Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Разработка новых подходов к алиментарной коррекции дизметаболических нефропатий у детей

На правах рукописи

ГОРДЕЕВ А Елена Анатольевна

РАЗРАБОТКА НОВЫХ ПОДХОДОВ К АЛИМЕНТАРНОЙ КОРРЕКЦИИ ДИЗМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НЕФРОПАТИЙ У ДЕТЕЙ

14.00.09. - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2005

Работа выполнена в Государственном Учреждении Научно-исследовательском институте питания Российской академии медицинских наук

Научные руководителя:

Доктор медицинских наук, профессор Конь ИЛ. Доктор медицинских наук, профессор Ботвиньев О.К.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Кисляк Н.С. Доктор медицинских наук, профессор Коровина Н.А.

Ведущее учреждение:

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

Защита диссертации состоится « Л"ъШаТО 2005г. в часов на заседании диссертационного совета Д. 208.050.01 в НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (117997, Москва, ГСП-7 Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ гематологии Минздрава Российской Федерации и библиотеке ГУ НИИ питания РАМН

Автореферат « ^посАан^АА^ИГ 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Заболевания почек занимают важное место в структуре детских заболеваний в Российской Федерации и других странах (Игнатова М.С., 2000, Stengel В. 2003., Rivera F. et al., 2004), причем в последние годы почечная патология характеризуется тяжелым течением (Наумова В.И. и соавт., 1985; Игнатова М.С., 2000., Kaneko К. et al., 2003). В связи с этим проблема повышения эффективности лечения этих заболеваний сохраняет свою актуальность.

К числу достаточно распространенных болезней органов мочевой системы принадлежат дизметаболические нефропатии (ДН) - большая группа заболеваний почек, которые обусловлены нарушением метаболизма аминокислот, пуринов, мочевой и ша-велевой кислот. Распространенность данной патологии составляет от 1 до 32-42 на 1000датского населения (Игнатова М.С., Вельтшцев Ю.Е., 1989, Игнатова М.С., 2000). Актуальность проблемы лечения и профилактики ДН обусловлена не только их широкой распространенностью среди детского населения, но и значительным числом таких серьезных осложнений, сопровождаюших ДН, как мочекаменная болезнь и микробио-воспапительные заболевания почек (Харина ЕЛ., Юрьева ЭЛ. и соавт., 1998; Yoshi-hide О. et al., 2000; Коровина НА., Захарова И.Н. и соавт., 2003).

Однако, несмотря на большое количество работ, посвяшенных вопросам патогенеза, профилактики и лечения этого состояния, многие аспекты терапии ДН остаются разработанными недостаточно и требуют дальнейших исследований.

В частности, значительный интерес, с теоретической и практической точки зрения, представляет проблема сочетанного поражения органов мочевой системы и пищеварительного тракта, которые характеризуются однотипностью морфологических структур и сходством выполняемых ими функций (Хэм А., Кормах Д., 1983; Kumar R., 1995; Sekine Т. et al. 1996, Wright EM. et al., 1997; Saito H.f 1997, Бельмер СВ. и со-авт., 2003). Однако, в отечественной литературе этот вопрос отражен недостаточно. В то же время изучение этой проблемы является практически важным с учетом необходимости соответствующей коррекции терапевтических подходов к лечению больных ДН с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и, в частности, коррекции диетотерапии, занимающей ведущее место в лечении и ДН и заболеваний ЖКТ. В связи с этим представляется целесообразным изучить распространен-

ность поражения ЖКТ у детей с ДН и обосновать принципы диетического лечения больных ДН с сопутствующим поражением пищеварительного тракта.

Одним из важных патогенетических механизмов развития ДН является дестабилизация мембран клеток почечных канальцев и усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Клинико-лабораторные исследования показали, что следствием указанных нарушений является усиление экскреции с мочой продуктов ПОЛ: малонового диальдегида, перекисей жирных кислот и др., а также повышение в моче активности ферментов - щелочной фосфатазы, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы, гамма-глютамилтрансферазы, фосфолипаз А и С (Вельтищев Ю.Е. и соавт., 1991; Харина ЕЛ. и соавт., 2001; Утегенов Н.У. и соавт., 2000; Коровина НА. и соавт., 2004). В результате нарушения стабильности цитомембран почечного эпителия и разрушения фосфоли-пидов клеточных мембран происходит накопление в клетках канальцев предшественников оксалатов - этаноламина и, в меньшей степени, серина и глицина и, как следствие, повышение экскреции оксалатов с мочой. В связи с этим одним из ключевых подходов к терапии ДН является использование антиоксидантов и мебраностабилизаторов - витаминов А, Е, растворов димефосфова и ксидифона (Коровина Н.А., Захарова И.Н., 1999; Юрьева ЭА., Алексеева Н.В, 1999; Матковская Т.А., Попов К Л, Юрьева Э.А., 2001).

В связи с этим заслуживают внимания полученные данные о способности одного из энтеросорбентов - Энтеросгеля, помимо хорошо изученных сорбционных эффектов, проявлять антиоксидантныс свойства (Петухов А.Б., Васильев А.В. и соавт., 1999). Однако, ранее Энтеросгель, также как и другие энтеросорбенты, в лечении ДН не ис— пользовался. Учитывая рассмотренные данные о возможном поражении при ДН органов желудочно-кишечного тракта и успешный опыт применения энтеросорбентов в лечении болезней пищеварительного тракта, представляется актуальным изучение их возможной терапевтической эффективности у детей с ДН.

В ряде работ была показана важная роль в генезе ДН дефицита витамина В6. Это послужило основанием для включения этого витамина в терапию данных состояний (Курбанова Э.Г., 1985; Вакке Р., 1985). Следует подчеркнуть, однако, что дефицит витамина В6 может возникать не только в результате недостаточного поступления с пищей этого витамина, но и в результате дефицита витамина В2, который является ко-ферментом двух ферментов - пиридоксамин (пиридоксин) - фосфат - оксидазы и фла-

винадениндинуклеотидсодержащей альдегидоксидазы, необходимых для нормального метаболизма витамина Вб (Уайт А., 1981). Тем не менее, мы не обнаружили в литературе данных об обеспеченности витамином В2 больных с ДН. В связи этим представляется целесообразным изучение обеспеченности детей с ДН витамином В2 и возможности его включения в комплексную терапию ДН в сочетании с витамином Вб. Исходя из приведенных данных, были сформулированы цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования явилось научное обоснование и разработка новых подходов к лечению дизметаболических нефропатий у детей.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить характер и частоту поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей сДН

2. Обосновать методы диетотерапии детей с ДН в сочетании с поражением же-лудочно — кишечного тракта

3. Изучить возможную эффективность энтеросорбента Энтеросгель в терапии детей с ДН

4. Оценить обеспеченность витаминами В2 и Вб детей с ДН

5. Оценить эффективность сочетанного применения витаминов В2 и Вб в терапии ДН у детей.

Научная новизна работы:

Установлено, что у большинства детей с ДН имеется патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки и др.)*

Впервые обоснована возможность и доказана эффективность включения энтеро-сорбента Энтеросгель в комплексную терапию ДН.

Показано, что у детей с ДН имеет место не только недостаточность витамина Вб, но и дефицит витамина В2.

Получены объективные доказательства эффективности комплексного назначения витаминов В2 и Вб при лечении детей с ДН.

Практическая значимость.

Разработанный алгоритм диетотерапии будет способствовать повышению эффективности лечения ДН у детей при сочетанном поражении с пищеварительным трактом.

Обоснована и доказана эффективность использования новых подходов к лечению ДН у детей: применение энтеросорбента Энтеросгель и включение в комплексную терапию витамина В2.

Метод оценки активности камнеобразования в органах мочевой системы с использованием ЛИТОС-СИСТЕМЫ может быть рекомендован как экспресс - метод диагностики и контроля лечения ДН у детей.

Апробация и внедрение в практику.

Работа выполнена в отделе детского питания ГУ НИИ питания РАМН.

Клинические наблюдения проведены в отделении нефрологии детской городской клинической больницы №9 им. Г.Н. Сперанского (главный врач юм.н. Продеус П.П., заведующая нефрологическим отделением Дунаева И.П.).

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения нефрологии детской городской клинической больницы №9 им. Г.Н. Сперанского (главный врач КМ.Н. Продеус П.П., зав. отделением Дунаева И.П.).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на секции детского питания Московского Общества детских врачей (декабрь, 2003), на научно-практической конференции ДГКБ №9 им. Г.Н.Сперанского (декабрь, 2004), объединенной научной конференции отдела детского питания ГУ НИИ питания РАМН и кафедры ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова (сентябрьА004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на... страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, общего заключения с обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы (всего ... названий, из них ... отечественных и ... зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована... таблицами,... рисунками и... выписками из историй болезни.

I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследованы 109 детей с ДН (46 девочек и 63 мальчика) в возрасте от 5 до 15

лет.

Критериями включения детей в исследование служили:

- Повышенная суточная экскреция оксалатов и/или уратов с мочой;

- Наличие оксалатной или уратной кристаллурии в разовых анализах мочи;

- Длительность заболевания не менее 3-х лет;

Критериями исключения являлись:

- острый и хронический гломерулонефрит;

- острая и хроническая почечная недостаточность;

- наличие микробно-воспалительного процесса в органах мочевой системы в стадии обострения

В зависимости от характера выявляемой кристаллурии у 85 детей (78%) диагностирована оксалурия, у 22 детей (20 %) оксалатно-уратная кристаллурия, у 2 детей (2%)-уратурия.

Общий план проведения исследований представлен на схеме 1. Как видно из схемы, у 95 из 109 наблюдавшихся детей проводили эзофагогастродуоденоскопию (ЭФГДС) и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости для выявления и характеристики сопутствующего поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У 34 из 109 детей с ДН оценивали терапевтическую эффективность энтеросорбента Энтеросгель паста (ФС 42-3603-98, ЗАО «СИЛМА», Россия). В соответствии с данными об использовании Энтеросгеля в терапии других болезней детского возраста и руководствуясь Инструкцией по клиническому применению Энтеросгеля (утверждена Фармакологическим комитетом МЗ РФ), данный энтеросорбент назначали детям до 7 лет в дозе 5 г три раза в сутки, старше 7 лет 15 г три раза в сутки, за 1,5-2 часа до еды или спустя 1,5-2 часа после еды. Длительность терапии составила 2 недели. У 21 ребенка из 109 обследованных оценивали обеспеченность витаминами В2 и В6, при этом у 10 (из этих 21) проведена оценка эффективности сочетанного использования витаминов В2 и В6.

Обследование детей включало использование клинико-лабораторных, инструментальных, биохимических и статистических методов.

Клиническое обследование включало: ежедневный общеклинический осмотр детей в динамике, анализ анамнеза жизни и семейного анамнеза.

Клинико-лабораторные методы включали: клинические анализы крови и мочи, клинический биохимический анализ крови, микробиологический анализ мочи, анализ мочи по Зимницкому с определением уровня суточной протеинурии и эритроцитов в каждой порции; анализ мочи по Аддису-Каковскому. Инструментальные методы исследования включали: проведение эзофагогастродуоденоскопии, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, рентгенурологическое исследование (по показаниям)- цистографию, экскреторную урографию, электрокардиография (по показаниям).

В комплекс специальных исследований входили микроскопия мочевого осадка (Миронова ИЛ., Романова ЛА, 2002) и биохимические методы. Биохимические методы:

- биохимический анализ мочи - определение суточной экскреции с мочой оксалатов, уратов, титруемых кислот, аммиака; рН мочи

- методы изучения ПОЛ - определение экскреции перекисных соединений и полярных липидов с мочой (Вельтищев Е.Ю., 1983); определение активности прооксидант-ного фермента - ксантиноксидазы (КО) в крови (по методике ЗА. Юрьевой, Н.В. Алексеевой и соавт., 1991).; определение активности антиоксидантного фермента су-пероксиддисмутазы (СОД) в крови с помощью наборов фирмы SGM-Test Diagnostic (Швеция).

- метод клиновидной дегидратации Шатохиной-Шабалнна с использованием Лн-тос-системы - оценка степени активности камнеобразования мочи - разрешен к практическому применению приказом МЗ РФ №97/17 - 14 - 2 (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н.,2001)

- методы оценки обеспеченности витаминами В2 и Вб. Обеспеченность витаминами В2 и Вб оценивали по их содержанию в плазме крови и утренней порции мочи, собранной натощак через 40-150 минут после опорожнения мочевого пузыря. Содержание рибофлавина в моче и плазме крови определяли методом титрования рибофлавин-связывающим апопротсином (Коденцова В.М, Вржесинская ОА и соавт., 1994). Концентрацию витамина Вб (пиридоксаль-5'-фосфат • ПАЛФ) в плазме крови и его мета-

болита 4-пиридоксиловой кислоты (4-ПК) в моче измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (Якушина Л.М. и соавт., 1993).

Статистическая обработка результатов проведена с помощью общепринятых параметрических и непараметрических методов статистического анализа с использованием пакетов программ Microsoft Excel - 98, Statistica for Windows 6.0. Достоверность различий изучаемых показателей определяли по t -критерию Стьюдента и критерию Вилкоксона.

Схема 1.

Общий план проведения исследований и методы обследования детей с дязметабо-лнческимн нефропатиямн.

II. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

Основные симптомы заболевания были представлены болями в животе у 65 детей из 109 обследованных (59,6%), болями в спине у 28 (25,6%), дизурическими нарушениями у 18 детей (16,5%).

Мочевой синдром у обследованных детей носил смешанный характер. Наряду с повышенной и упорной экскрецией солей с мочой, отмечалась микропротеинурия (у 39 детей, 35,7%) и микрогематурия (у 24 детей, 22%).

У 49 детей (44,9%;) характерным признаком ДН явилась склонность к увеличению относительной плотности мочи до 1022-1032.

При УЗИ почек у 70 детей (64,2%) обнаруживали эхоплотные мелкие образования в чашечно-лоханочных системах, описываемые как соли или соли по типу микро-имакролидов.

У 14 детей (12,8%) из 109 обследованных метаболические нарушения явились причиной развития пиелонефрита, который на момент исследования находился в стадии стойкой клинико-лабораторной ремиссии и не требовал проведения антибактериальной терапии. У 3-х детей метаболические нарушения привели к развитию тубуло-интерспщиального нефрита, который у 2 детей был расценен как острый, а у 1 ребенка -как хронический.

По результатам проведенной экскреторной урографии у 9 детей (8,3%) диагностирована урологическая патология: пиелоэктазия (у 1 ребенка), прегидронефроз (у 1), удвоение почки (у 2), повышенная подвижность почки (у 2), нефроптоз (у 1), пузырно-мочеточниковый рефлюкс I степени (у 1 ребенка).

Сопутствующая патология у 38 детей (34,8%) была представлена синдромом вегетативной дистонии (чаще смешанного характера), у 1/3 детей (33%) - пищевой или лекарственной аллергией.

В семьях обследованных детей отмечалась высокая частота патологии обмена веществ, которая была выявлена у родственников 51 ребенка (46,7%). Данная патология была представлена мочекаменной болезнью (у родственников 29 детей), желчнокаменной болезнью (у родственников 14 детей), остеохондрозом (у родственников 12 детей), подагрой (у родственника 1 ребенка), сахарным диабетом (у родственников 14

детей) или их сочетанием. Патология пищеварительной системы в семейном анамнезе имела место у родственников 43 обследованных детей (39,4%).

2.2. Анализ частоты поражения ЖКТ у обследованных детей.

Клинические симптомы поражения ЖКТ были выявлены у 95 из 109 обследованных детей. Эти симптомы включали жалобы на боли в животе у 65 из 95 детей (68,4%), изжогу - у 22 детей (23,1%), отрыжку - у 25 детей (26,3%); обложенность язы-ха - у 34 детей (35,7%), болезненность при пальпации гастродуоденальной зоны - у 55 детей (57,8%). Указанные симптомы послужили показанием к проведению (ЭФГДС).

При проведении ЭФГДС патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта была выявлена у 90 из 95 обследованных детей (94,7%), у 5 детей (5,3%) - патологии выявлено не было.

Патология желудочно-кишечного тракта характеризовалась сочетанием функциональных нарушений с органическим поражением желудка или Шерстной кишки. У 66 детей (73,4%) органическая патология желудочно-кишечного тракта была представлена катаральным гастродуоденитом. У 13 детей (14,4 %) была диагностирована язвенная болезнь 12перстной кишки, с преимущественным поражением луковицы, у 10 (11,1 %) - эрозивный дуоденит. Язвенная болезнь желудка была выявлена у 1 ребенка

(и%).

Что касается нарушений моторики верхних отделов ЖКТ, то наиболее частоЛ имели место гастроэзофагальный и дуодено-гастральный рефлюксы: у 32 (35,6%) и 22 (24,4%) детей соответственна Значительно реже выявляли дискинезию 12типерстной кишки - у 2 детей (2,2%). У 41,1 % детей отмечалась дисфункция сфинктера Одди.

При УЗИ у 57,9% детей наблюдалось увеличение размеров поджелудочной железы или отдельных ее частей, изменение эхоструктуры. С учетом клинических прояв-.лений заболевания и данных лабораторных исследований, у 52,6% детей эти изменения трактовались как функциональная патология поджелудочной железы (панкреатопатия), а у 7,4% - как органическая патология (реактивный панкреатит).

Таким образом, проведенное наблюдение показало, что у большинства детей с ДН имеет место одновременное поражение верхних отделов ЖКТ. Полученные данные о высокой частоте у детей с ДН поражения ЖКТ указывают на необходимость внесения соответствующих корректив в схему лечения таких больных, в котором существенное место должна занимать диетотерапия.

2.3. Обоснование принципов диетотерапии ДН в сочетании с заболеваниями

жкт.

Патогенетически обоснованная диетотерапия ДН является одним из хорошо известных подходов к лечению этого заболевания. Однако, принимая во внимание полученные данные о высокой частоте поражений ЖКТ у детей с ДН, представляется необходимым внести соответствующие коррективы в методику диетотерапии ДН. На основании современных представлений о патогенезе ДН и болезней ЖКТ и принципах диетотерапии этих заболеваний могут быть сформулированы следующие основные принципы построения диет при ДН с поражением ЖКТ:

1. Диета детей, больных ДН, должна обеспечивать их всеми необходимыми пищевыми веществами и энергией в соответствии с возрастными потребностями в них;

2. Пищевые рационы не должны содержать продукты, богатые щавелевой кислотой, пуринами.

3. Пищевые рационы должны обеспечивать детей дополнительными количествами нутриентов, которые обладают антиоксидантными и мембраностабилширугащими действием (витамины АД р -каротин, микроэлементы Бе, Zn, глутатион) и включать оптимальные соотношения соб и соЗ жирных кислот (8:1 -10:1)

4. В зависимости от характера сопутствующего поражения ЖКТ диета должна строиться на основе лечебной диеты №1 (в случае сочетания ДН с язвенной болезнью 12-перстной кишки и язвенной болезнью желудка) и №5 (в случае сочетания ДН с желчно-каменной болезнью, дискинезией желчевыводящих путей и патологией поджелудочной железы)

5. Диета должна содержать не менее 400г кисломолочных продуктов с пробиотиче-скими свойствами

Предлагаемый нами набор продуктов для детей с ДН в сочетании с поражением ЖКТ отличается от стандартной диеты №5 изменением предлагаемого ассортимента продуктов. В частности, в модифицированной диете для детей с оксалурией снижено содержание моркови, исключено использование свеклы, как основных продуктов, содержащих щавелевую кислоту. В связи с этим из рекомендуемого перечня блюд исключаются борщи, свекольники и салаты с использованием свеклы. У этой группы больных в рационе ограничено также потребление лимонов, как продукта, содержаще-

го значительное количество органических кислот и витамина С (не чаще 2-3 раз в неделю, вне периода обострения).

У детей с уратурией ограничено содержание продуктов с высоким содержанием пуринов (телятина, зеленый горошек). Вместе с тем, как при оксалурии, так и при ура-турии, в ассортимент продуктов дополнительно включены кисломолочные продукты, при чем рекомендуется их сочетание (кефир, биокефир, йогурты без фруктовых доба-воки др.).

С учетом ограничения потребления овощей и исключения из рациона некоторых первых блюд в диете №5 несколько увеличено количество круп - гречневой, пшенной, рисовой, которые необходимы для приготовления крупяных супов.

Кулинарная обработка и режим питания остаются такими же как на стандартных диетах, которые предусматривают механическое (стол №1), химическое и термическое щажение.

2.4. Оценка эффективности энтеросорбента Энтеросгель удетей сдизмета-болвческой нефропатиея.

Обследованы 64 ребенка с ДН, которые были разделены на 3 группы:

1 ГРУППУ составили 20 детей. Дети этой группы получали Энтеросгель в качестве ионотерапии. 2 группу составили 14 детей. Дети этой группы получаля Энтеросгель в сочетании со стандартной терапией. 3-ю группу (группа сравнения) составили 30 детей, которые получали стандартную терапию.

Основным подходом при оценке эффективности энтеросорбента Энтеросгель служила сравнительная оценка результатов клинико-лабораторной динамики течения ДН у детей этих групп (табл. 1).

Энтеросорбент Энтеросгель (паста) назначали детям до 7 лет в дозе 5 г три раза в сутки, старше 7 лет 15 г три раза в сутки, за 1,5-2 часа до еды или спустя 1,5-2 часа после еды. Длительность терапии составила 2 недели.

Стандартная терапия включала назначение витаминов В1 (в дозе 12,5-50 мг/сут) и Вб (в дозе 20-40 мг/сут) внутримышечно, антиоксидантов (аевит в дозе 1 капсула однократно в течение суток) и аппликаций 2% раствора ксидифона на спину 1 раз в день.

Таблица 1.

Схем» распределения детей на группы в зависимости от проводимой терапия.

Группы Терапия

Основные:

1 труппа (п=20) Монотерапия Энтеросгелем в течение 2 недель

2 группа (п=14) Энтеросгель в сочетании со стандартной терапией . в течение 2 недель

Группа сравнения 3 группа (п=30) Стандартная терапия без Энтероа-еля (витамины В1, Вб, аевит, 2% раствор ксидифона)

Клиническое наблюдение за детьми показало, что дети всех трех групп хорошо переносили все виды применявшегося лечения. В конце периода наблюдения у детей всех групп купировались дизурические явления, боли в животе и спине. После лечения также не выявлялись изменения в анализах мочи в виде протеинурии и гематурии. Назначение детям Энтеросгеля не вызывало у детей побочных реакций (нарушений со стороны ЖКТ, изменений кожных покровов и др.).

При оценке антиоксидантного статуса организма было выявлено, что активность прооксидаятного фермента - КО у детей всех трех групп до лечения была значительно и достоверно выше, чем у здоровых детей: в 1-ой группе она превышала норму в 3,75,6 раз, во 2-ой группе в 3,2-4,8 раза, а в группе сравнения • в 2,8-4,2 раза (табл.2). В отличие от активности КО, активность одного из основных ангиоксидантных ферментов - СОД была значительно и достоверно снижена до лечения у детей всех трех групп (в 2-2,6 раза для детей 1-ой и 2-ой групп и в 2 раза для детей из группы сравнения) (табл.2).

Назначение детям стандартной терапии приводило к значительному снижению (на 37%) активности КО, которая, однако, не достигала значений ее уровня для здоровых. Монотерапия Энтеросгелем (1 группа) и Энтеросгелем в комплексе со стандартной терапией (2 группа) также приводила к достоверному (р 0,001) снижению активности КО: на 54% и 47% соответственно (табл.2). Назначение Энтеросгеля детям 2-х основных групп, так же как н стандартное лечение ДН, восстанавливало активность СОД до нормы (табл.2).

Таблица 2.

Динамика активности КО и СОД в сыворотке крови у детей с ДН при различных видах терапии.____

Группа детей Терапия Время обследования СОД усл.ед. активности . КО, мкмоль/л/с

Здоровые 0,6-0,8 80-120

1 группа (п=20) Энтеросгеяь до лечения после лечения 0,3±0,02 0,6±0,01* 447,3*28,4 206,8±10,6*

2 группа (п=14) Энтеросгельв сочетании со стандартной терапией до лечения после лечения 0,3±0,01 0,6±0,03» 382,6±23,7 204,2±14,8*

Группа сравнения 3 группа (п=30) Стандартная терапия до лечения после лечения 0,4±0,01 0,6±0,02* 343,9±12,9 215,5±11Д»

*- Р< 0,001 по сравнению со значениями до начала терапии.

Важно подчеркнуть, что коэффициент пероксидации (активность СОД/ активность КО), который может, в известной мере, служить показателем соотношения ПОЛ и антиоксидантной активности крови, был снижен до лечения у детей всех групп. Лечение детей как Энтеросгелем и Энтсросгелем в сочетании со стандартной терапией, так и с использованием только стандартной терапии, существенно и достоверно повышало этот коэффициент, но не восстанавливало его до нормы (рис. 1).

*- Р<0,001 - достоверное различие по сравнению с результатами до лечения • • - в норме коэффициент пероксидации составляет 5-10

Рис.1. Динамика коэффициента пероксидации (активность СОД / активность КО) у детей с ДН при различных видах терапии.

Полученные данные об активности про- и антиоксидантных ферментов в крови коррелировали с данными об экскреции с мочой продуктов ПОЛ. Эти исследования выявили значительное (в 2,3-3,0 раза) снижение содержания полярных липидов в моче под влиянием всех видов лечения (рис.2.)- Экскреция перекисных соединений с мочой также значительно снизилась у детей всех трех групп.

1группа 21 руина 3 группа

• - Р<0,001 - достоверное различие по сравнению с результатами до лечения

Рис.2. Динамика уровня экскреции полярных лнпндов с мочой у детей с ДН на

фоне различных видов терапии.

Одним из показателей эффективности проводимой терапии явились результаты микроскопии мочевого осадка. При исходном исследовании в мочевом осадке у детей всех групп определялись преимущественно кристаллы оксалата кальция (у 70%-100% детей), кристаллы холестерина (у 80-85%) и жировые капли (у 40-57%). Кристаллы оксалата кальция были аггрегированные, средние (у 29-37% детей) и мелкие (у 43-71%); крупные встречались достаточно редко (у 20%). Реже обнаруживались фосфаты кальция, аморфные и кристаллические (у 60-65% из всех обследованных). После курса терапии у детей как 2 основных групп, так и группы сравнения, результаты микроскопии мочевого осадка приближались к соответствующим показателям у здоровых детей. Так, средние кристаллы оксалата кальция не обнаруживались ни у одного из детей, мелкие имели место лишь в единичных случаях (у 14-21%). Гораздо реже выявлялись также кристаллы холестерина, жировые капли, аморфные трипельфосфаты.

Оценка степени активности процессов камнеобразования мочи методом клиновидной дегидратации Шатохнной-Шабалина была проведена у детей, которые получа-

ли Энтеросгель в качестве монотерапии (1 группа) и у детей, которые получали Энте-росгель в сочетании со стандартной терапией (2 группа).

Результаты, полученные с помощью этого метода до лечения, свидетельствовали о значительной активности процессов камнеобразования мочи у 22 (64,7%) из 34 обследованных детей (табл.3). При этом, у 23,5% детей степень активности процессов камнеобразования была расценена как слабая, у 29,4 % - как умеренная и у 11,8 % - как гиперактивная. После лечения Энтеросгелем у всех обследованных детей 1-ой группы активность процессов камнеобразования отсутствовала. Комплексное лечение с использованием Энтеросгеля и стандартной терапии также приводило к тому, что число детей с активной степенью камнеобразования значительно уменьшалось. Слабая и умеренная степени активности камнеобразования были выявлены лишь у 14% детей 2-ой группы (таблЗ).

Таблица 3.

Динамика результатов изучения активности камнеобразования с помощью метода клиновидной дегидратации («Лнтос-системы») у детей с дизметаболической

нефропатией при различных ви дах терапии.

Степень активности процесса камнеобразования Число детей до лечения п=34 Число детей после лечения

Монсггсрашм Энтеросгелем (1 группа) п=20 Энтеросгель в сочетании со стандартной терапией (2 группа) <1=14

Слабая 8 0 1

Умеренная 10 0 1

Гиперактивность 4 0 0

Отсутствие активности процесса 12 20 12

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что назначение Эн-теросгеля ведет к снижению активности КО, увеличению активности СОД в сыворотке крови и коэффициента пероксидации, уменьшению экскреции перекисных соединений и полярных липидов с мочой. Эти данные указывают на уменьшение при назначении детям с ДН Энтеросгеля интенсивности ПОЛ, играющего важную роль в развитии ДН путем дестабилизации клеточных мембран.

Лечение детей с ДН Энтеросгелем приводит также к угнетению процессов кам-необразования, выявляемому с помощью микроскопического исследования мочевого осадка и реакции клиновидной дегидратации с использованием Литос-системы.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о выраженной терапевтической эффективности Энтеросгеля в лечении детей с ДН, проявляющейся нормализацией как клинических так и клинико-лабораторных показателей. Полученные данные об эффективности использования энтеросорбента Энтеросгель у обследованных детей позволяют рекомендовать его как препарат выбора для лечения ДН. Хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций при назначении детям Энтеросгеля делает особенно целесообразным его использование в терапия ДН у детей.

Вместе с тем, известно, что сорбенты связывают на своей поверхности не только токсины и яды, но и необходимые детям витамины и минеральные соли (Носков С.М.,1990; Коваленко ГА и соавт., 2000). В связи с этим у 10 детей из 1-ой группы, получавших энтеросорбент Энтеросгель в качестве монотерапии, было оценено влияние данного препарата на обеспеченность детей витаминами В2 и Вб. Полученные данные свидетельствовали, что этот сорбент в определенной степени, очевидно, связывал витамины в желудочно-кишечном тракте, что и привело к снижению их всасывания, и, как следствие, к некоторому усугублению уже существующей сниженной обеспеченности витаминами. В связи с этим для профилактики развития дефицита витаминов В2 и Вб необходимо их дополнительное введение в организм после окончания курса Энтеросгеля.

2.5. Обеспеченность витаминами В2 и Вб детей с дизметаболическнмн неф-ропатиями и оценка эффектнвностя сочетанного использования этих китаминов при данной патология.

Изучение обеспеченности витаминами В2 и Вб проведено у 21 ребенка ДН. Для большинства обследованных детей были характерны сниженные концентрации ПАЛФ в плазме крови и экскреции 4-ГОС с мочой (рис. 3). Сниженная концентрация данного метаболита витамина Вб в крови отмечалась у 16 детей (76%) из 21 обследованного (рис.3). У такого же числа детей имела место и низкая экскреция 4-ПК с мочой (рисЗ).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о наличии дефицита витамина Вб у обследованных детей.

Рис.3. Индивидуальное распределение детей с ДН в зависимости от концентрации ПАЛФ в их плазме крови и экскреции 4-ПК с мочой (п-21). * - концентрация ПАЛФ в плазме крови в норме составляет 8-25 нг/мл •• - экскреция 4-ПК с мочой в норме составляет 65-180 мкг/ч

Параллельное изучение обеспеченности детей с ДН витамином В2, о которой судили по содержанию в плазме крови рибофлавина (норма > 5 нг/мл), показало, что у 14 детей (67%) концентрация рибофлавина в плазме крови составляла менее 5 нг/мл (рис.4). Таким образом, у большинства обследованных детей, имела место сниженная концентрация рибофлавина в плазме крови. Эти данные являются указанием на недостаточную обеспеченность детей с ДН витамином В2.

В отличие от данных о сниженном уровне витамина В2 в плазме крови, экскреция витамина В2 с мочой не только не была снижена, но, напротив, была увеличена в 1,8-2,7 раза у 4 3 % детей. При анализе этих, на первый взгляд парадоксальных результатов, следует указать, что в соответствии с современными представлениями в области клинической витаминологии повышение экскреции витамина В2 с мочой может происходить в силу двух основных причин:

1. Избыточного потребления витамина с пищей и экскреции «ненужных» количеств витамина с мочой;

2.Нарушения ассимиляции витамина В2 в организме, в частности, вследствие нарушения его реабсорбции в канальцах.

* - концентрация рибофлавина в плазме крови в норме составляет 5-20 нг/мл

Рис.4. Индивидуальное распределение детей с ДН в зависимости от концентрации рибофлавина в их плазме крова.

Первая гипотеза представляется малоубедительной, поскольку суточная потребность в витамина В2 составляет 1,2-1,8 мг/сутки (в зависимости от возраста), тогда как по нашим данным фактическое содержание рибофлавина в стандартном больничном рационе (стол № 5) не достигает этого уровня и, соответственно, не может быть избыточным.

В то же время проведенное нами исследование тубулярной функции почек у обследованных детей свидетельствует в пользу второго предположения. Для оценки ту-булярной функции у 14 детей были определены суточная экскреция аммиака и титруемых кислот с мочой, которые, по современным представлениям, являются информативными показателями функционального состояния почечных канальцев. Полученные данные свидетельствовали о том, что для значительной части детей была характерна сниженная экскреция этих соединений с мочой: у 57% была снижена экскреция аммиака, а у 43% - экскреция титруемых кислот с мочой. Полученные данные являются указанием на нарушение тубулярной функции почек у обследованных детей. При этом, между экскрецией с мочой данных веществ и рибофлавина отмечалась достоверная положительная корреляция (табл.4). Учитывая полученные данные, можно предположить, что увеличение экскреции рибофлавина с мочой может быть связано с наруше-

нием тубулярной функции почек у детей с ДН. Это предположение требует, однако, дальнейших исследований.

Таблица 4.

Коэффициенты корреляции экскреции рибофлавина и показателей, характери-

Показатель

почек (экскрещ

Экскреция аммиака, ммоль/сут

Экскреция титруемых кислот, ммоль/сут

0,60

0,59

я аммиака титруемых кислот).

14

14

<0.05

<0.05

г-коэффициент корреляции п-число детей

р- уровень достоверной значимости

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что дефицит витамина Вб может быть связан не только с недостаточностью этого витамина, но и с дефицитом витамина В2, участвующего в образовании активных метаболитов витамина Вб. В связи с этим представляется целесообразным включать в комплексную терапию ДН, наряду с витамином Вб и витамин В2.

Терапевтическая эффективность такого подхода, то есть сочетанного использования витаминов В2 и Вб у детей с ДН, была подтверждена результатами исследований. Сравнительная оценка эффективности двух видов терапии: применения только пиридоксина и сочетанного использования витаминов В2 и Вб, показала, что несмотря на положительную динамику клинических симптомов заболевания при обоих способах витаминотерапии, более выраженный эффект в отношении исследуемых лабораторных показателей отмечался у детей, получавших комплекс витаминов В2 и Вб, чем детей, получавших только витамин Вб. Так, достоверное снижение уровня оксалурии произошло только у детей, получавших пиридоксин и рибофлавин (с 197,0*23,0 до 150,0±11,0 ммоль/сут, р< 0,05, по Вилкоксону). В то же время у детей, которые получали только витамин Вб достоверного снижения уровня оксалурии на фоне проведенной терапии получено не было (149,9*20,1 против Ш,5±10,5 ммоль/сут соответственно).

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой частоте патологии верхних отделов ЖКТ у детей с ДН. Эти данные указывают на целесообразность коррекции диетотерапии ДН, и комплексного лечения ДН, на-

правленной на лечение заболеваний почек и сопутствующей патологии пищеварительной системы.

Изучение возможности использования энтеросорбента Энтеросгель для лечения ДН показало, что применение данного энтеросорбента приводит к купированию клинических проявлений ДН и улучшению лабораторных показателей: исчезновению гематурии, протеинурии в анализах мочи, снижению активности КО в сыворотке крови, уменьшению экскреции полярных липидов и перекисных соединений с мочой, сдвигу индекса пероксидации (активность СОД/активность КО) в сторону относительного увеличения активности антиоксидантного фермента (СОД) в сыворотке крови, угнетению процессов камнеобразования мочи. Это дало основание заключить, что использование энтеросорбента Энтеросгель в терапии детей с ДН является эффективным подходом к лечению этой патологии, направленным на коррекцию метаболических нарушений ДН.

Установлено, что для детей с ДН характерна недостаточная обеспеченность не только витамином Вб, но и функционально связанного с ним витамина В2. Включение в терапию ДН комплекса витаминов В2 и Вб сопровождается положительной клинической динамикой и достоверным снижением суточной экскреции оксалатов с мочой, в отличие от тенденции к снижению их экскреции при использовании только витамина Вб.

ВЫВОДЫ;

1. Клиническое обследование детей с ДН выявило у 94,7% обследованных патологию желудочно-кишечного тракта, которая у 73,4% детей была представлена катаральным гастродуоденитом, у 14,4 % - язвенной болезнью 12перстной кишки, у 11,1 % -эрозивным дуоденитом.

2. В случае сочетания ДН с язвенной болезнью 12-перстной кишки и язвенной болезни желудка диета должна строиться на основе лечебной диеты № 1, а в случае сочетания ДН с гастродуоденитом, желчнокаменной болезнью, дискинезией желчевы-водящих путей и патологией поджелудочной железы - лечебной диеты № 5.

3. Включение в терапию ДН отечественного энтеросорбента Энтеросгель сопровождается существенным снижением интенсивности процессов перекисного окисления, восстановлением активности основного антиоксидантного фермента (СОД) и угнетением процессов камнеобразования у детей в период обострения патологического

процесса, что позволяет рекомендовать Энтеросгель для использования в лечении ДН у детей.

4. У детей с ДН обнаружен не только дефицит витамина Вб, но и витамина В2. О недостаточной обеспеченности витамином Вб свидетельствовали низкая концентрация ПАЛФ в плазме крови и сниженная экскреция 4-ПК с мочой. О недостаточной обеспеченности витамином В2 свидетельствовала низкая концентрация рибофлавина в плазме крови у 67% обследованных детей.

5. Назначение детям с ДН комплекса витаминов В2 (в дозе 2,5-5 мг/сут) и Вб (в дозе 20-40 мг/сут) приводит к более существенному снижению экскреции оксалатов с мочой по сравнению с использованием только витамина Вб, что указывает на целесообразность одновременного назначения этих витаминов детям с ДН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рекомендуется уменьшить в диете №5 содержание продуктов, богатых щавелевой кислотой (морковь, свекла) у детей с оксалурией. Для детей с уратурией в диетах №1 и №5 должно быть ограничено содержание продуктов с высоким содержанием пуринов (горошек, телятина). С учетом ограничения потребления овощей и исключением из рациона некоторых первых блюд, целесообразно увеличить использование в лечебных диетах круп (гречневая, пшенная, рисовая), необходимых для приготовления крупяных супов.

2. В терапию ДН рекомендуется включение энтеросорбента Энтеросгель, доза которого должна составлять для детей до 7 лет 5 г трехкратно в течение суток, для детей старше 7 лет - 15г трехкратно в течение суток, за 1,5-2 ч до еды или после еды курсами по 2 недели. Интервал между курсами будет зависеть от результатов регулярного неф-рологнческого обследования больных ДН.

3. Назначение детям с ДН витамина Вб в комплексе с витамином В2 с повышает эффективность применяемой ¡срашт. Рекомендуемая доза витамина В2 составляет 2,5-5 мг однократно в сутки, доза витамина В б - 20-40 мг в сутки в 2 приема.

4. В качестве экспресс - метода диагностики и контроля лечения ДН у детей рекомендуется использовать метод оценки активности камнеобразования в органах мочевой системы с применением ЛИТОС-СИСТЕМЫ.

5. Дети с ДН нуждаются в диспасерном наблюдении нефролога по месту жительства

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Гордеева ЕА., Коденцова В.М., Харитончик Л.А., Вржесинская ОА, Денисова С.Н., Авдеенко Н.В., Дунаева И.П., Ботвиньев ОХ, Конь ИЛ. Обеспеченность витаминами В2 и Вб детей с дизметаболическими нефропатиями// Материалы П Российского конгресса «Современные вопросы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». - Москва, октябрь 2002. - С. 112

2. Гордеева ЕА, Вржесинская ОА, Коденцова В.М.,Денисова С.Н. Расчетное и аналитическое определенное содержание витаминов группы В в диете №5 детских больниц// Материалы X юбилейного конгресса детских гастроэнтерологов России. -Москва, 19-23 марта 2003. - С. 282

3. Гордеева ЕА, Вржесинская ОА, Коденцова В.М., Харитончик ЛА, Алексеева НБ., Дунаева ИЛ., Авдеенко Н.В., Будакова Л.В., Конь ИЛ Дизметаболические нефропатии у детей: патогенетическое значение дефицита витамина В2 // Материалы конгресса «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва, 2003. - с. 27

4. Гордеева ЕА, Коденцова В.М, Вржесинская ОА, Харитончик ЛА, Денисова С Л, Дунаева ИЛ., Авдеенко Н.В., Будакова Л.В. Сочетанное применение витаминов В2 и Вб в диетотерапия детей с дизметаболическими нефропатиями//Вопросы детской диетологии - Т.1., №2. - 2003. - с.14-16

5. БудаковаЛ.В., Авдеенко Н.В., Дунаева И.П., Захарова И Л, Орехова СБ., Строгова Н.Н., Гордеева ЕА Поражение желудочно-кишечного тракта при обменных неф-ропатиях у детей. //Вопросы детской диетологии - Т. 1, №3 - 2003. - с.9-11

6. Гордеева ЕА Алексеева Н.В., Авдеенко Н.В., Дунаева ИЛ, Будакова Л.В., Конь И.Я. Эффективность применения препарата Энтеросгель у детей с дизметаболиче-скими нефропатиями// Материалы ГХ конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, февраль 2004г. - с. 110

7. Гордеева ЕА, Вржесинская ОА, Коденцова В.М, Харитончик ЛА, Алексеева Н.В, Дунаева И Л, Авдеенко Н.В., Будакова Л.В., Конь ИЛ. Обеспеченность витаминами В2 и Вб детей с дизметаболическими нефропатиями: патогенетическая роль дефицита // Вопросы современной педиатрии. - ТЗ., №6. - 2004. - с. 32-34

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ДН - дизметаболические нефропатии ЖКТ - желудочно-кишечный тракт КО - ксантиноксидаза ПОЛ - перскисное окисление липидов СОД - супероксиддисмутаза ЭФГДС - эзофагогастродуоденоскопия УЗИ - ультразвуковое исследование 4-ПК - 4-пирвдоксиловаж кислота ПАЛФ - пиридоксаль-5'-фосфат

Подписано в печать % 4,0 » О

Формат,60x901/16. №им к Тираж 100 экз. Заказ 8% Отпечатано в ООО КПСФ «СпецстроПсервис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

/ 'r S- * \

( ¿i'b-1042

2 2 Ш àsV/j /