Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Рациональная иммунокорригирующая терапия гликопином больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки

9Т6 Од

, 5 №

На правах рукописи

АГИКОВА ЛАУРА АЛЬБЕРТОВНА

РАЦИОНАЛЬНАЯ ИММУНОКОРРИГИРУГОЩАЯ ТЕРАПИЯ ГЛИКОПИНОМ БОЛЬНЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.01-Акушерство и гинекология 14.00.36-Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискапис ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1996

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского медицинского стоматологического института им.H.A.Семашко, в лаборатории иммунодиагностики Института Иммунологии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор И.Б.Манухнн доктор медицинских наук, профессор Б.В.Ппнспш

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук З.В.Малышева

действительный член РАЕН, д.м.н., профессор Л.А. Яршшн

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Защита диссертации состоится " " 199 г. в 14.00 часов

на заседании диссертационного совета К.084.44.01. при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства н гинекологии но адресу: Москва, ул. Покровка, д. 22 а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ

Автореферат разослан " " ноября 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук

А.А.Дурова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы:Несмотря на достигнутые успехи в лечении заболеваний шейки матки, рак данной локализации продолжает занимать одно из первых мест среди злокачественных опухолей , встречающихся у женщин [В.И.КоздоваД995,Т.Л.Чарквианп,1992,Мппог et al 1990, Nofsinger et al 1993]. В последпее время вирусная гипотеза этиологии и патогенеза предраковых заболеваний является ключевой концепцией для всей проблемы рака шейки матки [В.В.Кузнецов, 1991,Г.Н. Мнпкипа,Г.А.Франк,1991,Т.А.Посевая,1994]. Большинством авторов лидирующее место в цервикальном канцерогенезе отводится вирусу папилломы человека ( ВПЧ ) как вирусному агенту , обладающему наиболее высоким онкогенным потенциалом [Ф.Л.Киселев,1990,Б.Г.ЦукерманД993]. Исследования последних лет также убедительно доказали наличие связи между папилломавируспой инфекцией и канцерогенезом гениталий [Е.В.Четина,1992,Byrne et al 1992, Freedman et al 1992].

Проблема ВПЧ-инфекции но всем мире приобретает все большее практическое и социальпое значение в связи с устойчивой тенденцией к росту частоты этих заболеваний ,особеипо в молодом возрасте (от 20 до 30 лет). В последние годы опубликованы данные ,по которым инфицироваппость генитальным ВПЧ в общей популяции колеблется от 15 до 18 % [Bremond

1988, Galloway 1989, Hatch 1995,Herrero et al 1990,Sedlacek et al 1991].

Вирус папилломы человека рассматривается в качестве возможного

этиологического фактора пе только онкозаболеваний гениталий , но и невынашивания беременности и инфицирования плода [В.В.Овод и др,1988,Garry 1985].Так, в последпие годы большое распространение получил папилломатоз гортани,трахеи и бропхов у детей , что явилось результатом инфицирования дыхательных путей новорожденных при прохождении плода через естественные родовые пути женщин с ВПЧ - ипфскцисй[Hanrins et al

1989, Kyer et al 1988].

В настоящее время пе существует лекарственных препаратов, специфически воздействующих на ДНК ВПЧ , поэтому все традиционно использующиеся при этом заболевании методы лечения в основном паправлеиы на деструкцию папилломатозных очагов (электрокоагуляция,крио-и лазердеструкция) [Т.В.Богдапова,1991,Л.Д.Заплавнова и др.,1990,Costra et а1Д992]. Как показывают клинические наблюдения , деструктивные методы терапии папилломавирусной инфекции шейки матки нельзя считать совершенными : они не всегда достаточно эффективны , а некоторые из них(как, например,диатермокоагуляция) могут вызвать осложнения в ближайшие и отдалеппые сроки лечения , способствуют дальнейшему усугублению иммуносунрессии и , как следствие,частому рецидивированию заболевания ( по сводным литературным данным рецидивы составляют от 15 до 50 % ) [Bruchat.Cedlacek 1991, Stone 1990].

Одпой из основных причин , способствующих возникновению прогрессированию и рецидивированию папилломавирусной инфекции шейк матки является снижение защитных сил организма за счет нарушений ка системного ,так и местного иммунитета , в частности дисфункции местпы механизмов защиты слизистых аногенитального тракта [И.Б.Манухш Г. Н.Минкина,1994]. Многочисленными клипнческими и экспериментальным исследованиями в области иммунологии доказана также превалирующая рол местного иммунного статуса в генезе опухолевого процесса [Barton et а 1989].

В этой связи особенно актуальным представляется дальнейшее изучени состояния иммунитета вирусного резервуара у больных с папилломавирусно инфекцией шейки матки и возможностей его коррекцн иммупомодуляторами.

В свете этих данных весьма перспективно - использоваш мурамилпеитидов , в частности ГМДП (глюкозаминилмурамилдипепти; коммер. название - гликошш ), как в качестве монотерапии, так и в сочетали с деструктивными методами терапии папилломавирусной инфекции шейк матки [Т.М. Адронова,В-Т.Иванов и yp,1996,Acevcdo 1989].

Гликошш,обладая широким спектром биологических эффектов,таких ка иммуноадъювантная активность , стимуляция неспецифическс резистентности к бактериальным и вируспым антигенам , является мощны активатором противовирусного и нротивоонухолевого иммунитет [Т.М.Андронова,1990, Б.В.Пинегин,1993].

Согласно имеющимся данным литературы решающая роль в действи гликопипа принадлежит активации моноцптарпо-макрофагальной системы, настоящее время подтверждено ,что гликонин индуцирует в макрофагг морфологические , биохимические и функциональные изменения, стимул ир) их адгезию, фагоцитоз, продукцию эндогенных медиаторов, таких как ИЛ-макрофаг-дифферепцирующий и колопестимулирующий факторы. Прспар; не обладает токсическими и пирогенными свойствами .

Исходя из этих данных , мы предполагаем , что отработка оптимальнь доз ГМДП при приеме его внутрь является перспективным для создания схе иммунотерапии папилломавирусной инфекции нижнего генитального тракта, патогенезе которой дефекты местного иммунитета играют определяющую роль [Б.В.Пинегин, И.Б.Манухин,Г.Н.Минкина, 1994].

Цслыо исследования явилось : повышение терапевтической и иммунологической эффективности лечения больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи :

1.Изучить состояние гуморальных факторов местного иммунитета и их роль в генезе хронических гешггальных кандидозов и бактериальных вагинозов у больных с ВИЧ-инфекцией шейки матки .

2.Выявить динамику кольпоскопических, морфологических и

иммунологических показателей у больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки в процессе лечения. З.Оцепить эффективность применения гликопина как в качестве моноиммунотерапии, так и в сочетании с С02-лазердеструкцией папилломавирусной инфекции шейки матки.

4.Разработать научпо-обоспованньш подход к обследованию и терапии больных с ПВИ шейки матки.

5.Оценить целесообразность и приемлемость исследования гуморального звена местпого иммунитета как скринингового метода при ПВИ шейки матки.

Научная новизна работы.

Впервые предложена моноиммунотерапия гликошшом ВПЧ-инфекции шейки матки.

Впервые проведено научпо-патогенетическое обоснование рациональной методики иммунокоррекцш гликопипом у больных с ПВИ шейки матки в сочетании с хроническим генитальным капдидозом и бактериальным вагинозом.

Разработана новая методика лечения напилломавируспой ипфекции шейки маткп .включающая в себя последовательное применение С02 лазердеструкции и гликопина в различной курсовой дозе.

Впервые выявлен дозозависимый эффект иммупокорригирующей терапии гликошшом папилломавирусной ипфекции шейки матки.

Дано дифференцированное клинико-иммунологическое обоснование разработапных нами методик терапии папилломавируспой инфекции шейки матки

Практическая значимость работы.

В настоящей работе дано научное обоснование применения гликопина при лечении папилломавирусной ипфекции шейки матки путем проведения исследования рандомизированным, двойным слепым методом.

Показаны преимущества моноиммунотерашги гликошшом на ранних стадиях субклинического развития ВПЧ-пнфекцпи шейки матки; при выраженных формах кондиломатоза шейки матки наиболее приемлема комплексная терапия гликопипом в сочетании с лазердеструкцией.

Внедрепие : полученные в работе результаты исследований внедрены в практику кабинета патологии шейки матки при кафедре акушерства и гинекологии леч.фак. ММСИ им.Н.А.Семашко,женских консультаций кл. б-ц № 68 и 70, гип.б-цы № 5. Осповные положепия диссертации , пыпоспмыс на защиту.

1.Папилломавирусная инфекция шейки матки сопровождается нарушениями гуморального звена местного иммунитета, клинически проявляющихся в виде хронических генитальных кандидозов и бактериальных вагинозов.

2.Применение нового отечественного иммуномодулятора гликопина при

лечении ВПЧ-инфекции является обоснованным и эффективным; наряду с иммунокорригирующим, данный препарат обладает и эубиотическим действием.

3.Внедрение в клиническую практику моноиммунотерашга гликошшом позволяет достичь желаемых результатов лечения на ранних стадиях субклинического развития ВПЧ-инфекции.

4.Примепение гликошша в курсовой дозе 100 мг с предшествующей С02-лазердеструкцией показано при выраженных формах папилломавирусной инфекции шейки матки.Кшшическая эффективность указанной терапии составила 80 %.

5.Наиболее эффективным ( 95 % ) методом терапии данного заболевания является сочетание С02-лазердеструкции с последующим приемом гликошша в курсовой дозе 200 мг . Данный метод эффективен и в тех случаях, когда безуспешны как моноиммунотерапия, так и использование схемы лечения : " лазернтликопин 100 мг"; вариапт терапии "лазер+ гликопип 200" позволяет не только значительно повысить эффективность лечения, но и снизить число рецидивов папилломавирусной инфекции шейки матки .

Публикации: По материалам диссертации опубликовало в печати 5 научных работ.

Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из 7 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 71 отечественный и 193 иностранных исгочника.Р1ллюстративнь1Й материал представлен 31 таблицей и 4 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования:

Для осуществления поставленных задач нами было проведено обследование и лечение 118 женщин с папилломавирусной инфекцией шейки матки в возрасте от 20 до 35 лет,обратившихся в кабинет патологии шейки матки кафедры акушерства и гинекологии леч. факта ММСИ с 1993 по 1996 гг.

На каждую больную заполняли специально разработанную карту обследования, в которую вносили даппые анамнеза, полученные результаты проведенного обследования и лечения.

Комплексное обследование, проведенное пациенткам, включало общеклинические методы, специальное гинекологическое исследование (эндоскопическое- простая и расширенная колыюскопия); методы лабораторной диагностикигморфологические-цитологическое исследование мазков с эктоцервикса и цервикального капала, гистологическое исследование прицельно взятого биоптата; бактериоскопический- для определения степени чистоты влагалищного содержимого; микробиологические и вирусологические-

метод иммунофлюоресцентной микроскопии с использованием мопоклональных антител для выявления хламидий; серологические методы и экс пресс-метод с иммуноферментной тест-системой для обнаружения герпетической (ВПГ) и цитомегаловируспой ( ЦМВ) инфекции; аминный тест, рН-метрия вагинальной среды и выявление "ключевых™ клеток- для диагностики бактериального вагиноза; исследование состояния местного гуморального иммунитета, включающее в себя определение уровня иммуноглобулинов sA, A, G и М, а также СЗ-компонента комплемепта и альфа-амипокислого протеина в слизи цервикального каиала.Определение иммуноглобулинов цервикальпой слизи проводили с помощью пекопкуррептпого 2-х сайтового иммуноферментного апализа, используя биотиншшрованные антитела; СЗ-компоиент комлемепта и альфа-аминокислый протеип определялся иммупоцитохнмическим методом на нефелометре "BECMAN"(CIIIA).

Диагностические и лечебпьге мероприятия проводились в кабинете патологии шейки матки кафедры акушерства и гинекологии леч.фак. ММСИ на базе роддома при 68 клинической больпице.

Морфологические исследования выполнены в отделении натоморфологин (зав. д.м.н.,проф. Г.А.Франк) НИИ онкологии им. П.А.Герцена МЗ РФ.

Иммунологические исследования проведены в лаборатории иммунодиагностики( зав.-д.м.н., проф. Б.В.Ппнегин) Института Иммунологии Минздрав РФ.

Вирусологические исследования, а также выявлепие хламидий осуществлялись в серологической лаборатории ( зав.- д.м.п. Н.Н.Мальцева ) НИИ вирусных препаратов РАМН.

Всего в процессе настоящей работы проведено 587 кольпоскопических, 589 цитологических, 157 гистологических,215 бактериоскоиических, 348 иммупологических исследований и 82 лазервапоризаций.

При статистической обработке применяли методы вариационной статистики вычислением коэффициента Стъюдента с использованием персонального компьютера IBMP и пакета программ " Statgrafic".

Результаты исследований и их обсуждение:

Нами проведено комплексное обследование и лечение 118 больных с нашшломавирусной инфекцгей шейки матки в возрасте от 20 до 35 лет (средний возраст составил 26,6*0,5 J дет).

Заболевапия половых органов, вызванные вирусом папилломы человека, являются "прерогативой" молодого возраста: пик заболеваемостп ВПЧ-ипфекциями колеблется от 20 до 30 лст[Вгетопс1 1989, Gall 1991].По нашим данным, в указанном возрастном диапазоне паходились 73,8% пациенток.

Анампез обследованных больных характеризовался высоким инфекционным индексом; наличие экстрагенитальной патологии с превалированием хронических заболеваний желудочно-кишечного(15-12,7%) и дыхательного трактов(11-9,3%),хронических воспалительных заболеваний гениталий косвенно свидетельствовало о нарушениях в иммунной системе организма, что создавало благоприятный нрсморбидпый фон для возникновения ВПЧ-шфекции.

Проведен тщательный анализ ранее перенесенных и ныне сопутствующих гинекологических заболеваний как факторов, влияющих пе только на морфофупкциональное состояние шейки матки и иммунный статус, но и на различные звенья репродуктивной системы женского организма[ВаЛоп с1 а1,1989 ].

Так, в анамнезе у больпых наиболее часто отмечены хр.салышнгоофориты (21-17,8%),хр.ондомстриты(9-7,6%),хр. герпети ческая инфекция гсниталий(8-7Д%)( в последнем случае, возможно, причипа невынашивания беременности у этих женщин).

Необходимо отметить, что в прошлом неадекватная терапия острых специфических инфекций гениталий , в частности урогепиталь ного хламидиоза, способствовала хронизации процесса, что вызвало функциональную, а затем и органическую патологию маточных труб -частичную или тотальную окклюзию: в итоге, у 6 женщин-эктопическая беременность, у 5 - бесплодие трубно-неритонеального генеза.

Среди сопутствующей гинекологической патологии превалировали хронический гепитальный кандидоз(у 60-50,8%) и бактериальный вагиноз ( у 42-35,6%).Частая выявляемостъ БВ и ХГК у обследуемых свидетельствовала о наличии единых механизмов в генезе этих заболеваний( нарушение вагинального микробиоценоза и местных факторов защиты), что позволило нам характеризовать их как клинические проявления иммунологической недостаточности при папилломавирусной инфекции шейки матки.

Данпые литературы и собственные наблюдения свидетельствуют о разнообразии факторов, иницирующих возникновение ВПЧ-инфекции[Асеуеск> 1989].

В немногочисленных работах о мультифакториальном характере ВПЧ-инфекции показана роль курения как одного из таких "нровокаторов"(ири этом отмечается уменьшение количества клеток Лангерганса и усугубление местной иммуносупрессии нижнего генитального тракта)[Кои&ку е1 а1 1990, Кта1 е1 а11989, \Vmkelstein 1990 ].Среди обследованных больных- 86(72,9%) курящих.

К факторам, способствующим развитию заболевания относят также ранпее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, несоблюдение правил сексулыюй безопасности[Неггего е1 а1, 1990].По нашим данным, более 45% пациенток начали половую жизнь в возрасте от 14 до 18 лет, у 29(24,6 %)больных к моменту диагностики заболевания было 2 и более партнеров.

В результате апализа средств контрацепции нами установлено, что только 16(13,6%) больных использовали барьерные методы как наиболее действенные в плане профилактики сексуально-трансмиссивных заболеваний, к числу которых относится п папилломавирусная инфекция гениталий[Вгетоп(1 et al 1989, Ferenczy,1991].

Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства больных ВПЧ- инфекция шейки матки выявлялась при обращении к гинекологу по поводу других заболеваний(85-72%) и при профилактических осмотрах(33-28%), что согласуется с данными литературы об инаппарантпости течения данной натологии[Регепсгу et al, 1990].

Подробному анализу был подвергнут апампез настоящего заболевания, где большое внимание уделялось длительности заболевания, ранее проведенным лечебным мероприятиям.Нами установлено, что средпяя длительность заболевания составила 7,01 ±0,12 мес; таким образом, большинство больных прошло лечение в первые полгода с момепта диагностики.

Немаловажным является тот факт, что каждая третья больная указывала на спонтанные случаи возникновения кондилом на вульве и промежпости, что свидетельствует о мультицентричности ВПЧ-инфекции гениталий [Bergeron et al, 1993].

При изучении методов терапии, проведенных рапее, нами выявлено,что из 118 больпых в апамнезс деструктивное лечение у 38(40,7%) пациенток, у16 пз которых по поводу эктопии шейки матки, у 12- эктопии шейки матки в сочетании с кондиломатозом и у 10-копдиломатоза шейки матки. Такая неэффективность лечения , вероятнее всего, обусловлена наличием персистирующей ВПЧ-ипфекцпи шейки матки, что вызывало либо частую эпидермизацию атипичпым эпителием, либо высокий ироцепт рецидивов кондиломатоза после деструктивной терапии.

Многочисленными исследовапиям[В.И.Козлова,Б.В. Пухнер,1995,В.В.Кузнецов,1991]показано, что мишенью для вирусного воздействия являются незрелые клетки эпителия,что объясняет ситуацию наибольшей уязвимости шейки матки в области зоны трансформации(Т-зона)-места стыка многослойного плоского и цилипдрического эпителиев.По другим данным, аналогичной "незрелостыо"обладак>т базальные клетки МПЭ [Л.М.Исакова,К.П.Ганина,И.М.Ивапова,1990,Wright 1992 ].Т.о., все вышесказанное, безусловно, подтверждает тот факт, что у обследованных больных античная эпидермизация вызвана вирусным воздействием на метаплазированный эпителии.

На момепт обследования при расширенной кольпоскошш у всех пациенток на эктоцервпкее определялся атипичный эпителий, представленный различными кольпоскопическимп картинами( уксусбелый эпителий,мозаика,пупктация,лейкоплакия и их сочетания)

[И.Б.Манухш1,Г.Н.Минкшщ,Л.Б.Сгуденая,1994].У64(54,2%)больных кондиломы локализовались в зоне трансформации но периферии эктопии, а у 54(45,8%)- являлись изолированными проявлениями ВПЧ-инфекции.

Учитывая данные литературы и собственных наблюдений об отсутствии дифференциальных колыюскопических признаков нанилломавирусной инфекции и ЦИН, для окончательной верификации ВПЧ-инфекции шейки матки были использованы цитологические и гистологические методы исслсдований[Ме1$с1х ,1987, Walker et al 1983].

Цитологические исследования позволили предположить наличие напилломавирусной инфекции по патогномоничному для этой патологии признаку-койлоцитозу (койлоцит как маркерная клетка-вследствие цитопатического действия ВПЧ).

Койлоцит-оксифильно окрашенная клетка нромежуточного слоя эпителия неправильной формы с четкими границами, с ясно выраженной перинуклеарной зоной просветления (гало)вокруг ядра и многочисленными вакуолями в цитоплазме.Предполагается, что данные изменения возникают вследствие метаболизма клеток, связанного с репликацией nupycoisfKmat et al, 1992, Shneider et al 1988].

Однако, наиболее доступным и, в то же время, информативным диагностическим методом на сегодняшний день продолжает оставаться гистологический.Гистологическн ВПЧ-инфекция была идентифици рована по наличию кондиломы или койлоцитоза. Кроме того, у пациентов выявлялись гиперкератоз, акантоз, наракератоз, базально-клеточпая пролиферация эпителия.Вышеперечисленные гистологические особенности являются типичными для ВПЧ-инфекции шейки матки и соответствуют данным других исследователей[Сгит et al,1993, Wright 1992].

В последнее время особое внимание привлекает состояние иммунной системы у больных с патологией шейки матки [И.Б.Манухин и соавт.1992].Связано это,прежде всего, с тем, что иммунная система и, в частности, местный гуморальный иммунитет во многом определяет течепие различных заболеваний шейки матки, в том числе, и развитие напилломавирусной инфекции [Б.В.Пинсгин, Г.Н.Мипкина,0. А. Сапрыкина,1994].

Заслуживает внимания тот факт,что вирус папилломы человека является локальпоэпителиотропным вирусным агентом, не инвазиругощим подлежащую строму, что и объяспяет повышенный интерес исследователей к изучению локальной иммунной системы инфицированных больных.

Для оценки гуморального звена местного иммунитета определялись основные классы иммуноглобулинов, альфа-амипокислый протеин и СЗ-компонент комплемента в слизи цервикального канала.

Следует отметить, что при статистической обработке получеппых иммунологических данных нами была выявлена зпачимая разница между группами больных с площадью поражения эктоцсрвикса менее и более 50%, что вызвало необходимость дополнительного введения данпого критерия при оценке иммунного статуса. Т.о., сформировались 2 группы больных с различной площадью поражения шейки матки: 1 гр.- с "менее 50%"-65 чел., 2 гр.- с " более 50%"-53 чел.

В качестве группы сравнения памп использованы средние показатели 30 здоровых жстцин[О.А.Сапрьжипа,1994].Полученпые данные представлены в таблицах №1 и 2.

Нарушения в гуморальпом звене местного иммунитета проявлялись в снижении концентрации IgA, в том числе ceKperopHoroIgA, класса G, а также в увеличении концентрации IgM, СЗ и аминокислоте протеипа.Причем, концам и ccKpIgA у женщин с площадью поражения менее 50% практически не отличалась от конц. указанных в груние сравпепия.Одпако, при площади поражения более 50% наблюдалось появление значимых количеств IgM , достоверное спижепие ccKpIgA и повышение уровня белка, характеризующего воспалительную реакцию-амипокислого протеипа.При этом уровень СЗ компонента комплемента в группах не различался.

Учитывая литературные и собственные данные о частом сочетании ХГК и БВ с папилломавирусной инфекцией, пами проведен анализ иммунного генеза данных нозологий.

В последних работах по этому вопросу показано, что при вагипальпом дисбактериозе, сопровождающем течение ВПЧ-иифекции шейки матки, повышается адгезия дрожжей, условно-патогенных и патогенных бактерий к эпителиоцитам за счет как уменьшения количества лактобактерий , так и низкого уровпя ceKpIgA, обладающего аптиадгезивпыми свойствами, что и предопределяет взаимосвязь местного иммунпого статуса и вагинального микробиоцепоза[И.Б.Манухин,Г.Н.Мипкина, 1992, М.Ш.Багирова,1994].

Полученные нами результаты позволили предположить, что наличие хронической вагинальной экопатолотаи у больных с папилломавпруспой инфекцией шейки матки в значительной степени зависит от концентрации иммуноглобулинов . При этом, в наибольшей степени наличие бактериальных осложнений коррелировало с концентрацией ceKplgA; у больных с хроническим у роге питал ь ным кандидозом коэффициент корреляции составил 0,71 при р< 0,05, а для больных с бактериальным вагинозом - 0,62 при р<0,05.

Для подтверждения связи данных бактериальных инфекций с содержанием slgA нами было исследовано распределение больных с данпыми позологиями в зависимости от уровня slgA ( табл.3,4).

Таблнца 1.

Копцентрация основных классов иммуноглобулинов ( мг%)в секрете цервикального канала ( М±м ).____

Группы обследуемых Количество обслепуемых ^А

Группа

сравнения 30 61±9 0 154*13 72*6

1 группа 65 41+4* 0 121±8* 65*6

2 группа 53 26*3** 32*6** 42*1* 41±4**

*- достоверность отличий с группой сравнения; **- достоверность отличий между 1 и 2 группами;

р < 0,05 .

Таблица 2.

Концентрация СЗ-комионента комлемента и альфа-амипокислого протеина ( АКН ) в слизи цервикального канала

Группы Количество обследованных сз АКП

группа

сравнения 30 81+14 18+8

1 груша 65 86+12 61+6*

2 группа 53 93+11 65+8*

* - достоверность отличий с группой сравнения р< 0,05.

Таблица 3.

Распределение больных с хроническим урогенитальиым кандидозом в зависимости от концентрации я^А в слизи цервикального канала.

Концентрация Всего б-х с кандидозом Из них с конц-вГйА Р Всего б-х без кандидоза Из них с б1£А

>50мг% < 50 мг% 60 7(11,6%) 53(88,4%) <0,05 <0,05 58 51(87,9%) 7(12,1%)

Таблица 4.

Раснределенне больных с бактериальным вагинозом в зависимости от концентрации ^А в слизи цервикального канала.

Концентраци: (Всего б-х с БВ Из них с конц^1яА Р Всего б-х без БВ Из них с кони. вТеА

>50 мг% <50 мг% 42 9(21,4%) 33(78,6%) <0,05 <0,05 76 45(59,2%) 31(40,8%)

Данпые, представленные в этих таблицах,наглядно демонстрируют, что наличие хрош1ческих вагинальных инфекционных процессов у больных с ВПЧ-инфекцией шейки матки в значительной степени зависит от концентрации б^А, дефицит которой усугубляется в зависимости от распространенности патологического процесса.

Т.о., полученные результаты свидетельствуют о том, что папилломавирусная инфекция шейки матки развивается на фоне нммунодефшщтного состояния, клиническими проявлениями которого являются ХГК и БВ, а лабораторными-дефицпт секр1»А, Гув и .

Учитывая недостаточность традиционных методов лсчснпя(электро-,крио- и лазердеструкция),развитие и усугубление иммунодефицитных состояний при ПВИ шейки матки, особенно актуальным представляется изыскание наиболее эффективных спосо бов лечения и профилактики данной па тологии.

В настоящее время ведется активный поиск новых препаратов, способных оказать эффективное иммунокорригирующес действие при ВПЧ-1шфскции[Г.И.Филимонова,И.Е. Андрианова,1992, А.М.Борисо ва,1991].

В качестве иммунокорректора нами использован новый отечественный нреиарат-ГМДП(гликонин) [Т.М.Апдронова, Б.В.Пи негин,1992].

Гликоиин обладает способностью воздействовать на все популяции клеток иммунной системы(макрофаги, Т- и В-лимфоциты).Как известно, основной точкой приложения действия ГМДП является моноцитарно-макрофагальная система. Цитокины(ФНО и 1ТЛ-1), продуцируемые макрофагами, активизирова иными с помощью ГМДП, воздействуют на Т- и В-систему иммунитета.

Исследования по фармакодппамике ГМДП позволили установить, что в неизмененном виде наибольшее количество препарата находится в тонком кишечникс.Логично предположить,что при этом происходит прпмированпе В-лимфоцитов подслизистого слоя топкого кишечника с дальнейшим расселением активированных лимфоцитов по всем слизистым оболочкам организма.Т.о.,назначение ГМДП внутрь может способствовать целенаправленному воздействию его на местный гуморальный иммунитет.

Принимая во внимание эти данные , мы сочли перспективным проведение исследований но изучению эффективности гликонина у больных с ПВИ шейки матки по разработанпым нами 3 методикам терапнп( как в качестве монотерапии, так и в сочетании с С02-лазердеструкцией патологических очагов).

Учитывая нозологическую однородность больных с ПВИ шейки матки, мы сочли целесообразным выделить 3 группы пациенток соответственно вариантам терапии:

1 группа- 48 больных, прошедших курс моноиммунотерашш

( ГМДП по 10 мг по 6 дней с двухнедельными перерывами- 3 цикла); из них 18-е плацебо;

2 группа-35 пациенток, которым была проведена комплексная терапия ( лазердеструкция, через 7 дней ГМДП в дозе 10 мг в течение 10 дней);из них 15- с плацебо;

3 группа-35 женщин, у которых применили сочетание лазердеструкции с ГМДП в дозе 20 мг в течение 10 дней, включая 15 пациенток, получивших вместо ГМДП плацебо.

Необходимо отметить , что исследования проводились рандомизированным двойным слепым методом,что вносило некоторый элемент сложности, но в то же время объективизировало сам процесс.

Впервые в отечественной практике нами предпринята попытка мопоиммунотерапии ПВИ шейки матки с использованием нового иммупомодулятора-ГМДП.Как отмечалось выше, главной мишенью для ГМДП являются макрофаги и с действием гликопина па эти клетки можно связать все эффекты, возникающие при его использовании:антипролиферативный,эубиотичсский, противоинфек ционпый, противовирусный, адъювантный и др.

ВПЧ-норажения шейки матки, представленные в виде атипичною эпителия, являются соматически чужеродным материалом и , следовательно, обладают антигенным потенциалом.Однако, сильные антигены нролиферирующих очагов, индуцированных онкогепными вирусами, в силу высокой активности Т-супрессоров, практически не вызывают иммунного ответа.

Конкретизируя эффекты гликопина применительно к ВПЧ-поражениям шейки матки можпо, на наш взгляд, выстроить логическую цепь происходящих событий: макрофаги, активированные ГМДП, разрушают пролиферирующие клетки в ткани, обильно образуя пероксид водорода, цитолитические протеиназы, фактор некроза опухоли, ИЛ-1.Последпий, в свою очередь, индуцирует натуральные клетки(НК). НК, относящиеся к системе естественной резистентности организма, осуществляют распознавание, киллинг и элиминацию вирус-инфицированных и мутировавших клеток, контроль за процессами репарации, включающей пролиферацию и дифференцировку соматически нормальных клеток.

Т-система,представляющая клеточпый иммунитет, мобилизуется как опосредованно через макрофаги, так и нспосредственно( учитывая факт недавнего обнаружения внутриклеточных рецепторов для ГМДП в Т-лимфоцитах). Т.о.,в удалении из организма чужеродных эндогенных клеток задействованы и цитотоксические Т-лкмфоциты.К сожалению, в силу ограниченного арсенала диагностических средств оценить вирусолитический эффект данного и последующих методов терапии не представляется возможным. Такова наша концепция иммунологического механизма элиминации ВПЧ-инфицировапного атипичного эпителия шейки матки при монотерапии гликопином и

некротизировапных клеток - при использовании комплексной терапии в сочетании с С02-лазердеструкцией.

Клиническая оцепка эффективности моноиммуиотерашш и иммунокоррекции глпкопином в сочетании с С02-лазердестр)'кцией приведена н таблице 5.

При оценке клинической эффективности моноиммунотершш выявлен невысокий процент излеченности(40%) при нулевом эффекте от плацебо. В то же время, почти у всех пациенток с ХГК и БВ ( независимо от площади поражения эктоцервикса) отмечалась нормализация вагинальной микроэкологии.

Следует отметить, что терапия оказалась более эффективной у больных с длительностью заболевания до года, практически не имеющих сопутствующих заболеваний,незначительной площадью поражения эктоцервикса( до30%),морфологически-легким койлоцито зом , без сочетания с эктопией.Последний факт, с нашей точки зрения, объясняется тем,что эктония(дословно-цплиндрический эпителий "не на своем месте" )не является соматически чужеродным субстратом и не обладает антигенным потенциалом и, следовательно, не может быть подвергнута агрессии со стороны активизированной гликошпюм иммунной системы. Следовательно, кольпоскоиическая терминология йод-прозрачпостп эктопии создает аналогию "иммунологической прозрачности".

Т.о., моноиммунотсрапия гликопином продемонстрировала максимальную клиническую и иммунологическую эффективность па ранних стадиях субклинического развития ПВИ шейки матки, при более выраженных формах-она оказывала стабилизирующий эффект на патологический очаг.

Учитывая пизкую эффективность моноимупотерании и её приемлемость для ограниченного контингента больных с ПВИ шейки матки ( т.е. при сё малых формах ) , намп разработан вариант комплексной терапии, включающий в себя последовательное применение С02-лазердеструкции и иммунокоррекции гликопином в курсовой дозе 100 мг.В оспове такой последовательности мероприятий лежит общепризнанное мнение иммунологов,что для успеха иммунотерапии, п первую очередь, необходимо локализовать иролифератнвный процесс с помощью хирургической операции( в данном случае с применением наиболее современного и эффективного метода - С02-лазердеструкцин).Ипачс, иммунной системе, как бы она ни была активирована, вряд ли удастся справиться с этим "аллотрансплантатом"ц , кроме того, избыток антигенного потенциала нролиферата может тормозить развитие иммунного ответа, стимулируя Т-супрсссоры.Наша позиция по последовательности лечебных

мероприятий находит свое подтверждение в работах отечественных авторов[Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин,Х.И. Истамов,1995],где указывает ся,что комбинированная терапия должна включать следующие компоненты: вспомогательный(С02-лазердеструкция) и базисный (иммунокоррекция как этиопатогенетический).

Для проведения лазерных операций использовался С02лазерньш аппарат фирмы "Миллер"(Германия).Применялись следующие параметры лазерного излученижмощность 6-20 Вт, глубипа деструкщга тканей: 1,0-8,0 мм.

В основе механизма элиминации пекротизированных клеток и нормализации репаративпых процессов после лазердеструкции лежат те же процессы иммунного ответа, что и при проведении моноиммунотерапии гликоштом.

Анализируя результаты комплексной терапии по вышеуказанной схеме нами выявлена прямая зависимость эффективности лечения от площади поражения эктоцервикса.Так, максимальный клинический эффект с применением ГМДП отмечен у всех больных с площадью поражения менее 50% (11 чел) и лишь у 5 больных- с более 50 %(что обусловлено разной глубиной иммуносупрессии).В целом, эффективность лечения по схеме"лазер+ ГМДП 100 мг" составила 80%.

У полностью излеченных пациенток, прошедших терапию по схеме"лазер+ плацебо"(несмотря па ликвидацию атипичного эпителия и нормализацию морфологичекой картины) динамики в микробном статусе не отмечено.

При оценке результатов терапии по схеме "лазер+ плацебо"иами обнаружено,что максимальная эффективность наблюдалась у 6 больных с площадью поражения эктоцервикса менее50% и у 3- более 50% .Эффективность терапии составила 60%(9человек).

Выраженность иммунокорригирующего воздействия данной терапии при таких клинических проявлениях иммунологической недостаточности как ХГК и БВ также коррелирует с площадью поражения эктоцервикса.Так, если ГМДП в дозе 100мг способствовал нормализации вагинальной микробной флоры у всех 4 больпых(2 б. с БВ и 2- с ХГК) с площадью поражения менее 50%, то у больных с " более 50%"- иммунокоррекция оказалась действенной лишь у 8 из 10 б-х с БВ и у 10 из 18 с ХГК.

При оценке отдаленных результатов терапии выявлены 2 случая рецидива из группы"лазер+ 100мг" через 12 мес и 3 случая-из групны"лазер+плацебо" через 2 мес.

Т.о., несмотря на то, что в настоящее время С02-лазердеструкция признана наиболее эффективным методом терапии ПВИ шейки матки, она, по всей видимости, является симптоматическим, так как не воздействует на этиологический фактор-ВПЧ, и па основные звенья патогенеза заболевания, следовательно, не предотвращает рецидивирование процесса.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕСТНОГО ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ МОНОИММУНОТЕРАПИИ

мг% 0 100

СП I

ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС

НОР М А V ПОРАЖЕНИЕ <50% Я ПОРАЖЕНИЕ >50%

Каждая аз описанных выше схем терапии имеет свои преимущества. Курсовая доза-180 мг обусловливала более интенсивный иммунный ответ организма, но, в большинстве случаев, недостаточный - для самостоятельной элиминации атипичного эпителия. Комбинация:С02лазердеструкции и ГМДП в суточной дозе 100 мг - в большей степени действенна благодаря хирургическому удалению патологического очага, и в меньшей степени-иммунокоррекции.

Разрабатывая следующую схему терапии, нами предпринята попытка сконцентрировать воедино вышеперечисленные положительные моменты, что в итоге, проявилось в следующей комбинации: С02лазердеструкция с последующей иммунокоррекцией ГМДП в дозе 200 мг.

Оценивая клинические данные комплексного лечения ПВИ шейки матки по схеме:"С02лазер+ГМДП 200мг", нами обнаружено, что полученные рсзультаты-95 % нзлеченностн - превосходят как данные группы сравнения, так и приведенные в литературе(от 57 до 90%)[Shiftman М., 1992, Edelini 1990].

Тсрапия"лазер+ГМДП 200 мг" проявила свой максимальный имунокоррнгируюгций эффект и в отношении таких клинических проявлений иммунологической недостаточности как ХГК иБВ ( почти у всех больных независимо от площади поражения эктоцервикса -нормализация вагинальной флоры).

В соответствии с указанными клиническими эффектами использование моноиммунотерании ГМДП или комбинации моноиммунотерашш с лазердеструкцисй приводило и к существенным изменениям в состоянии местного гуморального иммунитета (рис. 1,2,3).

Прежде всего, необходимо отмстить, что проведение моно-иммунотераии способствовало нормализации всех без исключения показателей местного гуморального иммунитета ( независимо от исходного уровня в группах с площадью поражения шейки матки до 50% или более 50%). При этом содержание иммуноглобулинов А п G в обеих группах практически не отличалось и через 8 недель оно составило соответственно 71,2+8,4 и63,4±7,8 ,146,3 ±11,2 п 121 il l ,6, через 3 месяца - 69,4±7,7 ,65,4±8,2 и 132,1 ±12.4 , 131±10,3 , а через 6 месяцев - 68,5±8,2 , 68,2±7,4 и 142,4±13,1 ,12,64*11,4.

Если в концентрации IgA и IgG между обеими группами не наблюдалось различий , то в продукции slgA через 8 недель разница была достоверной -106±9,4 и 76,0±б,4. В более поздние сроки уровень slgA в обеих группах был недостоверен( так как происходило его дальнейшее снижение).

На рис. 2 представлена динамика показателей местного гуморального иммунитета через 8 недель, 3 и 6 месяцев после использования в комплексном лечении больных 100 мг ГМДП. В качестве группы сравнения была взята группа больных, которым была

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕСТНОГО ГУМОРАЛЬНОГО

ИММУНИТЕТА ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ "ЛАЗЕР + ГМДП100"

® и

мг% D «zgj 100

мг% О <=3J с

200

100

-■-¡«у"

i st'i'.1! 'AS'Н1»! /* К

Г ч

/ !

о

ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС

1 НОР MA ПОРАЖЕНИЕ <50% ПОРАЖЕНИЕ >50%

И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ й КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

«11

? ТОЛЬКО ЛАЗЕР

-а

I

¿>;J ТОЛЬКО ЛАЗЕР

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕСТНОГО ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ "ЛАЗЕР + ГМДП200"

I дА

со I

ДО 8 НЕД 3 МНС 6 МЕС ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС ДО 8 НЕД 3 МЕС 6 МЕС

НОР МА : ПОРАЖЕНИЕ <50%

>50%

проведепа лазервапоризация, по окончании которой вместо ГМДП выдавали "плацебо".В данную группу были объединены все больные -12 человек с площадью поражения шейки матки менее 50 % и 18 человек с площадью поражения шейки матки более 50%.При этом решался вопрос о нормализации показателей местного иммунитета только при использовании лазервапоризации.

Полученпые результаты показали, что в результате комплексного лечения, в ранние сроки - через 8 недель и 3 месяца содержание основных классов иммуноглобулинов достигло нормальных значений и было сопоставимым с содержанием иммуноглобулинов, которое наблюдалось только при проведении моноиммунотерапии. Однако через 6 месяцев после окопчапия лечения при введении 100 от ГМДП уровень 1«А , ^С и был существенно ниже. Необходимо отметин, , что проводимая иммунотерапия в сочетании с лазервапоризацией практически нивелировала различия в показателях между группами больных с площадью поражения менее и более 50 %.

Кроме того, использование только одной лазервапоризации позволило несколько повысить содержание всех классов иммупо гло булинов в группе больных с площадью поражения более 50%.

Как вндпо из рис.3, эффект комплексного лечения: "лазер+гликопин 200мг" в отношении показателей гуморального иммунитета был сопоставим с моноиммунотерапией. При этом, комплексное лечение больных с площадью поражения эктоцервикса более 50 % приводило к более выраженным эффектам, чем моноиммунотерания аналогичной дозой (180 мг) ГМДП. Это, прежде всего, касается содержания ^С} и В обоих случаях р<

0,05.

Обращает па себя внимание,что иммунокорригирующие эффекты схемы комплексного лечеппя, включающего ГМДП в дозе 200 мг, более длительны, чем прп введении 100 мг, и проявляются через 6 месяцев после лечения,. При этом, они выражены и у больных с площадью поражения эктоцервикса более 50% .

Общим для иммупокорригирующих эффектов ГМДП является то, что он достоверно повышал уровень ^А в слизи цервикального капала по сравнению с его содержанием в группе здорового контроля, что прогностически благоприятно , так как данный иммуноглобулин является главным антителом местной защиты.

Все указанные эффекты действия ГМДП развивались на фоне спижепия воспалительной реакции слизистой, что оценивалось по нормализации уровня аминокислого протеина и снижению частоты бактериального вагипоза.

Подводя итоги этому разделу работы, необходимо еще раз подчеркнуть, что клинические эффекты ГМДП соответствовали состоянию местного иммушгтета.Введение ГМДП в дозах 180 н 200 мг приводило к более длительной коррекции местного иммунитета. И,

Таблица 5.

Клиническая эффективность иммунокорригирушщен терании гликопииом больных с нанилломавирусной инфекцией шейки матки.

Вариант терапии Число больных Выздоровление Отсутствие эффекта

аЬв % аЬв %

Монотерапия гликопииом 30 12 40 7 23,3

Мопотерапия плацебо 18 «. _ 17 96

"лазср+ гликопинЮОмг" 20 16 80 _ „

"лазер4- гликошш200мг" 20 19 95

"лазери-нлацебо" 30 17 58 4 13,3

Таблица б.

Характеристика иммунного статуса больных с полным выздоровлением ( 1) и с неэффективным лечением ( 2 ).

Показатели ИС Параметры отдельных показателей (М±м)

норма 1 группа Р 2 группа

Абсолютное число

СДЗ-клеток 800-2200 1234*67,8 <0,05 768*43,2

Абсолютное число

СД4-клеток 600-1600 750±58,6 <0,05 475±42,6

Абсолютное число

СД8-клеток 300-800 461*47,7 <0,05 368*40,7

ИРИ 1,2-1,8 1,62 <0,05 1,25

^А 70-350 151±15,2 <0,05 96*13,4

1&М 50-250 117±14Д >0,05 108*12,1

700-2200 1292*81,6 <0,05 845*54,1

" --——- ---• ------

накопец, привлекает впимание тот факт, что проведение только лазер-вапоризации способствовало более или мепее значимой нормализации уровня некоторых иммуноглобулинов-IgG и slgA.

Динамическое наблюдение за пациентами позволило проследить отдалеппые результаты лечения по числу рецидивов цервикальпого копдиломатоза. Как видпо из рис.4, при последнем варианте тераиииСлазер+гликошш 200мг") - минимальный процент рецидивов данного заболевания (единичный случай спустя 14 мес).

Т.о., наиболее пыраженную клиническую и иммунологическую эффективность продемонстрировала комбинированная терапия(С02-лазердеструкция, через 7 дней - прием ГМДП в курсовой дозе 200 мг), что наряду с нормализацией репаративньгх процессов эктоцервикса, вагинальной флоры, местного иммунного статуса способствовало максимальному снижению числа рецидивов ПВИ шейки матки.

Определенный интерес представляет изучепис показателей, характеризующих системный иммунитет у 2 групп больных: с полным выздоровлением и пациенток, у которых ни моноиммунотерапия, ни лазервапоризация в сочетании с введением ГМДП не дали никакого эффекта. Оценка иммунной системы этих больных проводилась через 3-3,5 мес после окончания лечения.

Если в 1 группе больных показатели системного иммунного статуса соответствовали норме, то во 2 - большинство показателей было либо на нижней границе нормы, либо выходило за её нижнюю границу(таб.б). Следует отметить, что иммунологическая недостаточность была выражена как и клеточном, так и гуморальном звене пммупной системы.В частности, абсолютное число общей популяции Т-клеток (СДЗ) находилось ниже нижней границы нормальных значений. Резко было снижено абсолютное число СД4+ популяции. Из показателей клеточного иммунитета только СД8+ популяция сохранялась в пределах нормальных значений.Однако,это обстоятельство определяло паругпсиие соотношения СД4/СД8 клеток. При этом ИРИ составлял 1,25.0бращает на себя внимание достаточно низкий уровень сывороточного IgA и IgG.

Таким образом, если для группы с абсолютным выздоровлением характерны нормальные значения основных параметров иммунного статуса, то для группы с отсутствием клинического эффекта -снижение показателей клеточного иммунитета, развивающееся па фоне гипоглобулипемий А и G. Следовательно, показатели местного иммунного статуса являются внешними проявлениями системного иммупитета, определяющего резистентность организма к цервикальной ВПЧ-инфекции.

По-видимому, существуют факторы, предопределяющие ситуацию отсутствия положительной динамики в иммуппом ответе(т.н.иммунологическая толерантность).Прежде всего, данное положение может быть детерминировано гепетически, т.е.дефектами в механизме генетического контроля, приводящих к расстройству

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ

ТЕРАПИИ ГМДП

50

% ч: 100

[ ОСП 11/1 ГИЛИ

ГМДП

ЛАЗЕР ЛАЗЕР+ГМДП 200

ЛАЗЕР+ГМДП 100

го го

I

рсгуляторных связей в системе "активация-супрессия".Кроме того, нельзя исключить случаи выраженного иммунодефицита, что диктует необходимость индивидуального подхода к скринилгу и терапии данной категории больпых.

Таким образом, проведенное пами исследование позволило оценить характер нарушений гуморальпого звена местного иммунитета, научно обосповать применение нового отечественного высокоэффективного иммуномодулятора гликопина и рекомендовать его дифференцирован но в различных вариантах терапии как при малых, так и распростра ненных формах ианилломавирусной инфекции шейки матки.

ВЫВОДЫ

1. Папилломавпрусная инфекция шейки матки развивается на фоне иммуподефицитного состояния, клиническими проявлениями которого являются хронические гепитальные кандидозы и бактериальные вагщюзы, а лабораторными - дефппдт slgA, IgA и IgG в цервикальной слизи, причем глубина местной иммуносупрессии коррелирует с площадью поражения эктоцервпкеа.

2.Моноиммупотерапия гликопином в курсовой дозе 180 мг проявляет свою максимальную эффективность(40%) при малых формах субклинического развития ПВИ шейки матки; эффективность терапии БВ и ХГК составила 92,8 и 94,1% соответственно.

3.Комплекспая терапия ианилломавирусной инфекции шейки матки, включающая последовательное применение С02-лазердеструкции и иммуномодулятора гликопина, носит дозозависимый характер. Клипико-иммунологическая эффективность терапии ПВИ шейки матки с использованием гликопина в курсовой дозе 100 мг составляет 80 %, однако эубиотический эффект данной иммупотератш достигнут лишь у 83,3 % пац. с БВ и 60%- с ХГК.

4.Использование ГМДП в курсовой дозе 200 мг после предварительной С02-лазердеструкции демонстрирует максимальный клинико-иммупологический эффект ( 95% излеченпостп) , что наряду с нормализацией иммунологических показателей, репаративных процессов эктоцервикса и вагинальной микроэкологии (эубиотич.эффект.составляет 92,7% при БВ и 92,9%-ХГК), способствует значительному снижению числа рецидивов ПВИ шейки матки.

5. В качестве скрипипга иммунного статуса у больных с ВПЧ-инфекцией шейки матки целесообразным является определение показателей основных иммуноглобулинов в цервикальпой слизи, СДЗ, СД4 и иммунорегуляторного индекса в периферической крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больпые с папилломавируспой инфекцией шейки матки подлежат тщательному комплексному обследованию, необходимым компонентом которого является исследование состояния как местного, так и системного иммупитета.В качестве иммунологического скрининга рекомендовано определение основных иммуноглобулинов в цервикальной слизи, а также популяций СДЗ, СД4 клеток и иммунорегуляторного индекса в периферической крови.

2. Больным с ПВИ шейки матки рекомендуется включепие в комплекс лечебно-профилактических мероприятий иммунокорреги рующего препарата гликонина, позволяющего модулировать дисбаланс иммунной системы при данной патологии.

3.При малых формах ПВИ шейки матки, т.е. с площадью поражения зктоцервикса до 30 % его поверхности , морфологически- легким койлоцитозом и умеренной иммуносупрессией - целесообразна мопоиммунотерапия гликопииом по следующей схеме: 10 мг гликопина внутрь по 6 дней с двухнедельными интервалами - 3 курса.

4.При выраженных формах кондиломатоза шейки матки наиболее приемлемым является комбинированная терапия по следующей схеме: С02-лазердеструкция на 7-12 день м/цикла, через 7 дней прием внутрь ГМДП по 20 мг в течение 10 днсй( курсовая доза 200 мг).

5.Ввиду стойкого лечебно-профилактического эффекта вышеуказан ных методик терапии ( при оценке отдаленных результатов- через 6 и более мес), исключается необходимость дополнительных лечебных мероприятий при обязательном диспансерном наблюдении дапного контингента больных ( в том числе колыюскоиический и цитологичес кий контроль).

С11ИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Состояние местного иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки. //Тезисы докладов.Пленум Межведомственного Научного Совета и Всероссийской научно-практической конференции"Пути развития современной гинекологии". Мое ква,21-23 ноября 1995 г., с.68./соавторы:И.Б.Манухин,Г.Н.Мишаша,О.Г.Харлова/.

2.Применение пового и ммуно модулятора глюкозамппилмурамилдипептида(ГМДП) при лечении больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки.//Сборник тезисов 3-го Национального конгресса "Человек и лекарство",МоскваД 6-20 апрсля,1996,

с.166./соаетх)ры:Г.Н.Минкина,Б.В.Пинегин,О.Г.Харлова/.

3.Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности нового иммупомодулятора ГМДП при лечении больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки.//Современные вопросы медицины.Тезисы докладов 31-ой научно-практической конференции врачей Ульяновской области.г.Ульяновск,1996,с.398-399./соавторы:Г.Н.Минкипа,О.Г.Харлова/.

4.Иммунокорригирующая терапия гликопином больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки.//Тезисы докладов научно-практической конференции молодых ученых ММСИ.М.-1996.-с.35/соавтор-О.Г.Харлова/.

5.Использопание нового иммупомодулятора ГМДП при лечении больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки.// журпал "Иммунология", в печати/ соавторы: Б.В.Пипегин, Г.Н.Минкина, О.Г.Харлова/.