Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Различные режимы заместительной гормональной терапии в постменопаузе и система гемостаза



Р Г Б ОД

2 8 СЕН 2006

На правах рукописи

АЗИЗЯН КРИСТИН МУШЕГОВНА

РАЗЛИЧНЫЕ РЕЖИМЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

14.00.01. - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2006

Работа выполнена в отделениях гинекологической эндокринологии и клинической иммунологии ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор

Вера Петровна Сметник Геннадий Тихонович Сухих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Юлия Эдуардовна Доброхотова Александр Леонидович Мищенко

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита состоится «_»_2006 г. в_ч. на заседании

диссертационного совета К.001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан «_»_2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Елена Анатольевна Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Увеличение средней

продолжительности жизни женщин требует разработки и внедрения рациональных программ профилактики и терапии «болезней старости». Установлены множественные экстрагенитальные влияния половых гормонов на ЦНС, сердечно-сосудистую, костную и другие системы организма [Сметник В.П., 2003; Von Gruchallatt, 2003; Gavaler, 2003; Kim, 2003; Leivnes, 2004; Podzolkova N.M. 2004]. Соответственно дефицит половых гормонов, развивающийся в постменопаузе, способствует возникновению различных нарушений в жизненно важных системах: атеросклероза, остеопороза, ГЕшертензии, дислипидемии, сахарного диабета, урогенитальных расстройств (Балан В.Е., 2005; Gallo, 2003; Girod, 2003; Bill, 2003; Sanchez-Muniz, 2003; Stark, 2003; Ylikorkala, 2003].

Установлены системные, благоприятные эффекты заместительной гормонотерапии (ЗГТ) применяемой в климактерическом периоде [Азаренкова Т.А., 2001, Сметник В.П., 2003; Mascitelli, 2003; McElduft, 2003]. Благодаря успехам фармакологии созданы новые формы гормональных препаратов, позволяющих снижать побочные эффекты при максимуме положительного воздействия [Геворкян JLA., 2003; Караченцев А. Н. ,2004]. В этом плане заслуживают внимания парентеральные формы, низкодозированные препараты и 4-е поколение прогестагенов [Предеина Е.М., 2001; Зайдиева Я.З., 2003; Сметник В.П., Kloosterboer, 2003; Schindler AB.,2003; Schonauer, 2004].

Данные о влияниях ЗГТ на систему гемостаза неоднозначны и весьма противоречивы. Согласно данным многих авторов [Grodstein 1997, 2003; Perez-Guttann, 1997; Varas-Lorenzo, 1998; Hoibraaten, 1999; Grady D.2000], риска венозных тромбозов у женщин, получающих ЗГТ повышен. Наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в 1-й год ЗГТ. Другие исследователи [Chen, 2001; Scarabin, 2004;] показали, что при транедермалыюм введении гормонов отмечено меньше нежелательных влияний на систему гемостаза. То, что частота тромбозов вьппе в течение 1-

го года использования ЗГТ, свидетельствует о существовании дополнительных факторов риска, таких, как скрытые генетические тромбофилии (мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A) или антифосфолипидный синдром (АФС). Это позволяет считать, что роль ЭТТ в повышении относительного риска венозных тромбозов, возможно, не так уж велика.

Влияние ЗГТ на гемостаз интенсивно изучается. Данные о влиянии ЗГТ на отдельные факторы свертывания противоречивы, хотя известно, что наряду с активацией коагуляции (повышение концентрации фрагментов протромбина Fl+2, комплекса тромбин-антитромбин TAT) активируется и фибринолиз, о чем свидетельствует повышение уровней и активности тканевого активатора плазминогена t-PA, снижение активности и концентрации ингибитора активатора плазминогена первого типа ИАП-1 [De Melo N.R., 2002].

Известно также, что ЗГТ положительно влияет на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, оказывая благоприятное действие на функцию сосудистого эндотелия, усиливая продукцию проста цикл ипа, ингибирующего агрегацию тромбоцитов. Однако в отдельных случаях эффект может быть даже противоположным из-за врожденных или приобретенных тром боцитопатий [Репина М.А., 2001].

Противоречивость данных, по-видимому, объясняется недостаточно тщательным отбором больных без учета данных анамнеза, указывающих на возможные наследственные дефекты в системе гемостаза, а также типом и путем введения выбранных эстрогенов и проге ста генов. Установлено, что прогестагены, связывающиеся с глюкокортикоидными рецепторами, увеличивают экспрессию рецептора тромбина в стенке сосудов, что ведет к повышению коагуляции [Kühl, 2002]. Важную роль играют пути введения препаратов (перорально и/или парентерально), их дозы и функция печени [Rosenbaum, 1996].

В последнее время большое внимание уделяется гомоцистеину, как независимому фактору риска артериальных тромбозов, включая тромбозы коронарных и церебральных сосудов, а также венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии [Peng et al., 2000, De Stefano V.2000; Aronow, 2003; Cabill et al., 2003;]. Ряд исследователей показали, что при приеме эстрогенов в составе ЗГТ происходит значительное снижение концентрации гомоцистеина в крови и тем самым уменьшается риск тромбоэмболии [Giltay et al., 2003].

Безусловно, идеальным было бы детальное изучение всех известных факторов системы гемостаза и их полиморфизмов. В клинической практике в настоящее время это недостижимо. В связи с этим актуально создание наиболее информативных «анкет» для использования перед назначением и выбором режима ЗГТ я разработка простых методов оценки возможных осложнений на этапе скрининга, а также всестороннее изучение влияния ЗГТ на различные звенья гемостаза с учетом состава препаратов, путей их введения и доз.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обоснование индивидуализации применения ЗГТ с учетом реакции системы гемостаза на различные режимы и пути введения гормонотерапии. ЗАДА^ исследования

1. Уточнить эффективность применения «Анкеты выявления риска развития тромботических осложнений» для скрининга пациенток перед назначением ЗГТ.

2. Исследовать влияние монотерапии эстрогенами и комбинированного режима ЗГТ на основные звенья гемостаза. Провести сравнительную оценку влияния различных путей введения гормонов на показатели гемостаза.

3. Изучить лшшдный спектр крови на фоне различных режимов ЗГТ.

4. Провести динамическую оценку уровня гомоцистеина в период лечения.

5. Исследовать полиморфизм генов [мутация фактора V Leiden, мутация протромбина (G20210A), мутация гена фермента метшггетрагидрофолатредуктазы МТГФР (С677Т)].

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучена клиническая эффективность различных режимов ЗГТ в группе пациенток, тщательно отобранных из популяции женщин в постменопаузе по основным критериям: ыеотягощенный акушерский, личный и семейный тромботический анамнез, отсутствие клинических и гемостазиологических признаков АФС, отсутствие тромбофилических мутаций в гене протромбина, фактора V Leiden, отсутствие гомозиготной мутации в гене фермента МТГРФ и выраженной гипергомоцистеинемии.

Дана оценка прогностической значимости анкеты по выявлению возможных тромбофилических осложнений, подтвержденная результатами генетического исследования.

Определены особенности гемостаза у женщин в постменопаузе. Изучены особенности воздействия препаратов ЗГТ при трансдермальном и пероральном пути введения на основные показатели гемостаза в течение 1-го года. Проведен сравнительный анализ показателей гемостаза у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ в различных режимах.

Определена положительная корреляция ИАП-1 с триглицеридами и отрицательная - с уровнем ЛПВГТ, что демонстрирует комплексную связь между факторами риска сердечно-сосудистой патологии и активностью свертываемости и фибринолиза у женщин в постменопаузе.

Изучены особенности воздействия различных режимов ЗГТ на концентрацию гомоцистеина плазмы. Доказано снижающее влияние ЗГТ на уровни гомоцистеина плазмы у женщин в постменопаузе.

На примере комплексной оценки изменений в коагуляционном и фибринолигическом звеньях гемостаза» в липидном спектре крови и в уровне гомоцистеина плазмы под влиянием транс дермальной монотерапии эстрогенами и комбинированной пероральной ЗГТ, продемонстрированы

некоторые механизмы защитного влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования показали высокую информативность «анкет» по выявлению риска тромботических осложнений дня правильного скрининга пациенток перед назначением ЗГТ. На основании отсутствия наиболее распространенных генетических мутаций у женщин отобранных по результатам специальной «анкеты», доказана необходимость её применения для тщательного скрининга пациенток перед ЗГТ, включающее изучение акушерского, личного и семейного тромботического анамнеза.

В ходе сравнительного анализа современных режимов ЗГТ в течение года показано, что такая терапия является патогенетической при климактерическом синдроме: полностью купирует симптомы КС, не повышает массу тела, не приводит к тромботическим осложнениям, повышает фибринолитическиЙ потенциал крови, снижает уровень шмоцистеина плазмы, а также оказывает антиатерогеиное влияние на липидныЙ спектр крови, давая таким образом, кардиопротективный эффект у женщин в постменопаузе без клинических и гемостазиологических признаков АФС. Продемонстрировано, что трансдермальная монотерапия эстрогенами оказывает наименьшее влияние на систему гемостаза, что делает возможным назначение трансдермальных эстрогенов пациенткам с высоким риском тромботических осложнений, а при отсутствии серьезных отклонений в системе гемостаза можно назначать пероральные режимы ЗГТ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У женщин в постмепопаузе без клинических и лабораторных (ВА) проявлений АФС развиваются отклонения в системе гемостаза, приводящие к повышению иигибигорного потенциала фибринодитической системы, а также повышены атерогенные фракции липидов и уровень гомоцистеина плазмы.

2. Заместительная гормональная терапия в течение года трансдермальыыми эстрогенами, пероральными комбинированными препаратами, в которых прогрета гены представлены дидрогестероном и диеногестом, не оказывает отрицательного влияния на систему гемостаза, стабилизирует фибринолитический потенциал крови, оказывает антиатерогеиное влияние на лшшдный спектр крови у женщин в постменопаузе. Изменения, в системе гемостазва и л или дном спектре крови, корреляционно взаимосвязаны.

3. Независимо от пути введения препараты ЗГТ в постменопаузе снижают уровень гомоцистеина плазмы у женщин как с гетерозиготной мутацией в гене фермента МТГФР, так и с нормальным вариантом гепа.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей акушеров-гинекологов центра «Здоровье женщин после 40 лет», использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение в отделении гинекологической эндокринологии ГУ НЦАГ и П РАМН.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены и обсуждены на межклинической конференции сотрудников отделения гинекологической эндокринологии ГУ НЦАГиП РАМН 24.04.06 и заседании апробационной комиссии ГУ НЦАГиП РАМН 18.05.06.

Структура н объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 151 странице компьютерного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 15 рисунками. Список литературы включает 60 источников на русском и 218 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования, обследовано 85 женщин в постменоваузе. Тщательно изучен анамнез, проведены общеклинические, гинекологические, а также лабораторные и инструментальные обследования. В итоге, в исследование включены 74 женщины (58 в лечебные, 16 в контрольную группы). Естественная менопауза у 51(68,9 %), хирургическая - у 23 (31,1%), из них после гистерэктомии без придатков - у 15(20,3%), с придатками - у 8 (10,8%) женщин.

Критерии включения: Постменопауза, возраст от 45 до 65 лет: отсутствие применения витаминов группы Б или фолисвой кислоты, а также половых гормонов за 6 мес до начала исследования; индекс массы тела < 30кг/м2; клинические проявления климактерических расстройств (вейровегетативные, вазомоторные, урогенигальные расстройства, остеопороз).

Критерии исключения: указания на возможные тромбофилические состояния в анамнезе (привычное невынашевание беременности, преждевременные роды, острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболическое заболевание, т.е. клинические критерии АФС); положительная проба на ВА (лабораторный критерий АФС); установленные, подозреваемые или имеющиеся в анамнезе в течение последних 5 лег эстроген-зависимые злокачественные новообразования (рак молочной железы, рак эндометрия); хроническая почечная, печеночная недостаточность и кишечная малабсорбция; маточные кровотечения неясной этиологии; курение.

После анализа данных клинического обследования 58 пациенткам назначена ЗГТ. Женщинам с интактной маткой методом случайной выборки назначен комбинированный непрерывный режим ЗГТ: либо пероральный препарат климодиен (3-я группа п=18), либо пероральный низко дозированный препарат фемостоц 1/5 (2-я труппа п-20); пациенткам

после гистерэктомии - монотерапия трансдермальвыми эстрогенами: пластырь климара (1-я группа п=20). В контрольную труппу (без лечения) вошли 16 ж желающих использовать ЗГТ женщин с естественной или наступившей после гистерэктомии менопаузой с учетом вышеуказанных критериев включения и исключения. Таким образом, в исследовании были 3 лечебные группы и одна контрольная. Характеристика режимов ЗГТ приведена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристик» режимов ЗГТ

Характеристика Режим ЗГТ

1-я группа п=20 2-я группа п=20 3-я группа п=18

Монотерапня эстрогенами после гистерэктомии Непрерывный комбинированный низкодозированный Непрерывный комбинированный

Препарат Климара Фемостон Климодиен

Состав Еа-ПЭ Е2-17р ДГ Ез-вал ДН

Доза (мг/сут) 0,05 1 5 2 3

Лекарственная форма Пластырь Таблетки Таблетки

Путь введения Трансдермальный Пероральный Пероральный

Схема приема 1 пластырь в неделю 1 таблетка в день 1 таблетка в день

Ег-170- 17 р-эстрадно л Ег-вал — эстрвдиол валерат ДГ - дидрогестерон ДН - диеногесг

Пациентки были обследованы с применением комплекса наиболее информативных современных методов исследования. Общеклиническое обследование проводили по стандартной схеме, используемой в ГУ НЦАГиП РАМН, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное гинекологическое обследование. Всем женщинам проводилось обследование при назначении ЗГТ: УЗИ малого таза, маммография, ошсоцитологическое исследование мазков из экзо- и эцдоцервикса. У всех женщин исследовали свертывающую систему (включающее ПИ, АЧТВ, Д-димер, РКМФ, АТШ,

ПрС, агрегация тромбоцитов с АДФ, ИАП-1) лшшдный спектр крови, гомоцистеин плазмы. Для диагностики наследственных тромбофилий выполняли генетические исследования с помощью полимсразной цепной реакции (ПЦР) на 3 наиболее часто встречающие мутации, способствующих тромбообразованию (всего 174 исследования): мутация в гене фактора V (лейденовская мутация), мутация в гене протромбина (в2021ОА), мутация в гене фермента МТГФР (С677Т).

Все количественные характеристики изученных показателей были обработаны методами статистического анализа на компьютере 1ВМ-Р166 с использованием стандартного пакета программ. Для сравнения средних величин использовали критерии Вилкоксона-Манна-Уитни. Достоверной считалась разница значений при р<0,05 (95% уровень достоверности). Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции (г) и установлением его значимости по критерию 1 с 95% уровнем надежности (р0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При изучении анамнеза использовали анкету по выявлению риска развития тромботических осложнений. После первого этапа скрининга (по результатам анкет) в исследование были включены женщины, у которых не отягощен акушерский, личный и семейный тромботический анамнез, не выявлены клинические критерии АФС. Только у 6 женщин (10,71%) имелась варикозная болезнь вен нижних конечностей, без тромботических осложнений.

После первичного скрининга с помощью анкет, для оценки их эффективности проведено генетическое исследование. По результатам ПЦР диагностики, не было выявлено ни одной пациентки с мутацией в гене фактора V (лейденовская мутация) и мутацией в гене протромбина (020210А). Мутация в гене фермента МТГФР (С677Т) отмечена у 19 женщин (32,8%), во всех случаях она присутствовала в гетерозиготной форме.

Результаты генетического исследования свидетельствуют об эффективности анкеты для скрининга пациенток перед назначением ЗГТ.

Анкета выявления риска развития тромботических осложнений

Вопросы Ответ

да нет

1.Были ли у Вас или у кого-либо из членов Вашей семьи инсульты и/или инфаркты в молодом возрасте?

2.Проходили ли Вы или кто-либо из членов Вашей семьи тестирование на наследственную (генетическую) предрасположенность к тромбообразованию?

3. Было ли у Вас привычное невынашивание беременности и/или преждевременные роды с мертворождением?

4.Стредастс ли Вы варикозным расширением вен?

5Л>ыли ли у Вас или у кого-либо из членов вашей семьи троыботические или громбоэмболические состояния (тромбоз глубоких вен, томбоэмболия легких)?

б. Повышалось ли у Вас артериальное давление во время беременности (тяжелые гестоэы)?

7. Был ли у Вас период неподвижности более 24 ч за последние 2 недели (болезнь, травма, операция)?

& Больны ли Вы онкологическим заболеванием или страдали ли НЫ раньше?

9. Принимали ли Вы комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и как их переносили?

10. Предстоит ли Вам в ближайшее время плановая жшрургическая операция?

Средний возраст больных составил 54,2±4,4 года, продолжительность постменопаузы б,3±3,5 года. Средний возраст наступления менопаузы 48,0±4.4 года, ИМТ 25,8±2,4 кг/м2.

Указания на гинекологические заболевания в анамнезе имелись у 21 пациентки (36,2%). У женщин с интактной маткой чаще встречалась миома матки. При УЗИ межмышечные узлы диаметром от О, 7 до 2 см выявлены у 15 женщин ( 27,6 %). Внутренний эндометриоз 1-П степени обнаружен у 5(8,6%) больных, вагинальная атрофия - у 24 (41,4%).

Рнс.1. Климактерический снидром у участниц исследования.

Симптомы типичного климактерического синдрома (КС) различной степени тяжести были выявлены у всех женщин; в 32,7% случаев диагностирована легкая, в 44,8% - средняя, в 22,4% - тяжелая степень КС (рис.1).

Обобщенные цифровые параметры гемостаза во всех группах оказались достаточно сопоставимы для сравнительной оценки влияния ЗГТ на гемостаз. Каждую группу мы разделили на две подгруппы: с гетерозиготной мутации МТГФР (А) и без такой мутации (Б). При сравнении параметров исходных показателей гемостаза между группами и между подгруппами достоверных различий не обнаружено.

Исходные показатели коагуляционного, тромбоцитарного гемостаза, а также естественных антикогулянтов крови не имели отклонений от нормы. Из исходных параметров отличался от нормы ИАП-1: во всех группах он повышен в среднем на 1,43 Ед/мл (40,6%). Это свидетельствует о повышении ингибиторного потенциала фибринолитической системы в постменопаузе.

До начала ЗГТ не было патологических изменений в свертывающей системе крови, которые можно было бы рассматривать как противопоказания

к ЗГТ данными препаратами. Это еще раз подтвердило значимость правильного скрининга пациенток перед назначением ЗГТ.

В исходных параметрах липидного спектра крови в трех лечебных и контрольной группах при первичном обследовании чаще всего определялись высокие уровни общего холестерина, в среднем повышение на 14,2%. и ХС-ЛГТНП - на 22,6%.

Исходный уровень гомоцистеина плазмы у женщин в нашем исследовании составил в среднем 9,4 ± 0,2 мкмоль/л (п=74). Уровень гомоцистеина у не беременных женщин репродуктивного возраста по данным зарубежных и отечественных авторов составляет 7,9±1,7 мкмоль/л. Во всех группах по сравнению с репродуктивным возрастом отмечено достоверное повышение уровня гомоцистеина в среднем на 15,9%.

Исходно достоверных различий между подгруппами по уровню гомоцистеина плазмы не найдено. Отсутствовала корреляционная связь между уровнем гомоцистеина и гетерозиготной мутации 677 (С—в гене фермента МТГФР. Отсутствие достоверных различий в уровне гомоцистеина в посгменопаузе у женщин с мутацией (гетерозиготной) Mil РФ и нормальным вариантом гена свидетельствует о том, что обнаруженное нами повышение уровня гомоцистеина по сравнению с уровнем репродуктивного возраста, видимо, связано с возрастными изменениями.

ч 2 -1 -0 . -А- Клима ра Фемостон 1/5 -«- Климодиен —Контроль

•1 - исходно ik^» Is- i .. 12

-2 •

-» -

•4 - Вр* м< (месяцы)

Рис.2. Динамика массы тела, изменения в %.

У большинства женщин использовавших ЗГТ, в течение года масса тела снизилась в среднем до 2,3%- В контрольной группе (без ЗГТ) масса тела и ИМТ в течение года незначительно (р>0,05) постепенно увеличивались в среднем на 0,5% от исходных показателей. В лечебных группах, также наблюдалось снижение ИМТ - в среднем на 2,2%. Таким образом, ни у одной пациетки через год ЗГТ увеличения массы тела не зафиксировано (рис.2). Такие сведения об изменении массы тела у женщин получающих ЗГТ, аналогичны результатам других авторов [Шестакова ИГ.Д001].

По показателям гемостаза у женщин, получающих трансдермальную монотерапию эстрогенами (климара), можно отметить, что терапия в течение года, не оказала отрицательного воздействия на коагуляционный потенциал крови (АЧТВ, ПИ), на антикокогулянтную активность АТ-Ш, РгС, не вызывала внутрисосудистую свертываемость крови (Ц-димер, РКМФ) и не меняла агрегационную активность тромбоцитов, также отмечено снижение концентрации фибриногена на 5,3% , которое сопровождалось стабилизацией фибринолигической активности крови за счет снижения ингибигорного влияния ИАП-1 на 21,3%.

Влияние низко дозированного комбинированного перорального режима (фемостон 1/5) на показатели гемостаза у женщин в постменопаузе, проявилось в том, что не было отмечено изменений суммарной активности факторов свертывания крови (АЧТВ, ПИ), а содержание основного субстрата свертывания крови фибриногена уменьшилось (р<0,05) на 10,9%(наибольшее снижение на фоне приема этого режима ЗГТ). Отмечено минимальное снижение основного антикоагулянта крови АТШ на 7,6% от исходного уровня и благоприятное влияние на фибринолитическую активность (наибольшее снижение ИАП-1- 22,7% на фоне приема фемостон 1/5). Агрегационная активность тромбоцитов уменьшилась на 6,3% (единственный препарат оказавший такое воздействие на тромбоциты.

Действие комбинированного непрерывного перорального режима ЗГТ с гибридным гсстагеном IV поколения (климодиен), проявилось в повышении суммарной активности факторов свертывания крови (укорочение А4.1В на 3,5%, повышение ПИ на 10,4%), на фоне снижения активности АТ-Ш на 6Д% (менее выраженное чем на фоне приема фемостона 1/5). Незначительное повышение агрегационной активности тромбоцитов на 12,3% от исходного уровня максимальной агрегации сопровождалось положительными изменениями в показателях гемостаза: снижением концентрации фибриногена на 6,1%, повышением фибринолитического потенциала крови за счет снижения активности ИАП-1на 20,7%. При комбинированных пероральных режимах ЗГТ (фемостон 1/5, климодиен) к середине срока наблюдения концентрация Д-димера незначительно повышалась у 5 (8,6%), а также были слабоположительными РКМФ у 4-х женщин (6,9%), Этим женщинам был назначен тромбо-асс по 100 мг в день в течение 1 месяца, в дальнейшем по 50мг/в день - 2 месяца. После приема тромбо-асса показатели Д-димера и РКМФ нормализовались.

В контрольной группе (без ЗГТ) через год зафиксированы следующие изменения в параметрах гемостаза: укорочение АЧТВ на 2,2% и повышение фибриногена на 1,4% (р>0,05),

Сравнительный анализ показателей гемостаза в динамике в разных подгруппах не выявил достоверных различий у женщин с гетерозиготной мутацией в гене фермента МТГФР и нормальным вариантом гена. Возможно, мутация не является самостоятельным фактором риска тромбофилических осложнений, а только в сочетании с другими факторами, повышающими коагуляциопный потенциал крови, увеличивает риск развития тромбофилических осложнений. Наиболее опасна, по данным некоторых авторов [Макацария АД., 2001], ассоциация генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозом, с присутствием циркулирующих ангифосфолипидных антител. У женщин, включенных в наше исследование, до назначения и в период проведения ЗГТ, не

обнаружена циркуляция волчаночного антигена (ВА), а также отсутствовали клинические признаки АФС.

ОКлимара

10-

в Фемостом 1/Б □ Климодиен ■ КонтролУ

•30,7

АЧТВ Фибрммогм AT4I ПрС ■пмглромб. ИАП-1

Рис. 3. Основные показатели гемостаза через год наблюдений

К концу года лечения с применением всех указанных выше режимов ЗГТ отмечено снижение концентрации фибриногена, ИАП-1, и все режимы не оказали существенного влияния на активность ПрС (рис.3). При трансдермальном пути введения (климара) отмечено наименьшее влияние на основные звенья гемостаза. Применение пероральных комбинированных препаратов ЗГТ (фемостон 1/5, климодиен) проявилось незначительным снижением AT-III, вероятно за счет минимального влияния на процессы активации свертывания крови.. Аналогичные изменения на фоне ЗГТ отмечали и другие авторы [Кгооп,1994; van Baal, 2000]. Уровень активности АТ-Ш при котором достоверно повышается риск тромбозов, точно не известен, но обследование семей с дефицитом АТ-Ш показало, что дефицит его активности должен составить около 50% от нормы [Egeberg,1965; Сало, 2001]. На фоне приема фемостона 1/5 было отмечено снижение агрегационной активности тромбоцитов, что можно связать с благоприятным

влиянием на агрегационные свойства сосудистой стенки, в частности соотношение тромбоксаповой и простациклиновой активности эндотелия. [Hermann, Schneider, 2002]. Терапия климодиеиом привела к незначительному повышению суммарной активности факторов свертывания (ПИ, АЧТВ), а также к повышению агрегационной активности тромбоцитов. Все эти изменения показателей оставались в пределах нормы и заметно не влияли на гемостатич ее кий статус наших пациенток. В течение года ЗГТ не отмечено не одного случая тром ботических осложнений. Это свидетельствует о том, что современные препараты ЗГТ* не повышают тромботический риск у женщин в постменопаузе, при отсутствии дополнительных факторов риска, таких как генетические тромбофилии и АФС.

Транс дермальный 17р~эстрадиол в режиме монотерапии в противоположность пероральным эстрогенам в значительной степени снижал уровни трихлицеридов на 8,2%, при этом содержание ХС-ЛПВП также снизилось на 6,5%. Несмотря на это, следует отметать, что коэффициент атероценности снизился на 9,4%, так как, атерогенные фракции ХС-ЛПНП уменьшились на 15,3%.

При комбинированном низко дозированном непрерывном пероральном режиме ЗГТ (фемостон 1/5) повысились уровни ХС-ЛПВП на 19,2% и снизилось содержание атерогенных фракций липидов на 18,4%, что является преимуществом этого режима, но концентрации триглицеридов выросли на 13,8%. Однако показатель атерогенности крови - коэффициент атерогенности уменьшился на 31,3%.

Комбинированньш непрерывная пероральная терапия климодиеном привела к повышению антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП на 32,2%. (положительный эффект), снижению атерогенной фракции ХС-ЛПНП на 25,5%, способствовала росту триглицеридов на 8,9% (нежелательный эффект). Коэффициент атерогенности при этом снизился на 43,5%.

В контольной группе (без ЗГТ) через год зафиксировано незначительное увеличение содержания атерогенных фракций липидов, коэффицента атерогенности и уменьшение антиатерогенных фракций ХС-ЛПВП (рис.4).

Рис. 4. Основные показатели лмпндного спектра через год наблюдений

по обследованным группам.

При анализе взаимосвязи показателей липидного спектра и

показателей гемостаза была выявлена обратная достоверная корреляционная зависимость между ИАП-1 и ХС-ЛПВП (г=-0.37; р<0.05), а также, была выявлена прямая корреляция между показателями ИАП-1 и ТГ (г=0.38; рО.ОЗ). Результаты корреляционного анализа указывают на то, что имеется комплексная связь между факторами риска сердечно-сосудистой патологии и активностью свертываемости и фибринолиза у женщин в постменопаузе, что подтверждено другими исследователями [Тсеёе, 2000].

Среднее значение концентрации гомоцистеина в плазме крови у женщин 1-й группы, в течение года терапии достоверно снижалось в среднем на 15,8% (рис.5). Во 2-й группе концентрации гомоцистеина также достоверно снижались уже через 6 мес терапии на 16,7%, а к году терапии снижение достигло уже 23,3% (р<0,05). Исходная концентрация

гомоцистеипа в 3-й группе, в течение всего периода лечения, также снижалась и за весь срок наблюдения составило в среднем 14,2% (р<0,05). Через год терапии в котельной группе зафиксировано незначительное (р>0,05) увеличение концентрации гомоцистеипа в среднем на 1,4%. В итоге все режимы ЗГТ достоверно снижали концентрацию гомоцистеина уже через б мес терапии, это снижение продолжалось в течение года лечения и в среднем составило 17,8%.

2 •9 •9

*

j-18 ■23

» ; т

—А—Климара Фемостон 1/6 -■-Кпимаднен —Контроль

исходно

12

Время (месяцы)

*р<0,05

Ри<х5. Динамика показателя гомоцистеина на фоне ЗГТ в течение года.

Многие исследователи также отмечали достоверное снижение уровня гомоцистеина в плазме при ЗГТ [Mijatovic, 1998; Van Baal, 1999; Kaleli, 2003]. Проведенный нами корреляционный анализ зависимости снижения уровня гомоцистеина на фоне ЗГТ от наличия гетерозиготной мутации С677Т в гене МТГФР не выявил достоверной корреляции между этими показателями, т. е. в подгруппах (с наличием и отсутствием гетерозиготной мутации) уровень гомоцистеина снижался примерно одинаково.

На фоне всех использованных режимов ЗГТ уже через 3 мес отмечалось ослабление основных симптомов климактерического синдрома (КС), а через год терапии эти симптомы во всех группах полностью купировались (рис.б).

О Легкая степень . 20

□ Средняя степень

В Тяжелая степень

£ V X

я

г

18 1в 14 12 10 о 6 4 2 О

исходно

через 0 им,

через 12 мес.

Климарв

□ Легкая степень

20 18 16 14

□ Средняя степень

■Тяжелая стелем

и

X

г

X 8

I

ИК'ИД

ВРЙ

■■ И

■ 5 5

ИСХОДНО

через 6 мес.

через 12 мес.

Фсмостон

□Легкая степень

. 20

в Средняя степень

П Тяжелая степень

£ и

I

к

Я

18 16-1 14 12 10-{ 8 8 4 2 О

6

ИСХОДНО

через 8 мес.

12

Клнмодиен

Рис. 6. Количество женщин с клнмяктермчеоот синдромом различной степени

тяжести на разных сроках ЗГТ.

В целом побочные реакции на ЗГТ отмечены у 14 (24,1%) пациенток (табл.2). При комбинированных режимах ЗГТ частыми побочными явлениями были ациклические кровяные выделения и боли, иагрубание молочных желез. Средняя продолжительность кровяных выделений составила 6,2±3,2 дня. 3 женщины характеризовали их как скудные и 1 как умеренные. Жалобы на боли и нагрубапие молочных желез в первые 3 мес. лечения предъявляли б женщин. У всех женщин боли были умеренными, исчезли через 3 месяца и не возобновлялись в последующем. Интенсивная пигментация кожи в области щей, у 1 женщины в течение первых 4 мес. терапии, стала причиной отказа от приема климодиена. Аллергическая реакция на коже (зуд, покраснение) в месте наклеивания пластыря климара стала причиной отказа от участия в исследовании только 1 женщины.

Таблица 2

Частота побочных реакций на фоне ЗГТ

Побочные реакции 1-я группа климара 2-я группа фемостон 1/5 п=20 3-я группа климодиен п-18

Ациклические кровяные выделения 0 2(10%) 4 (23,5%)

Боль и иагрубание молочных желез 0 2 (10%) 4(23,5%)

Кожная аллергическая реакция в месте наклеивания пластыря 2 (10.5%) 0 0

Пигментация кожи 1(5,9%)

В целом пациентки хорошо переносили ЗГТ и к концу года наблюдения ее продолжали использовать 56 женщин, т.е. приемлемость терапии составила 96,6%.

Результаты нашего исследования показали, что при правильном подборе пациенток (при отсутствии наследственных и приобретенных тромбофилий) современные препараты ЗГТ не повышают риск тромбоэм болических осложнений. ЗГТ следует относить к одному из многих, но отнюдь не ведущих факторов риска тромбозов глубоких вен. Можно также полагать, что главным фактором риска развития тромбозов глубоких вен является наследственная или приобретенная тромбофилия или их сочетание.

Тщательно собранный семейный и личный анамнез по специальной анкете позволяет без сложных биохимических исследований назначать ЗГТ и избежать тромботических осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Анкета выявления риска развития тромботических осложнений эффективна для скрининга женщин перед назначением и выбором режима ЗГТ, и позволяет избежать тромботических осложнений при гормонотерапии.

2. Назначение ЗГТ без предварительного расширенного обследования системы гемостаза, включающего генетическое исследование, не противопоказано женщинам с климактерическими расстройствами в постменопаузе с неотягощенным акушерским, личным и семейным тромботическим анамнезом.

3. У женщин в постменопаузе отмечается: повышение ИАП-1 (в среднем на 40,6%), общего холестерина (на 14,2%), атерогенных фракций ХС-ЛПНП (на 22,6%), а также уровня гомоцистеина плазмы (на 15,9 %) по сравнению с репродуктивным возрастом.

4. ЗГТ «натуральными» эстрогенами и геста генами последнего поколения (дидрогестерон, диеногест), проводимая в течение года, наряду с положительным клиническим эффектом и отсутствием влияния на массу тела, не повышает риск тромботических осложнений у женщин в постменопаузе (прошедших скрининг).

5. Транс дермальная монотерапия эстрогенами (климара) в течение года оказывает наименьшее влияние на суммарную активность факторов свертывания крови (АЧТВ, ПИ), естественные антикоагулянты (АТШ, ПрС) и агрегационную активность тромбоцитов, вместе с тем снижает концентрацию фибриногена (на 5.3%) и уменьшает ингибигорное влияние на фибринолиз ИАП-1 (на 21,3%).

6. Пероральная пизкодозированная комбинированная терапия в течение года (фсмостон 1/5) снижает концентрацию фибриногена (на 10,9%) , АТШ (на 7,6%), агрегационную активность тромбоцитов (на 6,3%) в пределах

нормативных значений, а также нормализует фибринолитическую активность крови за счет уменьшения исходно повышенного уровня ИАП-1 (на 22,7%) у женщин в постменодаузе,

7. Комбинированная пероральная терапия с гибридным гестагенпым компонентом - диеногестом (климодиен) в пределах нормативных значений повышает суммарную активность факторов свертывания крови (укорочение АЧТВ на 3,5%, повышение ПИ на 10,4%) и агрегациоыную активность тромбоцитов (на 12,3%), снижает активность АТШ (на 6,2%), вместе с тем снижает концентрацию фибриногена (на 6,1%) и увеличивает фибринолигический потенциал крови за счет снижения активности ИАП-1 (на 20,7%).

8. ЗГТ оказывает выраженное антиатерогенное влияние на липидный спектр крови (снижение ХС-ЛПНП на 19,7%). Трансдермальная монотерапия эстрогенами (климара) вызывает достоверное снижение триглицеридов (на 8,2%), незначительно снижает уровни ЛПВП (6,5%). Пероральная ЗГТ (фемостон 1/5, климодиен) способствует умеренному повышению триглицеридов (на 11,4%) и значительному росту концентрации ЛПВП (на 25,7%).

9. У женщин в постменопаузе без клинических и лабораторных проявлений АФС в 32,8% случаях выявлена гетерозиготная мутация в гене фермента МТТФР (С677Т).

10.Трансдермальная и пероральная ЗГТ в течение года снижает уровень гомоцистеина плазмы (в среднем на 17,8%) у женщин в постменопаузе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку климактерический синдром обусловлен дефицитом половых гормонов и представляет собой сочетание сразу нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, с целью профилактики их развития и купирования климактерических расстройств целесообразно назначать ЗГТ; женщинам после гистерэктомии показана монотерапия эстрогенами

(климара), в естественной менопаузе длительностью больше года - фемостон 1/5 или климодиен.

2. Перед назначением ЗГТ у женщин в постменопаузе необходимо исключить клинические признаки первичного АФС (тромботического анамнеза, привычного невынашивания беременности, синдрома потери плода) и циркуляцию ВА.

3. Для тщательного отбора пациенток перед ЗГТ, необходимо опросить их по специальной анкете выявления риска развития тромботических осложнений. У пациенток с отягощенным семейным и личным тромботическим анамнезом перед назначением ЗГТ следует провести расширенное исследование системы гемостаза включающее маркеры тромбофилии, естественные антикоагулянты, ингибиторы фибринолиза, а также провести генетическое исследование на наиболее распространенные тромбофилические мутации.

4. При выборе препаратов ЗГТ для женщин с повышенным риском тромботических осложнений следует отдавать предпочтение трансдермальным препаратам как оказывающим наименьшее число побочных влияний на систему гемостаза или низко дозированной непрерывной, комбинированной пероральной терапии, содержащей в качестве прогестагена дидрогестерон (фемостон 1/5).

5. При назначении ЗГТ препаратом климодиен в течение года, возможно, некоторое повышение функции тромбоцитов, в связи с чем, при необходимости рекомендуется назначать профилактическую антиагрегантную терапию под контролем агрегации тромбоцитов.

6. Женщинам с гипертр игл ицери дем ие Й и нормальным содержанием ХС-ЛПВП предпочтительнее назначать режимы с трансдермальными эстрогенами (климара). У пациенток с нормальными уровнями триглицеридов и пониженной концентрацией ХС-ЛПВП следует отдавать предпочтение пероральным эстрогенам (фемостон 1/5, климодиен).

7. Женщинам в постменопаузе при возрастном повышении гомоцистеина не обязательно назначение фолатов, если они получают ЗГТ, так как препараты ЗГТ снижают уровень гомоцистеина плазмы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Азизян К.М. Влияние ЗГТ Фемостоном 1/5 на уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе // Климактерий. -2005. -№1. -С.9-10.

2. Азизян КМ. Влияние парентерального ЗГТ на уровень гомоцистеина и показатели гемостаза у женщин в постменопаузе // Мать и дитя: Матер. VII Рос. форума/-М., 2005. -С. 314-315.

3. Azîzyan К., Smetnik V. Effects of continuous combined HRT on coagulation, fibrinolytic systems and plasma homocysteine in postmenopausal women: Abstracts of the 12th World Congress of Gynecological Endocrinology // Gynecological Endocrinology. - 2006. -Vol. 22. -suppl. I. P.206.

4. Сметник В.П., Сухих Г.Т., Азизян K.M., Файзуллин JI.3. Влияние различных режимов заместительной гормональной терапии на показатели гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе // Проблемы репродукции.- 2006.- Т. 12, №2. - С. 97-101.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аде! гозиндифосфат

АФС - антнфосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластшювое время

АТ-Ш - ашитромбин Ш

6А - волчаночный шгтикоагулянт

ЗВУРП - задержка внутриутробного развития плода

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИАП-1 ингибитор активатора плазминогена первого типа

ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированные оральные контрацептивы КС - климактерический синдром М П ФР - метилeiггетрагидрофо латредуктаза ПИ - прогромбнновыЙ индекс ПрС - проггеин С

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина

ТГ - три глицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС - холестерин

ХС-ЛПВП - холестерин лнпопротеидов высокой плотности ХС-ЛгаШ - холестерин липопротеидов низкой плотности

Подп. к печати 11 сентября 2006 г. Объем 1,6 п. л. Заказ № 189 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел, 433-12-13