Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Рациональная биотерапия больных распространенными нейроэндокринными секретирующими опухолями

На правах рукописи

Емельянова Галина Сергеевна

РАЦИОНАЛЬНАЯ БИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ СЕКРЕТИРУЮЩИМИ ОПУХОЛЯМИ

14.01.12 — онкология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

11 / Л 2014

Москва - 2014

005556713

005556713

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетом научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» (директор - академик РАН, профессор Михаил Иванович Давыдов) и в

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Минздрава России (ректор - Заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор Олег Олегович Янушевич).

Научные руководители: Сельчук Владимир Юрьевич

Горбунова Вера Андреевна

Официальные оппоненты:

Возный Эдуард Кузьмич

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор

Поликарпова Светлана Борисовна

Доктор медицинских наук, профессор, ГКБ № 57 г. Москвы, заведующий отделением химиотерапии

Доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова Минздрава России г.Москва

Ведущая организация: «МНИОИ им.П.А.Герцена» Минздрава России - филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А.Герцена» Минздрава России

Защита диссертации состоится « /¿6 » /Л 20 на заседании диссертационного совета (Д 001.017.01) ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан

2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Шишкин Ю.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время интерес к изучению НЭО возрастает по мере роста заболеваемости и разработки новых специфических методов диагностики новообразований. Данные базы SEER (база эпидемического надзора и целевых результатов Национального института рака США) свидетельствуют о значительном ежегодном увеличении количества зарегистрированных случаев нейроэндокринных опухолей в США в различных возрастных группах с 1973 (1,09 на 100000 населения) по 2004 г. (5,25 случая на 100000 населения). Причины данного феномена пока не ясны, авторы исследования связывают рост заболеваемости, прежде всего, с совершенствованием диагностики и классификации данного вида опухолей, но не исключают влияние таких факторов как изменение условий окружающей среды, типа питания, и использование современных лекарственных препаратов [Yao J-C.Atal., 2008].

Регрессионный анализ статистических данных прогнозирует дальнейшее увеличение распространенности гастроэнтеропанкреатических НЭО, которые в ближайшие 2-3 года составят 8 случаев на 100000. В настоящее время НЭО относят к наиболее часто встречающимся типам злокачественного поражения ЖКТ после рака ободочной кишки. Существует ряд прогностических факторов, влияющих на эффективность лечения и прогноз течения болезни: размеры опухоли, индекс пролиферации (Ki-67), инвазия сосудов, степень дифференцировки (G), наличие отдаленного мегастазирования (особенно в печень и кости), а также секреция пептидов. Вьгсокодифференцированные НЭО существенно отличаются по клиническому течению болезни от низкодифференцированных опухолей и даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно, часто в течение нескольких десятилетий, в отличие от опухолей с высоким злокачественным потенциалом и более быстрой диссеминацией. Поэтому для определения тактики лечения очень важным является знание биологического потенциала опухоли. В целом, проблема лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО недостаточно разработана. Отсутствуют общепризнанные критерии выбора режима лечения в зависимости от характеристик опухоли. Основными проблемами являются недостаточная проработка алгоритмов и стандартов обследования и лечения больных с НЭО. Her эпидемиологических исследований и регистра НЭО. Практически отсутствуют специализированные биохимические лаборатории. Помимо этого, до настоящего времени не установлены прогностические критерии эффективности биотерапии.

С целью улучшения результатов лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО актуальным является выявление прогностических факторов наилучшего ответа на биотерапию, а также разработка последовательности лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных распространенными секретирующими НЭО за счет выявления группы с наилучшим ответом на биотерапию.

Задачи исследования

1. Выявить группу больных распространенными секретирующими нейроэнокринными опухолями с наилучшим ответом на биотерапию.

2. Изучить эффективность биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматосгатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами.

3. Изучить эффективность пролонгированных аналогов соматосгатина в дозах 20 мг и 30-40 мг.

4. Изучил, переносимость биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматосгатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами.

5. Изучить эффективность биотерапии НЭО в группах пациентов с клиническим и биохимическим карциноидным синдромом.

6. Определить значение исходного уровня хромогранина А для выявления группы больных с ранним прогрессированием.

7. Определить значение индекса пролиферации К1-67 для выработки тактики лечения больных распространенными секретирующими НЭО.

8. Изучить зависимость медианы ВДП от динамики биохимических маркеров на фоне лечения.

Научная новизна исследования

Впервые в России на достаточном по объему материале дан анализ эффективности биотерапии с использованием различных аналогов соматосгатина, (в том числе отечественного производства), в зависимости от морфофункционального статуса опухоли, ее распространенности и характеристик больных. Использованы различные дозы аналогов соматосгатина.

На основании полученных данных установлено, что включение в режим шггерферонов не приводит к достоверному улучшению лечебных результатов. Изученные

аналоги соматостатина продленного действия имели различные результаты по эффективности.

Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от начального уровня хромогранина А, выявлен наименьший уровень маркера, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения.

Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от скорости снижения биохимических маркеров (хромогранина А, серотонина, 5-ГИУК) в динамике лечения, выявлена статистически значимая зависимость.

Научно-практическая значимость исследования

Выявление факторов, обладающих прогностической значимостью в отношении наилучшего ответа на биотерапию у больных распространенными секретирующими НЭО может изменить стратегию лечения этого заболевания и выделить группу больных, у которых можно получить максимальную выгоду от назначения биотерапии.

Результаты представленной исследовательской работы доложены на II Российской конференции по нейроэндокринным опухолям «Редкие нейроэндокринные опухоли. Трудные вопросы лечения нейроэндокринных опухолей» (12 ноября 2012 г., Москва), научно-практической конференции с международным участием «Функционирующие нейроэндокринные опухоли» (28-29 июня 2014 г., Санкт-Петербург).

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены 24 декабря 2013 г. на совместной научной конференции кафедры онкологии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Минздрава России, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, хирургического отделения диагностики опухолей, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

.Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы», «Результаты», обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 103 источника, из которых 4 отечественных и 99 иностранных. Работа иллюстрирована 51 таблицей, 18 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 «онкология», конкретно пункту б.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть исследования проводилась на базе отделения химиотерапии и отделения амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина.

В исследование было включено 67 больных с морфологически подтвержденным диагнозом нейроэндокринной опухоли различной локализации. Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс. У всех больных перед включением в исследование было зарегистрировано прмрессирование опухолевого процесса по данным УЗИ/КТ.

Иммуногистохимическое исследование выполнено 53 больным, 14 больных имели только цитологическую верификацию диагноза. Все иммуногистохимические исследования выполнялось в НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина в отделе патологической анатомии опухолей человека.

Всего лечение получали 67 больных с 2004 по 2013 гг. Проводилась биотерапия: аналоги соматостатина в дозе 20 мг и в дозах 30-40 мг в монорежиме и в сочетании с интерфероном а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к.

Функционально активной считалась опухоль при наличии у пациента клиники карциноидного синдрома и/или при повышении биохимических маркеров (хромогранина А, серотонина или 5-ГИУК).

Лечение проводили тремя препаратами - аналогами соматостатина пролонгированного действия: Сандостатин ЛАР™ (Новаргис), Окгреотид Депо™(Фарм-Синтез) и Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) в дозах от 20 до 40 мг.

Эффективность лечения оценивали по следующим параметрам: 1) контролю роста опухоли; 2) времени до прогрессирования.

До начала лечения и каждые последующие 3 месяца проводилось контрольное обследование: КТ или УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических узлов, КТ или рентгенография грудной клетки. В случае поражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы. В понятие контроль роста опухоли включалась частота объективного эффекта, а также стабилизации на фоне лечения. Оценка ответа опухоли на лечение проводилась в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors. v.1.0).

Также проводилось исследование биохимических маркеров: хромогранииа А в плазме крови, серотонина в сыворотке крови и 5-ГИУК в моче. Маркеры определяли каждые 3 месяца. Исследование проводилось в лаборатории клинической биохимии НИИ КО ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Забор крови всем больным производился в утренние часы натощак. Хромогранин А определяли с ChromograninA ELISA (DAKO), серотонин -с использованием serotonin ELISA (IBL), 5-ГИУК - с помощью 5-HIAA ELISA (IBL).

Биохимическим ответом считалось: ЧЭ - снижение уровня одного или нескольких маркеров на 30%, ПР - повышение уровня маркеров на 20% и более, СТ - колебания маркеров в диапазоне от -30% до +20% от первоначального уровня.

Контроль симптомов «карциноидного синдрома» оценивали по опросникам качества жизни, по изменению частоты «приливов» и диареи.

Клиническим ответом считалось снижение приливов до менее 1 раза в неделю, и уменьшение частоты диареи до менее 4-х раз в сутки или, если диарея была 2-4 раза в сутки, уменьшение ее частоты, а также исчезновение болей в животе.

Проявления карциноидного синдрома отмечены у 53 больных (79%) с клиникой диареи и приливов, у 14 больных (21%) имелось повышение маркеров без клинических проявлений.

Основным оцениваемым показателем было время до прогрессирования (ВДП), которое представляло собой промежуток времени от начала лечения до прогрессирования процесса или смерти, связанной с опухолью.

Дополнительными оцениваемыми показателями были клинический и биохимический ответы.

Побочные эффекты оценивали по стандартной шкале токсичности СТС АЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events. v.3.0). Основными проявлениями токсичности были диарея, боли в животе, повышение АД, гриппоподобный синдром (артралгии, миалгии, повышение температуры тела). Для купирования нежелательных

явлений назначали симптоматическую терапию: НПВС, жаропонижающие средства. При повышении АД применяли гипотензивную терапию. Редукция доз препаратов не потребовалась.

В качестве 1 линии данное лечение получали 30 больных (44%), в качестве 2 линии - 21 больной (31%), и в качестве 3 линии - 16 больных (25%). Предшествующая цитостатическая терапия включала режимы с аранозой, схемы XELOX или ЕР.

В рекомендациях ESMO 2012 г. отмечается тенденция к разделению большой группы НЭО с умеренной дифференцировкой на Ki-67 менее 10% и Ki-67 более 10%, в связи с тем, что данная группа охватывает большой диапазон морфологической дифференцировки, в рамках которой течение болезни протекает слишком различно. Учитывая это, мы разделили пациентов в группе G2 на подгруппы с Ki-67=3-10% (G2a) и Ki-67=11-20% (G2b).

Методы статистической обработки данных

Для статистической обработки все данные о пациентах и результатах их лечения формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Основным критерием оценки являлась выживаемость без прогрессирования, которая рассчитывалась от даты начала первого курса терапии до даты прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировали в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивали по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался ^-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применяли 95% доверительный интервал и двусторонний Р. Статистическую обработку данных производили с использованием программы Graph Päd Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciencessoftware program (v. 15.0; SPSSInc.Chicago, IL).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных

В исследование включено 67 больных с морфологически подтвержденным диагнозом НЭО различных локализаций. Демографические характеристики больных обобщены в таблице 1.

Показатель Абс. %

Пол

Мужчины 19 29

Женщины 48 71

Возраст, лет

Медиана 57

Диапазон 19-80

Grade

Gl (Ki-67= 0-2%) 17 25

G2a (Ki-67= 3-10%) 26 39

G2b (Ki-67= 11-20%) 10 15

Gx (Ki-67 неизвестно) 14 21

Локализация первичного очага

Легкое 6 9

Желудок 1 1.5

Поджелудочная железа 17 25.5

Тонкая кишка 14 20.5

Толстая кишка 8 12

Аппендикс 3 4.5

Прямая кишка 1 1.5

НПО 17 25.5

Локализация метастазов

Печень 53 76

Кости 11 16

Лимфоузлы 9 13

Легкие 8 11

Брюшина 7 10

Мягкие ткани 1 1.5

Селезенка 1 1.5

Число зон поражения

1 47 69

>1 20 31

Лечение

Пролонгированный октреотид 36 54

Пролонгированный окгреотид + интерферон а 31 46

Линия терапии

1 30 44

2 21 31

3 16 25

Препарат

Сандостатин ЛАР™(Новартис) 30 44

Октреотид Депо™(Фарм-Синтез) 15 22

Октреотид ЛОНГ™(Ф-Синтез) 10 15

Попеременно Сандостатин ЛАР™(Новартис) + Октреотид 12 19

Депо™(Фарм-Синтез)

Доза АС

20 мг 23 35

30-40 мг 44 65

Эффекти вность.

Объективный эффект (ЧЭ) отмечен только в группе больных, получающих АС с ИФН-а и составил 6%. Стабилизация в группе ГТ составила 78%, В группе ГТ+ИТ - 84%. Таким образом, контроль роста опухоли составил в группе ГТ 78%, в группе ГТ+ИТ -90%.Прогрессирование болезни в группах ГТ и ГТ+ИТ составило 22% и 10% случаев соответственно.(Рисунок 1).

Рисунок 1 - Эффективность биотерапии у больных, получавших АС в сочетании с ИФН-а или в монорежиме: ГТ - гормонотерапия, ИТ - иммунотерапия, ЧЭ - частичный эффект, СТ - стабилизация,

ПР - прогрессирование

За время исследования, медиана наблюдения которого составила 28 месяцев, умерло 3 больных из 67, поэтому общая выживаемость в работе не оценивалась. Основным оцениваемым показателем была медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП). В группе больных, получавших аналоги соматостатина в сочетании с интерфероном, медиана времени до прогрессирования составила 24 месяца, в группе получавших только аналоги соматостатина - 29 месяцев (Рисунок 2). Однако различия оказались статистически незначимыми (р=0.8).

АС

АС+ИФ

р=0.8

ч:

24 мес.

29 мес.

а. ст-

ол 12.0 24.0 36.0 48.0 60.0 72,0 84.0

Время до прогресеирования, месяцы

Рисунок 2 - МВДП больных, получавших АС или АС в сочетании с ИФ.

Нежелательные явления (НЯ)

Нежелательные явления во всей группе больных в нашем исследовании наблюдались нечасто. Не было ни одного случая НЯ 4 степени тяжести.

В группе больных, получавших АС+ИФ, из нежелательных явлений 2 ст. отмечена диарея у 2 больных (3%), гриппоподобный синдром - у 6 больных (19%), тромбоцитопения 1-3 ст. - у 3 больных (6%) (не требовавшая медикаментозной коррекции и снижения доз), подъем АД - у 1 больной, слабость 1-2 ст. - у 11 больных (34%) и тошнота 1-2 степени - у 8 больных (25%). В группе больных, получавших АС в монорежиме, из нежелательных явлений 3 ст. отмечена диарея у 1 больного (2.7%) на первое введение Сандостатина ЛАР, купирована приемом лоперамида по схеме. В дальнейшем данное осложнение не возникало. Из НЯ 1-2 ст. отмечались слабость - 10 больных (27%) и тошнота - 10 больных (27%).

Учитывая сопоставимые результаты по объективному эффекту, а также отсутствие статистически значимой разницы в медиане ВДП, мы сочли возможным объединить две группы для дальнейших расчетов.

-----------

Биохимический эффект Динамика хромогранина А

Исследование уровня хромогранина А в плазме крови выполнено 62 больным из 67. На момент начала лечения повышение хромогранина А было отмечено у 55 больных (82%), у 7 больных (10%) уровень хромогранина А был в норме и у 5 больных (8%) уровень хромогранина А не определяли. (Таблица 2)

Таблица 2 - Уровень хромогранина А на момент начала лечения в общей группе

больных

Ы/%

Уровень хромогранина А повышен 55/82

Уровень хромогранина А в норме 7/10

Уровень хромогранина А не определяли 5/8

Всего 67/100

На рисунке показано снижение повышенного уровня хромогранина А в течение первых 12 месяцев лечения (п=55). На момент начала лечения среднее значение уровня хромогранина А составляло 338 Ед/л, через 3 месяца от начала лечения - 264 Ед/л, через 6 месяцев - 179 Ед/л, через 9 месяцев 119 Ед/л, через 12 месяцев - 35 Ед/л. Снижение статистически достоверно (р<0,001). (Рисунок 3)

600 ---,-----т-,-т-

500 ..............................................................................................................................................................

"1 «0 гЧ.......т........................................................................................

-.е зоо.......................................П...........т.................................................................

* т 0 Л | 200 ..........................1 М.......□.....Х -...................................................

й юо ...............................................-г.........ЦД 0 .......................................................

о.............................................................- Т..........ф.............................

-100 -■-^-1-1-■-1-1-

I •"> к! <-> <и

Ё Ш Ш. Ш 8

5 ^ СП Я

I

а

Т

1 □

Т

I

О

т

X"..................

□

т ф

I I

си <и

Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня хромогранина А в крови.

Динамика серотонина.

Исследование уровня серотонина в сыворотке крови выполнено 61 больному из 67. Повышение уровня серотонина было отмечено у 50 больных (75%), у 11 больных уровень серотонина был в норме (17%) и у 6 больных (8%) уровень серотонина не определяли (Таблица 3).

Таблица 3 - Уровень серотонина на момент начала лечения в общей группе больных.

Ы/%

Уровень серотонина повышен 50/75

Уровень серотонина в норме 11/17

Уровень серотонина не определяли 6/8

Всего 67/100

На рисунке (Рисунок 4) показано снижение повышенного уровня серотонина в течение первых 12 месяцев лечения (п=50). На момент начала лечения среднее значение уровня серотонина составляло 784 нг/мл, через 3 месяца от начала лечения - 643 нг/мл, через 6 месяцев - 487 нг/мл, через 9 месяцев 337 нг/мл, через 12 месяцев - 103 нг/мл. Снижение статистически достоверно (р<0,001).

1200

1000

800

51

600

х

Т 400

О

о

200

о

0

-200

т □

Т

Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня серотонина в крови.

Динамика 5-ГИУК

Исследование уровня 5-ГИУК в моче крови выполнено 39 больным из 67. Повышение 5-ГИУК на момент начала лечения было отмечено у 28 больных (42%), у 11 больных (16%) уровень 5-ГИУК был в норме и у 28 больных (42%) уровень 5-ГИУК не определяли (Таблица 4).

Таблица 4 - Уровень 5-ГИУК на момент начала лечения в общей группе больных

14/%

Уровень 5-ГИУК повышен 28/42

Уровень 5-ГИУК в норме 11/16

Уровень 5-ГИУК не определяли 30/42

Всего 67/100

На рисунке (Рисунок 5) показано снижение повышенного уровня 5-ГИУК в течение первых 12 месяцев лечения (п=28). На момент начала лечения среднее значение уровня 5-ГИУК составляло 160 мкмоль/сутки, через 3 месяца от начала лечения - 99 мкмоль/сутки, через 6 месяцев - 100 мкмоль/сутки, через 9 месяцев 66 мкмоль/с, через 12 месяцев - 15 мкмоль/сутки. Снижение статистически достоверно (р<0,001).

| I I I

Таким образом, лечение аналогами соматосгатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня 5-ГИУК в моче.

Зависимость МВДП от динамики биохимических маркеров.

В таблице представлено сравнительное снижение уровня биохимических маркеров у больных через б месяцев лечения (Таблица 5).

Таблица 5 - Эффективность лечения по оценке изменения уровня биохимических

маркеров через 6 месяцев лечения.

Хромогранин А Серотонин 5-ГИУК

% Число больных % Число больных % Число больных

Частичный эффект 61.5 32 53 23 54 13

Стабилизация 23 12 27 12 21 5

Прогрессирование 15.5 8 20 9 25 6

Всего 100 52 100 44 100 24

Мы проследили зависимость времени до прогрессировали от динамики биохимических маркеров в процессе биотерапии. В нашем исследовании больные, у которых биохимические маркеры в течение первых б месяцев лечения снижались на 30% и более имели лучший прогноз в отношении времени до прогрессировавши по сравнению с другими группами, в том числе по сравнению с группой больных, у которых данные маркеры на момент начала лечения не были повышены.

В зависимости от динамики уровня хромогранина А через б месяцев от начала лечения медиана ВДП составила 34 месяца при снижении на 30% и более (ЧЭ), 14 месяцев при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%), 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых хромогранин не был повышен изначально, - 20 месяцев. При сравнении группы с ЧЭ с другими различие статистически достоверно (р=0.003). (Рисунок 6).

В зависимости от динамики уровня серотонина через 6 месяцев от начала лечения медиана ВДП составила 45 месяца при снижении на 30% и более (ЧЭ), 13 месяцев при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%), 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР). В группе больных, у которых уровень

серотонина не был повышен изначально, медиана ВДП не достигнута. При сравнении группы с ЧЭ с другими различие статистически достоверно (р=0.05). (Рисунок 7)

Время до прогрессирования

прогрессирование частичный эффект стабилизация

месяцы

Рисунок 6 - Зависимость МВДП от степени снижения хромогранина А

л х

л Ц

о

ю

X О)

г о о. с

100' 90' 8070' 6050403020100-

Время до прогрессирования

13 мес

7 мсс

45 мес

—Г"

12

—г-

24

36

-г-

48

месяцы

-I

60

прогрессирование частичный эффект стабилизация

ЧЭ у*. ПР и СТ Р=0.05

Рисунок 7 - Зависимость МВДП от степени снижения серотонина

В зависимости от динамики уровня 5-ГИУК через 6 месяцев от начала лечения медиана ВДП составила 34 месяца при снижении на 30% и более (ЧЭ), при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%) медиана ВДП составила 16 месяцев, 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых уровень 5-ГИУК не был повышен изначально,'- 14 месяцев. При сравнении группы с ЧЭ с другими различие статистически недостоверно (р=0.1). (Рисунок 8).

К

л т л е; о ю

Ё ш г о о. С

100' 90 80Н 70 60 504030 20100

Время до прогрессирования

7 мес

16 мес 3

34 мес

-> 2

прогрессирование частичный эффект стабилизация

ЧЭ УЧ. СТ и ПР р=0.1

-1-1-1-1-1

12 24 36 48 60

месяцы

Рисунок 8 - Зависимость МВДП от степени снижения 5-ГИУК

Симптоматический эффект

Из 67 больных 53 (79%) имели клинические проявления карциноидного синдрома (приливы и диарею).

Симптоматический эффект наблюдался у всех больных. У 21 больного (40%) отмечено полное исчезновение приливов и диареи через 6 месяцев лечения, у 32 больных (60%) - частичное улучшение.

Факторы прогноза эффективности АС при секретирующих НЭО В работе проведен анализ зависимости медианы времени до прогрессирования от пола, возраста, степени дифференцировки, индекса пролиферации, уровня биохимических маркеров на момент начала лечения, локализации первичного очага, числа зон поражения, наличия у больного клинического карциноидного синдрома, дозы АС, линии терапии. Данные представлены в таблице (Таблица 6)

Фактор Медиана ВДП, мес Р

Пол

М 33 0,8

Ж 21

Возраст

До 55 лет 34 0,4

Старше 55 лет 27

Индекс пролиферации

Кл-67 <10% 34 0,04

КЛ-67 >10% 13

45 0.02

в2А 22

02В 18 0.03

Исходный уровень хромогранина А

- ниже 200 Ед/л 29

- выше 200 Ед/л 19 0,01

Линия лечения

1 29 0,1

2 и более 21

Наличие клинически выраженного

карциноидного синдрома

Да 21

Нет 29 0,2

Локализация

Легкое Не достигнута

ПЖ 17 0.4

ЖКТ 29

Число зон паражения

1 зона 33 0.3

2 и более 21

Доза АС

20 мг 30 0.5

30-40 мг 39

Не было выявлено статистически значимой зависимости медианы ВДП от пола, возраста, наличия клинического карциноидного синдрома, линии лечения. Не удалось также выявить статистически значимые различия в зависимости от локализации первичного очага и дозы АС.

Во всей группе больных повышение биохимических маркеров без клинических признаков карциноидного синдрома наблюдалось у 14 из 67 больных, что составило 21%. Медиана ВДП составила 29 месяцев в группе без клинических проявлений и 21 месяц в группе больных с наличием карциноидного синдрома. Однако различие статистически недостоверно (р=0.2), вероятно из-за неравного количества больных в группах.

Мы сравнили отдаленные результаты лечения больных аналогами соматостатина в дозе 20 мг (п=18) и 30-40 мг (п=12), получающих данное лечение в 1 линии. Медиана

ВДП составила 30 и 39 месяцев. Различие статистически недостоверно (р=0,5). Одногодичная выживаемость без прогрессирования в группе больных, получающих 20 мг АС, составила 68%, в группе больных, получающих АС в дозе 30-40 мг, - 82%.

При расчете медианы ВДП в зависимости от локализации первичного очага больные с НПО были исключены из анализа. Сравнивались группы больных с локализацией первичного очага в легком, ЖКТ и поджелудочной железе. В группе больных с локализацией первичного очага в легком (п=6) медиана ВДП не была достигнута, в группе больных с локализацией первичного очага в поджелудочной железе (п=17) медиана ВДП составила 17 месяцев, в группе больных с локализацией первичного очага в ЖКТ (п=27) - медиана ВДП составила 29 месяцев, однако различие не носило статистически значимого характера (р=0.4).

Статистически значимые различия медианы ВДП были выявлены в зависимости от степени дифференцировки опухоли, индекса пролиферации и уровня биохимических маркеров (хромогранина А) на момент начала лечения.

Зависимость МВДП от степени дифференцировки НЭО Степень дифференцировки опухоли достоверно влияла на отдаленные результаты лечения. Мы сравнили медианы ВДП в группах с известным потенциалом злокачественности опухоли: группы 01, С2Л и С2В.(Рисунок 9)

Время до прогрессирования

х л

X

л

с. о ю

IX ®

п о о.

с

100-90Н 80 70 60 50 40 30 20 ЮН 0

45 мес. ......

22 мес.

G^

Ог2к 02В

12

—г~ 24

—г-36

—Г"

48

—I 60

При

сравнении:

и С2а р=0,02;

и в2Ь р=0,004; С2а и С2Ь р=0,3

Рисунок 9 - Зависимость медианы ВДП от степени дифференцировки. Медиана ВДП в группе в1 составила 45 месяцев, в группе С2А - 22 месяца, в группе в2В - 18 месяцев. Различие статистически достоверно: при сравнении С1 и в2а - р=0,02; при

месяцы

сравнении G1 и G2b - р=0,004. При сравнении G2A и G2B различие недостоверно (р>0,05).

Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 - 86%, в группе G2a — 92%, в группе G2b — 65%. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 - 79%, в группе G2a - 42%, в группе G2b - 38%. Принимая во внимание тенденцию к разделению группы G2 по границе 10%, мы провели сравнение медианы ВДП больных, имевших индекс пролиферации Ki-67 менее 10% и более 10%.

Медиана ВДП в группе больных с Ki-67 менее 10% составила 34 месяца, в группе больных с Ki-67 более 10% составила 13 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0.004) (Рисунок 10).

1,0"

0,82 : = 0.6"

4 : °'4"

0.2-

о.о-

( 1 1-1-1-1-

0.0 12,0 24,0 36,0 48.0 60,0

Время до прогрессирования, месяцы

Рисунок 10 - Эффективность лечения БТ в зависимости от индекса пролиферации Кь67

С учетом этих данных, можно сделать вывод о том, что больные, с индексом пролиферации К>67 < 10%, при лечении АС будут иметь лучший прогноз в отношении МВДП.

Зависимость МВДП от исходного уровня хромогранина А

Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения - 200 Ед/л. Имеется статистически значимое различие в медиане ВДП в группах больных с уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л и выше 200 Ед/л - 29 и 19 месяцев соответственно (р=0.02). (Рисунок 11)

1.0-

о.в—

X

-О

о

Ю

СТ.

§ 0.-4—

■=1

0.2—

О.О—

Рисунок 11- Зависимость медианы ВДП от уровня хромогранина А.

Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от АС

При сравнении медиан ВДП в группах, получающих различные аналоги соматостатина, статистически достоверного различия не достигнуто. Медиана в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 33 месяца; в группе больных, получающих Октреотид депо - 17 месяцев; в группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ - 9 месяцев и в группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и Октреотида депо медиана ВДП не достигнута (р=0.07) (Рисунок 12).

—1-1-1-1-1-1-1-г-1

О.О 12,0 24,0 зе.о 48,0 60,0 72,0 84,0

Вроми до профессирования(мес)

СЛ <п=зо)

ОД <п=15>

ол <п=12' сл+од

(п=10)

Р=0.07

Рисунок 12 - Зависимость медианы ВДП от различных АС Однолетняя выживаемость в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 80%, двухлетняя - 62%; в группе больных, получающих Октреотид депо однолетняя выживаемость составила 84%, двухлетняя - 40%; в группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ однолетняя выживаемость составила 42%, двухлетняя не достигнута и в группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и октреотида депо однолетняя выживаемость составила 90%, двухлетняя - 60%.

К полученным данным нужно относиться с осторожностью, так как наше исследование не подразумевало прямого сравнения данных групп больных.

Время до прогрессирования

месяцы

выводы

1. Наиболее благоприятной группой больных для лечения биотерапией являются больные с индексом пролиферации (Кл-67) < 10%, исходным уровнем хромогранина А < 200 Ед/л и снижением биохимических маркеров в течение б месяцев лечения на 30% и более.

2. Биотерапия аналогами соматостатина в монорежиме при диссеминированных высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях вызывает контроль роста опухоли (ЧЭ+СТ) у 79% больных с МВДП 29 мес., а в сочетании с иммунотерапией -у 91% больных с МВДП - 24 мес. (р=0.8)

3. Различие медианы ВДП при лечении аналогами соматостатина в дозе 20 мг (30 мес.) и в дозе 30-40 мг (39 мес.) в 1 линии недостоверно (р=0.5). Однолетняя выживаемость составила 68% и 82%, соответственно.

4. Переносимость аналогов соматостатина и их комбинаций с интерфероном а была хорошей. Побочных эффектов 3-4 ст. не отмечалось.

5. Не выявлено статистически значимых различий медианы ВДП в группах больных с биохимическим и клиническим карциноидным синдромом.

6. Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился уровень хромогранина А в крови выше 200 Ед/л. Медиана ВДП при уровне хромогранина А < 200 Ед/л на момент начала лечения составила 29 мес., у больных с уровнем хромогранина А > 200 Ед/л - 19 мес. Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 93% и 69%, соответственно. (р=0.02)

7. Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился индекс пролиферация опухоли К-67 > 10%. МВДП в группе больных с Кь67 < 10% составила 34 мес., в группе больных с К1-67 > 10% - 13 мес. (р=0.004)

8. Снижение биохимических маркеров на 30% и более явилась благоприятным прогностическим фактором в отношении ВДП. Медиана ВДП в группе больных с ЧЭ снижения уровня хромогранина А составила 34 мес., при СТ хромогранина А - 14 мес., при ПР - 7 мес. (р=0.003). Медиана ВДП в группе больных с ЧЭ снижения уровня серотонина составила 45 мес., при СТ серотонина - 13 мес., при ПР - 7 мес. (р=0.05). Медиана ВДП в группе больных с ЧЭ снижения уровня 5-ГИУК составила 34 мес., при СТ 5-ГИУК - 16 мес., при ПР - 7 мес. (р=0.1).

Список работ, опубликованных по теме диссертации, в журналах, рекомендованных ВАК РФ:

1.Емельяиова, Г.С. Прогностическая значимость динамики биохимических маркеров НЭО в процессе биотерапии./ Емельянова Г.С., Горбунова В.А., Любимова Н.В., Орел

H.Ф., Маркович A.A., Сельчук В.Ю.// Современная онкология. -2014. - №2. -С. 58-61.

2. Емельянова Г.С. Прогностическое значение исходного уровня Хромогранина А у больных НЭОУЕмельянова Г.С., Горбунова В.А., Любимова Н.В., Орел Н.Ф., Маркович

A.A., Сельчук В.Ю.// Российский биотерапевтический журнал. - 2014,- №2. - С.63-66

Другие работы, опубликованные по теме диссертации:

I.Емельянова Г.С. Применение отечественного аналога пролонгированного соматостатинаОктреотида-депо™ в дозах 20-40 мг у больных НЭО. Опыт отделения химиотерапии РОНЦ./ Г.С.Емельянова, А.А.Маркович, А.Е.Кузьминов, Н.Ф.Орел,

B.А.Горбунова.//Эффективная фармакотерапия, онкология, гематология и радиохирургия. - 2012. -№4. - С.32-35.

2.Емельянова Г.С. К вопросу о нейроэндокринных опухолях./Емельянова Г.С Л Русский медицинский журнал. -2012(2). - С.34-38.

Подписано в печать 23.10.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 588. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24