Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-экономические и фармакоэпидемиологические аспекты антимикробной терапии респираторных инфекций в амбулаторной практике



На правах рукописи

ШАЛЬ Евгений Петрович

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

г 1 ноя 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005538704

Смоленск-2013

005538704

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Козлов Роман Сергеевич Официальные оппоненты:

Ушкалова Елена Андреевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», медицинский факультет, кафедра общей и клинической фармакологии, профессор

Зырянов Сергей Кенсаринович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра клинической фармакологии, профессор

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « cUA-UxJpA 2013 г. В /¿^ часов

на заседании диссертационного совета <Д 208. $97. 02 при ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (214019, г. Смоленск, ул. Крупской Д. 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан 201 Зг.

Ученый секретарь диссертационного совета

Яйленко Анна Андриановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Инфекции дыхательных путей относятся к числу самых распространенных заболеваний человека. Данная группа заболеваний является причиной 20-30 % всех обращений за медицинской помощью и большинства назначений антибактериальных препаратов [Hsiaö C.J., 2007; Grimsmo А, 2001; Andre М, 2002; Ahovuo-SalorantaA., 2008].

Внебольничная пневмония (ВП) относится к категории важных медицинских и социально-экономических проблем современного общества, что обусловлено стабильно высокими показателями заболеваемости и частоты неблагоприятных исходов, а также значительными затратами на оказание медицинской помощи [Статистические материалы "Заболеваемость населения России в 2010 году", 2010; А.И. Синопальников, 2007; Jackson M.L., 2004].Число случаев ВП в Российской Федерации среди взрослого населения, по мнению экспертов, ежегодно составляет около 1,5 млн [Чучалин А.Г., 2003; Синопальников А.И., 2007].В США ежегодно регистрируется от 4,5 до 10 миллионов врачебных визитов по поводу ВП. Затраты на лечение ВП могут составлять более 30 миллиардов долл. США [Jackson M.L., 2004, Schappert S.M., 2011, Wier L.M., 2011].

По разным данным, от 5 до 15% взрослого населения страдает различными формами синусита [Gwaltney J.M., 1997; Fokkens W.J., 2012]. В США синусит регистрируется у каждого седьмого взрослого, что составляет около 31 млн. человек в год [Lethbridge-Cejku М., 2006] .В России, по расчетным данным, острый риносинусит (ОРС) ежегодно переносят около 10 млн. человек. В Европе 1-2% всех визитов к врачу обусловлено ОРС [Lindbaek М., 2004, 2007]. В России средняя продолжительность временной нетрудоспособности при ОРС составляет 11,6 дня. Экономические потери, обусловленные только временной нетрудоспособностью, оцениваются в 232 млн. долл. США, или 0,15 % внутреннего валового продукта РФ [Белоусов Ю.Б., 2002]. J

Выбор тактики антибактериальной терапии ВП и ОРС не всегда соответствует требованиям современных клинических руководств [Козлов С.Н., 2004,Stratchounski L., 2005].Высокий уровень необоснованного использования антибактериальных препаратов, так же, как и их нерациональное применение, способствует росту резистентности бактериальных возбудителей.[Сагыа-11еу С., 2002; Bronzwaer S.L.,2002- Sande - Bruinsma N., 2008].

Одним из условий оптимизации фармакотерапии ВП и ОРС является знание факторов, определяющих мотивацию врача при лечении пациента, критериев, лежащих в основе выбора АБП, а также анализ предпочтений пациентов и их влияния на врачей. Оценка указанных факторов в сочетании с исследованием существующей практики лечения ВП и ОРС способствует

улучшению клинических исходов заболевания и повышению удовлетворенности пациентов медицинской помощью.

В настоящее время для принятия решения об использовании той или иной тактики лечения все более очевидна потребность в данных фармакоэкономического анализа. Количество отечественных фармакоэкономических исследований, посвященных изучению респираторных инфекций в амбулаторной практике, очень ограничено. Использование зарубежных фармакоэкономических данных является нерациональным ввиду особенностей экономических систем разных стран, различий в процессе организации медицинской помощи и структуре затрат на ее оказание.

Цель исследования

Разработать пути оптимизации антибактериальной терапии респираторных инфекций у взрослых пациентов в амбулаторных условиях на основании исследования реальной практики их лечения и клинико-экономического анализа различных режимов терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать практику применения антибактериальных препаратов у взрослых амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией и острым риносинуситом в различных регионах Российской Федерации;

2. Изучить факторы, определяющие выбор антибактериальных препаратов при амбулаторном лечении внебольничной пневмонии и острого риносинусита;

3. Проанализировать влияние пациентов на выбор тактики антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита;

4. Изучить источники информации об антибактериальных препаратах для врачей амбулаторно-поликлинических учреждений (участковые терапевты, оториноларингологи, семейные врачи) и пациентов с респираторными инфекциями;

5. Рассчитать клинико - экономическую эффективность антибактериальной терапии острого риносинусита у взрослых пациентов при использовании наиболее часто применяющихся в РФ режимов антибактериальной терапии острого риносинусита.

6. На основании фармакоэпидемиологического и клинико-экономического анализа терапии внебольничной пневмонии и острого

4

риносинусита разработать пути оптимизации лечения указанных нозологических форм у взрослых пациентов в амбулаторных условиях.

Научная новизна

Впервые:

• в рамках проспективного исследования изучена реальная практика антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита в амбулаторно-поликлинических учреждениях различных регионов Российской Федерации;

• выявлены факторы, определяющие выбор антибактериальных препаратов у взрослых амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией и острым риносинуситом;

• изучены предпочтения пациентов и их влияние на врача при выборе тактики антибактериальной терапии респираторных инфекций в амбулаторной практике;

• выполнен клинико-экономический анализ наиболее часто применяющихся в РФ режимов антибактериальной терапии острого риносинусита.

Практическая ценность работы

Полученные результаты могут быть использованы для разработки клинических рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи при остром риносинусите и внебольничной пневмонии, при создании образовательных программ для врачей и пациентов, направленных на повышение качества лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Реальная практика антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и острого риносинусита в РФ в амбулаторных условиях в целом соответствует современным клиническим рекомендациям. Отмечается значительная межрегиональная вариабельность в уровне приверженности существующим рекомендациям в отношении как выбора антибактериального препарата, так и пути его введения.

2. Ведущим фактором, определяющим выбор антибактериальных препаратов врачами и пациентами при лечении респираторных инфекций, является высокая эффективность. Наряду с этим, в ряде центров при выборе стратегии антибактериальной терапии существенную роль играют стоимость и доступность препаратов.

3. Основными источниками информации об антибактериальных препаратах для врачей являются представители фармацевтических компаний, для пациентов - врачи и фармацевты.

4. Пациенты не оказывают существенного влияния на выбор врачом тактики лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике.

5. Азитромицин, при сопоставимой клинической эффективности с амоксициллином/клавуланатом у взрослых с острым риносинуситом характеризуется меньшими прямыми затратами.

Внедрение результатов в практику

Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами лечебного факультета, интернами, ординаторами, аспирантами и врачами на кафедрах клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБОУ ВПО «Саратовская государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Результаты исследования внедрены в практику оказания медицинской помощи пациентам с ВП и ОРС в ОГБУЗ поликлиника № 4 г. Смоленска.

Апробация работы

Материалы и положения диссертации представлены и доложены XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), 38-й научной конференции молодых ученых (Смоленск, 2010 г.), 26-й

международной конференции по фармакоэпидемиологии и управлению терапевтическими рисками (Брайтон, Великобритания, 2010 г.), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010 г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Берлин, 2013 г.); совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, микробиологии, общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии, госпитальной терапии, общей хирургии, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава РФ (Смоленск, 2013 г.)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад автора

Разработка протокола исследований, индивидуальных регистрационных карт, обработка данных; сбор данных для фармакоэкономического исследования; построение фармакоэкономической модели; анализ и интерпретация результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 50 отечественных и 161 иностранных источника, 6 приложений. Материал иллюстрирован 24 таблицей и 26 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнялась по плану научно - исследовательских работ ГБОУ ВПО СГМА Минздрава РФ (номер государственной регистрации темы ВНТИЦ 01201167416).

Для решения поставленных задач выполнено два многоцентровых проспективных фармакоэпидемиологических исследования (ФЭИ) при ВП и

ОРС и клинико-экономический анализ наиболее часто применяемых режимов антимикробной терапии ОРС.

На базе амбулаторно-поликлинических учреждения пяти городов РФ (Барнаул, Казань, Самара, Смоленск и Челябинск) выполнено ФЭИ ВП. В каждом городе случайным образом сформирована выборка врачей, занимающихся диагностикой и лечением ВП (участковые терапевты, семейные врачи, врачи общей практики, производственные терапевты, терапевты - консультанты), которым было предложено участие в исследовании. Исследование проводилось с 10.01.2007 по 30.12.2008 г.

ФЭИ ОРС выполнялось в Якутске, Смоленске, Саратове, Хабаровске, Ярославле. В каждом центре случайным образом сформирована выборка врачей, занимающихся диагностикой и лечением ОРС (оториноларингологи), которым было предложено участие в исследовании. Исследование проводилось с 1.02.2008 по 31.01.2009 г.

Каждому врачу в начале исследования предлагался опросник для самостоятельного заполнения, в котором регистрировались демографические характеристики (пол, возраст), специальность, сроки окончания медицинского ВУЗа и последнего повышения квалификации, предпочтения при выборе антибактериальных препаратов (АБП) для лечения ВП или ОРС, соответственно, источники информации об АБП.

Врачи, включенные в исследование, на каждый случай ВП или ОРС, регистрировавшийся в течение 2-х месяцев с момента включения в исследование, заполняли индивидуальные регистрационные карты, где указывались демографические характеристики пациентов, значимые сопутствующие заболевания, назначенные системные АБП, режимы их дозирования, причины выбора конкретного АБП, исходы амбулаторной терапии.

Пациентам на визите к врачу предлагался опросник для самостоятельного заполнения, в котором регистрировались демографические характеристики, социальный статус, образование, уровень дохода на члена семьи, предшествующий опыт лечения ВП или ОРС, факторы, определяющие их предпочтения при выборе АБП для лечения ВП или ОРС. Участие пациентов в исследовании было добровольным и анонимным. Опросник заполнялся сразу после визита к врачу в холле и запечатывался в конверт.

С целью получения данных о клинической эффективности и переносимости наиболее часто применяемых АБП выполнен поиск сравнительных клинических исследований (КИ) в следующих источниках: база данных Medline, Cochrane Controlled Trials Register, база данных клинических исследований Национального института здоровья США, база данных клинических исследований Eudra СТ Европейского медицинского агентства, российских медицинских журналах.

Период поиска составил 1.01.1990-1.11.2011 г. и выполнялся по следующим ключевым словам: acute rhinosinusitis, acute sinusitis, randomized

controlled trial, meta-analysis, adult (or adults), генерические названия наиболее часто применяемых, согласно данным ФЭИ, АБП для лечения ОРС.

Качество КИ оценивалось в баллах (0-5) в соответствии со шкалой Jadad по следующим критериям [Jadad A.R.,1998; Jadad A.R.,1996]:

1. Наличие рандомизации в исследовании;

2. Наличие описания в исследовании схемы рандомизации и ее адекватность;

3. Двойной слепой дизайн;

4. Адекватность "ослепления" пациентов и исследователей;

5. Наличие описания досрочно выбывших из исследования, в том числе в связи с преждевременной отменой исследуемых режимов терапии.

В исследование включались только рандомизированные КИ с оценкой по шкале Jadad > 3 балла; отбирались только те КИ, где оценивалась эффективность и безопасность таких лекарственных форм (ЛФ) препарата, как таблетки или капсулы.

Критерием эффективности сравниваемых режимов АБТ являлась частота достижения положительного клинического ответа в группе лечения (выздоровление + улучшение) на визите последующего наблюдения. Переносимость оценивалась по следующим критериям:

- частота нежелательных лекарственных реакций, предположительно связанных с исследуемым препаратом (НЛР);

- частота преждевременного прекращения лечения, обусловленная плохой переносимостью исследуемого препарата.

Оценка клинической эффективности и переносимости выполнялась отдельно для разных ЛФ.

Непрямые сравнения выполнялись согласно общепринятым методам через отношение шансов [Wells G.A., 2009; Jansen J.P., 2011].

Оценка эффективности затрат на АБТ выполнялась путем построения модели «дерево решений», отражающей альтернативные режимы лечения. Перспективой экономического анализа в исследовании являлся пациент. В ходе исследования рассчитывались только прямые медицинские затраты на АБТ данного эпизода ОРС, включавшие:

1. затраты на стартовый режим АБТ (стоимость курсового лечения исследуемым препаратом);

2. затраты на альтернативную АБТ в случае преждевременной отмены стартового режима в связи с плохой переносимостью;

3. затраты на дополнительное лечение (фармакотерапию) наиболее частой НЛР, предположительно связанной с исследуемым режимом терапии.

Затраты на фармакотерапию оценивались исходя из количества упаковок ЛС на курс лечения пациента с ОРС.

Источником информации о средневзвешенной розничной стоимости ЛС в России на июнь 2012 г. являлась on-line версия "Фарминдекс" [доступна на сайте: http://www.pharmindex.ru/].

Выбор режимов дозирования для расчета затрат на стартовую АБТ основан на данных включенных в анализ КИ, практических рекомендациях по лечению острого риносинусита и рекомендациях по режимам дозирования АБП при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов [Лопатин A.C., 2008; Каманин Е.И., 2007].

Частота назначения, выбор АБП и длительность их применения для долечивания острого PC в случае преждевременной отмены исследуемых препаратов и ЛС для лечения наиболее частого НЛР основывался на опросе экспертов, в котором приняли участие 14 оториноларингологов из РФ и 4 -из Украины.

Выбор режимов дозирования лекарственных средств (ЛС) для лечения наиболее частой НЛР основан на официальных инструкциях, а АБП, использовавшихся в качестве второго курса - рекомендациях по режимам их дозирования при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов [Каманин Е.И., 2007].

При расчете стоимости дополнительной АБТ рассчитывались затраты как на оригинальные АБП, так и генерики, доступные к применению в России.

С целью проверки стабильности результатов проводилась серия односторонних анализов чувствительности при изменении таких параметров, как частота фармакотерапии НЛР и частота назначения повторного курса АБТ. Использовалась также различная продолжительность АБТ - 14 суток (основной сценарий) и 10 суток (альтернативный сценарий).

Статистический анализ данных

Статистическая обработка данных выполнялась в системе SAS (программный пакет SAS института, США, версия 8.2). Описательная статистика выполнялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной (качественный, количественный). Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Проверка количественных признаков на нормальность распределения проводилась с помощь критерия Левена. Описание количественных признаков соответствующих нормальному распределению представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратическое отклонение Качественные признаки представлялись в виде долей (%) и абсолютных чисел. Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения, и равенству дисперсий проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий, использовался критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия Хи-квадрат. Различия в показателях считались достоверными при значении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Результаты обработки данных, полученных с помощью индивидуальных регистрационных карт

В исследование включено 953 пациента с ВП и 328 - с ОРС.

Средний возраст пациентов с ВП составил 47,9+18,0 лет и существенно не различался в городах, участвовавших в исследовании (табл. 1). Соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым, за исключением Казани, где среди пациентов с ВП преобладали мужчины. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями являлись: хроническая обструктивная болезнь легких (17,8%), сердечная недостаточность (15,8%), хронический бронхит (15,6%), гипертоническая болезнь (8,7%), ишемическая болезнь сердца (6,3%), сахарный диабет (6,3%).

Таблица 1

Основные характеристики пациентов с ВП, включенных в исследование_

Характеристики пациентов Барнаул п=215 Казань п=204 Смоленск п=13б Челябинск п=315 Самара п=83 Всего п=953

Возраст, лет 46,9+17,4 53+18,4 46,2+19,0 47,1+18,0 44+14,6 47,9+18,0

Пол (ж/м), % 50,2/49,8 37,7/62,3 49,6/50,4 49,7/50,3 53/47 47,5/52,5

Сопутствующие заболевания, % 34,4 18,6 31,6 38,1 39,8 32,3

Средний возраст составил 39,1+14,6 лет и существенно не различался в городах, участвовавших в исследовании (табл. 2). Среди пациентов с ОРС преобладали женщины. Среди сопутствующих заболеваний наиболее частыми были: артериальная гипертензия (14,6%), хронический пиелонефрит (8,5%), ОРВИ (7,3%), хронический тонзиллит (6,1%).

Осложнения развились в 1,8% случаев. Среди осложнений отмечались: подчелюстной лимфаденит (2/6), лимфаденопатия (1/6), флегмона глазницы (1/6), острый средний отит (1/6), острый евстахиит (1/6).

Таблица 2

Основные характеристики пациентов с острым риносинуситом

Характеристики пациентов Якутск п=97 Смоленск п=55 Саратов п=35 Хабаровск п=83 Ярославль п=58 Всего п=328

Возраст, лет 37,7+15,7 35,6+12,9 43,5+15,1 41,2+14,7 40,3+13,7 39,1+14,6

Пол (муж/жен), % 37,1/62,9 29,1/70,9 42,9/57,1 37,4/62,6 22,4/77,6 33,8/66,2

Сопутствующие заболевания, % 54,6 27,3 74,3 19,3 48,3 42,1

Тяжесть течения, % легкая средняя тяжелая 30,9 64,9 4,1 20,0 78,2 1,8 31,4 68,6 28,9 68,7 2,4 34,5 56,9 8,6 29,3 67,1 3,6

Структура АБП, использовавшихся для стартовой терапии пациентов с ВП, представлена в таблице 3.

Таблица 3

Структура АБП, использовавшихся при стартовой АБТ у амбулаторных пациентов с ВП

Наименование АБП Частота назначения, %

Барнаул, п = 264 Казань, п = 219 Смоленск, п= 140 Челябинск, п = 420 Самара, п= 128 Всего, п= 1171

Азитромицин 42,4 23,3 14,3 21,9 35,2 27,3

Амоксициллин/ клавуланат 25,0 9,1 31,4 8,1 13,3 15,5

Цефтриаксон 12,1 13,2 5,0 9,3 15,6 10,8

Амоксициллин 6,1 4,1 13,6 15,2 6,3 9,9

Ципрофлоксацин 1,9 8,7 11,4 10,7 . 7,3

Цефазолин 0,4 11,4 11,4 5,7 6,3 6,3

Цефотаксим 3 7,8 1,4 9,5 3,9 6,1

Кларитромицин 4,2 6,4 5,7 5 8,6 5,6

Левофлоксацин 3,4 5 - 4,8 3,9 3,8

Цефиксим - - - 4,8 - 1,7

Бензилпенициллин - 4,1 0,7 - 0,9

Спирамицин 0,4 - - 0,2 5,5 0,8

Ампициллин/ оксациллин - 1,8 - 1 - 0,7

Ампициллин 0,4 1,4 2,1 - - 0,6

Мидекамицин 0,4 0,5 2,1 0,5 _ 0,6

Метронидазол - - - 1,4 _ 0,5

Рокситромицин 0,4 - - 0,7 0,3

Цефтибутен - - - 0,7 _ 0,3

Эритромицин - 1,4 - _ _ 0,3

Доксициклин - - - 0,5 0,2

Сультамициллин - 0,5 - - _ 0,2

Джозамицин - 0,5 - - _ 0,1

Моксифлоксацин - - - - 0,8 0,1

Цефоперазон - 0,5 - 0,1

Цефтазидим - - 0,7 - - 0,1

Структура системных АБП, использовавшихся для стартовой терапии пациентов с ОРС, представлена в таблице 4.

Таблица 4

Структура системных АБП, использовавшихся для стартовой терапии у

амбулаторных пациентов с ОРС

Наименование АБП Частота назначения, %

Якутск, п = 66 Смоленск, п = 54 Саратов, п = 37 Хабаровск, п = 81 Ярославль, п = 56 Всего, п = 294

Амоксициллин/ клавуланат 13,6 63,0 10,8 42,0 23,2 32,0

Амоксициллин 34,8 14,8 21,6 19,8 46,4 27,6

Наименование АБП Частота назначения, %

Якутск, п = 66 Смоленск, п = 54 Саратов, п = 37 Хабаровск, п = 81 Ярославль, п = 56 Всего, п = 294

Азитромицин 10,6 5,6 2,7 19,8 7,1 10,5

Кларитромицин 13,6 11,1 - 2,5 5,4 6,8

Цнпрофлоксацин 12,1 1,9 5,4 4,9 3,6 5,8

Цефтриаксон - - 37,8 - - 4,8

Цефиксим 4,5 3,7 - - 8,9 3,4

Цефазолин - - 18,9 - - 2,4

Доксициклин 3,0 - - 1,2 1,8 1,4

Мидекамицин 3,0 - - - 3,6 1,4

Спарфлоксацин - - - 3,7 - 1,0

Джозамицин - - - 2,5 0,7

Цефотаксим - - - 2,5 - 0,7

Цефалексин 3,0 - - - 0,7

Метронидазол - - 2,7 - 0,3

Гентамицин 1,5 - - - _ 0,3

Моксифлоксацин - - - 1,2 - 0,3

В таблице 5 представлены данные об используемых путях введения АБП для лечения ВП и ОРС.

Таблица 5

Пути введения антимикробных препаратов для стартовой антибактериальной терапии ВП и ОРС_

Структура путей введения, %

Путь введения Знебольничная пневмония Острый риносинусит

Барнаул, | 11 = 263 ¡9 00 м г-3 а II М с Смоленск, п =140 Челябинск п-420 Самара, п= 126 г— 2 чо аэ и с Якутск 11 = 66 Смоленск п = 54 « р т 8.« б с Хабаровск п = 81 Ярославль п = 56 Всего п = 294

Перорально 83,7 58,2 78,6 74,8 61,9 72,8 98,5 100 43,3 97,5 100 87,9

Внутримышечно 10,3 39 20,7 16,9 26,2 21 1,5 0 54 2,5 0 11,6

Внутривенно 6,0 2,8 0,7 8,3 11,9 6,2 0 0 2,7 0 0 0,5

2. Результаты опроса врачей

В ФЭИ по ВП приняли участие 104 врача, среди них во всех городах преобладали женщины (табл. 6). Подавляющее большинство врачей (86,8%)

являлись участковыми терапевтами; практически все (97,1%) проходили цикл повышения квалификации в течение последних пяти лет.

Таблица 6

Основные характеристики врачей, принимавших участие в исследовании по ВП

Характеристики врачей Барнаул п=25 Казань п=28 Смоленск п=19 Челябинс к п=22 Самара п=10 Всего п=104

Возраст, лет 37,4+9,1 46,4+8,6 35,1+10,2 43,2+8,7 44,9+10,4 41,3+10,1

Пол (жен/муж), % 96,0/4,0 92,9/7,1 89,5/10,5 95,5/4,5 90/10 93,3/6,7

-----------— ..»Л-».... ^ »«V 4 ну —' и X 4Sj-Kl.ll идирип] иО|

Средний возраст врачей составлял 46,3 +11,1 лет, большинство из них (46,7%) проходило повышение квалификации по специальности в течение последних 3 лет. Среди врачей преобладали женщины - 85,7%. (табл. 7).

Основные характеристики исследовании по ОРС

врачей, принимавших

Таблица 7 участие в

Характеристики врачей Якутск п=11 Смоленск п=6 Саратов п=4 Хабаровск п—6 Ярославль п=3 Всего п=30

Возраст, лет 40,7+8,7 51,3+8,2 51,3+16,7 49,7+12,6 43,0+7,9 46,3+11,1

Пол (муж/жен), % 0,0/100,0 40,0/60,0 25,0/75,0 0,0/100,0 33,3/66,7 14,3/85,7

При анкетировании врачей было показано, что ключевым фактором выбора АБП для лечения ВП во всех городах являлась высокая эффективность препарата (в среднем, 32,8%) (рис. 1). Низкая частота НИР была наиболее значима для врачей Самары и Смоленска, для Казани вторым по частоте критерием выбора АБП являлась минимальная кратность приема, для Барнаула - наличие препарата в национальных рекомендациях, Челябинска - возможность приема внутрь. Короткий курс лечения АБП был существенным фактором только для врачей Барнаула и Казани, в то же время в Смоленске и Челябинске он вообще не указывался как значимый. Минимальная кратность приема оказалась вторым по значимости фактором выбора АБП для лечения ВП, составив 16,1% (рис. 1).

Примечание: НЛР - нежелательные лекарственные реакции

Рис. 1. Факторы, значимые для врачей при выборе АБП у взрослых амбулаторных пациентов с ВП (% от всех ответов).

На рисунке 2 представлены факторы, определяющие выбор АБП для стартовой терапии ОРС. Наиболее значимыми факторами являлись эффективность препарата (31,4%) и низкая частота нежелательных лекарственных реакций (15,1%)._

В Якутск а Смоленск ЕЗ Саратов а Хабаровск В Ярославль

Примечание: НЛР - нежелательные лекарственные реакции

Рис. 2. Факторы, значимые для врачей при выборе АБП у взрослых амбулаторных пациентов с ОРС (% от всех ответов).

С требованиями о назначении конкретного АБП сталкиваются 63 % врачей, занимающихся лечением ВП (рис. 3).

Барнаул Казань Смоленск Челябинск Самара Всего

■»игл« ОИногдй □ Никогда

Рис. 3. Требования о назначении конкретного антимикробного препарата со стороны пациента с ВП (%)

С требованиями о назначении антибиотиков/выбором конкретного АБП со стороны пациентов с ОРС сталкиваются 60 % оториноларингологов (рис. 4).

Якутск Смоленск Саратов Хабаровск Ярославль Всего

□ Всегда ИИнопи ОНикогл.

Рис. 4. Требования о назначении конкретного антимикробного препарата со стороны пациента с ОРС (%)

В качестве основных источников информации об АБП врачами всех центров указывались материалы представителей фармацевтических компаний и конференции/ круглые столы - они составили по 28,5% ответов для врачей - терапевтов и 35,5% и 25,8% - для врачей-оториноларингологов, соответственно (табл. 8).

Источники информации об АБП для врачей, принимавших участие в исследовании по ВП и ОРС

Путь введения Структура ответов, %

Внебольничная пневмония Острый риносинусит

Барнаул п=78 Казань п=70 Смоленск п-46 Челябинск п=86 Самара п=29 Всего п=309 Якутск п = 28 Смоленск п = 6 а а11 ¡0 с О Хабаровск п = 16 Ярославль п = 7 Всего п -62

Материалы конференций, круглых столов 29,5 32,9 26,1 24,4 31,0 28,5 17,9 16,7 42,9 25,0 28,6 25,8

Представители фармацевтических компаний 28,2 30,0 30,4 24,4 34,5 28,5 32,1 33,3 42,9 31,3 42,8 35,5

Периодические медицинские издания 20,5 22,9 19,6 18,6 6,9 19,1 28,6 - 14,2 25,0 28,6 21,0

Справочники о ЛС 16,7 11,4 15,2 24,4 13,8 17,2 14,3 33,3 - 12,5 - 13,0

Интернет 5,1 2,9 8,7 8,1 13,8 6,8 7,1 16,7 - 6,2 - 4,8

3. Результаты опроса пациентов

При анкетировании пациентов эффективность АБП рассматривалась во всех городах в качестве наиболее важного критерия выбора АБП. Кроме того, среди пациентов достаточно часто упоминались возможность перорального приема препарата (особенно значимым этот фактор был в Челябинске) и хорошая переносимость (наиболее часто указывалась пациентами Смоленска и Барнаула). Такие факторы, как стоимость и доступность АБП имели меньшее значение, однако оставались достаточно актуальными, особенно в Казани и Челябинске.

Наиболее значимые источники информации об АБП для пациентов представлены в таблице 9. Наиболее часто указывались врачи и работники аптечных учреждений - 58,4% и 24,5% -пациентами с ВП, 45,6% и 19,3% -пациентами с ОРС, соответственно.

Источники информации об АБП для пациентов, принимавших участие в исследовании по ВП и ОРС

Источник информации Структура ответов, %

Внебольничная пневмония Острый риносинусит

Барнаул п-337 £ °° й « а и ¿й с Смоленск п=204 Челябинск п=57б Самара п=119 Всего п=1521 Якутск п - 192 Смоленск п = 84 Саратов п = 40 Хабаровск п= 145 Ярославль п = 74 Всего п =535

Врачи 56,0 63,5 63,2 54,7 63,9 58,4 18,2 61,9 60,0 53,8 74,3 45,6

Работники аптек 17,6 16,5 18,6 35,4 21,0 24,5 23,4 13,1 12,5 25,5 6,7 19,3

Друзья, знакомые 9,2 11,2 7,8 3,5 8,4 7,2 28,1 10,7 22,5 12,4 9,5 18,1

Реклама в периодических изданиях, на телевидении, радио 11,3 4,2 6,4 2,7 0,8 5,3 18,8 6,0 - 2,8 - 8,5

Интернет 4,2 2,8 2,0 1,9 3,4 2,7 11,5 7,1 2,5 1,4 4,1 6,4

Проспекты фармацевтических кампаний 1,8 1,8 2,0 1,7 2,5 1,8 - 1,8 2,5 4,1 5,4 2,1

4. Результаты клинико-экономического анализа

Наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения ОРС являлись амоксициллина/клавулакат (АМК) среди бета-лактамов и азитромицин (АМК) - среди макролидов. В связи с этим, они были выбраны для дальнейшего клинико-экономического анализа.

Сравнительный анализ затратной эффективности выполнялся для оригинальных препаратов АЗМ, амоксициллина/клавуланата и наиболее часто использующегося в РФ генерика амоксициллина/клавуланата.

В ходе поиска данных о клинической эффективности и переносимости для дальнейшего анализа отобрано два КИ, соответствующих критериям включения, в том числе одно сравнительное КИ АЗМ с АМК и одно - с разными ЛФ АМК с соотношением компонентов 4:1 и 7:1, соответственно.

Только одно рандомизированное КИ предусматривало прямое сравнение азитромицина и амоксициллина/клавуланата и отвечало заданным критериям качества. Как показало исследование, оба режима АБТ (АЗМ в дозе 500 мг 1 р/день 3 дня и АМК в дозе 500/125 мг 3 р/день 10 дней) характеризовались сравнимой клинической эффективностью при

контрольном обследовании (71,7 vs 71,3%) [Henry D.C., 2003]. Однако данная ЛФ АМК по сравнению с АЗМ достоверно чаще вызывала НЛР, включая диарею (51,1 и 32,3% vs 31,1 и 17,0%, соответственно) и у большей доли пациентов требовала преждевременного прекращения лечения исследуемым АБП (8,9 vs 2,2%). Рандомизированных КИ с прямым сравнением АЗМ и ЛФ АМК с соотношением компонентов 7:1 не найдено, поэтому для оценки их клинической эффективности и переносимости использовался метод непрямых сравнений данных, полученных в исследованиях Henry D.C. et al., 2003 и Seggev J.S. et al., 1998. В ходе непрямых сравнений АЗМ и ЛФ амоксициллина/клавуланата с соотношением компонентов 7:1 достоверных различий по клинической эффективности на визите последующего наблюдения между АБП не выявлено. По таким параметрам, как частота диареи и преждевременной отмены АБП группы лечения были сопоставимы.

Таким образом, при ОРС у взрослых пациентов АЗМ в дозе 500 мг 1 р/д 3 дня может рассматриваться как сопоставимый по клинической эффективности с АМК в дозе 500/125 мг 3 р/д 10 дней, однако он достоверно превосходит данную ЛФ АМК по переносимости, так как реже вызывает диарею и НЛР, приводящие к преждевременной отмене терапии.

АМК в дозе 875/125 мг 2 р/д 14 дней и АЗМ в дозе 500 мг 1 р/д 3 дня могут рассматриваться как сопоставимые по клинической эффективности и переносимости режимы терапии ОРС у взрослых.

В связи с разной переносимостью АЗМ и АМК в ЛФ 4:1 для учета дополнительных расходов на коррекцию НЛР и суммарных прямых затрат было построено дерево решений (рис. 7,8). При построении дерева решений использовались данные о частоте преждевременной отмены АБП и развития диареи, полученные в исследовании Нету D.C. et al., 2003, частота назначения повторного курса АБТ, лечения антибиотик-ассоциированной диареи получена на основании опроса экспертов (18 оториноларингологов). Для расчета курсовой стоимости пробиотика взята средняя стоимость доступных форм выпуска трех наиболее широко представленных на рынке препаратов данной группы ЛС. Расчет стоимости производился с учетом режима приема и дозировки препаратов, указанных в прилагаемых к ним инструкциям. Средняя стоимость курса фармакотерапии антибиотик-ассоциированной диареи составила 439,13 рубля. Стоимость стартовой АБТ представлена в таблице 10.

Таблица 10

Курсовая стоимость стартовой АБТ ОРС у взрослых амбулаторных

Название АБП Форма выпуска АБП Стоимость упаковки Курсовая стоимость

Основной сценарий Альтернативный сценарий

АЗМ Табл. пУплен.оболочкой 500 м г №3 482,10 482,10' -

Капсулы 250 мг №6 452,19 452,19' _

АМК (оригинальный) Табл. пУо 625 мг№14 387,20 1161,6J -

Табл. п./о 875/125 мг№14 354,03 708,06' 708,06'

АМК (генерический) Табл. п./о 625 мг№14 316,91 950,73J -

Табл. п./о 875/125 мг№14 316,91 758,56' 758,56'

Табл. диспергир. 625 мг№10 331,38 994,14J -

Табл. диспергир. 875/125 мг №10 383,56 1150,683 767,123

При опросе все эксперты сообщили о том, что в случае преждевременной отмены стартовой АБТ взрослому пациенту с ОРС может потребоваться назначение повторного курса АБТ. Частота назначения терапии, по мнению экспертов, может варьировать от 10 до 100% (в среднем составила 42,8%).

В случае преждевременной отмены АЗМ 13/18 (72%) экспертов в качестве препарата выбора указали АМК в ЛФ 7:1, 4/18 (22%) -левофлоксацин, 1/18 (6%) - джозамицин. При преждевременной отмене АМК 14/18 (78%) экспертов предпочитают использовать макролиды (АЗМ или кларитромицин с равной частотой), 4/18 (22%) - левофлоксацин Продолжительность приема АЗМ (500 мг 1 р/д) для повторной терапии составила 3 суток, для левофлоксацина (500 мг 1 р/д), АМК (875/125 мг 2 р/д), джозамицина (500 мг 3 р/д), кларитромицина (500 мг 2 р/д или 500 мг 1 р/д для пролонгированного кларитромицина) - по 8 суток. В таблице 11 представлена средняя курсовая стоимость дополнительной АБТ.

Название АБП Частота назначения, % Режим дозирования Средняя длительность, дни Средняя курсовая стоимость (оригинальные), руб. Средняя курсовая стоимость (генерические), руб.

АЗМ 39 500 мг 1 р/д 3 467,15 213,94

АМК 7:1 72 875/125 мг 2 р/д 8 708,06 803,62

Джозамицин 6 500 мг 3 р/д 8 1577,91 -

Кларитромицин 39 500 мг 1* или 2 р/д 8 1675,28 503, 55

Левофлоксацин 22 500 мг 1 р/д 8 1071,6 688,78

для пролонгированной ЛФ кларитромицина

На рис. 5 и 6 представлены результаты анализа затрат на АБТ ОРС оригинальным АЗМ (таблетки 500 мг №3) в сравнении с оригинальным АМК в ЛФ 4:1 (рис. 5) и генерическим АМК в ЛФ 4:1 (рис.6) при использовании в качестве второго курса оригинальных АБП.

Стартовая ACT

482,10; Р = 0,956

851,28; Р = 0,036

1322,33; Р = 0,009

1161,0; Р = 0,894

1530,18; Р-0.067

2232,30; Р- 0,039

Рис. 5. Расчет прямых затрат на АБТ ОРС у взрослого: оригинальный АЗМ (таблетки 500 мг) уб оригинальный АМК 4:1, рубли

21

Стартовая АБТ

АЗМ 502,51

АЗМ

Пациент с острым рнносинуситом

502,51

Ч

0,956

Стартовал АБТ+ лечение диарен

АМК

0,036 Стартовая АБТ+ дополнительная АБТ

0,009 Стартовая АБТ

/ Стартовая АБТ+ лечение / диареи

Вероятность:

диарея при лечении АМК= 0.32 преждевременная отмена АМК-0.09 диарея лри лечении АЗМ -0.17 преждевременная отмена АЗМ* 0.02 дополнительная АБТ * 0.43 дополнительная АБТ (АМК) = 0.72 дополнительная АБТ (АЗМ) - 0.39 дополнительная АБТ (кларитромишн) - 0.39 дополнительная АБТ (лжозамицнн) = 0 06 дополнительная АБТ (лсвофлоксацин)« 0.22 лечение диареи «= 0.21

1017, <

А

Стартовая АЕТ+ дополнительная АБТ

0,039

482.10; Р-0,956

85|Д8;Р-0,036

1322,33; Р = 0,009

950,73; Р-0.894

1319,91; Р = 0,067

[ 2022,03; Р-0.0391

Рис. 6. Расчет прямых затрат на АБТ ОРС у взрослого: оригинальный АЗМ (таблетки 500 мг) vs генерический АМК 4:1, рубли

Затраты на АБТ одного эпизода ОРС оригинальным АМК (500/125 мг) с учетом дополнительных затрат возрастали с 1161 рублей до 1227,27 рублей при использовании в качестве дополнительной АБТ оригинальных препаратов (рис. 5). Затраты на АБТ одного эпизода ОРС генерическим АМК, с учетом дополнительных затрат, возрастали с 950,73 рублей до 1017 рублей - при использовании в качестве дополнительной АБТ оригинальных препаратов (рис.б).Выполненный анализ чувствительности модели показал, что экономические преимущества применения АЗМ по сравнению как с оригинальным, так и с генерическим АМК, увеличивались по мере роста доли пациентов, нуждающихся в использовании второго курса АБТ, и частоты фармакотерапии диареи. Общий рост стоимости терапии за счет вариаций в приросте дополнительных затрат в сравниваемых группах не оказывал влияния на выбор приоритетной стратегии. Также на выбор не повлияло использование для дополнительной АБТ генерических препаратов. Использование АЗМ в капсулах также не оказало влияния на результаты моделирования.

Поскольку АЗМ в режиме 500 мг 1 р/д 3 дня и АМК в режиме 875/125 мг 2 р/д 14 дней могут рассматриваться как сопоставимые по клинической эффективности и переносимости режимы терапии ОРС у взрослых амбулаторных пациентов, выбор оптимальной терапии будет определяться

только курсовой стоимостью АБП. Оригинальный АМК в ЛФ 875/125 мг при лечении ОРС у взрослых превосходит по затратам оригинальный АЗМ (разница в расчете на 1 пациента составляет 225,96 рубля), причем данная тенденция сохраняется даже при сокращении продолжительности применения оригинального АМК с 14 до 10 дней. АЗМ остается экономически более выгодной альтернативой в сравнении с генерическим АМК в ЛФ 875/125 мг, вне зависимости от длительности курса терапии (10 и 14 дней).

Выводы

1. Наиболее часто назначающимися антибактериальными препаратами у амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией являются: азитромицин (27,3%), амоксициллин/клавуланат (15,5%), цефтриаксон (10,8%), амоксициллин (9,9%); с острым риносинуситом амоксициллин/клавуланат (32%), амоксициллин (27,6%), азитромицин (10,5%), кларитромицин (6,8%), что, в целом, соответствует современным рекомендациям.

2. Выбор антибактериальных препаратов для стартовой терапии респираторных инфекций характеризуется значительными региональными особенностями. Для лечения внебольничной пневмонии отмечалось неоправданно частое (более 10%) применение ципрофлоксацина в Смоленске и Челябинске; цефазолина (11,4%) в Казани и Смоленске. Для лечения острого риносинусита отмечалась неоправданно высокая частота использования ципрофлоксацина (12,1%) в Якутске; цефазолина (18,9%) - в Саратове.

3. Выбор путей введения антибактериальных препаратов для стартовой терапии респираторных инфекций характеризуется значительными региональными различиями. Для лечения внебольничной пневмонии отмечалось неоправданно частое использование парентеральных путей введения в Казани (41,8%) и Самаре (38,1%); для лечения острого риносинусита - в Саратове (56,7%).

4. Ключевыми критериями выбора антибактериальных препаратов для врачей при внебольничной пневмонии являются высокая эффективность (32,8%) и минимальная кратность приема (16,1%); при остром риносинусите - высокая эффективность (31,4%) и низкая частота нежелательных реакций (15,1%).

5. С требованием о назначении антибиотиков и/или выборе конкретного антибактериального препарата при лечении респираторных инфекций у амбулаторных пациентов врачи сталкиваются редко - "иногда" и "никогда" на этот вопрос ответили 98% терапевтов и 100% оториноларингологов, соответственно.

6. Основным источником информации об антибактериальных препаратах для врачей-терапевтов и оториноларингологов, соответственно, являются: материалы конференций и «круглых столов» (28,5% и 25,8%) и представители фармацевтических компаний (28,5% и 35,5%), для пациентов с внебольничной пневмонией и острым риносинуситом, соответственно, — врачи (58,4% и 45,6%) и работники аптечных учреждений (24,5% и 19,3%).

7. Азитромицин характеризуется меньшими прямыми затратами на лечение острого риносинусита у взрослых по сравнению с амоксициллина/клавуланатом в лекарственной форме 875/125 мг в связи с меньшей курсовой стоимостью, лекарственной формой 500/125 мг - в связи с меньшими курсовой стоимостью и затратами на коррекцию нежелательных лекарственных реакций.

Практические рекомендации

Для врачей — терапевтов и оториноларингологов:

1. Ограничить использование парентеральных путей введения антибактериальных препаратов для лечения в амбулаторных условиях: внебольничной пневмонии - в Казани и Самаре; острого риносинусита - в Саратове.

2. Рекомендовать использование азитромицина для лечения острого риносинусита в амбулаторных условиях, как сопоставимый по клинической эффективности, но менее затратный подход, по сравнению с амоксициллином/клавуланатом.

Для организаторов здравоохранения:

1. Внедрить оценку факторов выбора антибактериального препарата в практику аудита качества врачебных назначений при внебольничной пневмонии и остром риносинусите.

2. Внедрить в программы последипломного образования врачей-терапевтов и оториноларинголов темы, посвященные критическому анализу источников информации об антибактериальных препаратах.

3. Внедрить в программы последипломного образования врачей-терапевтов и оториноларинголов темы, посвященные повышению роли врача в просветительской деятельности в среде пациентов по вопросам использования антибактериальной терапии для лечения респираторных инфекций.

4. Рекомендовать разработку и использование информационных брошюр по вопросам антибактериальной терапии для пациентов с респираторными инфекциями.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Шаль Е.П. Анализ практики применения антимикробных препаратов у амбулаторных пациентов сострым риносинуситом в различных регионах РФ / С.А.Рачина, Р.С.Козлов, Е.П.Шаль, О.В.Решетько, Ш.Х.Палютин, С.Ш.Сулейманов, И.А.Торопова // Российская ринология. - 2012. - № 1. С. 8 -12.

2. Шаль Е.П. Анализ практики лечения амбулаторных пациентов с внеболышчной пневмонией: какие факторы определяют предпочтения врачей?/ С.А.Рачина, Р.С.Козлов, Е.П.Шаль, Е.В.Корнева, Т.И.Мартыненко, Р.Ф.Хамитов, Е.А.Оськина, Т.М.Мартынова / Российские медицинские вести. - 2011. - Т. XVI, № 1. - С.34 - 42.

3. Shal Е.Р. Cost-effectiveness of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid for the treatment of adult outpatients with acute rhinosinusitis in Russia/S.A.Rachina, E.P.Shal, Y.A.Belkova// ECCMID. - 2013. -Abstract R2556.

4. Shal E. Factors influencing antimicrobial prescribing to adult patients with acute rhinosinusitis, / E.Shal, S.Ratchina, V.Mischenko, L.Kozhuhova, S.Palyutin, O.Reshetko, S.Suleymanov, I.Toropova //Pharmacoepidemiology and drug safety. - 2010. -P. S138.

5. Шаль Е.П. Анализ выбора антибактериальных препаратов (АБП) у амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией (ВП)/Е.П.Шаль, С.А. Рачина,Р.С. Козлов, Е.В. Корнева, Т.Н. Мартыненко, Р.Ф. Хамитов,'Е.А. Оськина, JI.A. Габбасова // Сборник трудов конгресса - XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 2010. - С. 236.

6. Шаль Е.П. Анализ практики назначений антимикробных препаратов у амбулаторных пациентов с острым риносинуситом в различных регионах РФ / Е.П.Шаль, С.А. Рачина, Р.С. Козлов, В.М. Мищенко, О.В. Решетько, И.А. Торопова, Ш.Х. Палютин, С.Ш. Сулейманов // Сборник материалов пятого национального конгресса терапевтов. - Москва, 2010. - С. 252.

Список используемых сокращений

АБТ антибактериальная терапия

АБП антибактериальный препарат

АЗМ азитромицин

АМК амоксициллина/клавуланат

вп внебольничная пневмония

ки клиническое исследование

ОРС острый риносинусит

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Печ. листов 1,0. Дата сдачи в печать 06.11.2013 г. Заказ № 7214/1.

Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70