Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбентами и с оксиметилурацилом



Федотова Анастасия Анатольевна

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ВАГИНАЛЬНЫХ ГЕЛЕЙ С СОРБЕНТАМИ И С ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ

14.04.01 - технология получения лекарств

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

2 7 ЯНЗ 2311

Москва - 2011

4843441

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: кандидат фармацевтических наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор фармацевтических наук, профессор

Ведущая организация: Государственное учреждение научно-исследовательский институт Фармакологии РАМН имени В.В. Закусова.

Защита состоится 14 февраля 2010 г в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук

Аюпова Гульнара Вазыховна

Демина Наталья Борисовна Саканян Елена Ивановна

//

А.И. Громакова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Самой распространенной патологией в акушерско-гинекологической практике остаются инфекции влагалища, снизить заболеваемость которыми до сих пор не удается, несмотря на очевидный прогресс антибактериальной терапии. 30-50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями составляет бактериальный вагиноз, сопровождающийся усиленным ростом преимущественно облигатно-анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лак-тобакгерий. Широко используемая при данной патологии антибактериальная терапия вызывает выраженные дисбиотические нарушения в многочисленных экологических нишах, подавляет общий и местный иммунитет, что усугубляет дисбиоз и создает благоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания.

Отмечая локальный характер поражения при бактериальном вагинозе и почти полное отсутствие лактобакгерий в микрофлоре, целесообразно проведение местной сорбционной терапии для санации влагалища. В ряде работ имеются данные об использовании с целью санации влагалища препаратов «Энте-росгель» и «Полисорб МП». Интравагинапьное использование сорбентов (плотных масс или пылящих порошков) затруднительно с технологической точки зрения, поэтому перспективно создание рациональной лекарственной формы для сорбционной терапии полости влагалища.

Перспективным при БВ является также проведение местной иммуномоду-лирующей терапии, так как при данной патологии имеет место локальное снижение иммунных показателей.

Рациональной лекарственной формой для вагинального применения являются гели, характеризующиеся высокой вязкостью при низких концентрациях, значительной эмульгирующей и суспендирующей способностью, обеспечением высокой био-доступносги и пролонгирующего эффекта, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ.

Согласно Госреестра РФ (2009 г.) более 90% зарегистрированных интраваги-нальных лекарств относятся к противомикробным, противогрибковым, противовирусным и антисептическим средствам, что подтверждает актуальность разработки вагинальных гелей с сорбционной и иммуномодулирующей активностью.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явились теоретическое обоснование и экспериментальная разработка состава, технологии и методов стандартизации вагинального геля с сорбционными свойствами и вагинального геля с оксиметилурацилом.

Реализация поставленной цели требовала решения следующих задач:

1. Провести технологические исследования и изучить взаимодействие компонентов адсорбционных гелей.

2. Провести экспериментальные исследования по изучению структурно-механических свойств разработанных адсорбционных вагинальных гелей и определить концентрации гелеобразователей и адсорбентов.

3. Обосновать составы вагинальных гелей с сорбентами и их технологические схемы производства. Разработать методики стандартизации вагинальных гелей с сорбентами и установить срок годности.

4. Исследовать влияние высокомолекулярных соединений на растворимость оксиметилурацила и изучить влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию.

5. Обосновать состав с последующей разработкой технологической схемы и методов стандартизации вагинального геля с оксиметилурацилом, установить срок его годности.

6. Разработать проекты НД на разработанные лекарственные формы - вагинальные гели с сорбционными свойствами и гель с оксиметилурацилом в виде проекта фармакопейной статьи и лабораторного регламента.

Научная новизна исследований. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность создания вагинальных гелей на основе карбопола с содержанием полисорба 10% и энтеросгеля 15%, и на основе натриевой соли корбоксиметилцеллюлозы с 5% оксиметилурацила для лечения бактериального вагиноза.

Обоснован выбор гелеобразующих компонентов и сорбентов. Методом ИК-спектроскопии проведены исследования по отсутствию химического взаимодействия сорбентов с гелеобразователями. Реологическим методом обоснованы концентрации сорбентов и гелеобразователей вагинальных гелей. Пред-

ложены технологические схемы производства, показатели и нормы качества разработанных лекарственных форм.

Установлено влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила и изучено влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию в гелях с оксиметилурацилом методом математического планирования эксперимента.

Выявлено оптимальное соотношение консервантов в составе вагинальных гелей с оксиметилурацилом, обеспечивающих их микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ГФ XII издания.

Исследована стабильность вагинальных гелей в процессе естественного хранения и установлен срок годности 2 года.

Новизна исследований подтверждена патентом РФ № 2325148 от 27 мая 2008 г. «Средство для лечения бактериального вагиноза». Подана заявка на изобретение в Роспатент № 20081339/15 «Способ оценки условной вязкости гидрофильных гелей вагинального применения».

Практическая значимость работы. На основании экспериментально-теоретических исследований разработаны вагинальные лекарственные формы с сорбционной и с иммуномодулирующей активностью. Предложены технологические схемы.

В результате исследований разработаны методики идентификации, изучения взаимодействия, определения примесей и количественного определения препаратов химическими и физико-химическими методами. Разработаны нормы качества, проведена стандартизация препаратов, установлены сроки годности.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- Лабораторные регламенты «Оксиметилурацила гель для вагинального применения 5%», «Полисорб гель для вагинального применения 10%», «Энте-росгель для вагинального применения 15%».

- Проект ФСП «Оксиметилурацила гель для вагинального применения 5%».

-Акт о внедрении результатов научно-исследовательской работы «Методика количественного определения полисорба в гелях вагинального применения» в РЦККЛС при ГОУ ВПО БГМУ.

- Акты о внедрении научных выводов и результатов исследования в учебный процесс кафедры технологии лекарственных форм ГОУ ВПО СПХФА

и кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ГОУ ВПО БГМУ Росздрава.

- Акт о выпуске опытной партии геля оксиметилурацила 5% для вагинального применения ООО «НПО «Башбиомед» (г. Уфа).

Апробация работы. Материалы диссертации прошли апробацию на Межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук», Уфа, 2006 г; 71-й итоговой республиканской конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2006; VI и VII Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина», Уфа, 2007, 2009; Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2008», Уфа, 2008; научно-практической конференции «Фармация из века в век», Санкт-Петербург, 2008.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 патент, 4 публикации в журналах, рецензируемых ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996.

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты изучения физических, химических, технологических, функциональных и реологических свойств сорбционных гелей.

-Результаты изучения влияния вспомогательных веществ на растворимость и высвобождение оксиметилурацила, на адгезию вагинальных гелей.

- Результаты микробиологического исследования вагинальных гелей.

-Обоснование и разработка составов вагинальных гелей с сорбентами

и с оксиметилурацилом.

- Показатели и нормы качества разработанных вагинальных гелей с сорбентами с оксиметилурацилом.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложе-

ний. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 151 источник, из них 34 - иностранных авторов.

Во введении раскрыта актуальность проблемы, определены цель и задачи исследования, показана научная и практическая значимость работы.

В первой главе (обзор литературы) отражен анализ современного состояния проблемы лечения бактериального вагиноза и перспекгав применения сорбционной и иммуномодулирующей терапии в лечении дисбиозов влагалища. Проанализированы и обобщены сведения о гелеобразующих вспомогательных веществах, номенклатуре вагинальных лекарственных форм.

Во второй главе изложены объекты и методы исследования.

Третья глава посвящена разработке состава, технологии и методов стандартизации вагинальных сорбционных гелей, теоретическому и экспериментальному обоснованию состава вагинальных гелей для комплексного лечения бактериального вагиноза.

Четвертая глава посвящена разработке состава, технологии и методов стандартизации вагинального геля с оксиметилурацилом.

После приведенных четырех глав представлены общие выводы по диссертации, список литературы и приложения, в которые внесены основные документы, подтверждающие внедрение результатов диссертационной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследования. В экспериментальных исследованиях использовали субстанции и вспомогательные вещества, полученные от заводов-изготовителей с соответствующими протоколами анализа по требованиям НД: полисорб МП (ПС), энтеросгель (ЭГ), оксиметилурацил (ОМУ), сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА), метилцеллюлоза (МЦ), аэросил (АЭ), натрий-карбокси-метилцеллюлоза (ЫаКМЦ), карбопол 1Л1гег 10, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), глицерин, пропиленгликоль (ПГ), диметилсульфоксид (ДМСО), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), колидонУА 64, нипагин и нипазол, вода очищенная.

Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбционными свойствами. Экспериментальные исследования по оптимизации состава сорбцион-ных гелей включали изучение различных сорбентов и гелеобразователей.

Мерой функциональной активности сорбентов является адсорбционная способность (АС), которую оценивают количественно по величине сорбции различных маркеров. Нами была изучена адсорбционная способность некоторых медицинских сорбентов по величине сорбции метиленового синего (МС). Был построен ряд предпочтительности сорбентов по адсорбционным свойствам: Энтеросгель > Аэросил > Полисорб > МКЦ.

Учитывая наличие у гелей собственных сорбционных свойств было проведено их изучение и выявлено, что наибольшей адсорбционной активностью обладают гели ССМА и карбопола, а наименьшей гели МЦ.

Изучение АС композиций гелей с сорбентами показало, что наибольшей адсорбционной активностью обладают гели с сорбентами на основе ЫаКМЦ, карбопола и ССМА.

Гели на основе МЦ и сорбент МКЦ обладают низкой адсорбционной способностью, поэтому их дальнейшее изучение нецелесообразно.

Аэросил, используемый в фармацевтической промышленности в качестве вспомогательного вещества, показал близкие результаты с сорбентом полисорб МП. Для дальнейших исследований был выбран сорбент полисорб МП, зарегистрированный как лекарственное средство.

Известно, что при бактериальном вагинозе (БВ) повышается рН влагалищной жидкости. Поэтому было проведено изучение адсорбционной активности гелей с сорбентами в пределах рН среды от 4 до 7 по сорбции МС из раствора, приготовленного на буферных растворах с известным значением рН. В результате проведенных исследований выяснилось, что АС изученных составов в интервале исследуемых значений рН постоянна.

Дальнейшие исследования адсорбционной активности были посвящены изучению способности гелей с сорбентами связывать белковые соединения, что является важной функциональной чертой сорбционных вагинальных гелей. Маркером белковосвязывающей активности сорбентов явился раствор альбумина. Выявлено, что наибольшей адсорбционной активностью к альбумину обладают гели на основе

ССМА. Гели на основе Ь'аКМЦ обладают наименьшей адсорбционной активностью к альбумину, в связи с чем их исключили из дальнейших исследований.

Для изучения взаимодействия сорбентов и гелеобразователей использовали ИК-спектроскопию. ИК-спектры записывали в области от 4000 до 400 см"1 в дисках с КВг. Исследование проводили на спектрометре ИнфраЛЮМ ФТ-02. Полосы поглощения в ИК спектрах сорбентов, гелей и комбинаций гелей с сорбентами представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 - Полосы поглощения в ИК спектрах сорбентов

Иоднеорб Энтеросгель

волновое число, см"1 вероятное отнесение полос волновое число, см"' вероятное отнесение полос

1097,800,460 Si-0 2980,1280 СН

- - 1050,798,460 Si-0

Таблица 2 - Полосы поглощения в ИК спектрах гелей и комбинаций гелей с сорбентами

Без сорбента С полисорбом С энтеросгелем

Гель волновое число, см"1 вероятное отнесение полос волновое число, си"1 вероятное отнесение полос волновое число, см"' вероятное отнесение полос

3020,2930 С-Н 1097,800,460 Si-O 3020,2980 2930,1280 С-Н

1558,703 С=С 3020,2930 С-Н 1050,798,460 Si-0

3200 N-H^N-H, 1558,703 С=С 1558,703 С=С

1716 ^ оо 3200 N-Hj N-H* 3200 N-Hz, N-H4

Ö 1454-1400 С-0 1716 с=о 1716 СО

1563 N-H 1454-1400 С-О 1454-1400 С-0

1191 C-N 1563 N-H 1563 N-H

- - 1191 C-N 1191 C-N

3150 ОН 1097,800,460 Si-O 2980,1280 3935-2910 С-Н

3935-2910 С-Н 3150 ОН 1050,798,460 Si-0

1 .2 1708 с=о 3935-2910 С-Н 3150 он

й 1410 C-OH 1708 СЮ 1708 с=о

1180, 1230 с-о 1410 С-ОН 1410 С-ОН

- - 1180,1230 С-0 1180,1230 С-0

В ИК спектрах продуктов взаимодействия присутствуют все полосы поглощения связей, характерные ддя каждого из веществ в отдельности. Они не претерпевают сдвигов и не изменяются по относительной интенсивности, что свидетельствует об отсутствии химического взаимодействия между гелеобразо-вателями и сорбентами, что является обязательным условием при разработке новых лекарственных форм (табл. 2).

Исследования по оптимизации структурно-механических свойств адсорбционных вагинальных гелей. Изучение структурно-механических свойств композиций осуществляли методом динамической реологии на реови-скозиметре КЬео1сэ12 (Германия) с измерительным модулем «цилиндр-цилиндр» в режиме контролируемой скорости сдвига. Температура исследований варьировалась от 15 до 50°С. Ошибка метода составила 3%.

Как показали проведенные измерения, гидрофильные гелевые основы 0,10,3% карбопола, 0,5-1% ССМА являются неньютоновскими жидкостями, для которых снижение вязкости наблюдается во всей исследованной области скоростей сдвига от 0,1 до 100 с-1. Возрастание механической нагрузки вызывает разрушение гелей. Увеличение концентрации гелеобразователя в изученных пределах не меняет характер течения при малых и высоких скоростях деформации. Следовательно, исследуемые гели являются системами со слабым межмолекулярным взаимодействием. Надмолекулярные ассоциаты способны разрушаться при небольших скоростях деформации (0=0,1-1 с-1). С другой стороны, повышение концентрации гелеобразователей приводит к увеличению структурной вязкости изучаемых гелей. При градиенте скорости 3 с"1 увеличение концентрации ССМА от 0,5 до 1% при 20°С приводит к повышению структурной вязкости от 23 до 5В Па с.

Известен реологический оптимум намазываемости на кожный покров гидрофильных мазей, которые характеризуются скоростями сдвига 125-275 с"1 и развивающимися при этих скоростях напряжениями сдвига 87-250 Па.

В связи с этим структурно-механические свойства исследуемых гелей ССМА и карбопола с различным содержанием гелеобразователя и сорбента ЭГ соизмеряли в сравнении с вагинальным гелем Метрогил (Индия). Реологическому оптимуму соответствует гель-основа с содержанием 0,5 и 1% СС рис. 1).

Рис. I. Реологический оптимум гелей ССМА с различным содержанием гелеобразователя.

Реологический оптимум геля «Метрогил» и адсорбционного геля ССМА 1% + 15% ЭГ

Учитывая особенности применения вагинального геля, который используется при более высокой (37°С), по сравнению с дерматологическими мазями температуре, и его разбавление вагинальной жидкостью, для дальнейшего исследования был выбран состав с содержанием ССМА 1%. Удовлетворительным по реологическим характеристикам является состав ССМА 1% + ЭГ 15%, находящийся, как и препарат «Метрогил», в реологическом оптимуме (рис. 1).

Реограммы текучести геля карбопола (рис. 2) показали, что реологическому оптимуму соответствуют концентрации 0,3-0,5%. Удовлетворительными по реологическим характеристикам композициями являются гели карбопола 0,3% с ЭГ 15% и карбопола 0,3% с ЭГ 20%, находящиеся, как и препарат «Метрогил», в реологическом оптимуме.

Рис. 2. Реологический оптимум для гелей карбопола с 10% ПС. Реологический оптимум гелей карбопола 0,3% с содержанием ЭГ 10% (1); ЭГ 15% (2); ЭГ 20% (3); «Метрогил» (4)

Концентрация полисорба, исходя из рекомендаций клиницистов и литературных данных, составила 10%. При изучении реопараметров гелей карбопола с ПС 10% был отмечен неньютоновский тип течения. В диапазоне малых скоростей сдвига структура гелей практически полностью восстанавливается, при этом системы имеют наибольшую вязкость. С увеличением скорости сдвига разрушение структуры начинает преобладать над восстановлением и вязкость уменьшается. Реограммы течения во всем измеренном диапазоне скоростей имеют нелинейный характер. Удовлетворительным по реологическим характеристикам является гель карбопола 0,35% с ПС 10% (рис. 2). Концентрации галеобразователей и адсорбентов, обеспечивающие требуемые структурно-механические свойства с технологической и потребительской точек зрения представлены в табл. 3.

Таблица 3 - Составы адсорбционных вагинальных гелей с оптимальными реологическими свойствами

Компоненты № состава / количество, г

1 г 3 4

ЭГ 15,0 15,0 - -

ПС - - 10,0 10,0

Р-р№ЮН 10% - 1,2 - м

Нипагин 0,15 0,15 0,15 0,15

Нипазол 0,05 0,05 0,05 0,05

ССМА 1,0 - 1,0 -

Карбопол - 0,3 - 0,35

Воды очищенной до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0

В результате дальнейших исследований разработанных составов выявлено, что после 12 месяцев хранения в естественных условиях в алюминиевых тубах при температуре +20±2°С сорбционные гели на основе ССМА не соответствовали нормам по показателю описание (гели расслоились, стали жидкими).

Технологическая схема получения сорбционных вагинальных гелей ПС и ЭГ на основе карбопола представлена на рис. 3.

Рис. 3. Технологическая схема получения сорбционных вагинальных гелей

Оценка показателей качества сорбционных гелей. Учитывая, что ПС и ЭГ относятся к кремнийсодержащим соединениям, то для их количественного определения в вагинальных гелях был использован метод гравиметрии. Гравиметрическая методика количественного определения продуктов кремния вали-дирована по параметрам правильность; прецизионность: сходимость и воспроизводимость; специфичность; линейность и диапазон.

Исследования микробиологической чистоты проводили по методике, рекомендованной ГФ XII издания (ОФС 42-0067-07). В результате было выявлено соответствие вагинальных гелей с сорбентами требованиям ОФС «Микробиологическая чистота».

Установленные нормы качества на сорбционные вагинальные гели ЭГ и ПС на основе карбопола приведены в табл. 4.

Таблица 4 - Показатели и нормы качества сорбционных гелей

Показатель качества Требования Разработанные гелн

гель ПС 10% гель ЭГ 15%

Описание Однородный белый гель Однородный бесцветный прозрачный гель соответствует

Подлинность Реакция подлинности -синее окрашивание Реакция подлинности светло-желтое окрашивание соответствует

Масса содержимого упаковки, г 30,0±1,5 (5%) 30,0±1,5 (5%) соответствует

рН водного извлечен. 6,65±0,2 6,6±ЮД5 соответствует

Размер частиц, мкм не более 100 не более 100 соответствует

Микробиологическая чистота не более 100 бактерий и грибов, не более 10 энтеробактерий 'и др. гр(-) в 1,0 г (мл), отсутствие St. aureus и Ps. aeruginosa соответствует

Количественное содержание, % 10,0±0,5 0,51±2,55-10'2 соответствует

Экспериментальные исследования по изучению общетоксического, местно-раздражающего и местноаллергизирующего действия сорбционных гелей выполнены в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005). В результате проведенных исследований установлено, что сорбционные гели ПС и ЭГ, основа карбопол и плацебо при длительной накожной аппликации хорошо переносились, не влияли на общее состояние и поведение животных и визуально не вызывали признаков раздражения кожи. На протяжении всего хронического опыта ни в одной из групп животных не отмечено гибели. На препаратах мозга, сердца, легких, печени, селезенки, почек, желудка, кишечника и кожи животных, получавших накожно сорбционные гели и основу карбопол, по сравнению с контрольными животными патологических изменений не обнаружено. Полученные данные позволяют заключить, что сорбционные гели ЭГ 15% и ПС 10% не оказывают общетоксического, местнораздражающего и местноаллергизирующего действия.

Изучение стабильности сорбционных вагинальных гелей в процессе хранения осуществляли в естественных условиях в алюминиевых тубах при температуре +20±2°С в течении 2,5 лет. Исследования показали, что сорбционные гели ПС и ЭГ на основе карбопола по анализируемым показателям соответствовали предъявляемым требованиям. Результаты проведенных исследований позволяют установить срок годности 2 года.

Изучение влияния высокомолекулярных соединений на растворимость оксиметилурацила. Известно, что ОМУ не растворим или мало растворим в различных растворителях. Подбор вспомогательных веществ и технологических операций, повышающих растворимость ОМУ является важной технологической задачей.

Таблица 5 - Влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила

ВМС 0,05% 0,5% 1% 1,5% 2% Вода

концентрация оксиметилурацила, мг/мл

ПВП 1,28Ш),015 1,208±0,017 1,202±0,014 1,227±0,019 1,224±0,012

ПВС 1,171±0,017 1,122±0,014 1,165±0,015 1,183±0,016 1,172±0,015

КаКМЦ 1,142±0,011 1,153±0,013 1,133±0,011 1,027±0,017 1,053±0,016

МЦ 1,145±0,015 1,236±0,009 1,149±0,009 1,136±0,014 1,017±0,017 1,137 ±0,012

Коллидон 1,180±0,014 1,198±0,016 1,180±0,014 1,193±0,012 1,217±0,014

ВМС 0,05% 0,1% од% 0,3% 0,4%

ССМА 1,054±0,014 1Д39±0,015 1,053±0,017 1Д38±0,015 1,158±0,011

ВМС 0,05% 0,1% од% 0,5% 1,0%

ГОПМЦ 1,185±0,013 1,129±0,011 1,165±0,017 1,125±0,014 1,224±0,012

Примечание. Различные концентрации ВМС обусловлены отличающейся вязкостью.

Для оценки степени взаимодействия ОМУ с ВМС был использован метод спектрофотометрии. В качестве ВМС изучались ПВП низкомолекулярный, ССМА, ИаКМЦ, МЦ, ГОПМЦ, ПВС и коллидон УА 64.

Из результатов, представленных в таблице 5 видно, что улучшение растворимости ОМУ может быть достигнуто введением в лекарственную форму производных ПВП.

Совместное диспергирование с ВМС, может повышать растворимость труднорастворимого соединения. Было изучено влияние ПВП и коллидона УА-64 на растворимость ОМУ при предварительном совместном измельчении компонентов. Исследованиями показано, что предварительное совместное диспергирование с ВМС ухудшает растворимость ОМУ, что делает эту технологическую стадию нецелесообразной.

Изучение влияния фармацевтических факторов на высвобождение ок-симетилурацила и адгезию гелей. В качестве гелеобразователя для разрабатываемой лекарственной формы с ОМУ использовали ЫаКМЦ, концентрация которого, исходя из выполненных нами ранее реологических исследований, составила 3%. На основании литературных данных концентрация ОМУ была выбрана 5%. При этом учитывалась рациональность введения в состав гидрофильных растворителей (ДМСО, ПГ, глицерина), которые могут способствовать повышению растворимости ОМУ и стабильности лекарственной формы. Для обеспечения более плотного и длительного контакта геля со слизистой в лекарственную форму вводились вещества, повышающие адгезию (ГОПМЦ, ПВП низкомолекулярный, коллидон УА 64).

Так как ОМУ малорастворим, вероятна его седиментация в геле. Для обеспечения физической стабильности лекарственной формы, в ее состав вводилось структурообразующее вещество — аэросил.

Для выбора оптимального состава геля применяли трехфакторный метод математического планирования эксперимента. Изучаемые факторы и их уровни представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Изучаемые факторы и матрица составов

Факторы В! ДМСО 5,0 В1 ПГ 5,0 Вз глицерин 5,0 В4 без растворителя

А, ГОПМЦ 1,0 С!АЭ1,0-сосг. № 1 С2 АЭ 2,0-сост. № 5 Сз АЭЗ,0-сосг. № 9 С4без АЭ-сост. № 13

А2ПВП 1,0 С2 АЭ 2,0 -сост. № 2 С3 АЭЗ,0-сосг. № 6 С4 без ЛЭ-сост. № 10 С] АЭ 1,0-саст. №14

Аз коллидон 1,0 С3 АЭЗ,0-сост. № 3 С4 без АЭ-сост. N° 7 С, АЭ 1,0-сосг. № 11 Сг АЭ 2,0 -сост. № 15

А) без адгезива С4 без АЭ -сост. № 4 С| АЭ 1,0— сост. № 8 Сг АЭ 2,0 -сост. № 12 С3АЭЗ ,0-сост. № 16

Высвобождение ОМУ из гелей проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Наибольшее высвобождение наблюдалось из составов 11 >7>10>9>12>4>2.

Адгезию исследуемых гелей с ОМУ оценивали по силе отрыва. Наилучшие адгезивные свойства выявлены у составов 6>10>7>5>13>9>14.

Был проведен дисперсный анализ с целью изучения влияния трех факторов на интенсивность высвобождения ОМУ и адгезию. Полученное F3Kn для всех трех факторов по фармацевтической доступности оказалось меньше табличного, что не позволяет выявить преимущество одного из вспомогательных веществ во влиянии на высвобождение ОМУ из гелей. F3KC„ для всех трех факторов по адгезии оказалось выше табличного. Это указывает на существенное влияние всех трех факторов (особенно растворителя) на адгезию гелей.

Гели являются структурированными системами, стабильность которых зависит от многих причин, в частности, от температуры и механических воздействий. Методом центрифугирования было проведено определение агрега-тивной устойчивости гелей и выявлено, что составы 4, 8, 9, 10, 11, 14 и 15 нестабильны.

На основании результатов исследования биодоступности, адгезии и агрега-тивной устойчивости для дальнейшего изучения отобран состав № 7.

Для обеспечения качества лекарственной формы при хранении, необходимо подобрать консервант и его концентрацию. Традиционными консервантами для гелей являются парабены - нипагин и нипазол в различных соотношениях. Исходя из литературных данных нами выбрана концентрация консерванта 0,2%, соотношение нипагин-нипазол 1:1 и 4:1.

Испытания проводили в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ XII изд., ч. 1 (ОФС 42-0069-07). Как показали проведенные исследования, консерванты нипагин и нипазол в соотношениях 4:1 и 1:1 обеспечивают необходимый уровень противомикробной и противогрибковой активности в соответствии с требованиями ГФ XII изд. ОФС «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств».

Технологическая схема получения вагинального геля с оксиметилураци-лом представлена на рисунке 4.

Рис. 4. Технологическая схема получеши вагинального геля с ОМУ

Оценка показателей качества геля с оксиметилурацилом. Разработку норм качества полученного вагинального геля с ОМУ проводили в соответствии с требованиями ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»

Количественное определение оксиметилурацила в гелях осуществляли методом УФ-спектрофотометрии, который валидирован по параметрам правильность; прецизионность: сходимость и воспроизводимость; специфичность; линейность и диапазон.

Испытания микробиологической читоты проводили в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ XII издания (ОФС 42-0067-07). В результате было выявлено соответствие вагинального геля с оксиметилурацилом требованиям ОФС «Микробиологическая чистота».

Установленные нормы качества на вагинальный гель с оксиметилурацилом приведены в таблице 7.

Таблица 7 - Показатели н нормы качества геля с ОМУ

Показатель качества Требования Разработанные гели

Описание Однородный белый гель со слабым запахом соответствует

Подлинность 1. Обесцвечивание бромной воды. 2. С хлоридом окисного железа - синяя окраска. 3. УФ спектр имеет максимум поглощения npv 278±2 нм. соответствует

Масса содержимого упаковки, г 30,0±1,5 соответствует

рН водного извлечения 6,8±0,25 соответствует

Размер частиц, мкм не более 100 соответствует

Микробиологическая чистота не более 100 бактер. и гриб., 10 энгеробакг. и др. гр(-) в 1 г (мл), отсутствие St. aureus и Ps. aeruginosa соответствует

Количественное содержание, % 5,ftfc0,25 соответствует

Изучение стабильности сорбционных вагинальных гелей в процессе хранения осуществляли в естественных условиях в алюминиевых тубах при температуре +20±2°С. Исследования в течение 2,5 лет показали, что гель оксиметилурацила по анализируемым показателям качества соответствовал предъявляемым требованиям. Следовательно, эти данные позволяют установить срок годности 2 года.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании проведенных технологических исследований по изучению агрегативной устойчивости и осмотической активности гелей, а также функциональной активности сорбентов с использованием ИК спектроскопии для изучения взаимодействия компонентов адсорбционных гелей впервые разработаны составы вагинальных гелей с сорбентами и их технологические схемы производства.

2. В ходе экспериментальных реологических исследований разработанных адсорбционных вагинальных гелей методом ротационной вискозиметрии впер-

вые определены концентрации гелеобразователей и адсорбентов, структурно-механические свойства (предел текучести, реологический оптимум).

3. С целью разработки методов стандартизации сорбционных вагинальных гелей гравиметрическим методом осуществлено определение оксида кремния (кремния) в гелях и изучены метрологические характеристики разработанных методик. Установлен срок годности сорбционных гелей - 2 года.

4. Впервые показано влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила и изучено влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию геля методом математического планирования, микробиологическим методом установлено оптимальное соотношение консервантов в вагинальном геле с оксиметилурацилом.

5. Теоретически и экспериментально обоснованы состав, технологическая схема, показатели и нормы качества вагинального геля с оксиметилурацилом. Установлен срок годности - 2 года.

6. Изучена возможность расширения ассортимента мягких лекарственных форм для вагинального применения с помощью разработанных технологий. Разработана технология двух лекарственных форм с сорбционными свойствами на основе карбопола с содержанием энтеросгеля 15% и полисорба 10%, а также геля с оксиметилурацилом 5%, технические решения защищены 1 патентом РФ, 1 проектом ФСП и 3 лабораторными регламентами.

Список опубликованных работ:

1. Аюпова Г.В., Давлетшина Р.Я., Федотова A.A., Баянов Д.Р. Изучение адсорбционной активности медицинских сорбентов // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук. Материалы Межвузовской научно-технической конференции. - Уфа. - 2006. - С. 31-32.

2. Федотова A.A., Баянов Д.Р. Сравнительные исследования адсорбционных свойств сорбентов // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 71-й итоговой республиканской конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Уфа. - 2006. - С. 455-457.

3. Баянов Д.Р., Федотова A.A. Изучение осмотических свойств биополимерного геля // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы

71-й итоговой республиканской конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Уфа. - 2006. - С. 435-436.

4. Аюпова Г.В., Давлетшина Р.Я., Федотова A.A. Влияние сорбентов на осмотические свойства гелей // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. -Т. 4, № 1. - С. 98-100.

5. Романко Т.В., Аюпова Г.В., Федотова A.A. Оптимизация реологических свойств вагинального геля // Химия и медицина. Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодежной научной школой. - Уфа: Гилем, -

2007.-С. 208-209.

6. Федотова A.A., Аюпова Г.В., Лиходед В.А., Давлетшина PJL, Дайне-ко Е.А. Изучение микробиологической чистоты композиций энтеросгеля для вагинального применения // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. - Вып. 63. - Пятигорск, -

2008.-С. 509-510.

7. Федотова A.A., Зотова Л.А., Сиражданова А.Н. Изучение условной вязкости гелей производных целлюлозы // Медицинская наука - 2008, Материалы Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан. -Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «БГМУ», - 2008. - С. 223-225.

8. Аюпова Г.В., Романко Т.В., Федотова A.A., Романко В.Г. Реологические свойства адсорбционного вагинального геля на основе модифицированного стиромаля // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 35-43.

9. Романко Т.В., Аюпова Г.В., Федотова A.A., Муринов Ю.И., Романко В.Г. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе карбомера // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 85-89.

10. Романко Т.В., Аюпова Г.В., Федотова A.A., Муринов Ю.И. Оптимизация реологических свойств гидрофильного вагинального геля // Фармация из века в век. Труды научно-практической конференции. Часть II. Фармацевтические технологии. СПб.: Изд-во СПХФА, 2008 - С. 115-119.

11. Аюпова Г.В., Федотова A.A., Романко Т.В., Катаев В.А. Стандартизация адсорбционного вагинального геля с полисорбом // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. - Вып. 64. - Пятигорск. - 2009. - С. 238-242.

12.Романко Т.В., Аюпова Г.В., Федотова A.A., Муринов Ю.И., Роман-ко В.Г. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля // Химия и медицина, Орхимед 2009. Тезисы докладов VII всероссийской конференции с молодежной научной школой. - Уфа: Гилем, 2009. - С. 54.

13.Романко Т.В., Аюпова Г.В., Федотова A.A., Муринов Ю.И., Романко

B.Г. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы // Башкирский химический журнал. — 2009. - Т. 16, № 3. - С. 71-75.

14. Федотова A.A., Плечева Д.В., Данилова М.В. Изучение влияния производных поливинилпирролидона на растворимость оксиметилурацила // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 75-й Юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне и 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. - Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава», - 2010. -

C. 164-166.

15. Патент РФ № 2325148 МПК А 61 К 9/06, А 61 Р 15/02, А 61 Р 15/02. Средство для лечения бактериального вагиноза // Аюпова Г.В., Федотова A.A., Давлетшина Р.Я. с соавт. М. - 2008. - 7 с.

Федотова Анастасия Анатольевна

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ВАГИНАЛЬНЫХ ГЕЛЕЙ С СОРБЕНТАМИ И С ОКСИМЕТИЛУРАЦИЛОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293, тел. (347) 250-81-20, тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 14.12.2010 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 579.

Совершенствование медицинской помощи женщинам с инфекциями урогениталиев является одной из важных медицинских проблем, актуальность которой обусловлена высоким уровнем и постоянным ростом заболеваемости, хроническим течением инфекционного процесса и его недостаточно эффективной терапией [98]. Инфекции влагалища - самая распространенная патология в акушерско-гинекологической практике. Несмотря на очевидный прогресс антибактериальной терапии, снизить заболеваемость этими инфекциями до сих пор не удается [5, 7].

На сегодняшний день инфекционные заболевания достаточно редко вызываются одним возбудителем. Смешанные инфекции составляют примерно 20-30% в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела половых путей, т.е. почти у каждой третьей пациентки выявляется инфекционный процесс, вызванный несколькими возбудителями [46, 78, 107].

Кроме того отмечено преобладание стертого, затяжного течения воспалительных заболеваний внутренних половых органов, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (УПМ). Что объясняет их способность длительно персистировать в организме больных и тем самым поддерживать воспалительный процесс или вызывать его рецидивы [1].

Появление рецидивов заболевания, как осложнение неправильной терапии, приводит к снижению качества жизни больной, отнимает у врача дополнительное время при повторном приеме и, в целом, ухудшает фармако-экономические показатели лечения (происходит удлинение и удорожание курса лечения). Более того, отмечается переход острых форм заболевания в хронические и появление запущенных, длительно текущих, резистентных к терапии случаев и форм заболевания [99, 109].

Главная проблема, которая беспокоит сегодня практического врача-гинеколога - это отсутствие существенных успехов в лечении таких пациентов, несмотря на большое количество применяемых препаратов. По данным различных авторов, частота рецидивов воспалительных заболеваний женских половых органов достигает 30-40% [76, 87], а при лечении бактериального вагинозаэтот показатель еще выше - 40-70% [6, 134, 150]:

В свою очередь, среди бактериальных заболеваний большой удельный вес составляют патологические состояния, связанные с нарушениями нормальной микрофлоры организма - хозяина и, в- частности, с развитием вагинальных дисбактериозов у женщин. Частота возникновения таких заболеваний^ как бактериальные вагинозы, кандидозные вагиниты, десквамативные воспалительные вагиниты, атрофические вагиниты, сопровождающихся выраженными нарушениями вагинальной микрофлоры, не имеет тенденции к снижению. Более того - на фоне ■ увеличения' частоты заболеваний, передающихся половым-путем, наблюдается рост инфекционно-воспалительных заболеваний, протекающих с участием.микроорганизмов из-состава нормальной-микрофлоры, влагалища- [38, 39; 44, 45,62]. И это> связано со- все увеличивающимся спектром факторов, способствующих нарушениям нормальной, вагинальноймикрофлоры.

Особую опасность нарушения микрофлоры родовых путей представляют для- беременных женщин, так как могут явиться причиной прерывания^ беременности; преждевременных родов, внутриутробного- инфицирования плода и послеродовых осложнений у матери.

Бактериальный вагиноз является самой распространенной причиной патологических выделений из- влагалища у женщин детородного возраста и, рассматривается как дисбиоз влагалища, при:этом происходит усиленный рост преимущественно- облигатно-анаэробных бактерий и резкое снижение концентрации лактобактерий [29]. Бактериальный вагиноз составляет 30-50 % от общей заболеваемости-вульвовагинальными инфекциями [104].

Ведущая роль в лечении- бактериального вагиноза отводится антибиотикам и антисептикам. Однако антибактериальные препараты наряду с противовоспалительным эффектом вызывают выраженные дисбиотические нарушения в многочисленных экологических нишах, подавляют общий' и местный иммунитет, что усугубляет дисбиоз и создает благоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания: В связи с этим большой практический и научный интерес представляет изыскание новых методов* коррекции дисбиотических сдвигов, которые предусматривали бы разумное ограничение антибактериальной нагрузки, обеспечивали бы искусственную физико-химическую детоксикацию организма [11, 106].

Отмечая локальный характер поражения при бактериальном вагинозе, оптимальным многие авторы считают проведение местных лечебных, мероприятий. Целесообразно проведение сорбционной терапии для санации влагалища, учитывая, что основным симптомом БВ являются обильные выделения [118], а также то, что количественный и качественный состав микрофлоры при БВ далек от нормы. В ряде работ имеются данные об' использовании для санации влагалища препаратов «Энтеросгель» и «Полисорб. МП». При всей эффективности и безопасности использование сорбентов-(плотных масс или пылящих порошков) затруднительно с технологической точки зрения. Введение сорбентов в полость- влагалища, а также их извлечение может проводиться лишь в условиях стационара, и представляет трудоемкий длительный процесс для врача и малоприятную, некомфортную процедуру для пациенток. Таким образом, вопрос о рациональной лекарственной форме для сорбционной терапии полости влагалища" оставался открытым.

Перспективным- при БВ является также проведение местной, иммуностимулирующей терапии, так как при данной патологии имеет место локальное снижение иммунных показателей.

Рациональной лекарственной формой для вагинального применения являются гели, к положительным свойствам которых относятся технологические, экономические, потребительские, фармакологические и биофармацевтические преимущества. Гели характеризуются высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей"' способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ и др.

Более 90 % зарегистрированных на территории РФ интравагинальных лекарств относятся к противомикробным, противогрибковым, противовирусным и антисептическим средствам, что подтверждает актуальность разработки вагинальных гелей с сорбционной и иммуномодулирующей активностью.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явились теоретическое обоснование и экспериментальная разработка состава, технологии и методов стандартизации вагинального геля с сорбционными свойствами и вагинального геля с оксиметилурацилом. Реализация поставленной цели требовала решения следующих задач:

1. Провести технологические исследования и изучить взаимодействия компонентов адсорбционных гелей.

2. Провести экспериментальные исследования по изучению структурно-механических свойств разработанных адсорбционных вагинальных гелей и определить концентрации гелеобразователей и адсорбентов.

3. Обосновать составы вагинальных гелей с сорбентами и их технологические схемы производства. Разработать методики стандартизации вагинальных гелей с сорбентами и установить срок годности.

4. Исследовать влияние высокомолекулярных соединений на растворимость оксиметилурацила и изучить влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию.

5. Обосновать состав с последующей разработкой технологической схемы и методов стандартизации вагинального геля с оксиметилурацилом, установить срок его годности.

6. Разработать проекты НД на разработанные лекарственные формы -вагинальные гели с сорбционными свойствами и гель с оксиметилурацилом в виде проекта фармакопейной статьи и лабораторного регламента.

Научная новизна исследований.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность создания вагинальных гелей на основе карбопола с содержанием полисорба 10 % и энтеросгеля 15 %, и на основе натриевой соли корбоксиметилцеллюлозы с 5 % оксиметилурацила для лечения бактериального вагиноза.

Обоснован выбор гелеобразующих компонентов и сорбентов. Методом ИК-спектроскопии проведены исследования по отсутствию химического взаимодействия сорбентов с гелеобразователями. Реологическим методом обоснованы концентрации сорбентов и гелеобразователей вагинальных гелей. Предложены оптимальные технологические схемы производства и методики стандартизации сорбентов в разработанных лекарственных формах.

Установлено влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила и изучено, влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию в гелях с оксиметилурацилом методом математического планирования эксперимента.

Выявлено оптимальное соотношение консервантов в составе вагинальных гелей с оксиметилурацилом, обеспечивающих их микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ГФ XII издания.

Исследована стабильность вагинальных гелей в процессе естественного хранения и установлен срок годности 2 года.

Новизна исследований подтверждена патентом РФ №2325148 от 27 мая 2008 г. «Средство для лечения бактериального вагиноза». Подана заявка на изобретение в Роспатент № 20081339/15 «Способ оценки условной вязкости гидрофильных гелей вагинального применения».

Практическая значимость работы.

На основании экспериментально-теоретических исследований разработаны вагинальные лекарственные формы с сорбционной и с иммуномодулирующей активностью. Предложены оптимальные технологические схемы.

В результате исследований разработаны методики идентификации, изучения взаимодействия, определения примесей и количественного определения препаратов химическими и физико-химическими методами. Разработаны нормы качества, проведена стандартизация препаратов, установлены сроки годности.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: -Лабораторный регламент «Оксиметилурацила гель для вагинального применения 5 %».

-Проект ФСП «Оксиметилурацила гель для вагинального применения 5 %». -Лабораторный регламент «Полисорб гель для вагинального применения 10 %». -Лабораторный регламент «Энтеросгель для вагинального применения 15 %». -Акт о внедрении результатов научно- исследовательской работы «Методика количественного определения полисорба в гелях вагинального применения» в РЦККЛС при ГОУ ВПО БГМУ.

-Акты о внедрении научных выводов и результатов исследования в учебный процесс кафедры технологии лекарственных форм ГОУ ВПО СПХФА и кафедры, фармацевтической технологии с курсом биотехнологии- ГОУ ВПО БГМУ Росздрава.

-Акт о выпуске опытной партии геля оксиметилурацила 5 % для вагинального применения ООО «НПО «Башбиомед» (г. Уфа). Апробация работы.

Материалы диссертации прошли апробацию-на Межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук», Уфа, 2006 г; 71-й итоговой республиканской конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2006; VI и VII Всероссийском научном- семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина», Уфа, 2007, 2009; Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука- 2008», Уфа, 2008; научнопрактической конференции «Фармация из века в век», Санкт-Петербург, -2008.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 патент, 4 публикации в журналах, рецензируемых ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996. Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения физических, химических, технологических, функциональных и реологических свойств сорбционных гелей.

2. Результаты изучение влияния вспомогательных веществ на растворимость и высвобождение оксиметилурацила, на адгезию вагинальных гелей.

3. Результаты микробиологического исследования вагинальных гелей.

4. Обоснование и разработка составов вагинальных гелей с сорбентами и с оксиметилурацилом.

5. Показатели и нормы качества разработанных вагинальных гелей с сорбентами с оксиметилурацилом.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 165 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 48 табл. и 25 рис. Библиографический указатель включает 151 источник, из них 34 иностранных авторов.

Общие выводы

1. На основании проведенных технологических исследований по изучению агрегативной устойчивости и осмотической активности гелей, а также функциональной активности сорбентов, с использованием ИК спектроскопии для изучения взаимодействия компонентов адсорбционных гелей, впервые разработаны составы вагинальных гелей с сорбентами и их технологические схемы производства.

2. В ходе экспериментальных реологических исследований разработанных адсорбционных вагинальных гелей методом ротационной вискозиметрии впервые определены концентрации гелеобразователей и адсорбентов, структурно-механические свойства (предел текучести, реологический оптимум).

3. С целью разработки методов стандартизации сорбционных вагинальных гелей гравиметрическим методом осуществлено определение оксида кремния (кремния) в гелях и изучены метрологические характеристики разработанных методик. Установлен срок годности сорбционных гелей - 2 года.

4. Впервые показано влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила и изучено влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию геля методом математического планирования, микробиологическим методом установлено оптимальное соотношение консервантов в вагинальном геле с оксиметилурацилом.

5. Теоретически и экспериментально обоснованы состав, технологическая схема, показатели и нормы качества вагинального геля с оксиметилурацилом. Установлен срок годности — 2 года.

6. Изучена возможность расширения ассортимента мягких лекарственных форм для вагинального применения с помощью разработанных технологий. Разработана технология двух лекарственных форм с сорбционными свойствами на основе карбопола с содержанием энтеросгеля 15% и полисорба 10%, а также геля с оксиметилурацилом 5%, технические решения защищены 1 патентом РФ, 1 проектом ФСП и 3 лабораторными регламентами.

149