый антигистаминный препарат, противоаллергический эффект которого наступает в течение первого часа после приема внутрь и сохраняется 24 часа, препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, следовательно, не влияет на ЦНС и не оказывает седативного действия.

Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств

лекарственных форм лоратадина является подбор вспомогательных веществ,

обеспечивающих достаточно быстрое высвобождение и создание в организме

необходимой терапевтической концентрации, а также приводящих к сокращению

общего количества лекарственного вещества, достаточного для достижения

терапевтического эффекта, путем более полного и рационального его

использования. Медицинская практика также нуждается в разработке

эффективной наружной лекарственной формы, обеспечивающей быстрое

проникновение лекарственного вещества в очаг поражения при местном

применении. Работа направлена на решение актуальной проблемы фармации и

медицины - создание лекарственных форм лоратадина с требуемыми медико-

фармацевтическими свойствами.

з

Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм и геля лоратадина, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтической приемлемости.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• Обосновать выбор вспомогательных веществ и с учётом их технологических характеристик разработать составы лекарственных форм лоратадина с заданными параметрами высвобождения. Изучить профили «растворения» лоратадина из разработанных лекарственных форм.

• Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм лоратадина; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных масс, таблеток, таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости.

• Разработать состав и технологию геля лоратадина для наружного применения.

• Изучить биофармацевтические характеристики разработанных лекарственных форм.

• Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, таблеток, диспергируемых в ротовой полости, геля) для обоснования срока годности.

• Разработать необходимую нормативную документацию - ФСП, регламенты. Поставленные задачи решались путём обобщения и критического

рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработаны и научно обоснованы составы капсульных масс, таблеток, таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости, а также состав и технология противоаллергического геля лоратадина. Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств лекарственных форм.

На основании проведенных исследований обоснован состав таблеток лоратадина с использованием в качестве вспомогательных веществ фуджикалин и кальция стеарат, а таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости с применением в качестве вспомогательных веществ: Р-МЕЬТ® Тип М, стеарил фумарат натрия, получаемых методом прямого прессования и обладающих заданными параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных лекарственных форм лоратадина показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

На основании физико-химических свойств лоратадина и технологических свойств структурообразователя - Карбопола 980 подобрана система растворителей - вода: этанол : пропиленгликоль в соотношении (2:1:7), соответствующая максимальной растворимости лекарственного вещества и обеспечивающая набухание полимера.

Методом ротационной вискозиметрии выявлены факторы, влияющие на технологический процесс получения геля лоратадина: концентрация полимера, степень нейтрализации, температура. Установлено, что разработанный гель обладает слабыми тиксотропными свойствами и является структурированной и стабильной системой.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

- Состав и методики стандартизации таблеток лоратадина (проект ФСП на «Лоратадин, таблетки 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации капсул лоратадина (проект ФСП на «Лоратадин, капсулы 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости (проект ФСП на «Лоратадин, таблетки диспергируемые в ротовой полости 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»),

- Состав и методики стандартизации геля лоратадина (проект ФСП на «Лоратадин, гель для наружного применения 1 %», апробированный ООО «Анкитафарм»).

5

- Технология получения «Лоратадин, таблетки 10 мг», «Лоратадин, капсулы 10 мг», «Лоратадин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости 10 мг», «Лоратадин, гель для наружного применения 1 %». (Лабораторные регламенты разработаны и апробированы на производстве ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследования по изучению технологических параметров субстанции, масс для таблетирования и капсулирования, а также полученных лекарственных форм;

- результаты теоретических и экспериментальных исследований с целью обоснования состава и технологии геля лоратадина.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006 г); на конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация) (Ростов-на-Дону, 2006 г.), на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007 г.), на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007 г.), на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007 г); на III съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург 2007 г), на конференции «Стратегия развития Российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2008 г.), на межкафедральной конференции медицинского факультета ГОУ ВПО РУДН (Москва, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 18 работ, в т.ч. 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований медицинского факультета Российского университета дружбы

народов и является фрагментом исследований кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 207 источников, из них 39 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе (обзор литературы), освещены вопросы, касающиеся фармакологического действия лоратадина, представлено современное состояние в области таблетирования методом прямого прессования, а также методов оценки консистентных свойств мазей.

Во второй главе представлена характеристика субстанции лоратадина, вспомогательных веществ, использованных в ходе исследования; методики качественного и количественного определения; методики определения физико-химических свойств, технологических, биофармацевтических характеристик и оценки качества лекарственных форм.

В главе третьей приведены сведения о результатах по изучению технологических свойств субстанции лоратадина, изложены результаты экспериментальных исследований по выбору состава и технологии изготовления капсул, таблеток лоратадина и таблеток, диспергируемых в ротовой полости методом прямого прессования.

В четвертой главе представлены результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии геля лоратадина.

В приложении приведены проекты ФСП и лабораторные регламенты на разработанные лекарственные формы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

При создании лекарственных форм лоратадина использовали субстанции и вспомогательные вещества, которые соответствовали требованиям НД (ГФ СССР XI изд. доп., отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ, НД зарубежных производителей, зарегистрированных в РФ). Контроль качества, подлинность и количественное определение лоратадина в разработанных лекарственных формах проводили методом ВЭЖХ. Определение значения рН проводили потенциометрическим методом (ГФ ХП). Структурно-механические показатели геля измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия) и Брукфильда RVDV-H+(CLLIA) на базе НИИ пластмасс им. Г.С. Петрова. Микрофотографии субстанций и лекарственных форм сделаны с помощью поляризационного микроскопа Nikon Eclipse LVIOOPOL и фотокамеры Nikon DS-2mv в Центре коллективного пользования РУДН. Биофармацевтические исследования проводили на базе ООО «ИИХР» под руководством ст. научн. сотр., канд. биол. наук О.Ю. Кравцовой. Статистическую обработку результатов проводили с использованием стандартных компьютерных программ EXCEL. Результаты исследований по изучению технологических свойств субстанции лоратадина.

При создании твердых лекарственных форм необходимо выполнение следующих условий: изучение объемно - технологических параметров лекарственного вещества, научно - обоснованное применение вспомогательных веществ, использование современных фармацевтических технологий.

Для выбора технологии получения твердых лекарственных форм нами определены следующие технологические характеристики субстанции лоратадина: форма и размер частиц, сыпучесть, насыпная плотность до и после уплотнения, фракционный состав, прессуемость. Характеристика показателей субстанции лоратадина представлена в табл. 1.

№ Технологическая характеристика Размерность Экспериментальные значения Референтные значения

1 Сыпучесть г/с Нулевая 8,6-12 г/с - отличная; 6,6-8,5 г/с - хорошая, 3-6,5 г/с - удовлетворительная; 2-3 г/с - допустимая; 1-2 г/с - плохая; 0,3-1 г/с - очень плохая.

2 Плотность г/см1 1,10±0,02

3 Пористость % 73,64± 1,51

4 Прессуемость (прочность на излом) Н 99,55±3,1 >70 Н~ хорошая 40-70 Н - средняя < 40 Н - плохая

5 Угол естественного откоса Град. 48° 22-28° - отличный; 28-32° ~ хороший, 32-40° - удовлетворительный; 40-45° ~ допустимый; 45-50° - плохой; 50-65° - очень плохой

6 Остаточная влажность % 0,8±0,02

7 Относительная плотность % 26,36±1,43

8 Насыпная плотность -до уплотнения - после уплотнения) г/см3 0,21 ±0,02 0,34±0,02 > 2000 кг/м3 - весьма тяжёлые; от 1100 до 2000 кг/м3 - тяжёлые; от 600 до 1100 кг/м3 - средние; < 600 кг/м1 лёгкие сыпучие материалы

9 Определение внешнего вида Белый или желтовато-белый кристаллически й порошок в виде палочек

10 Определение гранулометрического состава частиц до 10 мкм % 90,1±1,4

Большинство лекарственных веществ, в том числе и лоратадин, сами по себе непригодны для прямого прессования при необходимых терапевтических концентрациях и обладают технологическими свойствами, требующими добавления специальных вспомогательных веществ.

Из рис. 1. видно, что субстанция лоратадина имеет форму кристаллов в виде палочек. Установлено, что субстанция лоратадина является мелкодисперсным порошком с размером основной фракции частиц до 10 мкм (6,15 ± 0,15 мкм).

. ( д *

*"' й г-

- V

От * - П -Г •г., «

.... .

Рисунок 1 - Микрофотография частиц субстанции лоратадина

Рисунок 2 - Форма и размер частиц Капсулак 60, полученные на сканирующем электронном микроскопе

Разработка состава и технологии капсул лоратадина.

Количество лоратадина в капсуле 10 мг недостаточно для приготовления твердой дозированной лекарственной формы, поэтому необходимо введение в состав капсул вспомогательных веществ. Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой сыпучести капсульной массы за счёт использования специальных вспомогательных веществ, которые придают массе необходимые реологические и технологические свойства. Наилучшие показатели сыпучести капсульной массы лоратадина достигнуты за счёт использования Капсулака 60 фирмы Meggle, Германия (рис 2)., который выбран нами для дальнейших исследований, что позволило не только улучшить технологические свойства (увеличить сыпучесть), но и получить капсульные массы, отвечающие требованиям по показателю однородность дозирования.

На основе исследованных рецептур, можно сделать вывод о том, что введение в состав современных вспомогательных веществ в соотношение лекарственное и вспомогательное вещество от 1:1 до 1:10, дает возможность получить массу для таблетирования или капсулирования с хорошей однородностью распределения лекарственного вещества в порошкообразной массе, достаточно высоким показателем сыпучести - 6,0 - 10,0 х 10"3 кг/с.

На основании анализа полученных результатов разработан технологически приемлемый состав «Лоратадин, капсулы 10 мг», позволяющий получить лекарственную форму стабильного качества (в г): лоратадина 0,01; лактозы моногидрата 60 меш (Капсулак 60) 0,1385; магния стеарат 0,0015.

Предложенный нами состав и технология получения капсул лоратадина исключает негативное действие на субстанцию влаги, света, действия высоких температур, а технология смешивания лекарственного вещества с Капсулаком 60 без проведения операций гранулирования, обеспечивает технологичность процесса.

По результатам теста «Растворение», можно сделать вывод, что за 60 минут в

среде 0,1 М хлористоводородной кислоты происходит практически полное

растворение капсул в раствор переходит не менее 75% лекарственного вещества,

что отвечает требованиям ОФС 42-0003-04 (Растворение).

ю

Рисунок 3 - Изучение профиля растворения капсул лоратадина Разработка состава и технологии таблеток лоратадина.

Результаты изучения основных технологических характеристик вспомогательных веществ: Лактоза «Spray dried», Лактопресс, Лудипресс, CapsuLac 60, Spherolac 100, Sashelac 80, МКЦ 102, МКЦ 500 - Microcel® МС 500, Фуджикалин (Fujicalin® рис. 4,5) показали, что все композиции вспомогательных веществ обладают высокой сыпучестью за счет шарообразной формы первичных частиц или их агломератов, а также высокой прессуемостью, что позволяет использовать их в технологии прямого прессования.

Рисунок 4 -Микрофотография РирсаНп® Рисунок 5 - Микрофотография РщЧсаПп® (х100) (х500)

МКЦ 102 имеет низкую сыпучесть и отличную прессуемость, МКЦ 500 -

М1сгосе1® МС 500 - хорошую сыпучесть и среднюю прессуемость, Фуджикалин -

высокую сыпучесть и отличную прессуемость, что приводит к улучшению

процесса прессования и позволяет использовать наиболее простую

трехступенчатую схему прессования. Использование прямого прессования

обеспечивает повышение сыпучести порошка лоратадина, качественное

смешивание сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшение

склонности таблеточной массы к расслоению. Изучено влияние давления

11

прессования на основные показатели качества таблеток, такие, как время распадаемости, механическая прочность, прочность на истирание.

О 50 100 150 200 250

даепекме прессования, МПа

Рисунок 6 - Влияние давления прессования на распадаемость таблеток лоратадина

О 50 1СО 150 200 250 300

Давление прессования, МПа

Рисунок 7 - Влияние давления прессования на механическую прочность таблеток лоратадина_

№ состава

1 Лоратадин 10,0 Фуджикалин 75,0

2 Лоратадин 10,0 Фуджикалин 100,0

3 Лоратадин 10,0 Фуджикалин 150,0

4 Лоратадин 10,0 Фуджикалин 200,0

5 Лоратадин 10,0 Фуджикалин 225,0

Рисунок 8 - Влияние давления прессования Таблица 2 - Модельные составы таблеток на истираемость таблеток лоратадина лоратадина

Наблюдается прямая зависимость между увеличением давления прессования и временем распадаемости таблеток. При давлении прессования ниже 100 МПа таблетки получаются непрочные на излом и сильно истираются. При увеличении давления прессования до 150 МПа прочность таблеток увеличивается, они практически не истираются, края остаются ровными.

С целью выявления технологически приемлемого режима таблетирования проведено изучение зависимости основных характеристик таблеток от величины прилагаемого давления прессования. Таблеточную массу прессовали на ручном гидравлическом прессе в таблетки при давлении прессования от 50 до 250 МПа. Качество приготовленных таблеток лоратадина оценивали по времени распадаемости, механической прочности и прочности на истирание.

Таблетки на основе Фуджикалина распадаются довольно быстро благодаря тому, что он является веществом, способствующим дезинтеграции. Увеличение давления прессования сближает частицы и приводит к сокращению пористости таблеток. Принято считать, что чем меньше пористость брикета, тем больше его механическая прочность и продолжительность распадаемости. Однако при увеличении усилия прессования одновременно снижаются распадаемость и растворение, появляется расслоение таблеток, происходит повышение износа пресс - инструмента и деталей роторных таблеточных машин. Из этого следует, что увеличение прочности таблеток за счет высоких давлений прессования имеет существенные ограничения.

Таким образом, показатели качества таблеток лоратадина в значительной мере зависят от давления прессования, чем оно выше, тем таблетки прочнее и устойчивее к внешним воздействиям. Отличительным положительным свойством Фуджикалина является то, что при высоком давлении прессования не изнашивается пресс инструмент таблеточной машины. Наилучшие показатели качества наблюдаются уже при давлении прессования 150 МПа. Исходя из данных, представленных на рис. 6-8 можно сделать вывод о том, что при увеличении давления прессования наблюдается значительное повышение механической прочности на сжатие и увеличение время распадаемости (максимально около 5 минут при давлении 250 МПа). Во всём рассмотренном диапазоне, время распадаемости не превышает установленные пределы.

Таким образом, диапазон давления прессования составляет от 100 до 150 МПа. Наилучшими показателями реологических свойств, наилучшими характеристиками насыпной плотности, прочности и распадаемости таблеток обладает модельный состав с фуджикалином. На основании проведенных исследований нами предложен рациональный состав таблеток лоратадина (в г): лоратадина 0,01; фуджикалина 0,188; магния стеарата 0,002.

Сыпучесть 11,41 ±0,65 г/с

Угол естественного откоса 29,0 ±3,5°

Насыпная плотность уплотненная 526,5 ±2,5 кг/м3

Насыпная плотность до уплотнения 436,4 ±3,1 кг/м"

К пресс. 0,773

Прочность 88,3+0,3 Н

Истираемость 0,11 %

Распадаемость 201± 10,4 сек

Таблетки, диспергируемые в ротовой полости (таблетки ДРП), в настоящее время являются интенсивно развивающейся современной пероральной лекарственной формой. Таблетки ДРП представляют собой твердую дозированную форму, быстро диспергируемую (обычно речь идет о секундах) при помещении на язык. Таблетки диспергируемые в ротовой полости - это особая лекарственная форма, разработанная специально для пациентов с проблемами глотания, младенцев, детей, пожилых людей, для пациентов с ограничениями в приеме воды до или после хирургических операций. Это удобная лекарственная форма для приема «на ходу», то есть в любое время, где угодно, без необходимости запивать водой.

Для получения таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости использовали комбинированные вспомогательные вещества F-MELT® (Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Япония), Ludiflash® (BASF Aktiengesellschaft), Pearlitol® Flash (Roquette).

. -

• ' 'v v

v." " - - * ]P

- ^ J. L. . 4 |

■ - у ■ - - t' . ■ ••

Рисунок 9 - Микрофотографии F-MELT, полученные на сканирующем электронном

микроскопе.

Основываясь на проведенных исследованиях, в качестве вспомогательных веществ нами был выбраны: F-MELT® Тип М (Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Япония), к преимуществам которого относят : применение для прямого прессования (высокие показатели сыпучести, низкий уровень или отсутствие слипания/комкования), использование в технологии получения таблеток,

диспергируемых в ротовой полости. PRUV® (стеарил фумарат натрия), благодаря своей структуре, в три раза улучшает время распадаемости таблетки, кроме того он является веществом, улучшающим органолептические характеристики. Вышеперечисленные свойства делают применение PRUV® (стеарил фумарат натрия) перспективным в технологии таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости.

Для обоснования рационального состава таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости нами приготовлены модельные составы с лоратадином и вспомогательным веществом в соотношении 1:10, 1:15 и 1:20 (содержание лоратадина в таблетке 10 мг, которые таблетировали на прессе «KORSCH» (Германия) с рабочей частью пресс-инструмента диаметром 6 мм (для составов массой 100 мг), 7 мм (для составов массой 150 мг) и 8 мм (для составов массой 200 мг).

На основании анализа полученных результатов предложен технологически приемлемый состав таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости состава (в г): лоратадина 0,01; F-MELT® Тип М 0,188; PRUV® (стеарил фумарат натрия) 0,002.

Процесс получения таблеток лоратадина методом прямого прессования представлен на рис. 10 Данная технологическая схема включена в лабораторные регламенты на производство «Лоратадин таблетки 0,01 г» и «Лоратадин таблетки 0,01 г, диспергируемые в ротовой полости» разработанных в соответствии с ОСТ «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание. Порядок разработки, согласование и утверждение» 64-02-003-2002. Технология таблеток лоратадина 10 мг обеих составов апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм».

Таблица 4. -Технологические характеристики таблетируемых масс и таблеток лоратадина 10 мг, диспергируемых в

ротовой полости, полученных методом прямого прессования

№ опыта Состав Характеристики таблеточной массы Характеристики таблеток

Сыпучесть, кг/с* 10° Угол естеств. откоса, 00 Насыпная плотность, кг/м3 Прочность, H Истираемость % Время распадаемости таблеток,сек

Упл. аэр.

I. Лоратадин F-MELT® Тип М 0,01 г 0,09 г 6,53± 0,73 37,0 ± 2,0 572,50 ±2,5 505,9 ±3,4 47,12 ± 1,34 1,4 55

2. Лоратадин F-MELT* Тип М 0,01 г 0,14 г Х,22± 0,78 35,2 ±2,1 590,31 ±0,78 521,33 ±2,8 48,91 ± 1,68 1,1 40

3. Лоратадин F-MELT® ТипМ 0,01 г 0,19 г 9,1 ±0,63 33,3± 1,0 614,3 ±2,4 527,0 ± 1,5 50,34 ±2,26 0,7 30

4. Лоратадин F-MELT® Тип С 0,01 г 0,14 г 7,64 ± 0,25 37,0 ± 0,4 601,14 ±3,4 523,76 ±2,3 45,09 ± 1,12 1,4 45

5. Лоратадин F-MELT® Тип С 0,01 г 0,19 г 9,22± 0,20 35,0± 1,7 642,83 ± 1,79 577,17 ± 1,26 49,40 ±3,05 0,9 30

6. Лоратадин Ludiflash® 0,01 г 0,14 г б,98± 0,34 33,0± 1,2 594,7 ±3,4 505,78 ±0,9 32,92 ±2,67 1,5 40

7. Лоратадин Ludiflash® 0,01 г 0,19 г 8,81± 0,35 32,0± 2,0 637,67 ±0,29 541,50 ± 1,0 35,23 ±2,39 1,3 35

8. Лоратадин Pearlitol® Flash 0,01 г 0,19 г 6,35± 0,14 31,0± 1,6 616,67 ±2,7 555,04 ± 1,2 32,74 ±0,98 1,9 45

9. Лоратадин Pearlitol® Flash 0,01 г 0,19 г б,62± 0,17 32,2± 1,2 613,83 ± 1,53 526,33 ± 1,21 36,45 ±4,62 1,3 30

Ю. Лоратадин Лудипресс Магния стеарат 0,01 г 0,188г 0,002г 10,20± 0,93 33,3± 1,0 572,50 ±2,5 521,33 ±2,8 30,34 ±2,26 0,8 210

II. Лоратадин Лудипресс Магния стеарат 0,01 г 0,188г 0,002г 10,11 ±0,65 38,0 ± 3,0 596,5 ±2,5 506,4 ±3,1 82,51 ±2,34 0,5 185

12. Лоратадин Лудипресс PRUV 0,01 г 0,188г 0,002г 10,10± 0,75 32,8± 1,0 572,50 ±2,5 521,33 ±2,8 34,68 ±3,26 0,3 90

На стадию ТП.З.

ВР. 1.1. Подготовка помещений, оборудования,воздуха

ВР. 1.2. Подготовка персонала

ВР. 2.1. Прием и распределение сырья

ВР. 2.2. Просеивание сырья

ТП.3.1. Смешивание сырья

ТП. 3.2 Опудривание массы

ТП. 4.1. Таблетирование и обеспыливание

ТП. 4.2. Переработка некондиционных таблеток

ВР. 1. Подготовка

производства

ВР.2. Кт Кх

Подготовка сырья

ТП.З. Кт, Кх

Потери

Получение массы для таблетирования

Потери

ТП. 4. Таблетирование

Кт, Кх

ПО. 6. Кт, Кх

Потери

Таблетки используемые для регенерации

УМО. 5.1. Фасовка

УМО. 5. Кт Фасовка и упаковка таблеток Потери

На склад готовой продукции

Переработка используемых отходов

Кт - контроль технологический, Кх - контроль химический.

Рисунок 10 - Технологическая схема получения таблеток лоратадина методом

прямого прессования

Разработка состава и исследование геля лоратадина.

В процессе изучения растворимости лоратадина выявлено, что последний практически не растворим в воде, легко растворим в этаноле 95% (1:6), умеренно растворим в пропиленгликоле (ПГ) (1:60), мало растворим в полиэтиленгликоле 400 (1:80). Подбор бинарных и тройных смесей для изучения растворимости лекарственного вещества свидетельствовал, что лоратадин очень мало растворим в смеси вода- этанол (1:1), вода-этанол-ПЭГ 400 (1:1:1), вода-этанол-ПГ (3:2:1) и (3:1:1), мало растворим в смеси вода-этанол-ПЭГ 400 (3:2:1) вода-этанол (3:7). Лоратадин умеренно растворим в смеси вода-этанол-ПГ (2:1:3), (1:3:2), (4:1:5), (3:1:6). Лоратадин растворим в смеси спирт - ПГ (3:2), а также в тройной смеси: вода - этанол - ПГ в соотношении (2:1:7), (2:2:5). Максимум растворимости лоратадина проявляется в системе: вода - спирт - ПГ в соотношении и (2:1:7), (2:2:5). Использование других возможных соотношений (4:1:5) и (3:1:6) приводит к низкой растворимости лоратадина.

Разрабатывая составы наружной лекарственной формы с лоратадином, руководствовались следующими принципами: основа должна равномерно наноситься на кожу, обладать стабильностью, способностью легко воспринимать (растворять) и обеспечивать полное высвобождение лекарственного вещества.

Для исследования нами выбраны композиции на основе редкосшитых акриловых полимеров - карбополы 934, ЕЭТ2001, 940, 980, ультрезЮ, ультрез 21. С учетом результатов по изучению физико-химических свойств лоратадина, физико-химических и технологических свойств карбопола 980, а также биофармацевтической оценки разработанных образцов, нами обоснован состав и технология 1 % геля лоратадина, включающего следующие компоненты: лоратадина 1,0; карбопола 980 0,5; триэтаноламина 0,25; 1,2-пропиленгликоля 70,0; спирта этилового 95% 10,0; воды очищенной до 100,0.

г* 100

1

30

Рисунок 11 - Кинетика растворимости лоратадина в системе растворителей (вода:спирт:ПГ), в различных соотношениях: 1 - 3:1:1; 2 - 3:1:2; 3 -2:1:7; 4-2:2:5

Рисунок 12 - Кинетика набухания полимера в системе растворителей (вода:спиртэтиловый:ПГ) 1 -2:2:5; 2-2:1:7; 3 -3:1:2

Как показано на рисунке 11, кинетика набухания карбопола зависит от соотношения компонентов в системе вода - этанол - ПГ. Так, растворимость лоратадина в этой системе с соотношением компонентов (2:2:5) возрастает, а степень набухания полимера уменьшается, при этом процесс получения геля становится затруднительным. В случае системы вода:этанол:ПГ с соотношением компонентов (3:1:2) полимер максимально набухает, однако при введении в гель лоратадин выкристаллизовывается, что приводит к получению лекарственной формы суспензионного типа.

Установлено, что для получения геля лоратадина технологически приемлемой является смесь вода:этанол:ПГ в соотношении 2:1:7 (кривая 2), по степени набухания занимающая промежуточное положение между описанными выше системами в соотношениях 2:2:5 и 3:1:2 (рисунок 12). Таким образом, подобран состав растворителей, обеспечивающий максимальную растворимость лоратадина и хорошую степень набухания полимера. Полученные результаты положены в основу разработки состава и технологии изготовления геля лоратадина.

Комплекс проведенных исследований с использованием различных методов анализа позволил экспериментально и теоретически обосновать состав геля лоратадина, технология изготовления которого заключается в следующем:

лоратадин растворяют при перемешивании в смеси спирта этилового и пропиленгликоля в соотношении (1:7). В это же время, карбопол 980 диспергируют в рассчитанном количестве воды и после набухания нейтрализуют раствором триэтаноламином до значений рН в интервале от 6,5 до 7,2, затем добавляют раствор лоратадина в смеси этилового спирта и пропиленгликоля (1:7) и перемешивают до образования прозрачной гелеобразной массы. Изучение стабильности геля лоратадина 1% в тубах алюминиевых с внутренним лаковым покрытием на основе клея БФ-2 и с бутонами из полиэтилена низкого давления позволили установить срок годности равный двум годам.

Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы лоратадина оценивали в соответствии с требованиями проекта ФСП. Нами использован метод ВЭЖХ - для определения посторонних примесей, содержания лекарственного вещества в лекарственных формах, однородности его дозирования и определения подлинности лоратадина.

Посторонние примеси в лекарственных формах лоратадина 10 мг оценивали по методике, валидированной по параметру «специфичность». Для доказательства специфичности методики получены хроматограммы раствора модельной смеси лекарственных форм лоратадина и стандартов примесей (иЭР ЯБ). Показано, что в области удерживания примесей лоратадина нет дополнительных пиков. Пики лоратадина и примесей хорошо разделены: коэффициент разделения пиков примесей превышает 1,5, что соответствует требованиям, предъявляемым к валидации методикам. Нами предложено нормировать содержание любой посторонней примеси в лекарственных формах на уровне не более 0,5%, суммарное содержание - не более 2,0%. Пригодность методики определения содержания лоратадина в лекарственных формах подтверждена результатами анализа модельных смесей препарата и установлением критериев: «специфичность», «линейность» и «правильность». Изучение стабильности разработанных лекарственных форм лоратадина в контурно-ячейковой упаковке позволили установить срок годности равный двум годам.

Проведенное на кроликах исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм лоратадина (таблетки по

0.01.г) показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лоратадина при применении таблеток лоратадина (ООО «Анкитафарм», Россия) и таблеток «Кларитин» («Schering-Plough Labo N.V.», Бельгия) одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

Общие выводы

1. Базируясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции лоратадина свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (хорошей прессуемости, плохой сыпучести, малой степени влажности) при разработке состава и технологии таблеток нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции лоратадина.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм лоратадина методом прямого прессования. Разработаны оптимальные составы капсул, таблеток, таблеток, диспергируемых в ротовой полости, отвечающие требованиям ГФ XI и позволяющие достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований разработаны технологии и подобраны вспомогательные вещества: для капсул лоратадина состав капсульной массы на основе вспомогательного вещества - Капсулака 60; для таблеток лоратадина, полученных методом прямого прессования - вспомогательное вещество фуджикалин и магния стеарат; для таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости: метод прямого прессования с использованием вспомогательного вещества - F-MELT® Тип M и PRUV® (стеарил фумарат натрия). Обоснованы технологически приемлемые давления прессования для получения таблеток.

4. Изучение профилей теста «Растворения» капсул и таблеток лоратадина и препаратов сравнения свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препаратов. Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и

относительной биодоступности показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лоратадина при применении разработанных нами для лекарственных форм лоратадина и препаратов сравнения одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

5. Изучена растворимость лоратадина в различных системах растворителей. Подобрана система растворителей вода: этанол : пропиленгликоль в соотношении (2:1:7), соответствующая максимальной растворимости лекарственного вещества и выбран структурообразователь - Карбопол 980. Разработан состав геля лоратадина 1%. Установлены реологические характеристики, описывающие лекарственную форму гель лоратадина как структурированную систему, эффективная вязкость которой соответствует реологическому оптимуму консистенции.

6. Проведено изучение стабильности разработанных лекарственных форм лоратадина в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях.

7. Предложены технологические схемы получения разработанных лекарственных форм. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм лоратадина апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы лоратадина отвечают требованиям проектов ФСП.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алексеева С.К. (Агапова С.К) Технологические аспекты разработки таблеток лоратадина./С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина //Тезисы конференции «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН. - М., 2006. -С. 604.

2. Алексеева С.К. (Агапова С.К.) Обоснование состава таблетированной лекарственной формы лоратадина. /С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина//Материалы научно-практической конференции: Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация), Ростов-на-Дону, 2006.-С. 80.

3. Алексеева C.K. (Агапова С.К.). Сравнительное исследование фармацевтической доступности таблеток лоратадина. / С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина//Материалы научно-практической конференции: Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация), Ростов-на-Дону, 2006.-С. 81-82

4. Алексеева С.К. (Агапова С.К.) Стандартизация таблетированной лекарственной формы лоратадина /С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина //Материалы научно-практической конференции: Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация), Ростов-на-Дону, 2006.- С. 80-81

5. Алексеева С.К. (Агапова С.К.) Разработка состава и контроль качества таблетированной лекарственной формы лоратадина. /С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина//Сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» выпуск 62, Пятигорск, 2007.-С. 129

6. Алексеева С.К. (Агапова С.К.) Сравнительное биофармацевтическое исследование сиропов лоратадина./ С.К. Алексеева, О.Ю. Кравцова, С.Н. Суслина// Сборник научных трудов III съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007,-т.7, ч.1.-с. 1-1581

7. Алексеева С.К. (Агапова С.К.), Сравнительное биофармацевтическое исследование таблеток лоратадина./ С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, И.А. Зимина// Тез. докл. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2007.- С. 125

8. Сульдин A.C. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при таблетировании методом прямого прессования. /A.C. Сульдин, К.В. Алексеев, С.А. Сизяков, А.Г. Дитковская, Н.В. Ковшова, С.К. Алексеева (С.К. Агапова)//Материалы VIII конгресса молодых ученых и спецалистов «Науки о Человеке» Томск, 2007. - С. 238-240.

9. Кравцова О.Ю. Оценка биоэквивалентности препаратов-дженериков лоратадина /О.Ю. Кравцова, С.К. Алексеева (С.К. Агапова),С.Н. Суслина// Актуальные вопросы клинической фармакологии.- М., 2008.- С. 105

10. Алексеев К.В. Обоснование выбора пленочных покрытий для таблеток с модифицированным высвобождением. / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, А.Б. Машутин, С.А. Сизяков, А.Г. Дитковская, С.К. Алексеева // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008. -С. 134-136.

11. Алексеев К.В. Технологические аспекты разработки твердых лекарственных форм методом прямого прессования. / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.C. Сульдин, С.К. Алексеева (С.К. Агапова) и др. // Человек и лекарство: материалы конференции «Стратегия развития российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса. - М., 2008 - С. 132-134

12. Алексеев К.В. Сравнительное изучение вспомогательных веществ, применяемых при капсулировании. /К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.C.

23

Сульдин А.Б. Машутин, С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, О.М. Шекдера, Н.В. Ковшова //Материалы конференции «Стратегия развития российской Фармации» В рамках национального конгресса «Человек и лекарство»,- М., -2008,- С. 130-132

13. Сизяков С.А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования. / С.А. Сизяков, К.В. Алексеев, A.C. Сульдин, С.К. Алексеева (С.К.Агапова) // Фармация - 2008. - №4. - С. 48-55

14. Алексеев К.В. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул. /К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.C. Сульдин, С.А. Сизяков, С.К. Алексеева (С.К.Агапова), А.Г. Дитковская А.Г. // Фармация - 2009. - №5. - С. 31-36

15. Алексеев К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением. /К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Сизяков, А.Б. Машутин, С.К. Алексеева, А.Г. Дитковская // Фармация - 2009. -№6.-С. 49-55

16. Алексеева С.К. (Агапова С.К.) Разработка и исследование геля лоратадина./ С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, Т.П. Калмыкова, Е.С. Михалева, O.J1. Зуева // Матер. Межд. Научно-практической конференции «Фармация Казахстана-интеграция науки, образования, и производства», Казахстан, Шымкент, 2009. т.2, С. 5 -7.

17. Алексеев К.В. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток / К.В. Алексеев, С.А. Сизяков, Е.В. Блынская, С.К. Алексеева (С.К. Агапова), А.Г. Дитковская// Фармация - 2009. - №8. - С.45-49

18. Алексеева С.К. (Агапова С.К.) Технология и биофармацевтическое исследование таблеток лоратадина/ С.К. Алексеева, С.Н. Суслина, О.Ю. Кравцова// Вестник новых медицинских технологий-2009-т. XVI, № 3,-С. 146-147

Подписано в печать:

30.12.2010

Заказ № 4797 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы.

Аллергические заболевания в настоящее время представляют серьезнейшую проблему практического-здравоохранения, их называют эпидемией XXI века. По данным Всемирной организации здравоохранения; ими страдают от 10 до 30% взрослых и до 40% детей планеты; неуклонно растет число больных бронхиальной астмой; аллергическим ринитом, конъюнктивитом, крапивницей, атопическим дерматитом. Уровень распространенности аллергических заболеваний в России составляет от 13,9' до 35%. Эти состояния требуют активного терапевтического- вмешательства, которое должно быть эффективным безопасным и хорошо переносимым; пациентами. Важное место в лечении аллергических заболеваний; занимают антигистаминные препараты, что определяется ведущей1 ролью; гистамина в. патогенезе большинства симптомов аллергии.

На сегодняшний* день на фармацевтическом; рынке: представлено1 множество высокоэффективных; антигистаминных препаратов 2-го поколения; Одним из известных пероральных антигистаминных препаратов («золотой» стандарт терапии) является? лоратадин. Лоратадин (Кларитин) - наиболее часто назначаемый антигистаминный препарат. Обладает следующими характеристиками: противоаллергический эффект лоратадина наступает в течение первого; часа после* приема; внутрь и сохраняется) 24 часа ■ препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер; следовательно; не влияет на ЦНС и не оказывает седативного ¡действия.

Современный- фармацевтический; рынок также нуждается в появлении эффективной наружной лекарственной формы, обеспечивающей наиболее быстрое проникновение JTBt в очаг поражения при местном применении. Отсутствие отечественной^ наружной; лекарственной формы с; лоратадином указывают на целесообразность ее создания.

В' настоящее время особенно актуально создание мазевых основ, обеспечивающих необходимое терапевтическое действие и структурно-механические свойства JIB; В-. этом плане перспективны гидрогелевые основы, предназначенные для разработки мягких лекарственных форм. Реологические исследования показали, что гидрогелевые основы в отличие от других основ (безводных, с низким содержанием воды, различных эмульсий) сохраняют свою консистенцию при температуре кожи человека. При нанесении на кожу они образуют тончайшие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более равномерно высвобождают лекарственные вещества, поглощают кожные экскреторные и секреторные продукты, хорошо распределяются по слизистой и кожной поверхности, не обладают токсичностью и раздражающим действием.

Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств препарата является разработка новейших составов уже изученных препаратов, подбор вспомогательных веществ обеспечивающих достаточно быстрое высвобождение и создание в организме необходимой терапевтической концентрации, а также приводящих к сокращению общего количества лекарственного вещества, достаточного для достижения терапевтического эффекта, путем более полного и рационального его использования.

Работа имеет прикладной характер и направлена на решение актуальной проблемы фармации и» медицины - создание составов лекарственных форм лоратадина с требуемыми медико-фармацевтическими свойствами.

Цель исследования: Разработать составы твердых лекарственных форм и геля лоратадина, провести экспериментальное и теоретическое обоснование составов с позиций технологической, физико-химической и биофармацевтической приемлемости.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

Исследовать технологические характеристики субстанции лоратадина.

1. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы лекарственных форм лоратадина, позволяющих получить препараты с требуемым высвобождением.

2. Разработать рациональную технологию получения лекарственных форм лоратадина; изучить физико-химические и технологические характеристики полученных капсульных и таблеточных масс , таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости. Разработать состав и технологию геля лоратадина для наружного применения.

3. Изучить стабильность разработанных лекарственных форм (капсул, таблеток, таблеток, диспергируемых в ротовой полости, геля) для обоснования срока годности.

4. Изучить биофармацевтические характеристики разработанных лекарственных форм. Изучить профили теста «растворения» и высвобождения лоратадина из разработанных лекарственных форм.

5. Разработать необходимую нормативную документацию — ФСП, регламенты.

Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав капсульных масс, таблеток, таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости, геля. Впервые на основе комплекса физических, физико-химических и биофармацевтических исследований обоснован состав и * разработана технология стабильного противоаллергического геля лоратадина. Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств лекарственных форм.

На основании проведенных исследований обоснован состав таблеток лоратадина с использованием вспомогательных веществ: фуджикалина и магния стеарата, таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости с вспомогательными веществами: Р-МЕЬТ® Тип М, стеарил фумарат натрия, получаемых методом прямого прессования и обладающих заданными параметрами высвобождения.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования и способа получения таблетируемой массы (метод прямого прессования) на качество таблеток.

Биофармацевтические исследования разработанных лекарственных форм лоратадина показали, что они не уступают по своим параметрам препаратам сравнения. Установлено, что полученные таблетки и лекарственные формы сравнения, имеют сходные профили растворения.

На основании физико-химических свойств лоратадина (плохо растворим в воде) и технологических свойств структурообразователя - Карбопола 980 (набухаемость) подобрана оптимальная система растворителей вода : этанол : пропиленгликоль в соотношении (2:1:7), соответствующая максимальной растворимости лекарственного вещества и обеспечивающая набухание полимера.

Методом ротационной вискозиметрии выявлены факторы, влияющие на процесс структурообразования Карбопола 980: концентрация полимера, степень нейтрализации, температура. Установлено, что разработанный гель обладает слабым тиксотропным свойством и является структурированной и стабильной системой.

Практическая значимость работы:

На основании проведенных исследований разработаны:

- Состав и методики стандартизации таблеток лоратадина (проект ФСП на «Лоратадин, таблетки 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации капсул лоратадина (проект ФСП на-«Лоратадин, капсулы 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой'полости (проект ФСП на «Лоратадин, таблетки диспергируемые в ротовой полости 10 мг», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Состав и методики стандартизации геля лоратадина (проект ФСП на «Лоратадин, гель для наружного применения 1%», апробированный ООО «Анкитафарм»).

- Технология получения «Лоратадин, таблетки 10 мг», «Лоратадин, капсулы 10 мг», «Лоратадин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости 10 мг», «Лоратадин, гель для наружного применения 1%». (Лабораторные регламенты апробированы ООО «Анкитафарм»).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по разработке и теоретическому обоснованию состава, технологии получения отечественных препаратов «Лоратадин, таблетки 10 мг», «Лоратадин, капсулы 10 мг», «Лоратадин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости 10 мг», «Лоратадин, гель для наружного применения 1 %»;

- результаты исследования по технологическим параметрам субстанции, для таблетирования и капсулирования и полученных лекарственных форм;

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава и технологии получения геля лоратадина;

- результаты изучения физико-химических, реологических, биофармацевтических характеристик геля лоратадина.

- результаты биофармацевтического изучения разработанных лекарственных форм.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва; 2006 г); на конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация) (Ростов-на-Дону, 2006 г.), на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007 г.), на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007 г.), на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007 г); на III съезде фармакологов России «Фармакология практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007 г), на конференции «Стратегия развития Российской фармации» в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2008 г.), на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО РУДН (Москва, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 18 работ, в т.ч. 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований МФ Российского Университета Дружбы Народов и является фрагментом исследований кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 202 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложения. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 206 источников, из них 39 на иностранных языках.

Общие выводы

1. Базируясь на результатах изучения физико-химических и реологических характеристик субстанции лоратадина свидетельствующих о неудовлетворительных свойствах (хорошей прессуемости, плохой сыпучестью, малой степени влажности) при разработке состава и технологии таблеток нами принято решение о необходимости введения в рецептуру вспомогательных веществ, улучшающих технологические показатели субстанции лоратадина.

2. Подобраны необходимые вспомогательные вещества путем изучения их влияния на процесс получения лекарственных форм лоратадина методом прямого прессования на процесс растворения лоратадина. Разработаны оптимальные составы капсул, таблеток, таблеток, диспергируемых в ротовой полости, отвечающим требованиям ГФ XI и позволяющий достичь заданного уровня высвобождения.

3. На основании проведенных исследований определены оптимальные технологические параметры: для капсул лоратадина наиболее оптимальный гранулометрический состав получен при использовании в технологии вспомогательных веществ — капсулака, магния стеарат; для таблеток лоратадина: прямое прессование - фуджикалин, магния стеарат; для таблеток лоратадина, диспергируемых в ротовой полости: прямое прессование - Б-МЕЬТ® Тип М, стеарил фумарат натрия. Обоснованы оптимальные давления прессования для получения таблеток.

4. Изучение профилей теста «Растворения» капсул и таблеток лоратадина и препаратов сравнения свидетельствует о фармацевтической эквивалентности препаратов. Проведенное исследование сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лоратадина при применении разработанных нами для ООО «Анкитафарм» (Россия) лекарственных форм лоратадина и препаратов сравнения одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.

5. С учетом физико-химических свойств лоратадина (плохо растворим в воде) и технологических свойств структурообразователя — (набухаемость) подобрана оптимальная система растворителей вода : этанол : пропиленгликоль в соотношении (2:1:7), соответствующая максимальной растворимости лекарственного вещества и выбран структурообразователь - Карбопол 980.

6. Исходя из структурно-механических свойств гелевых систем Карбопола 980 в выбранных системах растворителей разработаны составы и технологии получения геля лоратадина 1%. Установлены реологические характеристики, описывающие лекарственные препараты как структурированные системы, эффективная вязкость которых соответствует реологическому оптимуму консистенции.

7. Проведено исследование стабильности разработанных лекарственных форм лоратадина в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях.

8. Предложены технологические схемы получения разработанных лекарственных форм. Разработаны и утверждены лабораторные регламенты на производство. Технология получения разработанных лекарственных форм лоратадина апробирована в производственных условиях ООО «Анкитафарм». Наработанные в соответствии с предложенной технологией лекарственные формы лоратадина отвечают требованиям проектов ФСП.