Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Растворенный озон и гемокарбоперфузия в лечении больных туберкулезом легких, сочетающимся с сахарным диабетом и поражениями печени

£

^ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

^ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

,_____________________________________________________________

и

на правах рукописи

УДК: 616.24-002.5-0.89:615.849,19

БЕЛЯНИН ИГОРЬ ИВАНОВИЧ

РАСТВОРЕННЫЙ ОЗОН й ГЕМОКАРБОПЕРФЭЗЙЯ В ПЕЧЕНИЙ ВОЛЬНЫХ ТУБЕРКУ ЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, СОЧЕТАЮЩИМСЯ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И ПОРАЖЕНИЯМИ

ПЕЧЕНИ.

14.00.26. - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских надк

Иосква 1997

Работа выполнена в Центральной научно-мсследователь-ском институте туберкулеза РАИН (директор - Академик РАМН, профессор А.Г. Хоыенко).

Научные консцльтатнты: академик Российской АНН, профессор А,Г, Хоыенко доктор медицинских наук, профессор М.А. Карачинский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор. Т.А. Худунина

доктор медицинских наук, профессор Т.Ф. Смурова

доктор меедицинских наук» профессор И,Т. Васильев

Ведущее учрекденйе Российский НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ.

Защита состоится " 11 " ноября 1997г в часов на заседании специализированного Совета Д 074.29.01 при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАИН (107564, Москва, Яузская аллея д.2).

Автореферат разослан " " октября 1997г.

Эченый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук

профессор В.А. Фирсова

Актуальность проблемы. Во всем мире наблюдается не только увеличение заболеваеаости туберкулезом» но и происходит утяжеление его течения (Хоменко й.Г,.1994-1996). Основное значение в лечении туберкулеза имеет противотуберкулезная химиотерапия. Это полоаение является общепринятым и не требует специальных доказательств (Хоменко А.Г..1990-1994. Цуканов В.И.. 1987—1996). При этой степень терапевтического эффекта зависит в основном от свойств бактериальной популяции (устойчивости ее к противотуберкулезным препаратам), состояния накроорганизма, в переда очередь от Функциональна полноценности инмунной системы, и наличия тяжелых сопдтствквадх заболеваний. Из наиболее часто сочетавшихся е туберкулезом тяаелнх заболеваний, более всего влиавт на течение и исход основного процесса различные поражения печени и инсули-нозависимын сахарный диабет (Вильдерыан н.М, с соавт.,1981. Ко-лосовская В. П.,1381, Уткин Б.8..1984, Рудой Н.М.. 1986, Саурова Т.Ф. 1974-1987, Адамович II.В..1989, Карачунский й.й.,1983-19943. и число таких больных увеличивается из года в год (Хоменко П.Г. 1992-1395, Прийкак й.й, 1932- 1995).

'использование во фтизиатрии патогенетических методов лечения, особенно экстракорпоральных нетодпв, таких как гемокарбоперфу-зия, нембранный газообнен, нлазиаферез и др. (Хоменко й.Г, с со-авт. ,1986, Приймак А,П. с соавт.,1984-1989, Буров й.й, с со-авт,1983-1909, Деиихова 0.В, с соавт.,1984-1994, йванвта 0,М. с соавт..1986, Назаров Ч. с соавт.,1986-1989, Шмелев Е.й, 1987-1995, Степанян Й.З. с соавт,.1991. Наумов В,Н. с соавт. 1991 и др.) улучшило результата лечения туберкулеза легких, особенно при сочетаннок поражения печени. Однако это не повлияло на результата лечения больных с сочетании« сахарным диабетом и туберкулезом, вызванным устойчизыйи н препаратам этанмами.

Повысить эффективность лечения теоретически мог бы способ, испояьздЕЕйй парентеральное введение растворенного озона (РОЗ), хорошо зарекомендовавиий себя в лечении целого ряда инфекционных и неишрекционннх заболеваний. Его использование при лечении неспецифических легочных заболеваний (пневйонии, абсцессы, эмпиемы и пр. )( С.ПЛеретягин с соавт.,1989 - 1995., Е,И, Яковлева с со-авт.,1390, Е.Е. Barber et al, 1991.. M,H,Hocher et al.1931., Uan der val et al,1994 и др.) показало его эффективность и в ряде клиник позволило снизить детский смертность и послеоперационндв летальность. РОЗ оказывает не только прямое бактерицидное, но и гепатотропное и сахаропоннжавцее действие. (В. А. Горошенко с соавт.,1994, В.П. Смирнов с соавт., 1995,, Е. И,Яковлева с со~ авт., 1934., В.Мздег et al., 1992., H. H. Kolf et al. ,1992 и др.). Многочисленные экспериментальные и клинические исследования, проводимые практически во всех развитых странах, показали, что парентерально введенный растворенный озон, в терапевтических концентрациях (Методические рекомендаций Минздрава РФ, i993 г.), ;:е только подавляюще действует на больвинство вирдсов. грибов и микроорганизмов, но оказывает одновременно дезинтоксикационное воздействие (Перетагин С.П.,1992-1993, Колесова 0,Е. с соавт. ,1992-1985, Üzaen V. et al,.1993, Bocci U. 1992- 1995, Richelsî P et al.1995 и др.). Его внутривенное введение сопровождается активацией ферментного звена антиоксидантной защиты, дменьтая перекксное окисление липидов крови (Здев Б,М.,1995,, Бояринов Г.fi. с соэет.,1995 и др.). При этом применение РОЗ практически не дает побочных эффектов, и может использоваться g больных с тотальной лекарственной непереносимостьт, так как малые дозы озона всегда присдтствушт в организме, а хронические инфекции сопровоадаются недостатком его внутриклеточной генера-

-з -

ции. Однако его воздействие на туберкулезный процесс ни экспериментально, ни клинически до сего времени не исследовались, хота и били обнаружены бактериостатические свойства озоно-кислородной смеси по отношению к некоторый итамиам никобактерий туберкулеза (НБТ) (Приймак fl.fl. с соавт.,1991). Поэтому отсутствуют экспериментально или клинически обоснованные методики его применения для лечения туберкулеза и сочетанных с ним поражений печени и сахарного диабета. Не разработаны дозы, показания и противопоказания, и эти нерешенные проблемы определили цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных прогрессирующий туберкулезом легких, сочетающимся с сахарным диабетом и поражениями печени, присоединением к химиотерапии внутривенного введения растворенного озона или применением растворенного озона, аккумулированного на сорбенте.

Задачи исследования.

1. Изучить в эксперименте свойства озона (растворимость и дезинтеграцию при различных температурах в изотоническом растворе хлорида натрия и кровезаменителях, воздействие на кислотно-щелочное состояние),

2. Исследовать в эксперименте возможность аккумулирования озона на углеродном сорбенте и воздействие озонированного сорбента на перфузируекуи через него кровь ( гемолиз, состояние эритроцитов, кислотно-щелочное состояние и газы крови, морфологии форменных элементов крови).

3. Изучить в эксперименте воздействие растворенного озона, на никобактерии туберкулеза "in vitro'\

4. Исследовать в эксперименте воздействие растворенного озона на течение туберкулеза у лабораторных животных.

5. Исследовать воздействие курса гемокарбоперфузий с использованием озонированного сорбента на течение прогрессирущего туберкулеза легких ц больных с сочетанным сахарным диабетом и поражениями печени.

6. Изучить в клинике воздействие геыокарбоперфузии озонированным сорбентом на функции печени при ее поражениях у больных легочным туберкулезом.

7. Изучить воздействие на течение сахарного диабета растворенного озона и гемокарбоперфузии у больных туберкулезом легких.

8. Исследовать воздействие внутривенного озонировании крови на течение прогрессирущего туберкулеза легких у больных сахарный диабетом и поражениями печени.

9. Разработать показания и противопоказания использования растворенного озона в лечении больных туберкулезом легких, сочс-тащимся с сахарным диабетом и поражениями печени.

Научная новизна исследования; Подучены неизвестные ранее данные о бактерицидном и бактериостатическоа воздействии растворенного озона в концентрации 1-4 ккг/ыл на различные нтаымы ми-кобактерий туберкулеза. Остановлено активирующее воздействие растворенного озона на фагоцитарнуш функции альвеолярных макрофагов, препятствующее прогрессированию экспериментального туберкулеза. Выявлено бактерицидное воздействие растворенного озона в "терапевтических" концентрациях на устойчивые штаммы НБТ при увеличении врекени контакта до 60 минут. Впервые установлено, что дополнительное к противотуберкулезной химиотерапии, внутривенное введение растворенного озона в концентрациях до 4 мкг/мл, приводит к прекращению бактериовнделениз и стабилизации основного процесса у больных длительна выделяющих МБТ, в том числе и устойчивые к препаратам штаммы. Использование в процессе гемо-

карбоперфузии аккумулированного на сорбенте озона, повышает эффективность лечения при поражениях печени у больных туберкулезом легких. Впервые установлено, что внутривенное введение растворенного озона способствует компенсации сахарного диабета у больных легочным туберкулезом, снижая гликемию, гликозуриш и суточ-нун инсулинозависимость. Впервые установлено, что проведение Зх гемокарбоперфузий озонированным сорбентом у 95.5 7. больных с неуклонно прогрессирувщими хроническими формами туберкулеза легких сочетающимися с поражениями печени и сахарным диабетом прекращает бактериовыделение, а у 77.ЗХ приводит к регрессии основного процесса.

Практическая значимость работы: разработаны методики лечения прогрессирующего туберкулеза легких, сочетающегося с сахарным диабетом и поражениями печени, на основе дополнительного к химиотерапии использования растворенного озона, показания и противопоказания. Применение разработанных методик позволяет повысить эффективность лечения туберкулеза легких, а такие поражений печени и сахарного диабета. Использования растворенного озона позволяет ускорить или полностьи прекратить массивное бактериовыделение у больных хроническими формами туберкулеза легких, сочетавшимися с поражениями печени и сахарным диаЬстоа, длительно выделяющих ЙБТ (в том числе и устойчивые штаммы). стабилизировать и подвергнуть регрессии течение основного процесса. Применение разработанных методик использования растворенного озона позволяет в короткие сроки при минимальных затратах улучшить результаты лечения самого тяжелого, прогностически неблагоприятного, и эпидемиологически неблагополучного контингента больных.

На защиту выносятся следующие положения;

1. Растворенный озон в концентрации 4 нкг/мл оказывает бак

термостатический, и бактерицидный эффект на различные штаммы ми-кобактерии туберкулеза: Н37 Rv (CIfi и Чехословакия), Erdian и полирезистентный клинический штамм, устойчивый к основный 7 противотуберкулезным препаратам.

2. Бактерицидное воздействие растворенного озона на устойчивые к химиопрепаратам штаммы микобактерий туберкулеза реализуется только при увеличении времени их контакта до 60 минут.

3. Растворенный озон увеличиивает фагоцитарнуи активность в отноаении микобактерий туберкулеза альвеолярных макрофагов и препятствует прогрессировании основного процесса при эиспсримсп тальном туберкулезе.

4. Применение гемокарбоперфузий с использованием озонированного сорбента повивает эффективность лечения больных прогрессирующим легочным туберкулезом.

5. Использование гемокарбоперфузии озонированным сорбентом оказывает выраявнный лечебный эффект на функции печени у больных туберкулезом легких.

6. Внутривенное введение растворенного озона способствует компенсации сахарного диабета, снижая гликемии, гликозурин и суточную потребность в инсулине у больных туберкулезом легких.

?, Внутривенные инфузяи растворенного озона повиваит эффективность лечения туберкулеза легких, сочетающимся с поражениями печени и сахарным диабетом.

Внедрение в практику: В лечебных подразделениях ЦНИЙТ РАМН выполнено более 400 генокарбоперфузий с использованием озонированного сорбента и более 600 инфузий озонированного раствора хлорида натрия, Способ постоянно применяется в клиниках ЦНИИ!.

Научные разработки защищбнк 3 патентами РФ и 2 рац. предлоге— ниями ЦНЙЙТ PÍ1MH.

1. Способ лечения туберкулеза легких (Полояительное ревенш ВНЙЙГПЗ от 26.02.96, по патенту Й 93041221).

2. Способ лечения сахарного диабета С Положительное ревение ВНИИГПЭ от 27.02.96. по патенту N 940053БЗ).

3. Способ лечения туберкулеза легких СПоложителыюее решение ВНЙЙГПЗ от 29.03.35. по патенту К 93041221).

Публикации и апробация работы, По теме диссертации опубликовано 2? работ.

Основные результаты исследования доложены и обсуадены на 4 Национальной Конгрессе но билезняя органов дыхания, Москва, нарт 1994 г.: на научно-практическо конференции "Экстракорпоральные методы лечения в пульмонологии" 12.05.94г. Москва. ГКБ И.: на конференции ЦЙИИТ РАНН. 17.05.94г.: на симпозиуме "Экстракорпоральные методы лечения во фтизиатрии и пульмонологии". 29.04.95г. Москва, ГКБ П.: на 2 Всесоюзной научно практический конференции "Озон б биологии и медицине". Н.Новгород 0-8 сентября 1095г.; на ежегодной заседании московского общества ГЕМАФЕРЕ-ЗА. ii.05.96r: нз конференции ЦНИИТ РАМН 11.03.96г.: на Ученой Совете ЦНИИТ РАМН 6.07.96г: на Ученом Совете Ц'гШИТ РАМН 21.11.96 г; на заседании московской секции фтизиохирургии I февраль 1997г3.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения. 7 глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 351 странице кашшописного текста, иллюстрирован 31 таблицисй и 49 рисунками. Список использованной литературы включает 352 источника отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Дяа решения поставленных задач было выполнено 82 стендовых

эксперимента, 98 экспериментов "in vitro", i00 "in vivo", а так se било обследовано 142 больных различными формами прогрессирув-щего туберкулеза легких, сочетающимся с сахарным диабетом и поражениями печени.

В стендовых экспериментах были исследованы свойства растворен ного озона СР03). Для его получения, газообразный озон барботи-ровали с объемной скоростью 2 л/мин при содержании озона 4 мкг/мл через растворы, используемые в медицине для внутривенного введения (изотонический раствор хлорида натрия, аминопептид, же-латиноль и реополиглакин). Согласно известным свойствам озона (Вигдорович В.Н. с соавт.,i994, Разумовский С.Д.,1995), при его барботировании в течение короткого времени (5-15 минут) происходило его растворение и наыщение жидких сред при температуре 1?-19 град С, с выравниванием градиента концентраций в подаваемом газе и в жидкости. Одновременно происходила и деструкция РОЗ, сопровождавшаяся десатурирушщим и оксигенируащим эффектами, Бар-ботав газообразного озона сопровоЕдался тенденцией к повышении рН озонируемого изотонического раствора хлорида натрия от 6,7 + 0,1 до 6,94 + 0,2,

Во второй группе стендовых экспериментов была отработана методика аккумулирования растворенного озона на углеродном сорбенте для его дальнейиего использования при перфузии через него крови больных - гемокарбоперфузиэ (ГКП). Для насыщения растворенным озоном стандартного промышленного флакона с крупнопористым стерильным апирогенным сорбентом типа СКН-К, через него пер-фузировали озонированный раствора 0,9 '/. хлорида натрия.

Для исследования воздействия озонированного сорбента на кровь Ч6Р53 озэнкровзнккк сорбент ПЕрфузировали утильнув кровь больиих сроков хранения. Эксперименты показали, что воздействие

озонированного сорбента на кровь проявляется ощелачивающим и де-сатурирунщим воздействиями. Для исследования трапматичности воздействия озонированного сорбента на форменные элементы крови были исследованы изменения красной крови. Нарастание гемолиза крови после перфузии через колонку с озонированным сорбента, не превышало 57., то есть допустимых при использовании сорбентов группы СКН, величин, не произошло такве достоверного изменения осмотической стойкости эритроцитов.

Следунщин этапом работы были исследования поздоиствия растворенного озона, в концентрации, используемой для внутривенного введения в клинике (4 ыкг/мл). на различные нтамны микобактерий туберкулеза (МБТ). Для этого применяли музейные тест-втаммы МВТ ИЗ? Rv (Чехословакия и CM), Erdaan и полирезистентный клинический итамм К 2255, выделенный от больного туберкулезом легких и устойчивый к 7 основным противотуберкулезным препаратам.

Использовали бактериальные суспензии штаммов МБТ в концентра-Ч 7

циях: от 1x10 микробных тел в миллилитре Сыт/мл) до iх1 и» Для

чего после контакта в герметичных флаконах со стерильным изотоническим раствором хлорида натрия, содержащего 4 мкг/мл растворенного озона в течение 30 и 80 минут, производили посев суспензий по 0,1 ил в 5-ти кратной повторности на плотные питательные среды Финн-2. Культивирование производили при 37 град С в термостате. Результаты учитывались при использовании микрометода (микроскопия колоний) ежедневно, а при макрометоде (визуальное определение колониеобразования) егексдеяыю. Контролем слугили посевы нтанмов не обработанные озоном.

В основных группах колониеобразование зафиксировано только на 5 неделе, а в подгруппе, где использовали штамм Н37 Rv Clft оно поддавалось учету только на 6 неделе. Однако при использованиии

микрометода учета колоний, было зафиксировано, что на 3 день в основной группе происходит колпниеобразование 45+В КОЕ, а в контроле 781+15 КОЕ (р < 0,05), Анализ результатов учета макрометодом показал, что в основных подгруппах произошла задермка образований колоний и на 5 неделе колниеобразоваия штамма НЗ? Rv СИ вообще не произошло, а число выросших колоний штамма НЗ? Rv Чехословакия составляло от 1,6+0,6 до 3+0,1, в то время как в контроле число выросших колоний превывало 100 (р < 0,05).

Во второй группе экспериментов "in vitro" использовали штаммы Ertiman и полирезистентный клинический штамм 2255 в заведомо высокой концентрации 5x10 микробных тел в 1 мл С мт/мл), при этом контакт с растворенным озоном в двух подгруппах увеличили до 60 минут, Колониеобразование зафиксировано на 2 неделе, и в основных группах штамма МБТ Erdsaii при обработке РОЗ 30 и 80 минут оно составляло соответственно 54,4+4 и 22.2+5 KQE/кл, в то время как в контроле колоний было более 100, также как и в основной подгруппе штамма 2255, где обработка РОЗ не превышала 30 ипут. Но в подгруппе, где контакт с озоном МЬ'Т был 60 минут зафиксировано 27,6+6 КОЕ/мл, в то время как в контроле их было более 100. Полирезистентный клинический итамм 2255, устойчивый к болыаинс-тву противотуберкулезных препаратов оказался также более устойчивым и к бактериостатическому воздействии озона, которое проявилось только при увеличении времени их контакта до 60 кинут.

На следувцем этапе исследовали воздействие РОЗ на микобакте-рии туберкулеза и течение специфического процесса "in vivo". Для этого использовали 100 мыяей. из них 60 линии СВЙ и 40 мыией линии BRLB/e, которые были разделены на 10 групп по 10 мыией в каждой,

Зарагение мнией производили в хвостовуи вену в количестве

- и -

0,025 мг соответствувщих штаммов в 0,5 мл изотонического раствора хлорида натрия. Нивотнае были разделены на группы: 1 и 2 группы (контроль)-заражение культурой М.tuberculosis Erdman и культурой клинического втамма 2255 (полирезистентного клинического атамна. выделенного у больного и нечувствительного к боль-минству противотуберкулезных препаратов). В основных группах (36) культура обрабатывалась РОЗ 30 и 60 минут. 3 и 4 группы - заражение культурой М.tuberculosis Erdian, озонированной в течение 30 и 60 минут. 5 и 6 группы - заражение культурой клинического вгтамаа 2253, озонированной в течение 30 мин и 60 минут.

По истечении 30 дней пали все животные контрольной группы и по 3 мыви основных групп были забиты с использованием эфирного наркоза. В контроле во всех исследуемых органах обнаруживались признаки активного туберкулезного воспаления с формированием специфических гранулем с участками казеоза в центре. В основных группах не отмечено формированная классических гранулем и казеоз в центре отсутствовал, за исключением легких майей зараженных штаммом 2255, обработанным озоном 30 минут, где найдены сдинич ные классические туберкулезные гранулема с очагами казеоза. В отличие от специфического воспаления в органах контрольных животных. воспаление в ораганх животных основных групп носило продуктивный характер. При пересеве из органов животных ИБТ было установлено, что рост никобактерий туберкулеза на плотной питательной среде Финн-2 появился в контроле на 22 день, а в основных группах на 26 день Ср<0,05). Количество выросших колоний ЙБТ из органов животных на 30 день в контрольных группах более, чем

в 19 раз превышало количество выросших колоний в основных груп-£ Г

пах (3,7x10 + 0,6 и 2,2x10 + 0,5). При цитологическом исследовании легких мывей, зараженных этаммами Erdnan и 2255, обработан-

дах растворенным озоном в течение 30 мин,, было установлено следунщее;

В контрольных группах 1 и 2, в легких мышей, зараженных штаммом Егйвап и полирезистентным клиническим штаммом 2255, выраженная лимфоидная инфильтрация, преобладает малые лимфоциты, полиморфные альвеолярные макрофаги (АМЬсинтезирувщие, фагоцитирующие, секретирующие, встречаются единичные ЙМ с вакуолизацией в краевой зоне цитоплазмы, однако преобладай? темные (синтезирушщие) ЙМ, встречаются энителиоидные клетки, частично в состоянии дистрофии. Много скоплений расположенных внеклеточно, а также внутри ЙИ НБТ. В основных группах (обработка озоном 30 и 00 минут) появление сильно вакуолизированных АМ (пенистых). Возбудитель определяется в основном внутри макрофагов в виде разрушенных МБТ (отдельные кислотоустойчивые зерна), а вне клеток единичные разрувененные зернистые МБТ или I-формы.

Дальнейшее наблюдение за подопытными животными основных групп показало, что в течение 2 последув^их месяцев пали нави, зараженные устойчивым штаммом 2255, обработанным озоном 30 минут, остальные выжили и по истечении 5 месяцев их органы были исследованы. К 5 месяцу морфологические изменения в органах, свидетельствующие о перенесенном специфическом процессе, определялись в печени и легких отдельными участками дистрофии, а в селезенке гиперплазией лимфоидных элементов, скоплениями нейтрофи-лов. 3 некоторых жиеотных отдельные участки некроза в легких. Среди ЙМ преобладали молодые более мелкие и темные макрофаги, но имелись и скопления сильно вакуолизированных (пенистых) АН., содержащих иногда до 50, как типичных, так и измененных НБТ, плохо окращивазшихса по Цила-Нильеену и более вытянутых. В вакуолях содержались фрагменты МБТ и отдельных микробных тел, но встреча-

лись и типичные МБТ. У »квотных, зараженных устойчивым штанном 2255 изменения в органах были несколько более вырагены. При пересеве МБТ из легких на среду Финн -2 на 30 день выросло более 100 колоний типичных по морфологии МБТ.

На следувщем зтшгс были исследовано в клинике лечебное воздействие парентерально введенного РОЗ. Для этого было обследовано 142 больных деструктивным туберкулезом легких, находящихся на лечении в клиниках ЦНИИ! РйНН. У 86 (60,62) из них туберкулез легких сочетался с сахарный диабетом, у 56 (39,4%) с различными поражениями печени, а у 28 больных (19.7Х) имело место сочетание сахарного диабета и патологии печени. Лица молодого и зрелого во

Таблица 1.

Распределение больных туберкулезом легких по клиническим формам и наличии сопутствушщих поражений печени и сахарного диабета.

-----------------1------------1-------------------------1------------------------

Клиническая 1 Число 1Болыше с сопутст 1 Больные с сопутс форма тубер- 1 больннх 1вуицим поражением 1 твувщим сахарным кулеза 1 1 печени 1 диабетом

-----1--------}--------[--------------1-------------1-------

кол-во 1 У. 1кол-во 1 У. 1 кол-во I У.

---------------------1-----1-------1----------1----------1---------

Фиброзно-

кавернозная 79 55,7% 48 33,8* 47 33,17.

йнфильтративная

с распадом 61 42,8* 8 2.8% 3? 262

Гекатогеннннй дис

семннированный 1 0,72 - - 1 0,72

Очаговый с рас-

падоы

- 14 -

1 о,?-/.

1 0,7 %

Всего: 142 100% 5В 39,4% 8В 60,0

зраста (до 50 лет) составили значительную их часть (121 - 85%), что свидетельствует об актуальности проблеиы лечения туберкулеза легких, сочетавшегося с сахарным диабетом и поражениями печени в основном у лиц работоспособного возраста. Муячин было 77 (54%), женщин - 55 (46%). По клиническим формам легочного туберкулеза и сопутствующей патологииболыше распределялись следующий образом: фиброзно-кавернозный туберкулез был у 79 (55,6%), инфильтратив-ный с распадом у 61 (42,9%), гематогенный диссеминированннй - у 1 (0,7%) и очаговый туберкулез в стадии инфильтрации у 1 (0,7%).

Все. больные до поступления в клинику длительно (от 2 до 12 лет), неоднократно лечились в противотуберкулезных учреждениях. Длительность сочетанных заболеваний от 3 до 17 лет. Все больные с заболеваниями печени ранее перенесли гепатит, в том числе 24% повторно. У 87 больных (61,3%) процесс в легких характеризовался значительной распространенность!) - три доли и более, у 39 (27,5%) - в пределах одной-двух долей и только у 16 (11,3%) ограничивался одним-двувя сегментами.

Все больные находились в стадии острого прогрессирования основного процесса с кассивнным бактериовыделением, декомпенсацией сахарного диабета 1 типа или признаками обострения поражений печени. Полости распада в легких выявлены у всех больных. У 91 больного (64,1%) отмечена устойчивость выделяемых микобактерий туберкулеза к 3-4 химиопрепаратам. В отноиении 79 (55,6%) больных имелись сведения о полной или частичной непереносимости противотуберкулезных и других лекарственных средств в провлом. У подавляющего большинства больных (Ю8 - 76%) имелись признаки

туберкулезной интоксикации и у большинства больных было сочетание двух-трек неблагоприятных отягчающих факторов. Наблвдаемый контингент больных отличала крайняя тяжесть состояния и показанием для проведения им озонотерапии как правило служила исчерпанность терапевтических мероприятий.

Поскольку больным использовали различные методики озонотерапии. внутривенное введение РОЗ или применение гекокарбоперфузии озонированным сорбентом, то для правильной интерпретации полученных данных больные были разделены на группы в зависимости от вида патологии и используемого лечения. Из 142 больных 34 больным провели по 3 гекокарбоперфузии (ГКП), 22 больным озонированным сорбентом, 12-ти обычным сорбентом (контроль), при этом было исследовано воздействие аккумулированного на сорбенте озона на течение туберкулеза легких. 9 55 больных било изучено воздействие ГКП с использованием озонированного сорбента на функции печени при ее поражении у больных туберкулезом. Для этого 20 больным провели ГКП озонированным сорбентом, а 23-м обычным (контроль), группой сравнения служили также 12 болышх, которым применяли химиотерапии и традиционнуи гепатотропнуш терапии, эти же больные входили в число больных группа сравнения при исследовании воздействия РОЗ на течение туберкулеза легких (см. ниже), У 32 больных было исследовано воздействие на течение декомпенси-рованного сахарного диабета внутривенного введения растворенного озона - 12 больных, а также применения ГКП озонированным собен-тои (20 пациентов), группа сравнения -больные, которым провели ГКП неозонированннм сорбентом - 23 пациента, те ае, что и в предыдущих группах. 9 17 больных исследовали воздействие курса внутривенных инфузий растворенного озона на течение тубекулеза легких яри сочетанных поражениях печени и сахарном диабете, из

16 пациентов группы сравнения 12 использовались также в контроле при исследовании лечения сопутствующих поражений печени традиционными методами. Пациенты групп сравнения были сопоставимы с пациентами основных групп по возрастному и половому составу, формам туберкулеза легких, тяжести его течения, а также по наличию и тяжести течения сопутствующей патологии.

Так как было установлено, что время контакта растворенного озона с МЕТ является одним из определявших факторов степени воздействия РОЗ на микобактерии, и его увеличение усиливает подавляющий эффект, бал разработан способ пролонгированного воздействия растворенного озона на кровь, путем его аккумулирования на сорбенте и дальнейшего использования при гекокарбоперфузии (ГКП). Было исследовано воздействие аккумулированного на сорбенте РОЗ при ГКП на течение прогрессирувцего туберкулеза легких. Для этого было было обследовано 34 пациента. Больным основной группы С22 пациента), как и больным в групп сравнения, дополнительно к химиотерапия провели по 3 гемокарбоперфузии (ГКП). Различие состояло в том, что больным основной группы ГКП проводили с использованием озонированного сорбента. Использование ГКП в обеих группах приводило к уменьиению признаков интоксикации: снижался суточный максимум температуры тела, уменьшались слабость, одыика, улучшались аппетит и сон. Из клинических признаков улучвения состояния наиболее быстрым было снижение температуры до нормальных или субфебрильных цифр, из лабораторных уменьшение или прекращение бактериовыделениа. Гемограмма и биохимические маркеры крови более медленно отражали динамику процесса. Различие в клинической картине пациентов обеих групп после ГКП состояло в том, что снижение температуры или ее нормализациз у большинства больных основной группы носила абор-

тивннй характер и после 3 ГКП была достаточно стойкой. У пациентов яе группы сравнения после снижения в первые сутки, она постепенно к б - 8 дни повышалась до исходных цифр. Клинически это сопровождалось признаками, характерными для обострения специфического процесса. У всех пациентов основной группы, получающих полноценнув противотуберкулезную терапии, прекратилось снижение массы тела и произошло уменьшение количества выделяемой мокроты, стабильно хороши оставались аппетит и сон, больные прибавила в весе. Характерные для этих больных изменения гемограммы (перед лечением ГКП), в виде высокой СОЗ, палочкоядерного сдвига, лейкоцитоза и ликфопении постепенно к месяцу лечения или нормализовались или их изменения отражали положительную динамику течения процесса. В группе сравнения временная тенденция нормализации гемограммы к 3-5 дни сменялась признаками обострения процесса. Изменения в крови биохимических маркеров воспаления "осгрофазных белков", таких как гаммаглатамилтранспептидаза, гаптоглобин и церрулоплазмин, были менее информативными и в указанные сроки менялись в основном у больных с сочетанными поражениями печени. Наиболее быстрым из лабораторных признаков изменения состояния пациентов основной группы было снижение массивного бактериоваде-лениа. В основной группе больных на другой день после первой ГКП у 17 (72,7%) из 21 пациента (табл.2.) прекратилось массивное бак терисвнделение, но с 3 дня оно снова, постепенно увеличиваясь, возобновилось у 32 больных к 6-8 дна. На другой день после 2 ГКП бактериоваделение снова прекратилось у 17 больных, но к 6 - 8 дна, постепенно увеличиваясь, возобновилось у 13. После 3 ГКП у 20 пациентов 195.5Х) в мокроте микроскопически не определялись ЙБТ, но через месяц массивное бактериовыделение возобновилось у 5 пациентов, но у остальных (70,62) уже через 4-6 недель от на-

чала ле чения можно было наблюдать яоложительнаи динамику на рентгенограммах в виде уменьшения инфильтрации и частичного очищения полостей распада, в то время как в группе сравнения в указанные сроки положительной динамики не отмечали.

В группе сравнения в указанные сроки (3-4 недели) ни в одном случае не наблюдали устранения или снижения пассивного бактерио-выделенкя, после снижения на 2-3 дня признаков интоксикации, лихорадки и улучшало общего самочувствия, состояние больных возвращалось к исходному, не сопровождаясь стабилизацией основного процесса. 9 8 из 12 больных этой группы устранение бактериовыде-ления произошло только через 6-8 месяцев лечения, а у 2 больных устранить массивное бактериовыделение и прогрессирование процесса так и не удалось, В то время как в основной группе в течение 3-4 недель достигнуто стойкое устранение массивного бактериовы-деления и стабилизация специфического процесса, что через 12 недель привело к инволюции основного процесса у 1? (77,32) больных.

Так как у больных с хроническими формами туберкулеза легких наиболее часто встречаются различные поражения печени, у 55 таких больных было изучено воздействие ГКП озонированным сорбентом на ее функции,

3 35 больных в анамнезе имелись указания на перенесенный вирусный гепатит. 9 всех больных имелись вырашенные клинико -лабораторные признаки поранения печени в виде гепатокегалии разной степени, болей в области печени, постоянных или связанных с приё ком препаратов, диспепсические растройства и кожные высыпания. Поражение у 14 пациентов" было подтвергдено данными прямой биопсией печени, и у всех больных, данными лабораторных тестов, используемых для этого в ЦНЙМТ РАМН (Каминская Г.О,,1989 г). Ос-

новными методами лабораторного исследования функционального состояния печени являлось определение активности аспартат и ала-нинтрансаминаз(АСТ/Й/!Т), щелочной фосфатазы(ЩФ), гамма-глута-милтранспептидазн (ГГТП), церулоплазмина (ЦП) и содержания в сыворотке крови среднемолекулярных веществ (СМВ),

Больные были разделены на 3 группы: 1-я (основная) - 20 человек, которым произвели ГКП с использованием сорбента, обработанного озоном; 2-я группа (сравнения) - 23 больных, которым провели ГКП общепринятым методом без использования озона и 3-я группа (сравнения) - 12 больных, которым не применяли зкстракорпорадь ных методов лечения, а использовали общепринятую у больных с поражением печени, гепатотропнуа терапии (К.В.Адамович,1984): отмена противотуберкулёзных препаратов, приём малых доз (до 18 мг) кортикостероидов или таких гепатопротекторов, как сирепар, эс-сенциале и пр. Возобновление химиотерапии у этих больных проводилось в таком же режиме, как и у больных 1-й и 2- й групп, только через 14 дней после начала гепатотропной терапии (срок в 14 дней определялся ее эффективностью).

Однократное проведение ГКП у больных как I, так и 2 групп, значительно снижало признаки интоксикации в ближайшие 6-8 дней: до нормальной или субфебрильной уменьшалась температура тела, прекращались рвота, диспелтическне явления, потливость, тахикардия, нормализовались сон и аппетит. Нменьиалась одышка, больные становились более активными и начинали прибавлять в весе, но размеры печени у пациентов обеих групп практически пе менялись. Боли в правом подреберье или исчезали полностью, или проявлялись эпизодически. У больных уменьаалась иктеричность склер, исчезали кожный зуд, а такне кожные проявления аллергического характера типа розового плоского лишан или крапивницы.

Таблица 2 ■

Динакмика содержания микобактерий туберкулеза (в 100 полях зрения) в мокроте больных, определяемых микроскопически за 3 дня до и после 3-х гемокарбоперфуэий (ГКП) с использованием озонированного сорбента.

*-казеозная пневмония ' туберкулез СА~ сахарный диабет

\ До ГКП После I ГКП После 2 ГКП Посл е 3 ГКП

Зя 3 суток За 2 суток 3а1 сутк I суг ^ ки 2-"- 3-"- 6 СУ1 ки I сут ки 2 сут ки 3 су 7 ки б су к> т I сут ки 2 суч ки 3 суп ки Через I месяц

3 1) 6 в Я - •< о /А '""Уз" ' У V 1>-Г ■ ■ V* "

и мт ЬО 50 50 нет нет нет нет нет нет нет • 100 нет нет1 не^ Нет

СД №2 * 100' 100 100 нет нет кет нет ' нет нет нет ТОО нкт т нет

№3 100 100 . ЮС нет нет нет 20 нет нет ■20 100 нет 20 гперир >вана

№4 100 100 100 нет нет нет' 100 нет нет НПФ 50 нет 20 нет 100

, ' Л»5- * 50 50 50 нет мет нет 100 нет 20 - нет не- ■ нет нет

' №6 50 50 нет не1; нег 50 нет неч . 50 нет нет -

¿А Ю М6Я - 100 ЮС нет нет нет 100 нет • нет 20 50 нет нет 50 нет

т МЩ 100 100 ЮС 100 100 - 100 ТОО 100 100 10 нет нет . нет.

№ 100 100 юс нет нет _ 100 нет 50 Ьи ТО ....нет — н?т нет 100

№10 — . _ ТОО нет нет нет нет - - - _ нет нет нет

СД №11 100 - 100 нет кет нет - - - нет - ' - нет - - Нет -

- - 100 нет нет нет ■> 20 нет нет неч нё-? нет - нет нет

Продолжение таблицы 2-

\ До I ГКП После I ГКП - ' После 2 ГКП 1осле 3 ГКП

За 3 суток За 2 За I и I с.ут КИ 2 с.ут ки 3 еут ки 6-8' суток I сут ки 2 с.ут ки 3 сут ки 6-8 суток I сут ки 2 су ки 1 3 су ки 'Чгрег I ме СЯЦ

№13 -100 100 100 100 нет 10 10 50 нет нет НОТ нет нет нет нет

CA №14 100 100 100 ц нет ■ нет н&т -нет нет нет нет НОТ нет - нет нет

№№15 10000 2500C 1000« > 100 10000 10000 100 100 - - 100 10 50 50 ¡нет

№16 * 10 0 100 - 100 нет нет Г 00 100 нет нет нет нет _ _ нет

.. №17 100 100 100 100 100 100 100 нет нет нет 100 опе рирована

щ MBR 100 100 100 нет 50 100 100 ует _ ' ед 10 нет НР.Т нрт 100

CA №19 . 100 100 100 нет , 20 у 50 100 ,н_ет нет 50 100 . 50 50 .. нет. нет

[ВЛ »UV М 100 100 100 100 50 50 ; 50 нет нет 20, 50 ■ нет _ нет 100

Сд" №¡1 ^ 100 100 , 100 100 100 100 ' ТОО 20 20 нет нет - нет нет

№22 гоо 100 100 100 100 100 100 :100 100 100 ТОО нет 50 нет нет

Таблица 3.

Динамика бактериовццеления с мокротой микобактерий туберкулеза (МВТ), определяемых микроскопически в 100 полях зрения у больных туберкулезом легких, сочетающимся с сахарным диабетом и поражениями печени до и в процессе озонирования крови.

казеозная пневмония мдо _ полирезистентные штаммы МВТ.__

н ь/£ Количество пр паратов I и 2 ! сторо ннее п оражен : Кол-ве МВТ до озонирована ОЗОНИРОВАНИЕ КРОВИ

I МЕСЯЦ 2 МЕСЯЦ 3 МЕСЯЦ 4 МЕСЯЦ

I 2 3 4 5 6 7 6 9 10 II 12 13 14 15 16 ,

1 3 I 50 50 50 0 20 0 0 0

2 I 50 20 0 100 0 10 50 0 0 0

3 4 I 100 50 0 0 0 >

4* I 100 20 100 10 10 10 0 0 0

С ^ О 4 I 100 50 100 100 ТОО И) 0 0 0

6 3 I 100 0 100 0 100 20 100 0 0 0

7 4 2 100 100 100 0 100 0 100 50 20 10 0 10 20 30 0 0 0

6 I 100 100 100 100 0 п 5 Р ц Р ы в 100 100 0 0 0

У I 100 100 0 0 50 0 0 10 0 10 0 0 100 0 0 10 0

10 4 I 1000 50 0 0 0

II I 1000- 1000 100 100 0 0 0

12 4 I 1000 100 100 100 100 .0 1000 100 100 50 20 0 0 0

13 4 I 1000 10 0 0 20 0 0 0

14 2 1000 0 1000 100 0 0 100 0 100 50 0 100 100 50 100 0 0

15 а^—я^Р I 10000 10000 100 100 100 100 10 0 0 0

I 10000 10000 кюо; ООО 5000 1000 100С КХХ 500 ед 0 ТОО ТОО 50 0

Т? 3 г 1.0000 1000 ТОО тпс 100 100 о ТОО! во тпо г по ЯП 1 тип кп

Такие признаки, как горечь во рту, обложенность языка, запоры, носили индивидуальный характер и определённую закономерность их изменегшй выявить не представлялось возможным,

У пациентов 2-й группы до 5-го дня отмечались признаки утомляемости и дискомфорта, в то время как больные 1- й группы были более активны и субъективно ощущали выраженное улучнение состояния у®е в первые сутки. Изменения биохимических показателей крови свидетельствовали об улучвении функции печени со всех 3 группах. Однако скорость регрессии и динамика изменений функции печени во всех группах была различна, Наиболее быстро С на 1 - 3 день) после ГКП снизился уровень аиинофераз крови во 2- й группе (от 1,43+0,5/0,89+0,4 до 0,65+0, 05/ 0,61+0,05), но в дальнейшем положительной динамики уже не наблюдалось. В 1 группе к 1-3- му днш снижение ЙЛТ/АСТ было менее выражено, но оно продолжалось до 6-8 го дня, и в итоге в этой группе уровень аминофераз снизился более всего (от 1.57+0,1 /0,98 +0,05 до 0,7+0,05/0,52+0,05 м моль/' мл), 9 больных 3-й группы этот показатель изменился менее всего (от 1,43+0,5/0,89+0,04 до 1,03+0,07/0,5(0,05 ж нсль/нл), У пациентов 2 -й группы после ГКП в первые 3 дня произояло значительное повышение уровня щ®, а у больных 1-й группы - наоборот некоторое снижение до 6-8 го дня. В 1 -й группе к 6-8-му дни в отличие от других групп достоверно уменьшилась концентрация СМВ, что можно расценить, как более высокую дезинтоксикацноннуш функции печени. Этот суммарный показатель интоксикации - (СМЗ) на другой день после ГКП даже возрастал у больных 2-й группы (от 0, 404+0, до 0,420+0, усл. ед. светорассеяния), в то время как в крови пациентов 1-й группы не наблюдалось его увеличения. Дальнейшая нормализация этого показателя происходила как в 1-й, так и во 2 -й группах, однако к 6 - 8-му дни он был достоверно ниже

в 1-й группе. Аналогично изменялось и содержание ГТТП: шло параллельное снижение его у больных 1-й и 2-й групп до 3-го дня, после чего нормализация уровня ГТТП продолжалась только у пациентов 1- й группы, Я больных 3-й группы эти показатели также снижались, но в меньвей степени, чем у пациентов 1-й и 2-й групп.

Следующим этапом исследования было изучение поздействий растворенного озона и генокарбопераузии (ГКО) на течение инсули-нозависимого сахарного диабета у больных с прогрессирующим легочный туберкулезом. Для этого было обследовано 55 пациентов с давностыв диабета от 3 до 12 лет и постоянной иисулинотерапи-ей. При этом как правило показанием для проведения экстракорпорального лечения являлась декомпенсация диабета на фоне острого прогрессирования основного процесса.

Больные были разделены на 3 группы: две группы это больные, которым дополнительно к проводимому лечении провели ГКП с интервалом б-Я дней. Различие состояло в том. что пациентам 1 группы ГКП проводили с использованием озонированных сорбентов. Больным 3 группы дополнительно к лечения 1 раз в 6-8 дней внутривенно вводили растворенный озон в концентрациии 4 мкг/мл вводимого изотонического раствора хлорида натрия, й больным 4 группы (сравнения) проводили общепринятую при сочетанноа с туберкулезом диабете, терапии. Поскольку признаками идеальной компенсации диабета является уровень глюкоза крови, не превыващий в любое время суток 6 ммоль/л, и полное отсутствие глшкозурии (йазовец-кий А,Г, с соавт.,198?), именно эти критерии исспояьзовали дле оценки эффективности лечения сахарного диабета, с поправкой не наличие специфического процесса, так как для этой категории больных более физиологичным считается содержание сахара крови 8-

12 шояь/л (Саурсва Т.®.,1374). Кроме этого, учитывая частоту тяжелых нефропатий у этой категории больных, оценивали также динамику содержания гликозы в суточной ыоче.

Применение гемокарбоперфузии у больных 1 и 2 групп уже в первые часы после перфузии значительно снижало признаки интоксика-циии: уменьшались слабость, одышка в покое, тахикардия. Проведение ГКП, как с обычным, так и с озонированным сорбентом сопровождалось снижением уровня глшкозы крови или в конце перфузии, или в первые часа после ее окончания. Особенностьи постперфузи-онной гипогликемии являлись непредсказуемость появления по времени и хорошая переносимость, Больным постоянно производили коррекции инсулинового режима. Во 2 группе также наблюдали аналогичные изменения, но они как правило были непродолжительны по времени и уже на другой уровень глвкозы крови стабилизировался, Но несмотря на эпизоды транзиторной гипергяикении к исходу 3-х суток уровень глшкозы крови у больных 1 группы снижался, в связи с чем уменьшали и суточную дозу инсулина. Эта тенденция бала достаточно стабильной у больных 1 группы, в то время как у больных 2 группа, начиная со следушцего после перфузии дня, уровень глюкозы крови начинал повиваться, достигая исходных значений к 5 - 6 дна.

Пациентам 3 группы, больных туберкулезом легких, сочетавшимся с сахарным диабетом 1 типа, провели системное (не менее 12 инфу-зий) внутривенное введение растворенного озона (РОЗ) 1 раз в 6-8 дней при концентрации РОз (0,5-4 мкг/мл) в 200-400 ыл изотонического раствора хлорида натрия. Внутривенное введение растворенного озона не вызывало никаких неприятных ощщущений и ни I одном случае (более 350 инфузнй) не проявилось реакциями непереносимости.

В начале озонирования били проведены исследования воздействия внутривенного введения растворенного озона на перекисное окисление липидов крови (ПОЛ) у 16 больных, и поскольку инициация процессов ПОЛ сопровождается компенсаторной активацией систем акти-оксидантной защиты ((103), оценивали и состояние этих систем в ответ на введение РОЗ. Введение больным растворенного озона вызывало неоднозначную реакцию в системе АОЗ эритроцитов. Активность ключевого фермента системы ПОЗ - СОД в среднем имела тенденции к повышению. Однако фактически такое повышение имело место лияь у 6 больных и носило характер резкого вснлсска активности СОД от 43. 07+1,81 ед/л до 130,7+33,8 ед/л, и снижения внутрйэритрпцитарного МДА, У остальных больных произонло снижение активности СОД в эритроцитах от 63,5+8,1 ед/л до 45, 9+0,18 ед л,, без достоверного изменения активности каталазы - другого фермента 003, обеспечивающего разрушение образующейся в клетках перекиси водорода. В плазме не произошло изменения активности каталазы и содерааниз ИДЯ. Таким образом используемые дозы РОЗ оказали воздействие в основном на СОД и внутриклеточный МДЙ,

12 пациентам был проведен курс внутривенных введений растворенного озона, У 10 пациентов через 30 минут после первого введения РОЗ натощак, до утренней инъекции инсулина, содержание глвкозы крови понизилось, у 2-х оно практически не изменилось, 9 всех больных после первого озонирования крови в яоеледдщие 3 суток происходило постепенное снижение гликемии, носившее индивидуально количественный характер, и не зависевшее от исходного уровня глюкозы крови, тягести течения и давности диабета. Однакг у больных с выраженными признаками интоксикации это сниаени! происходило значительно медленнее. В течение 2-3 дней поел! первых инфузий РОз наблюдали значительна® суточную амплитуду ко

лебаний гликемии, когда уровень сахара крови йог понизиться до 3 -5 м воль /л, а затем в течение короткого времени повыситься до 10-16 м моль /л. Больные этой группы хорошо переносили такие изменения, зачастую их не ощущая, и изменения содержания глвкозы крови были зафиксированы при контрольном измерении. Системное озонирование крови приводило хота и к более медленному, но к неуклонному снижения содержания глвкозы крови и потребности в ин-сулинотерапии, По мере компенсации диабета клинически у больных уменьшались слабость, жажда, сухость кожи и слизистых. 10 -12 озонирований крови нормализовали содержание сахара крови натощак и как бн выводили на "плато" кривую потребности в экзогенном инсулине. Исследования показали, что и внутривенное озонирование крови, и гемокарбоперфузия, оказываит лечебное воздействие на течение сахарного диабета у больных с легочным туберкулезом, способствуя компенсации сахарного диабета. Однако воздействие ГКП на течение диабета оказалось кратковременным, в то время как 0—12 инфузий РОЗ приводили к стойкой компенсации диабета, что проявлялось снижением суточной потребности в экзогенном инсулине (с 49,2+3,6 до 39,3+3 ед), в то время как в группе сравнения дозы инсулина были повышены. Кроме того, у наблвдаемого тяжелого контингента больных с почечными нефропапшии, использование РОЗ способствовало снижении глюкозурии с 39,5+4,5 до 11,8+3 г /л., а содержания глюкозы в крови натощак у больных с 15,5+2,8 до 7,1 1 2,5 и моль/ мл.

Было исследовано также воздействие курса внутривенных инфузий растворенного озона на течение туберкулеза легких, сочетавшегося с сахарным диабетом и поражениями печени у 17 больных. Эти больные, также как и пациенты группы сравнения (16 человек) продолжали получать ту же химиотерапии с учеток чувствительности к

препаратам выделяемых с мокротой МВТ. И хотя группы были сравнимы по полу, возрасту, формам легочного туберкулеза и тяжести диабета, основная группа была более прогностически неблагоприятной. Это было обусловлено различием в полноценности противотуберкулезной химиотерапии. Если в группе сравнения только i пациент получал всего 2 препарата вследствие отсутствия чувствительности выделяемых им МВТ к большинству противотуберкулезных средств, то в группе сравнения таких пациентов било 5, И возможности лечения этих больных, выделявших полирезистентные штаммы аикобактерий туберкулеза (MDR - multidrug resistanc), подучанщих 1-2 препарата, практически были исчерпаны.

Пациентам 1 группы дополнительно 1 раз в 8-8 дней внутривенно капельно вводили растворенный озон, в изотопическом растворе хлорида натрия. Контингент больных основной группа был более прогностически неблагоприятным, (у трети больных был MBR - туберкулез), и как правило назначение им азонотерапии было вызвано рсфрактеркостьв к прозодиной химиотерапии на фоне декомпенсиро-ванного сахарного диабета и поражений печени.

Внутривенное введение растворенного озона не оказывало каких-либо побочных дейстзкй, и ни в одном случае не сопровождалось (более 350 инфузий) реакциями непереносимости или анафилаксии. Клинически 3-4 инфузии растворенного озона приводили к уменьшении симптомов интоксикации: снижении суточного пика температуры, уменьшении слабости, одывки, тахикардии, появлении аппетита и прекращении снижения массы тела. Это коррелировало с положительной динамикой лабораторных показателей, из которых наиболее быстрым было снижение массивности бактериовыделения МБТ (табл. 3). Б основной группе после 1 озонирования оно прекратилось у 2 пациентов, после 4- го еще у двоих, и к концу 2-го месяца (8 ин-

фузий) в основной группе у 11 больных (64,?%) прекратилось массивное бактсриовыделение.

Наиболее ранним из лабораторных признаков изменения состояния пациентов с начала озонирования было изменение массивности бак-териовыделениа. В исходных пробах мокроты она варьировала в широких пределах и фактически распределялась ранжированными группами, которые условно можно было разделить на 4, что позволило вычислить по медиане достоверность снижения арифметической средней бактериовыделения под действием озона. Расчеты показали, что озонирование крови, достоверно к концу 2-го месяца, когда у больных группы сравнения динамики бактериовыделения не наблюдали, устраняет массивние бактериовыделение, или в значительной степени снижает его массивность (р < 0,05),

К 3 месяцу лечения в основной группе у 12 человек (70.6%) произошло устранение массивного бактериовыделения, и у 1 закрылась полость распада, в то время как в группе сравнения устранение бактериовыделения прокзоало у 3 (18,8%), но каверна но оак рылись ни у одного пациента. Провести сравнительную оценку закрытия полостей распада в группах к 6 месяцу лечения достаточно сложно из-за наличия у большинства больных множественных разнокалиберных каверн и как правило одной самой крупной полости. Но учитывая закрытие мелких и крупных каверн можно прийти к выводу, что в основной группе прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада произошло соответственно у 13 (76,4%) и 8 (47,1%), а в группе сравнения у 7 (43,8 %) и 5 (31,2%).

Озонирование крови у большинства больных продолжалось от 2 до 7 месяцев. Больные не только хорово переносили инфузии, но отмечали улучвение общего состояния уже в первую недели лечения. Отмена озонирования или увеличение интервала между инфдзиями, в

тех случаях когда не была достигнута выразенная клинико-рентге-нологическая стабилизации процесса, приводили к возобновлении бактериовыделения и прогрессированив процесса. Длительное курсовое внутривенное введение РОЗ не только не оказало какого-либо повреждающего воздействия на кровь, напротив, это способствовало нормализации показателей гемограмм с достоверным увеличением количества циркулирушщих лимфоцитов и эритроцитов с повышенным содержанием гемоглобина. Системное введение РОз, воздействующего в первуп очередь на кровь и через кровь, не повлияло на состояние зритрона, в частности не изменился, достаточно чувствительный показатель состояния эритроцитов - соотношение гемоглобиновых фракций. С самого начала внутривенного введения им растворенного озона, больные отмечали улучшение общего самочувствия, устранения болей в животе на прием препаратов, рвота, тонноты и уже после 3-5 инфузий им удавалось наладить противотуберкулезнув терапии 2-4 препаратами, Н больных постепенно компенсировался сахарный диабет (средней и тыжелой степени течения), уменьнились или исчезли боли при пальпации в правом подреберьи, но границы печени у большинства больных изменялись мало. Несмотря на то, что биохимические признаки нормализации функции печени у этих больных изменились медленнее, чем во всех других группах, однако восстановление функции было стойким и на протяжении последующего лечения не отмечено ее ухудвения, У всех этих больных была достигнута не только стабилизация, но и значительно более быстрая инволюция основного процесса.

Вышеприведенные экспериментальные исследования показали, что РОЗ оказывает бактериостатический и бактерицидный эффект на МБТ, это же подтвердили в клинике скорость и величина снижения бакте-риовыделенкз после введения РОЗ больным, длительно, несмотря на

лечение, выделявших КБТ. Об этом же свидетельствует зависимость эффективности озонирования крови от полноценности проводимой противотуберкулезной химиотерапии, воздействие которой также направлено на снижение массивности микробной популяции. Подтверждением этому же служит большая эффективность и скорость достижения устранения массивного бактериовыделения при использовании ГКП озонированным сорбентом, нежели простое внутривенное введение озона. Так как при ГКП время озонирования крови увеличивается до 60 минут и более, а эксперименты доказали вахнув роль в бактерицидном действии озона именно временного фактора. Лечебный эффект от использования РОЗ в какой-то мере связан и со способностью РОЗ повышать макрофагальнув активность у больных с вторичным иммунодефицитом (Bocci.U.et al,1991- 1995, £arber Б, Е. et al,„1991, Hocker M.H. et.al.,i992). и как показали эксперименты, усиливать фагоцитоз альвеолярных макрофагов в отношение микобактерий туберкулеза.

Следовательно, активируя обмен макроорганизма и подавляя егс в микроорганизмах, озон обладает уникальным спектром биологического воздействия. Прежде всего оно ценно скоростью устранена* бактериовыделения, в ряде случаев после первиги внутривенноп введения РОЗ, в тоа числе и устойчивых к препаратам штаммов. Использование растворенного озона одновременно с химиотерапие! устраняет "ножницы" между скоростью размножения МБТ и их гибель: под воздействием препаратов. При том, что озон одновременно ока зывает лечебное действие на печень и течение сахарного диабета практически на оказывая побочных воздействий.

Особое внимание хотелось бы обратить на возможность воздейс твия РОЗ на туберкулезный процесс, поддерживаемый устойчивыми препаратам итаммани МБТ. Применение в этих случаях внутривенног

озонирования крови, и больных с длительным массивным бактериовыделение«, позволяет достаточно быстро снизить массивность или устранить бактериовыделение полирезистентннх атаммов, что имеет немаловажное эпидемиологическое значение. Использование озонирования крови позволяет более, чем и 3 раза повысить эффективность химиотерапии, если судить по скорости прекращения массивного бактериовыделения к концу 3 го месяца (70,6% по сравнению с 18, %'/.) у самого тяжелого контингента больных.

Однако РОЗ, в используемых концентрациях, не может полноетьш подавить популяции йБТ, и его применение может дать стойкий аффект только при сочетании с противотуберкулезной химиотерапией. Поэтому, использование РОЗ в лечении туберкулеза легких, сочетавшегося с сахарным диабетом и поразенияни печени, не является альтернативой медикаментоознону лечении, а дополняет его, позволяя увеличить эффективность химиотерапии у одного из самых прогностически неблагоприятных, и неблагополучных с эпидемиологической точки зрения, контингентов больных,

ВЫВОДЫ:

1. Дополнительное к химиотерапии внутривенное введение растворенного озона с концентрацией 1-4 мкг/мл, повывает эффективность лечения больных длительно прогрессирующих хронических форм туберкулеза легких, сочетавшихся с сахарным диабетом и поражениями печени, сникая массивность бактериовыделения. Через 8 недель происходит прекращение массивного бактериовыделения и стабилизация специфического процесса у 54,7% больных, а через 12 недель у 70,0% больных, по сравнению с 18,Ш больных при использовании только химиотерапии.

2, Применение при гемокарбоперфузиях аккумулированного на сорбен те растворенного озона еще более повышает эффективность лече-

ния больных с длительно прогрессирующими хроническими формами туберкулеза легких, в ток числе и вызванными лекарственно устойчивыми ыикобактериями.После 3-х перфузий бактериовыделение прекращается у 95,55£ больных, через 3-4 недели у 77,32 больных наблюдается стабилизация и инволиция основного процесса.

3, Применение гемокарбоперфузии озонированным сорбентом повшает результаты лечения больных туберкулезом легких с поражениями печени, к 6-8 дню нормализуя в крови уровень биохимических маркеров ее функции: щелочной фосфатазы в м моль/мл Сот 8,9+0,4 до 5,2+0 2), глштамилтранспептидазы (от 3,7+0,2 до 2. 6+0,13, аланинтрансаминазн/аспартаттрансаминазы (от i,57i0,i/ 0,98+0,05 до 0,7+0,05/0,52+0,05) и среднемолекулярных веществ в ед. светорассеяний (от 0,404+0,01 до 0,325 +0,01),

4, 9 всех больных инсулинозависимнм сахарным диабетом, сочетающимся с туберкулезом легких, 8-12 внутривенных инфузяй 1-4 мкг/ мл растворенного озона с интервалом 6-8 дней приводит к компенсации диабета, сникая уровень гликемии (от 15,5_5 до 7, 1+2,5 м моль/л), глюкозурии (от 39,5+3,6 до 11,8 г/л) и суточной потребности в экзогенном инсулине (от 49,2+3,6 до 39+3 ед).

5, Растворенный озон оказывает бактериостатическое воздействие после 30 минутной обработки, при концентрации i-4 мкг/ыл "in vitro" на штаммы микобактерий туберкулеза: ИЗ? Rv (CSfi и Чехословакия), замедляя колониеобразование на 14 дней.

6, Растворенный озон оказывает бактерицидный эффект "in vitro"

в концентрации 1-4 мкг/мл, при 30 минутной обработке, на

втаммы микобактерий Н37 Rv (Clfi и Чехословакия), снижая к 5

Ч

неделе количество образовавшихся колоний при посеве 1x10 -J

1x10 микробных тел в миллилитре до (4,4+1,2 - 14,8+1) по

сравнении с 50-100 колониями, выросшими при посеве необработанных микобактерий туберкулеза (контроль), а для штамма Ег<1-шап через 2 недели до 54,4+4, по сравнению с более, чем 100 колониями в контроле,

7. При увеличении времени обработки растворенным сзонов до ВО минут, он оказывает бактерицидное действие и на полирезистентный клинический штамм микобактерий туберкулеза, устойчивый к 7 основным противотуберкулезным препаратам, снияая число выросших колоний при посеве 5х10^микробннх тел в миллилитре на 2 неделе до 27+6.6 по сравнению с более, чем 100 колониями, выросними при посеве необработанных микобактерий туберкулеза (контроль), а к Ъ неделе до 68+5 колоний по сравнении с более, чем 500 колоний, выросшими в контроле.

8. При заражении подопытных животных микобакториями туберкулеза, обработанными 1-4 мкг/мл растворенного озона в течение 30 и 80 минут они видоизменяются в зернистые и 1-формы, и не определится в органах через месяц заражения в типичной палочковидной форме, не теряя способности к реверсии в типичные формы при пересеве из органов, а к 5 месяцу и к внутриклеточному размножений.

9. Течение экспериментального туберкулеза, вызванного введением микобактерий туберкулеза, обработанных 1-4 мкг/мл растворенного озона, отличается от контроля (заражение необработанными микобактериями туберкулеза) продуктивный характером воспаления, без образования специфических гранулем, и не заканчивается, как в контроле, к месяцу заражения гибелью подопытных животных вследствие его неуклонного прогрессирования, и характеризуется появлением альвеолярных макрофагов с повышенной фагоцитарной способность®, имеющих пенистув цитоплазму, что

способствует выживанию подопытных животных до 5 месяца после

заражения,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ.

1. 3 больных с распространенными формами деструктивного туберкулеза легких и длительный несмотря на лечение, массивным бактериовкделением, целесообразно дополнять химиотерапию внутривенным введением i-4 мкг/мл растворенного озона,

2. Перед внутривенным введением озона следует исследовать "in vitro" степень инициации озоном активности внутриэритроцитарной СОД и уровня МДй, и в зависимости от этого использовать начальниц дозу вводимого РОЗ (0,8-1,6 мкг/мл).

3. 9 больных туберкулезом легких и сопутствувщим поражением печени целесообразно приводить гемокарбоперфузию озонированный сорбентом,

4. 3 больных туберкулезом легких и сопутствувщим декомпенси-рованнын сахарным диабетом целесообразно дополнительно к химиотерапии провести курс 8-12 внутривенных инфузий растворенного озона 1 раз в 6-8 дней.

5. Показанием для проведения озонирования крови является танке неуклонное прсгрессирование туберкулеза, поддерживаемого устойчивыми к препаратам штаммами МБТ,

СПИСОК РАБОТ, ОПЗБЛИШЙНШ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИЙ,

1. Белянин И.И., Макарова В.Л,, Гшстнов С.А., Каминская Г.О. и др. Гекосорбция у хирургических больных с туберкулезом легких. / Современные достижения хирургии легких и средостения. Москва, 1385-с.65-06.

2. Белянин й.И, Способ ионизации сорбента. Рац, предложение N 21, ЦНИИ! МЗ СССР, 1986.

3. Белянин Й.И. Способ приготовления сорбента. Авторское

- 33 -

свидетельство СССР N 1237867 от 14.06.G5r.

4. Белянин И.й,, Назаров Ч, Геиосорбция в комплексе хирур гического лечения больных туберкулезом легких с сопутствующим, заболеваниями, /91 Всесоюзный съезд фтизиатров.-Кемерово-с.118.

5. Белянин Й,И., Худякова Р.В. Геиосорбция в лечении прогрессирующего туберкулеза легких в сочетании с поракениев печени, бронхиальной астмой и сахарным диабетом. Л Всесовзн. конгресс по болезням органов дыхания,-Киев,1990,-с,141.

6. Белянин И.й. Применение гемокарбоперфузии и плазмаобмене у больных нрогрессирдщим туберкулезом легких в сочетании с гепатитами. /Использование инструментальных методов в диагностике и лечении туберкулеза органов дыхания,-Москва-1931-с,121-128.

7. Белянин й.й. Гемокарбоперфузии озонированным сорбентов в лечении больных прогрессирующим легочным туберкулезои в сочетании с гепатитами, /У Пробл. туберк.-1993~1-С.-21-20.

8. Белянин И,И,, Хоменко А.Г., Шмелев Е.й. Способ лечения туберкулеза легких. Патент РФ по заявке Н 93041221/14—С040985)& Положительное решение ВНИИГПЗ от 30.03,96.

9. Белянии И,И.. Кнелев Е.й. Озон и гемокарбоперфузиа в лечении больных туберкулезом легких в сочетании с гепатитами и сахарный диабетом. /19 Нац. конгресс по болезням органов дыхания., Москва -1994-с.947.

10. Белянин И,й,, Шмелев Е.й, Использование озонированного сорбента в лечении больных прогрессирующий легочный туберкулезом в сочетании с гепатитами //Терапевтический архив, 1934, 2,С-,93-103.

11. Велянин Й.Й. Способ лечения сахарного диабета. Патент РФ по заявке N 94005363/14—С 005442), Положительное рененке ВНИИГПЗ от 26.02.36.

- 34 -

12. Белянин й.И,,1мелев Е.Й. Лечение сахарного диабета у больных туберкулезом легких с помощью озона и гемокарбоперфу-зии. //Проблемы туберкулеза,,1335,-1, С.-13-15,

13. Белянин И,И. Системное введение растворенного озона в лечении Сильных сахарный диабетом в сочетания с туберкулезом лег ких, /Конф. московского общества геиафереза,, Москва,1995—С,-29,

14. Белянин И.И, Системное введение растворенного озона в лечении больных сахарным диабетом в сочетании с туберкулезом легких. /Озон в биологии и медицине.Новгород-1995-С-,84.

15. Белянин Й.Й. Озон и гемокарбоперфузия в лечении больных прогрессирувцим легочным туберкулезом,/Озон в биологии и медици-не-Н.Новгород -1895-с.Н4,

16. Белянин й,й, Способ лечения туберкулеза легких. Патент РФ по заявке Н 93106133/14—С 010976). Положительное решение ВНИ-ЙГПЗ от 27.02.36.

17. Белянин Й.Й. Системное введение растворенного озона в лечении прогрессируищего легочного туберкулеза./Вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения туберкулеза.-Москва-1396-С.-86.

18. Белянин И.И., Сафонова Сл., Гояыжевскаа а.й,, Мартынова й.П. Воздействие растворенного озона на микобактерии туберкулеза. /31 Научный конгресс по болезням органов дыхания,- Новосибирск.-1936 -С.-136.

19. Белянин И.И., Енслев Ё.М, Озонирование крови в лечении туберкулеза легких у больных сахарным диабетом, /а! Научный конгресс по болезням органов дыхания.-Новосибирск.-с.189.

20. Белянин й.И..Николаева Г.М., Голыневская В.Й., Сафонова П.П., Мартынова Л.П. Морфологическое исследование легких мышей, зараженных микобактериями туберкулеза, обработанных раствореннщ озоном,/31 Научный конгресс по болезням органов дыхания.-йовоси-

бирск-1996-с.379.

21, Белянин й.й,, Николаева Г.М., Мартынова Л, П. Воздействие растворена

22, Белянин йЛ, Озонирование крови в лечении туберкулеза легких, сочетавшегося с сахарный диабетов. //Тер, архив, 1997-Nii,- С.-23 -24.

23, Белянин Й.Й. Воздействие растворенного озона на различные штамма микобактерии туберкулеза. 311 Съезд Бсеросийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 1397—С.— 103-104.

24, белянин И.й. Воздействие растворенного озона на аяьве-ларные макрофаги и микобактерии туберкулеза в эксперименте. /У Конференция Европейского Общества Химиотерапии Инфекционных заболеваний, С.Петербург-!997-С.30.

25, Белянин Й.И., йбдуллаев P. fi, Озонирование крови и пе-рекисное окисление липидов у больных туберкулезом легких, 7 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Москва.»1377—G. 127.

26.. Белянин Й.Й. Озонирование крови в лечении прогрессирующего туберкулеза легких у больных декомпенсированннм сахарным диабетом, 7 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Москва.-1377-с,1329.

27. Beiyanin I, h'aesoearboporfusion in Lrieisent of pulaonary tuberculosis wibt associated hepatitis, diabetes Ballltus ov bronchial astma, Evr. Respir. J.,1931. N4, suppi.114. p.275.

28. Beiyanin I, Activation of alveolar macrophages in experimental tuberculosis. Annual Congress Stockgols. Evr. Respir. 3,-1396-u. 9-suppl.23.,p,241.