Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:До- и интраоперационная диагностика неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

на правах рукописи

005044848

Парнова Виктория Александровна

До- н интраоперационнаи диагностика нснисулиннродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

14.01.17 - ХИРУРГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЯ 2012

Москва 2012

005044848

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздравсонразвития РФ.

Научный руководитель:

академик РАМН, д.м.н., профессор Черноусов Александр Федорович

Официальные оппоненты:

Дюжева Татьяна Геннадиевна доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом хирургии печени ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Чжао Алексей Владимирович доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития России.

Ведущая организация: Российский Онкологический Научный Центр имени H.H. Блохина РАМН.

Защита диссертации состоится 2012 г.

в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (117998, Москза, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан _2012г.

Ученый секретарь Диссертационного сочета

доктор медицинских наук, профессор

Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Частота нейроэндокршшых опухолей (НЭО) поджелудочной железы составляет 1,5-2 новых случаев на 100000 населения в год [Кузин Н.М. и соавт., 2001, Auernhammer C.J et al., 2007, Krysiak R et al., 2008]. Эти новообразования могут быть гормонально-активными и нефуикционирующими, причем на долю первых приходится до 60%. Гастриномы являются первыми по частоте среди неинсулинпродуцирующих гормонально-активных НЭО (20-30%) [Jensen R. Et al В.2006, Lorenz К, et al., 2007, Jaenigen B. et al., 2009]. Причем в 60% наблюдений они злокачественные, а при длительном течении заболевания частота малигнизации достигает 90% [Ricke J. et al., 2001, Shibata С. et al., 2006, Nomura N. et al.2009]. Остальные функционирующие опухоли: ВИПомы, глюкагономы, соматостатиномы, ППомы диагностируются среди НЭО поджелудочной железы менее чем в 10% наблюдений, но при этом у 60- 70% больных они являются злокачественными. У 75% пациентов к моменту установления диагноза выявляют отдаленные метастазы. [Rindi G et al., 2006, Auernhammer C.J et al., 2007, Ito T. et al., 2010].

Доля нефункционирующих нейроэндокршшых опухолей (ННЭО) в последние годы, благодаря успехам методов диагностики возросла до 50%. [Gupta S et al., 2005, Falconi M et al., 2006, Nomura N et 1., 2006, Ito T. et al., 2010], а злокачественных среди них — 70-80% [Dixon Е et al., 2007, Nio et al., 2009].

Диагностика этих опухолей связана с определенными трудностями. Так при синдромальном диагнозе больных с гормонально-активными опухолями клиницисты сталкиваются со сложностями, связанными с одной стороны с многообразием клинических симптомов, обусловленных гормональной гиперпродукцией, а с другой существуют определенные сходные черты в проявлениях подобных заболеваний (диарея, язвенный диатез, диспепсия). После установления синдромапьного диагноза встает второй вопрос, об определении топической локализации образований. Решение этой задачи также сопряжено со значительными трудностями, так как НЭО часто являются небольшими множественными образованиями, нередко распологаются в

двенадцатиперстной кишке или в стенке желудка (характерно для гастрином), а также имеют внеорганное местонахождение.

Даже при использовании комплексной дооперационной диагностики множественные гастриномы в 10 -20% наблюдений определяют только во время ннтраоперационной ревизии [Черноусов А.Ф., и соавт., 2005, Jeffrey A et. Al., 2003, Yeung MJ et. Al„ 2009].

Выявить ННЭО на дооперационном этапе не сложно, так как они в основном имеют достаточно большие размеры. Однако, учитывая, что эти опухоли не дают обычно специфического синдрома гормональной гиперфункции, медленно растут, а также в основном, имеют сходную клиническую картину, и нередко аналогичную УЗ и КТ семиотику с протоковой аденокарциномой [Arnold С 2007, Chung JC et. al., 2007, Dadan J et al., 2008], то эти нозологии достаточно проблематично дифференцировать друг от друга.

На дооперационном этапе необходимо знать морфологическую принадлежность опухоли, так как в зависимости от этого существуют различные подходы, как к определению объема хирургического вмешательства, так и для выбора тактики лечения в целом. Даже при распространенном процессе у больных с НЭО, в отличие от аденокарцином, большинство авторов отдают предпочтение агрессивной хирургической тактики в сочетании с комплексной химио- и биотерапией [Falconi М et al., 2006, Nio К et al., 2009, Franko J. et al., 2010].

В настоящее время в России не разработан комплексный подход к диагностике потенциально злокачественных НЭО поджелудочной железы, основанный на оценке клинической картины, современной лабораторной диагностике (хромогранин А) и использовании сочетания новейших инструментальных методов.

Таким образом, представляется актуальным, разработать наиболее рациональный алгоритм диагностического поиска у больных с неинсулинпродуцирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

Целью нашей работы являлось улучшение результатов до - и

интраоперационной диагностики больных с пейроэндокрпннымп

иеинсулинпродуцирующими опухолями поджелудочной железы.

Для этого мы поставили перед собой следующие задачи:

1. оценить особенности клинического течения гастринпродуцирующих нейроэндокринных опухолей;

2. проанализировать возможности методов дооперациопноп диагностики неинсулинпродуцирующих опухолей;

3. выявить критерии дифференциальной диагностики нефункционнрующих нейроэндокринных опухолей и аденокарцином поджелудочной железы;

4. разработать порядок проведения их интраоперционной ревизии неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы;

5. определить рациональный алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Научная иовнзна.

1. Определены основные клинические проявлении гастринпродуцирующих опухолей поджелудочной железы.

2. Выявлена чувствительность методов лабораторной диагностики гормонально-активных и нефункционнрующих нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы.

3. Определена чувствительность методов топической диагностики гормонально-активных и нефункционнрующих нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы.

4. Обоснован и разработан алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих гормонально-активнымх и нефункционнрующих НЭО поджелудочной железы.

5. Установлен порядок интраоперационной ревизии у пациентов с иеинсулинпродуцирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, влияющий на объем оперативного вмешательства.

Практнческая ценность. Оценка клинических проявлений, определение и сравнительный анализ чувствительности различных методов лабораторной и топической диагностики позволили разработать алгоритм диагностики неинсулинпродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Применение данного алгоритма позволило значительно увеличить выявляемость как гормонально-активных, так и нефункционирующих опухолей поджелудочной железы, определить объем хирургического вмешательства, а также выработать оптимальную тактику лечения пациентов с НЭО поджелудочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для пациентов с неинсулинпродуцирующими НЭО характерно многообразие клинических проявлений, обусловленных гиперпродукцией соответствующих гормонов, среди которых львиную долю составляет клиническая картина СЗЭ. Особенностями течения заболевания у больных с СЗЭ является «агрессивный», не поддающиеся стандарной противоязвенной терапии язвенный диатез, с высокой частотой осложнений. Для язвенных поражений, развивающихся вследствие гиперплазии С-клеток антрального отдела желудка характерно более мягкое клиническое течение.

2. Основным лабораторным критерием диагностики НЭО является определение уровня хромогранина А. Диагностически значимым при выявлении СЗЭ является уровень гастрина более 500 пг/мл, при пограничных значениях необходимо проведение нагрузочных тестов.

3. Из неинвазивных методов топической диагностики НЭО поджелудочной железы наиболее информативными являются МСКТ и ЭндоУЗИ. Лнгиографическое исследование с АСЗК целесообразно применять в сложных случаях топической диагностики гормонально-активных опухолей. ССР — метод, обладающий высокой чувствительность при выявлении неинсулинпродуцирующих НЭО и их отдаленных метастазов, его целесообразно использовать на втором этапе топической диагностики.

-74. Окончательный топический диагноз НЭО возможно установить только при интраоперационной ревизии, с обязательным использованием ИОУЗИ. С целью определения гастрином двенадцатиперстной кишки необходимо проведение также эндоскопической трансиллюминации двенадцатиперстной кишки.

5. Главными критериями дифференциальной диагностики нефункционирующих нейроэндокринных опухолей и аденокарцином поджелудочной железы являются уровень хромогранина А, онкомаркеров (СА19-9). Для определения на дооперационном этапе морфологической принадлежности опухоли, необходимо использовать трансабдоминальную тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗ с последующими гистологическим и иммуногистохимнческим исследованиями.

6. Алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих гормонально-активных НЭО должен включать в себя оценку клинической картины, уроня хромогранина А, гормональные и топические методы исследования поджелудочной железы. Диагностический алгоритм нефункционирующих НЭО должен состоять из анализа клинических проявлений наряду с изучением уровня СА19-9 и хромогранина А, а также лучевых методов исследования (УЗИ, ЭндоУЗИ и МСКТ) и пункционной биопсии.

Внедрение: Полученные результаты используются в лечебной работе хирургических отделений в Университетской клинической больнице №1 Первого МГМУ им. И. М.Сеченова.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены и обсуждены на заседании кафедры факультетской хирургии №1 лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова; на XIX Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Челябинск 2010г.); на Международном научном форуме «Новообразования надпочечников и нейроэндокринные опухоли: мультидисциплинарная проблема»

(Санкт-Петербург, 2011г.); на 8-ой ежегодной конференции Европейского общества но диагностике и лечению нейроэидокринных опухолей (8 Annual Enets Conference for the diagnosis and treatment of Neuroendocrine Tumor Disease, Lisbon 2011).

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах клинического обследования пациентов, хирургического лечения, а также ведения пациентов в послеоперационном периоде, в том числе и в отдаленные сроки после операции. Самостоятельно провел ретроспективный анализ клинического материала. Провел математическую обработку полученных результатов с использованием современных статистических программ, сформулировал обоснованные выводы и дал важные практические рекомендации.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 5 в центральной медицинской печати.

Объем и структура: Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 17-ю таблицами и 16-ю рисунками. Список литературы содержит 4 отечественных и 166 иностранных источников.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В основу работы положены данные о 50 пациентах с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы и 50 пациентах контрольной группы, которые находились на обследовании и лечении в КФХ им. H.H. Бурденко с 1990 по 2011 гг. Учитывая множественный характер поражения и возможность расположения гастрином не только в поджелудочной железе, но и в двенадцатиперстной кишке, желудке в данной работе мы также рассмотрели новообразования указанных локализаций.

Основную группу составили пациенты со следующими нейроэндокринными опухолями: 22 (44%) с гастриномами, 25 (50%) с ^функционирующими новообразованиями, 2 (4%) с ВИПомой и 1 (2%) с глюкагономой.

Контрольная группа представлена: 41 пациент с аденокарцнномой поджелудочной железы и 9 с псевдоснндромом Золлингера-Эллиссона.

В основной группе было 18 (36%) мужчин и 32 (64%) женщины. Средний возраст больных - 48,6± 4лет. В контрольной группе 11 (22%) мужчин и 39 (78%) женщин. Средний возраст пациентов составил 57,7±3 года.

В основной группе морфологический диагноз подтвержден в 82% наблюдении, из них у 64% при операции, а у 18% больных материал был получен при тонкоигольной биопсии. У 16% пациентов наблюдали типичную клиническую картину, подтвержденную гормональным исследованием, в сочетании с выявленной опухолью поджелудочной железы.

В контрольной группе морфологический диагноз установлен у всех пациентов (52% -оперированны, остальным выполняли пункционную биопсию).

У 22 больных было выявлено 32 гастриномы: 18 в поджелудочной железе, 10 в двенадцатиперстной кишке, 2 в препилорическом отделе желудка и две опухоли имели внеорганную локализацию. В одном наблюдении не удалось выявить новообразование всеми возможными методами топической диагностики. 25 пациентов с ННЭО имели 31 новообразование

поджелудочной железы. Диагностировать первичный очаг не удалось у 2 пациентов, у которых наблюдали метастатические поражения печени.

В контрольной группе множественных новообразований зарегистрировано не было. Гастриномы преимущественно локализовались в треугольнике РаБваго — 14 опухолей (75%). Нефункционирующие опухоли одинаково часто находились во всех отделах органа, для аденокарцином более характерна локализация в головке железы (65% больных) (см.таблицу!).

Таблица 1. Локализация неинсулинпродуцирующих опухолей и аденокарцином.

Вид опухоли № головка тело хвост головка /тело Тело /хвост

гастринома 18 10/55% 6/33% 1/6% - 1/6%

ННЭО 31 10/33% 11/35% 9/29% - 1/3%

аденокарцинома 41 27/66% 2/5% 3/7% 2/5% 7/17%

Средний размер гастрином и нефункционирующих НЭО составил 2,5 ±1,2 и 3,5±0,9см, соответственно, что значительно меньше, чем средний размер аденокарцином (5,3±1,1см). Однако диаметр злокачественных нейроэндокринных образований составил, в среднем -4,5±1,4 см.

В основной группе выявлено 40% злокачественных новообразований. Из них у 9 больных с ННЭО и 11 - с гормонально-активными опухолями. В 26% наблюдений определяли отдаленные метастазы: в печень - у 12 (24%) пациентов; в легкие - у 2 больных и в кости - у одной пациентки. Поражение региональных лимфатических узлов диагностировали в 22% случаев. В контрольной группе метастазы были выявлены у 24 (59%) пациентов с аденокарциномой. Из них поражение печени отмечено у 14 (58%) больных, лимфатических узлов - у 20 (49%), легких - у 4 (17%), костей - у 2 (8%), яичников - у 1 (4%), почки - у 1 и канцероматоз брюшины - у 2 (8%)пациентов. Метастатическое поражение нескольких органов было выявлено у 5 (21%) больных.

Обследование больных основной и контрольной групп включало в себя:

1. клиническое обследование;

2. определение гормонального профиля (гастрин, пролактин, паратгормон, ИРИ, С-пептид, иммунореактивный глюкагон, ВИП), нагрузочные пробы с острой гиперкальциемией и белковой нагрузкой, а также уровня хромогранина А;

3. у больных с аденокарциномой и с ННЭО изучали уровень онкомаркеров (СА19-9, альфа-фетопротеин (АФП), раковоэмбриональный антиген (РЭА));

4. инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭндоУЗИ), компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости, ангиографию в сочетании с артериально-стимулированным забором крови (АСЗК) (для больных с гормонально-активными НЭО); сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов (ССР);

5. больным с ННЭО и аденокарциномами выполняли трансабдоминальную тонкоигольную аспирационную биопсию опухолей

поджелудочной железы и печени под контролем УЗ, с последующими цитологическим, гистологическим и/или иммуногистохимическим исследованиями.

Интраоперацнонная ревизия -желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы.

Для выявления опухоли и метастатического поражения в обязательном порядке интраоперационно проводили визуальную и пальпаторную ревизию желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, а также интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ).

При обнаружении новообразования, с помощью ИОУЗИ определяли глубину его расположения, расстояние от передней и задней поверхности, соотношение с панкреатическим протоком, крупными артериями и венами.

Пациентам с гастриномой и псевдосиндромом Золлингера-Эллиссона, при не выявлении опухоли вышеперечисленными методами диагностики, для подтверждения или исключения ее локализации в стенке двенадцатиперстной кишки выполняли эндоскопическую трансиллюминацию.

Ревизию выполняли в следующем порядке:

1. После широкого вскрытия сальниковой сумки путем пересечения желудочно-ободочной связки вплоть до коротких желудочных артерий, производили визуальную и пальпаторную оценку передней поверхности железы. Если опухоль не удавалось обнаружить, а при дооперационном обследовании было указание на ее локализацию в области хвоста и тела, то переходили к следующему этапу.

2. Рассекали заднюю париетальную брюшину, частично мобилизовали тело и хвост поджелудочной железы. В случае не обнаружения опухоли или данных за ее расположение в головке поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишке, а также для исключения множественных НЭО, переходили к 3 этапу.

- 123. Мобилизовали вертикальную ветвь двенадцатиперстной кишки по Кохеру. При этом производили визуальную и пальпаторную ревизию головки поджелудочной железы и стенок двенадцатиперстной кишки.

Если на основании ревизии и предоперационного обследования не было данных за опухоль в головке поджелудочной железы, а в дистальном отделе выявили НЭО или аденокарциному (контрольная группа), то на этом ревизию заканчивали.

5. Дальнейшую мобилизацию двенадцатиперстной кишки с головкой поджелудочной железы осуществляли путем отделения головки поджелудочной железы от полой вены и мобилизации нижней горизонтальной ветви кишки до дуоденального перехода, а иногда и с перевязкой нижней поджелудочно-двенадцатиперстной артерии.

По нашему мнению, такой порядок ревизии органов брюшной полости с наибольшей вероятностью позволяет выявить нейроэндокринные опухоли. При операциях по поводу нефункционирующих НЭО, при точной их дооперационной локализации и отсутствии данных за синдром МЭН 1 типа, а также при вмешательствах, производимых по поводу гиперплазии в-клеток антралыюго отдела желудка, ревизию проводили по короткой схеме. Отличие этого способа заключается в том, что для уменьшения операционной травмы мы ограничивались мобилизацией того участка поджелудочной железы и желудка, где при дооперационном обследовании была выявлена опухоль, остальные отделы были осмотрены при ИОУЗИ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая картина больных с функционирующими НЭО зависела от вырабатываемого опухолью гормона. Так у 91% пациентов с гастриномой наблюдали синдромом Золлингера-Эллиссона (СЗЭ), только у двух (9%) больных заболевание протекало бессимптомно.

У 85% больных СЗЭ проявлялся язвой верхних отделов желудочно-кишечного тракта, у 50% наблюдали рвоту большим объемом желудочного

содержимого; у 25% была выявлена диарея, причем у двух из них она была единственным проявлением болезни и в 10% - рефлюкс-эзофагит.

При истинном синдроме в 20% наблюдали множественные язвенные поражения, с преимущественной локализацией в луковице двенадцатиперстной кишки (45%), а также в ее постбульбарном отделе (15%). При ПСЗЭ у 67% язва находилась в препилорическом отделе желудка и в 33% - в луковице двенадцатиперстной кишки.

У всех больных, как с гастриномой, так и с гиперплазией О-клеток антрального отдела желудка было агрессивное течение язвенного диатеза, проявляющиеся выраженным болевым синдромом, который купировался только после приема антисекреторных препаратов 3,4 поколения в дозах 2-4 раза превышающих средние терапевтические, а также возобновлением симптомов после отмены препаратов.

У 82% пациентов с СЗЭ развивались грозные хирургические осложнения, такие как: профузное желудочно-кишечное кровотечение (65%), перфорация язвы (29%) или сочетание этих осложнений (10%). При ПСЗЭ осложнения были диагностированы в 67% наблюдений (из них 45% - кровотечение, 23% -перфорация язвы). Рецидивирующие кровотечения были отмечены у 29% больных с гастриномами и лишь у одного пациента с ПСЗЭ.

76% больных с СЗЭ и 56% с ПСЗЭ ранее оперированы, как предполагалось, по поводу истинной язвенной болезни. Производили как органосохраняюшие операции с различными типами ваготомии (23%) так и резекции желудка (62%). 38 % больных с СЗЭ в анамнезе проводили повторные операции по поводу рецидива язвы, так одной больной даже выполняли экстирпацию культи желудка, после, ранее выполненных операции - селективной проксимальной ваготомии и резекции желудка.

Длительность заболевания от первых симптомов до постановки диагноза гастриномы составила 9,17 ± 2,3 (р<0,05)года. Для ПСЗЭ характерен более продолжительный анамнез заболевания - 13,6± 1,5 года (р<0,05), это объясняется менее агрессивным течением болезни и более низкой частотой хирургических осложнений.

После клинического обследования, проводили лабораторную диагностику.

Уровень гастрина крови превышал 500 пг/мл у 41% больных с гастриномой, причем среди пациентов с ПСЗЭ ни в одном из наблюдений он не достигал указанных значений. Мы считаем этот показатель диагностически значимым при подтверждении истинного синдрома. Пограничные данные (100 до 500пг/мл) были выявлены у 88% больных с СЗЭ и 80% - с ПСЗЭ, что потребовало проведения нагрузочных тестов, в том числе и для их дифференциальной диагностики. Чувствительность и специфичность тестов с острой гиперкальциемией и белковой нагрузкой составили 88% и 100%; 100% и 75% соответсвенно.

Среди этих пациентов уровень хромогранина Л изучали в 8 наблюдениях, чувствительность метода составила 86%.

Следующим этапом присупили к проведению топической диагностики неинсулинпродуцирующих гормонально-активных опухолей, при этом чувствительность основных методов была таковой: УЗИ- 24%, ЭндоУЗИ-86%, МСКТ- 54%, ССР-80%, ангиографическое исследование с АСЗК- 81%. С помощью ЭндоУЗИ удавалось выявлять новообразования поджелудочной железы от 5 мм. Диагностическая ценность сочетанного ангиографического исследования в выявлении гормонально-активных НЭО достаточно велика, однако так как 75 % гастрин продуцирующих опухолей располагались в "треугольнике гастриномы", то дифференцировать панкреатические и дуоденальные опухоли было сложно, но в месте с тем этот метод существенно облегчил их интраоперационное обнаружение.

Комплексная дооперационная топическая диагностика позволила локализовать все гормонально-активные опухоли в 88% наблюдений, а в плане подтверждения или исключения СЗЭ оказалась информативна у 93% больных.

В нашей работе возможности методов дооперационной топической диагностики в целом соответствует данным литературы [Anderson М.А et al., 2000; Falconi М et al., 2006; Faggiano A et al., 2008; Li J et al., 2010].

Во время интраоперационной ревизии с помощью осмотра и пальпации удалось выявить опухоли у 67% пациентов. При ИОУЗИ локализовали

образования в 20% случаев, которые не определяли при пальпации. В целом чувствительность составила 88% и специфичность -100%. Ценность метода в плане диагностики метастазов в печени была 100%.

Для выявления гастрином в стенке двенадцатиперстной кишки применяли эндоскопическую трансиллюминацию. Некоторые авторы ^асШ е1 а1., 1993, КаКваБ в е! а!., 2004, Кгуз1ак Я е! а1., 2008] предлагают для ревизии двенадцатиперстной кишки использовать дуоденотомию. Мы в отличие от них являемся противниками этой методики, так как в нашем наблюдении без вскрытия просвета кишки, во время проведения эндоскопической трансиллюминации нам удалось у всех пациентов с СЗЭ локализовать опухоль, а при ПСЗЭ исключить образование двенадцатиперстной кишки. Чувствительность метода и специфичность составили 100%. С нашей точки зрения, алгоритм диагностического поиска у больных с неинсулинпродуцирующими гормонально-активными НЭО должен быть следующим (см схему 1).

Схема 1. Алгоритм диагностического поиска у больных с неинсулинпродуцирующими гормонально-активными НЭО.

Клиническая картина

С-м Вернера - Моррисона

Хромогранин А

ВИП>200 пмоль/л

С-м Маллисона

7

Глюкагон >200 пг/мл

Язвенная б-нь

Протокол в рамках МЭН I типа

Лапаротомия. ИОУЗИ

1

Скриннг МЭН 1типа (кальций, парат-гормон, пролактин)

Г

УЗ И и мскт

ЭндоУЗИ

ССР +ангиография, АСЗК

Для определения критериев дифференциальной диагностики ННЭО и протокового рака поджелудочной железы мы сравнили их клиническую картину, данные лабораторных методов исследования, до - и интраоперационной топической диагностики. У 48% больных с ННЭО не было какой-либо симптоматики, и образование являлось «случайной находкой», а в 52% наблюдений превалировали неспецифические симптомы онкологического процесса. У больных с протоковым раком практически во всех случаях отмечен болевой синдром (90%), у 44% - желтуха, у 41% - опухоль была доступна для пальпации.

Средний срок установки диагноза у больных с аденокарцпномой был равен 6,3 ± 1,8 месяца, а у пациентов с нефункционирующими НЭО - 2,5года ± 4,5 месяца.

Гормональный профиль (инсулин, гастрин) у всех пациентов с нефункционирующими опухолями, был в норме.

У 17 пациентов (68%) с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями определяли уровень хромогранина А в плазме крови, чувствительность метода в плане подтверждения диазноза составила 94%.

Уровень онкомаркеров у больных с ННЭО не превышал пороговых значений. Напротив, в 83% наблюдений протокового рака уровень СА19-9 был в среднем в 8 раз больше нормы, также отмечали повышение показателей и других онкомаркеров (альфа-фетопротеина, раково-эмбрионального антигена, СА125).

Топическая диагностика ННЭО и аденокарцином поджелудочной железы не представляет затруднений, так как они относительно больших размеров и все используемые методы визуализации имеют высокую чувствительность (см. таблицу 3).

Однако отдифференцировать злокачественные ННЭО от аденокарциномы по данным неинвазивных методов исследования крайне сложно, так как они имеют практически одинаковую УЗ и КТ семиотику. Однако, по размерам, форме, накоплению контрастного препарата, а также инвазии в окружающие структуры и отдаленные метастазы, в основном во всех наблюдениях, можно отличить доброкачественные НЭО от злокачественных и аденокарцином.

Таблица 3. Чувствительность инструментальных методов исследования нефункционирующих НЭО и аденокарцином поджелудочной железы.

Виды исследований ННЭО аденокарциномы

N абс % N абс %

УЗИ 25 18 72 41 38 93

ЭндоУЗИ 10 9 90 3 3 100

КТ 22 20 91 41 41 100

МРТ 1 1 100 4 4 100

Ангиография 2 2 100 - - -

ССР 2 2 100 - - -

Пункционная биопсия 7 7 100 34 29 85

Интраоперациониая пальпация 20 17 85 17 17 100

ИОУЗИ 20 20 100 11 11 100

В ситуациях, когда на дооперационном этапе возникали сомнения возможности проведения радикальных операций, мы выполняли тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗ. В 100% наблюдений этот метод с последующим иммуногистохимическим исследование позволил диагностировать нейроэндокринную природу опухоли, в 86% подтвердить протоковый рак. В дальнейшем это определяло необходимость выполнения циторедуктивных вмешательств или подбор схемы био- и химиотерапии.

При интраоперационной ревизии все опухоли были топически локализованы. С помощью пальпации выявили 85% опухолей. Далее для исключения инвазии опухоли в магистральные сосуды, выявления отдаленного метастатического поражения, а также для определения множественных ННЭО при МЭН 1 типа применяли ИОУЗИ. Диагностическая ценность метода и для ННЭО и для аденокарцином составила 100%. Алгоритм диагностического поиска нефункционирующих НЭО представлен на схеме 2.

Схема 2. Алгоритм диагностического поиска у больных с иеинсулинпродуцирующими нефункционирующими НЭО.

Применение вышеописанного алгоритма позволило в 100% случаев выявить нефункционирующие НЭО и диффенцнровать их от аденокарцином поджелудочной железы.

Выводы:

1. Основным клиническим проявлением гастринпродуцирующих опухолей является язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (85%), с развитием грозных хирургических осложнений в 82% наблюдений. До постановки диагноза СЗЭ 76% пациентов оперированы по поводу язвенного диатеза.

2. Основным лабораторным критерием диагностики НЭО является определение уровня хромогранина А (чувствительность 88%). Уровень гастрина крови более 500пг/мл был зарегистрирован у 41% больных, что является абсолютным показателем синдрома Золлингера-Эллиссона. При пограничных значениях уровня гастрина нагрузочные тесты информативны у 93% пациентов.

3. Наиболее информативные неинвазивные методы топической диагностики НЭО поджелудочной железы МСКТ и ЭндоУЗИ. Для гормонально-активных НЭО их чувствительность составила -54% и 86%, а для нефункционнрующих опухолей - 91% и 90% соответственно. Использование

дополнительных методов исследования (ССР и АСЗК) позволило диагностировать 88% гормонально-активных и 98% нефункционирующих НЭО.

4. Отличительными критериями ННЭО и аденокарцином поджелудочной железы являются уровень хромогранина А и СА19-9, а также результаты тонкоигольной биопсии.

5. Комплексная интраоперационная ревизия позволяет выявить до 94% гормонально-активных НЭО и все нефункционирующие опухоли. При этом чувствительность пальпации, ИОУЗИ и трансиллюминации для функционирующих образований составили 67%, 88% и 100% , а для ННЭО -85% и 100% соответственно.

6. Используемый алгоритм диагностического поиска неинсулинпродуцирующих гормонально-активных НЭО, включающий в себя оценку клинической картины, уровня хромогранина А и гормонов крови, результатов дооперационных топических методов исследования, а также данных ИОУЗИ и эндоскопической трансиллюминации привел в 94% наблюдений к правильному диагнозу.

7. У больных с ННЭО анализ клинических проявлений наряду с изучением уровня СА19-9 и хромогранина А, а также лучевых методов исследования (УЗИ, ЭпдоУЗИ и МСКТ) и пункционной биопсии позволил до операции установить правильный диагноз. У 100% больных при интраоперационной ревизии удалось локализовать новообразования, выявить прорастание в соседние структуры и отдаленные метастазы.

Практические рекомендации:

1. В оценке клинической картины язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта необходимо обращать особое внимание на локализацию язвы, характер течения заболевания, частоту развития осложнений и рецидива язвы после операционных вмешательств, что позволяет заподозрить СЗЭ.

-202. Из лабораторных методов исследования для гастринпродуцирующих НЭО диагностически ценным является повышение уровня гастрина крови более 500 пг/мл. При пограничных значениях (100-500пг/мл) для дифференциальной диагностики с вторичной гипергастринемией и ПСЗЭ, необходимо проведение нагрузочных тестов (с острой гиперкальциемией и белковой нагрузкой).

3. Для подтверждения нейроэндокринной природы заболевания, а также с целью динамического контроля после операции или на фоне комбинированной терапии (химио - и биотерапии) необходимо изучать уровень хромогранина А.

4. Топическую диагностику неинсулинпродуцирующих НЭО целесообразно начинать с неинвазивных методов исследования УЗИ и МСКТ с внутривенным контрастированием. Применение ЭндоУЗИ обязательно, так как этот метод обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью.

5. Использование ангиографического исследования с АСЗК целесообразно в сложных случаях топической диагностики гормонально-активных опухолей. Однако оно не позволяет отдифференцировать панкреатические и дуоденальные гастриномы, но существенно облегчает их интраоперационное обнаружение.

6. ССР - метод, обладающий высокой чувствительность при выявлении неинсулинпродуцирующих НЭО и их отдаленных метастазов, его целесообразно использовать на втором этапе топической диагностики.

7. С целью дифференциальной диагностики нефункционирующих нейроэндокринных опухолей и протокового рака поджелудочной железы, прежде всего, необходимо определить уровень онкомаркеров (СА19-9) и неспецифического нейроэндокринного маркера - хромогранина А.

8. В случаи резектабельности ННЭО или аденокарцином поджелудочной железы без отдаленных метастазов показано оперативное лечение. Однако, для принятия решения о целесообразности выполнения

циторедуктивного хирургического вмешательства, и выбора схемы химиотерапии необходимо точно знать гистологическую структуру опухоли. Для этой цели следует использовать трансабдоминальную тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗ с последующими гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.

9. Интраоперационную ревизию гормонально-активных нейроэндокршшых опухолей, множественных ННЭО необходимо начинать после полной мобилизации тела и хвоста поджелудочной железы, а при необходимости и головки железы с двенадцатиперстной кишкой вплоть до задней поверхности перешейка.

10. ИОУЗИ является обязательным, оно дает возможность не только локализовать НЭО, не определяемое на дооперационном этапе и во время интраоперационной ревизии, но и выявить инвазию опухоли в магистральные сосуды и соседние органы, а также диагностировать отдаленные метастазы, что в влияет на выбор характера и объема оперативного вмешательства,

11. Во время интраоперационной ревизии у пациентов с СЗЭ с целью определения гастрином двенадцатиперстной кишки необходимо проведение эндоскопической трансиллюминации двенадцатиперстной кишки.

Список печатных работ по теме диссертации:

1. Егоров Л.В., Кашеваров С.Б., Лотов А.Н., Гузнов И.Г., Гуревич JI.E., Парнова В.А., Васильев И.А., Вычужанин Д.В. Клиническое наблюдение: первый опыт лапароскопической энуклеации инсулиномы поджелудочной железы в России. // Материалы XVI российского симпозиума по хирургической эндокринологии «Современные аспекты хирургической эндокринологии». — Саранск, 2007,- С. 82-84.

2. Черноусов А.Ф., Егоров A.B., Кондрашин С.А., Лотов А.Н., Васильев И.А., Парнова В.А., Гуревич Л.Е. Диагностика и лечение гастринпродуцирующих опухолей и синдрома Золлингера-Эллисона. //Вестиик хирургической гастроэнтерологии 2007,- №3.- С. 17-26.

-223. Егоров A.B., Кондрашин С.А., Лотов А.Н., Чжао A.B. Гуревич Л.Е., Парнова В.А., Гузнов И.Г., Майорова Е.М. Лечение злокачественных НЭО гастропанкреатодуоденальной области. //Анналы хирургической гепатологии. 2008,-Т. 13, №4,- С. 112-119

4. Егоров A.B., Кондрашин С.А., Фоминых Е.В., Мусаев Г.Х., Гитель Е.П., Гуревич Л.Е., Парнова В.А., Васильев H.A., Рабинович Э.З., Волков Р.Ю. Аналоги соматостатина в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей. //Анналы хирургической гепатологии.- 2009.- Т. 14, № 4.- С. 71-78.

5. Парнова В.А., Черноусов А.Ф., Егоров A.B. Диагностика и лечение гастринпродуцирующих опухолей желудочно-кишечного тракта. Обзор литературы.//Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2010.- №2.-С.62-71.

6. Черноусов А.Ф., Парнова в.А., Егоров A.B., Кондрашин С.А., Мусаев Г.Х., Фоминых Е.В., Гуревич Л.Е., Майорова Е.М. Диагностика и лечение больных с синдромом Золлингера-Эллиссона. // Материалы XIX Российского симпозиума по хирургической эндокринологии: «Современные аспекты хирургической эндокринологии». — Челябинск, 2010.- С. 385-388.

7. Egorov A.V, Kondrashin S.A., Musaev G.H., Gurevich L.E., Vasilev I.A., Anisimova O.V., Parnova V.A.,.Askenderova E.A 20-years experience in diagnosis and treatment of insulinoma in Burdenko Surgery Clinic. //Abstracts of the 7th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease, Berlin 2010. - P. 16.

8. Егоров A.B., Васильев И.А., Кондрашин C.A., Мусаев Г.Х., Гуревич Л.Е., Парнова В.А., Анисимова О.В. Тактика ведения пациентов с множественными поражениями поджелудочной железы. //Материалы международного научного форума «Новообразования надпочечников и нейроэндокринные опухоли: мультидисциплинарная проблема»,- Санкт-Петербург, 2011,- С. 18-19.

9. Егоров A.B., Мусаев Г.Х., Кондрашин С.А., Васильев И.А., Кашеваров С.Б., Парнова В.А. Минимальноинвазивные технологии в лечении нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. // Материалы 11 съезда хирургов РФ,- Волгоград, 2011,- С. 110.

-231 О.Егоров А.В., Мусаев Г.Х., Кондрашин С.А., Васильев И.А., Парнова В.А., Анисимова О.В., Майорова Е.М. Современные подходы к диагностике и лечению нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Василенковские чтения).- Москва, 2011. - С. 26-30.

11.Egorov А.V., Kondrashin S.A., Musaev G.H., Vasilev I.A., Anisimova O.V., Gurevich L.E., Parnova V.A.. Diagnostic algorithm of pancreatic neuroendocrine tumors. // 8 Annual Enets Conference for the diagnosis and treatment of Neuroendocrine Tumor Disease.- Lisbon, 2011.- P. 87.

12.Egorov A.V., Kondrashin S.A., Musaev G.H., Vasilev I.A., Anisimova O.V., Parnova V.A.. Management of patients with multiple pancreatic tumors. // 8 Annual Enets Conference for the diagnosis and treatment of Neuroendocrine Tumor Disease.-Lisbon, 2011,-P. 168.

И.Егоров A.B., Мусаев Г.Х., Кондрашин C.A., Хоробрых Т.В., Анисимова О.В., Парнова В.А. Факторы, определяющие непосредственные результаты хирургического лечения инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы. // Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова. - 2011. -№6 .- С. 60-65.

14.Егоров А.В., Мусаев Г.Х., Кондрашин С.А., Гуревич JI.E., Фоминых Е.В., Гитель Е.П., Васильев И.А., Парнова В.А. Современные подходы к лечению злокачественных нейроэндокринных опухолей гепатопанкреатодуоденальной области. // Альманах института хирургии имени А.В Вишневского.-2011.-Т.6, №2.-С. 187.

15.Егоров А.В., Черноусов А.Ф., Парнова В.А., Мусаев Г.Х., Фоминых Е.В., Гуревич JT.E. Диагностика и лечение нефункционирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. // Альманах института хирургии имени А.В Вишневского.- 2011,- Т.6, №2.- С. 336.

16.Egorov А.V., Musaev G.H., Kondrashin S.A., Gurevich L.E., Fominyh E.V.,Gitel E.P., Vasilev I. A., Parnova V.A., Anisimova O.V. Treatment of malignant neuroendocrine tumors of the hepatopancreatoduodenal region. // 9 Annual Enets Conference for the diagnosis and treatment of Neuroendocrine Tumor Disease.-Copenhage, 2012.- P. 83.

Подписано в печать 16.05.2012 г. Тираж 100 экз. Заказ № 513 Отпечатано в типографии «АллА Принт» Тел. (495) 540-42-50, (495) 621-70-09 \v\vw.allaprint.ru