Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Распространенность и клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Распространенность и клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В
На правах рукописи
005048357
Вознесенский Сергей Леонидович
Распространенность и клиннко-лабораторная характеристика хронического гепатита В
14.01.09 - инфекционные болезни 14.02.02 — эпидемиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 о янв т
Москва-2013
005048357
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
КОЖЕВНИКОВА Галина Михайловна
Официальные оппоненты:
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
АКИМКИН Василий Геннадьевич
ГБОУВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития РФ, заведующий кафедрой дезинфектологии
доктор медицинских наук,
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, ведущий научный сотрудник
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится в часов на
заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.За.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.
Автореферат разослан «_»_2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук,
профессор Горелов Александр Васильевич
профессор
МАКАШОВА Вера Васильевна
Актуальность проблемы
Хронический вирусный гепатит В (ХГВ) в настоящее время остается одной из основных проблем здравоохранения, как в Российской Федерации, так и в странах, где он регистрируется. По некоторым оценкам в мире насчитывается около 400 миллионов человек с данной патологией (Абдурахманов Д.Т., 2010, Lavanchy D., 2004, Marsellin P. et al., 2009). Ежегодно от вирусных гепатитов и их последствий, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, умирают около 2 миллионов человек (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. 2003, Рахманова А.Г. 2006, Ohata К. et al., 2004, Keefe Е.В. et al., 2008). При этом вирусные гепатиты наносят стране значительный экономический ущерб (Шаханина И.Л., 2002).
В Российской Федерации официальная статистика распространенности парентеральных вирусных гепатитов ведется с 1999 года и основывается на впервые выявленной заболеваемости в течение года, при этом кумулятивное число больных с данной патологией остается невыясненным. Благодаря приоритетному Национальному проекту в сфере здравоохранения, в рамках которого проводится массовая вакцинация против ВГВ, ситуация с острым вирусным гепатитом В (ОГВ) кардинально улучшилась: в 1999 году заболеваемость ОГВ составляла 43,8 на 100 тыс. населения, в 2011 - 1,71 на 100 тыс. населения. Заболеваемость ХГВ за этот период не только не снизилась, но и прослеживается тенденция к росту: от 8,9 на 100 тыс. населения в 1999 г. до 12,95 на 100 тыс. населения в 2011 г. (Онищенко Г.Г., 2012)
Клинический процесс ХГВ не является прямолинейным, для него характерны периоды ремиссии и обострения, на него влияет большое количество разнообразных факторов (Chen et al., 2006; Anna S. F. Lok 2007). Ведущими региональными и национальными ассоциациями гепатологов (AASLD, EASL) предложены классификация и детальные диагностические критерии стадий и степени активности ХГВ.
Исследования с использованием данных комплексного эпидемиологического и клинико-лабораторного обследования (биохимические, серологические, молекулярно-биологические методы), оценивающие распространенность хронического вирусного гепатита В и его клинических форм в Российской
Федерации в целом и по отдельным регионам, в последние годы не проводились или проводились в ограниченном количестве. В связи с этим актуальным является проведение с помощью современных, доступных лабораторных тестов широкомасштабного обследования населения региона (г. Москва) для выявления его инфицированности вирусом гепатита В, определения степени активности инфекционного процесса у больных, разработки показаний для назначения специфической противовирусной терапии и совершенствование схемы диспансерного мониторинга выявленных НВ5А§-позитивных лиц.
Цель исследования.
Оценка распространенности активных форм хронического вирусного гепатита В для выявления нуждающихся в специфической противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.
Задачи исследования:
1. Выявить инфицированность населения г. Москвы вирусом гепатита В.
2. Определить частоту выявляемое™ серологических и молекулярно-биологических маркеров ВГВ у HBsAg-пoзитивныx лиц.
3. Определить удельный вес лиц с признаками активного инфекционного процесса, вызванного вирусом гепатита В.
4. Определить долю пациентов, нуждающихся в назначении специфической противовирусной терапии.
5. Внести уточнения в схему диспансерного наблюдения HBsAg-пoзитивныx лиц в зависимости от активности ХГВ.
Научная новизна.
Впервые определена распространенность серологических и молекулярно-биологических маркеров ХГВ на широком срезе популяции в Москве и показана гетерогенность HBsAg-пoзитивныx лиц. Установлена связь между ДНК ВГВ в сыворотке крови и клинико-лабораторными признаками поражения печени у лиц с HBsAg. Определено соотношение больных ХГВ, нуждающихся в назначении противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.
Практическая значимость.
1. Показана необходимость определения ДНК ВГВ в крови при наблюдении больных ХГВ.
2. Установлена доля больных ХГВ среди НВзА§-позитивных лиц, нуждающихся в назначении специфической противовирусной терапии.
3. Внесены предложения по совершенствованию схемы диспансерного наблюдения за пациентами с различной степенью активности ХГВ.
Апробация работы и внедрение в практику.
Материалы диссертации доложены: на IX Российской конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2011 год), на X Научно-практической конференции Инфекционные болезни и антимикробные средства (Москва, 2012г.). Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии медицинского факультета РУДН совместно с сотрудниками ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 17 сентября 2012 года.
Результаты исследования внедрены в практику работы специализированного научно-исследовательского отдела эпидемиологии и профилактики СПИД ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» и при подготовке лекций для врачей-инфекционистов при проведении обучающих семинаров на базе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста. Состоит из
введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 17 таблицами и
30 рисунками, клиническими примерами. Обзор литературы составлен на основании анализа 176 источников, в том числе 44 отечественных и 132 зарубежных авторов.
Объем, характер и методы проведенных исследований
Настоящая работа проводилась в период 2008-2012гг. в Федеральном
государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» (руководитель: академик Российской академии естественных наук, доктор математических наук, профессор Филиппов В.М.)
Для решения поставленных задач были применены следующие методы обследования больных: клинико-эпидемиологический, лабораторные и инструментальный методы; статистический анализ.
При выполнении настоящей работы проводилось исследование 2-х независимых групп пациентов:
1. Первую группу составили 252 614 человек, у которых проводилось определение HBsAg и, в случае его выявления, опредяляли другие маркеры, характеризующие активность ХГВ. Больные ОВГ исключались из исследования.
2. Вторую группу составили 83 больных с диагностированным ХГВ, которым было проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование для определения активности ХГВ, определения критериев назначения специфической противовирусной терапии и схемы диспансерного наблюдения.
Исследование первой группы пациентов проводилось на основании ретроспективного анализа базы данных проведенных лабораторных исследований Федерального бюджетного учреждения науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора за период с 2003 по 2010 год. Для выявления инфицированности вирусом гепатита В было обследовано 252 614 человек, у которых первично определялось наличие поверхностного антигена ВГВ в сыворотке крови. Причинами обращения для проведения обследования были обязательные осмотры (ежегодный профилактический, при трудоустройстве, перед оперативным вмешательством, при планировании и ведении беременности), донорство, клинические и эпидемиологические показания, 6
самостоятельные обращения различных слоев населения. В результате было выделено 10 347 HBsAg-позитивных человек, среди которых оценивалась частота распространенности биохимических (AJ1T), серологических (HBeAg, анти-НВе) и молекулярно-биологических (качественное и количественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови методом ПЦР) маркеров, позволяющих судить об активности гепатита и необходимости назначения противовирусной терапии. Определение активности AJIT проведено у 2676 человек, HBeAg и антител к нему у 3758 пациентов, качественный анализ ДНК ВГВ проводился у 3590 HBsAg-позитивных лиц, вирусная нагрузка определялась также у 2676 больных.
Для сравнения и подтверждения различий и тенденций, выявленных на большой популяционной выборке HBsAg-позитивных лиц, для дополнения обследования клинико-эпидемиологическими и инструментальными (фиброэластометрия - п=19) данными, а также для определения доли лиц, нуждающихся в назначении противовирусной терапии, была обследована группа из 83 больных ХГВ. Критериями отбора 2-ой исследуемой группы были наличие HBsAg в сыворотке крови более 6-ти месяцев и определяемый уровень ДНК ВГВ. Основанием для постановки диагноза различных вариантов ХГВ служили критерии, рекомендованные ассоциациями исследователей печени (EASL 2009г., 2012г.), которые включают биохимические, серологические, вирусологические показатели и уровень фиброза печени по данным пункционной биопсии (ПБП) или неинвазивных методов диагностики. Обследование проводилось на базе кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Российского университета дружбы народов и Федерального бюджетного учреждения науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора за период с 2009 по 2012 год.
Определение биохимических показателей проводилось на автоматическом интегрированном анализаторе «ARCHITECT Ы8200» фирмы «Abbott» (США). Определение серологических маркеров (HBsAg, HBeAg, anti-HBe) осуществлялось с использованием иммунохимического анализатора «ARCHITECT ¡2000» работающего на основе современной хемилюминесцентной технологии Chemiflex и обладающего аналитической чувствительностью менее 0,05 МЕ/мл (HBsAg). Качественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови пациентов, включенных в
первую исследуемую группу, проводилось на аппарате «Rotor-Gene» 3000/6000 («Corbett Research», Австралия). Исследование осуществлялось с помощью набора реагентов «АмплиСенс® HBV-FRT» (ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Россия). Аналитическая чувствительность набора реагентов: 30 ME/мл. Во второй исследуемой группе определение ДНК ВГВ также осуществлялось методом ПЦР с детекцией результатов в режиме «реального времени» с использованием тест-систем с чувствительностью 60 ME/мл. Количественный анализ ДНК ВГВ в сыворотке крови пациентов, включенных в исследование, проводился также на аппарате «RotorGene» 3000/6000 («Corbett Research», Австралия) с использованием реагентов для количественного определения ДНК вируса гепатита В «АмплиСенс® HBV-Монитор-FRT» (ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Россия). Линейный диапазон измерения набора реагентов: 60 - 20.000.000 ME/мл. Неинвазивное измерение степени фиброза печени проводилось с использованием транзиентной фиброэластометрии на аппарате «ФиброСкан» компании «Echosens» (Франция).
Все лабораторные исследования проводились на базе ФБУН ЦНИИ эпидемиологии в отделении молекулярной диагностики и эпидемиологии (заведующий - к.б.н. Шипулин Г.А.) и лаборатории вирусных гепатитов (заведующий - к.м.н. Чуланов В.П). Фиброэластометрия печени проводилась в КДО ЦНИИ эпидемиологии (заведующий - к.м.н. Чуланов В.П).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel 2007 и SPSS statistics 17. Статистический анализ результатов клинических исследований проводился методом оценки доверительного коэффициента Стьюдента - t. Корреляционный анализ (г) проводился при помощи коэффициента корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение 1. Распространенность HBsAg среди лиц, обращающихся в ЛПУ.
Обследование широкой популяционной выборки в г. Москве показало, что распространенность HBsAg в Московском регионе составляет 4,1%. Этот показатель соответствует данным литературы - 2-7% (Lok Anna S. F., 2007), однако превышает результаты, полученные при обследовании узких индикаторных групп, таких как
беременные и доноры - 1-3,5% (Нагоев Б.С., 2005, Шахгильдян И.В., 2003, Пенкина Т.В., 2007).
Обследуемые лица были разделены на несколько групп: от 0 до 15 лет, 15-19 лет, 20-29 лет, 30-39 лет, 40-49 лет и старше 50 лет. В возрастной группе от 0 до 15 лет удельный вес HBsAg-позитивных лиц неуклонно сокращается с 2005 года: в 2004 году этот показатель составлял 9,6%, в 2009 году распространенность поверхностного антигена снизилась до 2,8%. Схожая динамика прослеживается и в возрастной группе 15-19 лет. Противоположные тенденции прослеживались в основных репродуктивных группах населения (20-29 и 30-39 лет). В 2003 году в возрастной группе 20-29 лет HBsAg обнаруживали у 22,8% обследованных лиц, в 2004 году показатель возрос до 29,2%, а наибольшая его величина (33,5%) отмечена в 2007 году. Самые значительные изменения за время наблюдения произошли в возрастной группе 30-39 лет: выявляемость HBsAg в этой возрастной группе за время наблюдения увеличилась почти в два раза: с 15,8% в 2003 году до 29,3% в 2010 году. Таким образом, установлено, что ХГВ наиболее распространен в активных репродуктивных возрастных группах. Это подтверждается при обследовании 83 больных, среди которых 57% были лица в возрасте 20-39 лет, при этом доминирующим путем передачи был половой - 23,9%. Лидирующее значение в последние годы полового пути передачи подтверждается данными литературы (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003, Покровский В.И., Жебрун А.Б., 2011).
При анализе тендерного состава исследуемой группы за весь период наблюдения установлено преобладание мужского пола (55,7% и 44,3% соответственно). Однако, сопоставляя колебания полового состава HBsAg-позитивных лиц год к году, выявлена тенденция неуклонного увеличения женской части населения (данные достоверны - р<0,01). Так в 2004 году доля женщин составляла 38,5%, а к 2010 году она возросла до 48,9%.
2. Частота выявления НВсАц и анти-НВе у HBsAg-пoзит^Iвныx пациентов.
Определение HBeAg проводилось у 3758 HBsAg-пoзитивныx лиц. Результаты исследования этого маркера распределились следующим образом - у 618 пациентов (16,4%) определялся НВеА§, у 3136 человек (83,5%) - антитела к НВеА§. У 4 человек (0,1%) результат исследования был сомнительный. При обследовании 83 больных ХГВ превалирование HBeAg-нeгaтивнoгo варианта подтвердилось у 94,3% обследованных.
При проведении анализа в различных возрастных группах была выявлена следующая закономерность - чаще всего HBeAg определялся в возрастной группе до 15 лет - у 41,9% обследованных, далее прослеживалось снижение обнаружения НВеА§ до минимального уровня в возрастной группе 30-39 лет (в возрасте от 15 до 19 лет HBeAg диагностировался у 32,8%, в группах 20-29 и 30-39 лет у 17,5% и 8,8% соответственно). Противоположные данные выявлялись при определении антител к HBeAg.
Таким образом, обследование 3758 HBsAg-пoзитивныx лиц показало, что распространенность HBeAg-нeгaтивнoгo гепатита составляла 83,5%, что соответствует данным отечественной и зарубежной литературы (Абдурахманов Д.Т., 2010, КееГ Е.В. 2006). Проведенный сравнительный анализ в зависимости от пола пациентов и соотношения показателей по годам значимых закономерностей не выявил. Между тем, было диагностировано увеличение распространенности HBeAg-негативного гепатита с возрастом (с 58,1% в группе до 15 лет до 91,2% в возрастной группе 30-39 лет), что отражает естественное течение инфекции, вызванной ВГВ.
3. Частота выявления ДНК ВГВ у НВ8А§-позитивных пациентов.
В течение периода наблюдения определение ДНК ВГВ в сыворотке крови методом ПЦР проведено у 3590 HBsAg-пoзитивныx лиц. Аналитическая чувствительность набора реагентов: 30 МЕ/мл
По половому составу соотношение было следующим: 2113 человек мужского пола (58,9%) и 1477 женского (41,1%). Процентное распределение обнаружения ДНК ВГВ без учета пола и годовой динамики представлено на рисунке 1. У большинства обследованных (63,3%) ДНК ВГВ в сыворотке крови определяется.
33,5%
в;»»,. |
■ ДНК ВГВ + (%) и ДНК ВГВ - (%) □ сомнительный результат
Рисунок 1 Частота выявления ДНК ВГВ у HBsAg-пoзитивныx лиц (п=3 590).
В результате анализа ежегодных колебаний частоты выявления ДНК ВГВ каких либо закономерностей обнаружено не было, значения колебались в диапазоне ± 3% год к году без определенной тенденции. При изучении связи между частотой выявления ДНК и полом пациента была выявлена тенденция к более частому определению данного маркера у женщин - 65,3% против 61,9% у мужчин (р>0,05).
При анализе выявляемое™ ДНК ВГВ в различных возрастных группах получены следующие результаты. С наибольшей частотой данный маркер определялся в возрастной группе до 15 лет - (73,4%), а с наименьшей у HBsAg-позитивных лиц старше 50 лет - (57,8% пациентов). В других возрастных группах прослеживается практически постоянная тенденция к сокращению частоты определения маркера.
4. Характеристика активиости АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц.
Алгоритм ведения пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, предложенный ЕАБЬ, предлагает деление больных по уровню активности АЛТ на 3 группы - И, 214 и >214. Согласно этим рекомендациям, в нашем исследовании пациенты были распределены также на 3 подгруппы: 1. N - нормальный физиологический уровень (АЛТ < 40 Ед/л); 2. 2Ы (АЛТ >40 Ед/л, но < 80 Ед/л); 3. >2Ы ( АЛТ >80 Ед/л).
Проведен анализ активности АЛТ у 2192 НВзА§-позитивных лиц. За весь период наблюдения было обследовано 885 женщин (40,0%) и 1325 мужчин (60,0%). Нормальный уровень АЛТ определяли у 1455 человек, что составляет 66,3%. Повышение активности АЛТ встречалось у 737 человек (33,7%). При распределении на 3 подгруппы по уровню АЛТ получены следующие значения: N - 66,3%; 2Ы -19,7%; >2Ы -14,0%.
Тендерный состав при определении уровня АЛТ был следующим.
Нормальный уровень АЛТ определялся - у 52,2% мужчин и у 47,8% женщин. Однако в группах 2Ы и >2Ы у мужчин повышенный уровень АЛТ регистрировали достоверно чаще. В группе 2Ы повышенный уровень АЛТ диагностировался у 319 мужчин и у 112 женщин, что в процентном выражении соответствует 74,0% и 26,0% (р<0,01). В группе >2Ы прослеживалась схожая тенденция - АЛТ более 80 Ед/л определялась у 236 мужчин и лишь у 70 женщин (77,1% и 22,9% соответственно (р<0,01)). Эти данные представлены на рисунке 2.
Анализируя возрастной состав HBsAg-пoзитивныx лиц, получены следующие данные - наибольший процент повышенного уровня активности АЛТ выявлен в возрастных группах 20-29 лет (35,8%) и 30-39 лет (35,9%). В старших возрастных группах удельный вес лиц с АЛТ выше нормы снижался, так в группе 40-49 лет АЛТ выше нормы определялась у 33,4% лиц, а у пациентов старше 50 лет лишь в 25,5% случаев Значения в рамках каждой возрастной группы достоверны (р<0,01).
□ АЛТ N Жен. Н АЛТ N Муж.
О АЛТ<2Ы Жен. И АЛТ<2Ы Муж.
□ АЛТ>2ЫЖен. В АЛТ >2N Муж.
■ р<0,01
Рисунок 2. Зависимость уровня АЛТ от пола у HBsAg-позитивных лиц (п=2 192).
Учитывая, что возраст пациента и мужской пол являются независимыми предикторами повышенного риска развития осложнений ХГВ, мы проанализировали эти два параметра одновременно у больных с активностью АЛТ >2N. Реже всего повышение АЛТ наблюдалось у лиц мужского пола в возрастной группе до 15 лет -63,2%. У больных от 30 лет, отмечалась тенденция к росту выявления высоких показателей AJIT. В возрастной группе 20-29 лет АЛТ >2N встречалась у 70,1% лиц мужского пола, а в группе 30-39 лет этот показатель у мужчин увеличивался до 80,4% мужчин (р<0,05). Эта же тенденция отмечается в группах 40-49 лет и старше 50 лет. Таким образом, возраст 30 лет можно считать пороговым, при достижении которого удельный вес лиц с уровнем АЛТ >2N возрастает (р<0,05). Следовательно, больные старше 30 лет должны проходить диспансерное обследование чаще.
5. Характеристика активности АЛТ у HBsAg-позитивных лиц с выявляемой ДНК ВГВ.
За период наблюдения одновременное определение HBsAg, качественное определение ДНК ВГВ и АЛТ проведено у 2246 человек. Тендерный состав обследованных больных с определяемым уровнем ДНК ВГВ в сыворотке крови
распределился следующим образом: 1423 мужчин (63,4%) и 823 женщин (36,6%). По уровню активности АЛТ пациенты были разделены на 3 подгруппы - таблица 1.
Таблица 1.
Частота повышения уровня АЛТ у НВзА§-позитивных лиц с определяемым уровнем ДНК ВГВ (п=2246)
Абсолютные значения %% р1(]Ч-21Ч) р2(]Ч->21Ч)
АЛТ N 1462 65,1% р<0,01
2N 446 19,9% р<0,01
> 2N 338 15,0%
Итого: 2246 100,0%
Нормальный уровень АЛТ выявлен у 1462 человека (65,1%). У 784 человек (34,9%) определялось повышение активности АЛТ различной степени выраженности. Так повышение АЛТ до 80 Ед/л отмечено у 446 человек (19,9%), а более чем двукратное повышение АЛТ выявлено у 338 обследованных (15,0%). Во второй исследуемой группе, состоящей из 83 больных ХГВ, диапазон колебаний активности АЛТ у 83 больных ХГВ составлял - 12-472 Ед/л, (М =75,41 ±9,32 ЕД/л.) Нормальный уровень АЛТ определяли у 48,2%, повышенный уровень АЛТ зарегистрирован у 51,8%: не более чем двукратное повышение отмечено у 16,9%, а более чем двукратное повышение у 34,9%.
Возвращаясь к первому этапу исследования, соотношение мужчин и женщин у пациентов с определяемой ДНК ВГВ и нормальным уровнем АЛТ было сопоставимо - 56,2% мужчин и 43,8% женщин (821 и 641 человек соответственно). В группах с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы выявляется значительное преобладание мужчин. Повышение АЛТ до 80 Ед/л отмечалось достоверно чаще у 77,1% мужчин, чем у женщин - 22,9% (р<0,01), а более чем двукратное повышение фермента достоверно чаще фиксировали у 76,3% мужчин против 23,7% женщин (р<0,01).
При анализе возрастных групп HBsAg-пoзитивныx лиц с определяемой ДНК ВГВ было установлено, что высокий уровень АЛТ выявляли чаще всего у обследованных в возрастной группе до 15 лет (46,5%). Увеличение АЛТ в
возрастной группе 15-19 лет отмечали у 32,0% обследованных. В возрастных группах 20-29, 30-39, 40-49 и старше 50 лет частота увеличения AJIT составила соответственно 34,8%, 34,4%, 35,2% и 33,0%.
Таким образом, анализ возрастного и полового состава 2446 HBsAg-позитивных лиц с определяемой ДНК ВГВ в сыворотке крови показал, что у 34,9% лиц определяли отличные от нормы значения аланинаминотрансферазы, а более частое повышение AJIT(76,8%) отмечали у лиц мужского пола.
6. Оценка связи между уровнем ДНК ВГВ и активностью AJIT.
Проведенные ранее такие международные исследования как «Haimen City Cohort» и «R.E.V.E.A.L» выявили, что частота цирроза печени, формирование гепатоцеллюлярной карциномы и смертность от хронического поражения печени возрастает при высокой вирусной нагрузке. Следовательно, уровень ДНК ВГВ является важным критерием назначения противовирусной терапии.
Для определения части больных ХГВ, которым показано назначение специфической противовирусной терапии, все пациенты с определяемой ДНК ВГВ были разделены на две подгруппы:
1. больные с уровнем ДНК ВГВ < 20 000 МЕ/мл
2. больные с уровнем ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл
По всем вышеперечисленным показателям за период с 2003 по 2010 год было обследовано 2676 человек, из них 1713 мужчин (64,0%) и 963 женщины (36,0%).
В подгруппу 1 (ДНК ВГВ < 20 000 МЕ/мл) вошло 2142 человека, что составило 80,0% от всех обследованных. Подгруппу 2 (ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл) составили 534 человека - 20,0%. По активности АЛТ в первой подгруппе (с низкой вирусной нагрузкой) - нормальный уровень АЛТ определяли у 1598 человек - 74,6%. Повышенный уровень АЛТ до 80 Ед/л отмечали у 369 человек (17,2%), а более чем двукратное увеличение АЛТ в этой группе зафиксировали лишь у 175 человек (8,2%). Таким образом, признаки поражения печени в группе лиц с низкой вирусной нагрузкой отмечали у 25,4% из 2142 человек с определяемым HBsAg.
Во второй исследуемой подгруппе, с вирусной нагрузкой > 20 000 МЕ/мл, нормальный уровень АЛТ отмечали лишь у 170 человек, что составляло 31,8% от 534 человек с высокой вирусной нагрузкой. Незначительное повышение АЛТ (до 2
норм) в этой группе выявили у 179 человек (33,5%), а более чем двукратное увеличение AJ1T зафиксировано у 185 человек, что составило 34,6%. Следовательно, в группе больных с уровнем ДНК ВГВ > 20 ООО МЕ/мл, повышенный уровень AJIT определяли достоверно чаще, чем у пациентов с низкой вирусной нагрузкой (р<0,05 в группе 2N и р<0,01 в группе >2N). - рисунок 3.
74 К°/„
и.иуо-----' ------г
ДНК ВГВ < 20 ОООМЕ/л ДНК ВГВ >20 ОООМЕ/л
Рисунок 3. Зависимость активности АЛТ от уровня вирусной нагрузки у больных ХГВ (п=2 676).
При анализе зависимости активности АЛТ от вирусной нагрузки у 83 больных ХГВ, были получены схожие данные. Нормальный уровень АЛТ определяли у большинства пациентов с низкой вирусной нагрузкой - в 76,5% случаев, а в группе лиц с высокой вирусной нагрузкой частота нормальных значений АЛТ составила 3,1%. Повышение активности АЛТ в пределах двух норм достоверно чаще выявляли при низкой вирусной нагрузке - 17,6%. При высокой вирусной нагрузке этот показатель незначительно снижался и составил 15,6% (р<0,01). Наиболее значительные различия регистрировали в группе с активностью АЛТ >2Ы, так при низкой вирусной нагрузке этот показатель был 5,9%, тогда как при вирусной нагрузке > 2><104 МЕ/мл частота более чем двукратного повышения активности АЛТ составила 81,3%. Была выявлена корреляционная связь между вирусной нагрузкой и активностью АЛТ, она была средней (г=0,54) в возрастной группе 40-49 лет и высокой (г=0,89) в возрастной группе 15-19 лет.
В результате анализа активности АЛТ в различных возрастных группах были выявлены следующие закономерности. У лиц с низкой вирусной нагрузкой нормальные показатели АЛТ регистрировали у большинства пациентов (74,6%). Чаще всего повышение АЛТ определяли в возрастной группе 20-29 лет - в 28,2% случаев. В группе 2 (вирусная нагрузка > 20 ООО МЕ/мл), наоборот, у большинства обследованных лиц показатели АЛТ превышали норму. При этом отмечалась практически постоянная тенденция к возрастанию частоты выявления увеличенных показателей АЛТ в зависимости от возраста - с минимальной частотой в группе 1519 лет (55,9%) и максимальной частотой у пациентов, чей возраст превышал 50 лет (84,2%). Причем наиболее резкий подъем доли больных с отличными от нормы значениями АЛТ отмечали в группе 30-39 лет - 69,5%, тогда как в группе 20-29 лет -59,8% (различия достоверны - р<0,01) - рисунок 4.
□ АЛТ N аАЛТ>И
84,2%
74,0%
| < 15 лет 15-19 20 - 29 30 - 39 40-49 >50лет лет лет лет лет
<15 лет' 15-19 20-29 30-39 40-49 > 50 лет| лет лет лет лет
ДНК ВГВ < 20000 МЕ/л(п=2142)
ДНК ВГВ >20000 МЕ/л (л=534)
Рисунок 4. Зависимость уровня АЛТ от вирусной нагрузки в различных возрастных группах (п=2 676).
При анализе этих показателей у 83 больных ХГВ получены следующие результаты. В группе пациентов с высокой вирусной нагрузкой АЛТ не выше нормы регистрировали лишь у пациентов в возрасте старше 50 лет (11,1%), тогда как в остальных возрастиых группах у всех пациентов значения АЛТ превышали норму. В группе больных с ХГВ с низкой вирусной нагрузкой диагностировали, что с возрастом растет частота определения повышенных значений АЛТ. Так в возрастной
группе 20-29 лет доля лиц с увеличенной активностью AJIT встречалась у 20,0% обследованных, в группе 30-39 лет - у 21,4%, а в группах 40-49 и старше 50 лет -30,0% и 33,3% соответственно. Таким образом, даже при низкой вирусной нагрузке прослеживалась статистически значимая разница между уровнем AJIT в различных возрастных группах (р<0,01).
7. Определение доли лиц, нуждающихся в назначении этиотропной терапии
Определив удельный вес больных с признаками активного ХГВ, возникает необходимость назначения им специфической противовирусной терапии. По рекомендациям Европейской ассоциации исследователей печени (EASL), сформулированными в 2009 году и дополненными в 2012, больные разделяются на 3 группы: первая группа - пациенты, которым лечение показано, вторая - больные, которым лечение возможно показано и 3-я группа - лечение не показано. Критериями первой группы являются: HBsAg определяемый более 6 месяцев, HBeAgi, АЛТ > 2N, ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл.
По результатам обследования 3590 HBsAg-позитивных лиц, было обнаружено, что ДНК ВГВ в сыворотке крови зарегистрировали у 2272 человек (63,3%), из которых 792 человека (34,9%) имели повышение активности АЛТ выше нормы. Следовательно, 22,0% (792 больных) от всех HBsAg-позитивных лиц попадали в группу лиц, которым противовирусная терапия может быть назначена по результатам клинико-лабораторного обследования. Вместе с тем, по нашим данным ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл определяли у 535 человек (20,0%) HBsAg-позитивных лиц, а повышенная активность АЛТ > 2N была выявлена только у 185 человек (34,6%). Таким образом, прямые показания к противовирусной терапии имелись у 185 больных, что составляет 6,9% от всех пациентом с определяемой ДНК ВГВ и 4,3% от всех HBsAg-позитивных лиц. У остальных 78,0% HBsAg-позитивных лиц не было ни высокой вирусной нагрузки, ни повышенных значений активности АЛТ, то есть они не нуждались на момент обследования в этиотропной терапии. Однако для окончательного принятия решения необходима оценка выраженности фиброза печени.
У 19-ти пациентов с низкой вирусной нагрузкой (ДНК ВГВ < 2x104 МЕ/мл) и уровнем АЛТ, не превышающим норму, была проведена оценка фиброза печени с
помощью транзиентной фиброэластометрии. У подавляющего большинства пациентов (73,7%) с низкой вирусной нагрузкой и нормальным уровнем АЛТ выраженные изменения в печени отсутствовали - Р0-Р1. У 5,3% выявили умеренные изменения в паренхиме печени, соответствующие ¥2. Тем не менее, у 21,0%, по данным фиброэластометрии, определены выраженные фибротические изменения в печени - РЗ. Таким образом, при низкой вирусной нагрузке и при нормальном уровне АЛТ, по данным фиброэластометрии, достоверно чаще (р<0,05 Р0-Р1 - Р2-РЗ) регистрировали отсутствие выраженных фибротических изменений в печени, однако у четверти больных (26,3%) отмечался фиброз Р2 и более.
8. Обоснование принципов ведения больных ХГВ
При выявлении HBsAg обязательными диагностическими тестами должны быть: определение АЛТ, НВе-статуса, качественное и количественное определение ДНК ВГВ в крови методом ПЦР, ПБП или фиброэластометрия. В описании ЕА8Ь отсутствует последовательность определения лабораторных показателей, так как подразумевается их одномоментное определение в полном объеме. Учитывая ограниченную доступность и высокую стоимость молекулярно-биологических методов диагностики, а также наличие необходимой аппаратуры для неинвазивной диагностики фиброза, диагностические методы целесообразно разделить на несколько этапов.
На основании результатов нашего исследования предлагается
оптимизированная схема наблюдения НВзА£-позитивных пациентов, которая может быть включена в стандарты ведения больных ХГВ:
1. Определение активности АЛТ у HBsAg-позитивных лиц и градация активности трансаминазы на 3 уровня - Ы, <2Ы и >2Ы.
2. Качественное определение ДНК ВГВ.
3. Количественное определение ДНК и градация вирусной нагрузки на 2 уровня - ДНК ВГВ < 20 ООО МЕ/мл и ДНК ВГВ > 20 ООО МЕ/мл.
4. Определение активности гепатита и выраженности фиброза (пункционная биопсия печени или неинвазивные методики диагностики фиброза печени).
5. Рекомендации по этиотропному лечению в зависимости от проведенного комплексного обследования
6. Рекомендации по дальнейшему динамическому наблюдению, индивидуализированные по частоте и объему необходимого обследования.
Предлагаемая схема клинико-диагностического алгоритма не противоречит
рекомендациям ЕАЭЦ учитывает последовательность, объем и кратность
обследования, необходимых для ведения пациентов с наличием HBsAg.
Выводы:
1. Обследование широкой популяционной выборки в Москве выявило, что распространенность НВэАд составляет 4,1%. Начиная с 2006 г. доля женщин среди HBsAg-пoзитивныx лиц увеличилась (с 39,3% в 2006г. до 48,9% в 2010г). У 83,5% больных с ХГВ диагностирован HBeAg-нeгaтивный вариант хронического вирусного гепатита В.
2. Частота выявления ДНК ВГВ в сыворотке крови при использовании современных молекулярно-биологических тест-систем с высокой аналитической чувствительностью составила 63,3%, а высокая вирусная нагрузка (> 20 000 МЕ/мл) выявлена у 20,0% HBsAg-пoзитивныx лиц.
3. Повышение активности АЛТ регистрировалось статистически чаще (68,2%) при высокой вирусной нагрузке, чем при низкой вирусной нагрузке (25,4%).
4. Среди HBsAg-пoзитивныx лиц в возрасте 30-39 лет преобладали мужчины (80,4%), что достоверно больше по сравнению с группой 20-29 лет (70,1%).
5. У четверти обследованных больных с низкой вирусной нагрузкой и нормальным значением АЛТ по результатам фиброэластометрии определены выраженные фибротические изменения в печени.
6. В назначении противовирусной терапии по результатам клинико-лабораторного обследования с учетом уровня ДНК ВГВ, активности АЛТ, возраста и пола нуждаются 22% больных ХГВ.
Практические рекомендации.
При выявлении HBsAg предлагается следующая схема диагностики:
1. Определение активности АЛТ у НВзА§-позитивных лиц и градация активности трансаминазы на 3 уровня - N. <2Ы и >2Ы.
HBsAg-пoзитивным лицам с нормальным уровнем АЛТ назначение противовирусной терапии не показано, рекомендуется определение активности АЛТ каждые 6 месяцев, а лицам мужского пола - каждые 3 месяца. HBsAg-пoзитивным лицам с повышенным уровнем АЛТ рекомендуется качественное определение ДНК ВГВ, исключение - поражения печени другой этиологии (вирусный гепатит С, наличие дельта агента, токсическое поражение печени, аутоиммунный гепатит). В случае доступности фиброэластометрии возможно ее проведение всем лицам мужского пола и пациентам старше 30 лет.
2. Качественное определение ДНК ВГВ.
HBsAg-пoзитивным лицам с отсутствием ДНК ВГВ в сыворотке крови рекомендуется определение АЛТ и ДНК ВГВ 2 раза с интервалом в 3 месяца, а далее каждые 6 месяцев постоянно. Лицам мужского пола интервал между обследованиями должен быть 3 месяца. При выявлении ДНК ВГВ в сыворотке крови целесообразно количественное определение ДНК ВГВ.
3. Количественное определение ДНК и градация вирусной нагрузки на 2 уровня - ДНК ВГВ < 20 ООО МЕ/мл и ДНК ВГВ > 20 ООО МЕ/мл., определение активности гепатита и выраженности фиброза (ПБП или неинвазивные методики диагностики).
Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с высокой вирусной нагрузкой требует назначения противовирусной терапии.
При высокой вирусной нагрузке и повышении активности АЛТ до 2И рекомендуется определение НВе-статуса и степени активности гепатита (ПБП или фиброэластометрия и/или проведение ФиброТеста). При уровне фиброза и активности гепатита > Б2А2, мужском поле и возрасте старше 30 лет показано назначение противовирусной терапии.
В случае более чем двукратного повышения активности АЛТ у лиц с низкой вирусной нагрузкой рекомендуется определение НВе-статуса, а при дальнейшем динамическом мониторинге должна определяться активность АЛТ и проводиться
количественный анализ ДНК ВГВ каждые 3 месяца (лицам мужского пола целесообразно ежемесячное обследования в течение первых 6 месяцев), фиброэластометрия - 1 раз в год. При выявлении анти-НВе и ДНК ВГВ > 2 ООО ME/мл, а также при активности гепатита A2F2 и более, лицам мужского пола и при возрасте старше 30 лет показано назначение этиотропной терапии.
HBsAg-позитивным лицам, при наличии низкой вирусной нагрузки и повышении активности AJIT до 2N противовирусная терапия не показана. В этой группе при дальнейшем обследовании необходимо определение НВе-статуса, а объем диспансерного обследования включает определение AJIT и количественный анализ ДНК ВГВ каждые 6 месяца (лица мужского пола обследуются в течение первых 6 месяцев 2 раза), фиброэластометрия - 1 раз в год.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Вознесенский С.Л., Малышев H.A., Кожевникова Г.М., Голуб В.П. Вирусный гепатит В в Москве.// Сборник статей 7-го Симпозиума гепатологов Беларуси Беларусь, Витебск. 2008г. - С. 29-30.
2. Вознесенский С.Л., Чуланов В.П., Кожевникова Г.М. Распространенность маркеров HBV-инфекции у HBSAg-позитивных лиц.// Материалы Российской научно-практической конференции "Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения". С.-Пб. 2008г. - С. 48-49.
3. Вознесенский C.JI, Кожевникова Г.М. Дифференциальная диагностика инфекционных поражений печени, протекающих с синдромом желтухи.// Медицина критических состояний, №1. 2009г. - С. 3-7.
4. Вознесенский С.Л., Чуланов В.П., Кожевникова Г.М. Серологические и молекулярно-генетические показатели у HBsAG-позитивных лиц.// Инфекционные болезни. - 2009. том 7. - приложение №1. - С. 44.
5. Вознесенский С.Л., Кожевникова Г.М., Чуланов В.П. Зависимость активности аланинаминотрансферазы от вирусной нагрузки при хроническом вирусном гепатите В.// Инфекционные болезни. - 2010. том 8. - приложение №1. - С. 64.
6. Вознесенский С.Л., Ефремова О.С. Критерии отбора пациентов хроническим вирусным гепатитом В для назначения противовирусной терапии.// Материалы юбилейной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы
клинической и экспериментальной медицины - 2010». С.-Пб. 2010г. - С. 188189.
7. Вознесенский C.JI., Чуланов В.П., Голуб В.П., Кожевникова Г.М. К вопросу о диагностике и выявляемое™ хронической НВ-вирусной инфекции.// Инфекционные болезни. - 2011. том 9. - приложение №1. - С. 70.
8. Ефремова О.С., Вознесенский С.Л., Кожевникова Г.М. Применение нуклеозидного аналога телбивудина в лечении хронического гепатита В.// Инфекционные болезни, М. 2011г. - С. 63-67.
9. Вознесенский С.Л, Чуланов В.П., Кожевникова Г.М., Голуб В.П., Половинкина H.A., Барышева И.В. Клинико-лабораторые и демографические критерии активной HBV-инфекции. // Материалы второго конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Казахстан Астана. 2012г. С. - 33-34.
10.Вознесенский С.Л., Чуланов В.П., Кожевникова Г.М., Голуб В.П., Половинкина H.A., Барышева И.В. Распространенность активных форм ХГВ в Московском регионе. // Материалы докладов X научно-практической конференции Инфекционные болезни и антимикробные средства. М. 2012г. - С.-20.
11 .Никитина Г.Ю., Вознесенский С.Л., Маулетова Д.Н. Латентная HBV-инфекция. // "Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы", №5. 2012г. - С 55-61.
Заказ № 95-А/12/2012 Подписано в печать 19.12.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,4
ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ: zak@cfr.ru
Оглавление диссертации Вознесенский, Сергей Леонидович :: 2013 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Эпидемиологическая характеристика инфекции, вызываемой вирусом гепатита В.
2. Естественное течение инфекции, вызванной вирусом гепатита В.
2.1. Этапы естественного течения ХГВ и клинические формы.
2.2. Диагностические критерии ХГВ и их интерпретация.
3. Обследование и принципы ведения пациентов с ХГВ.
ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
1.1. Общая характеристика лиц, обследованных на наличие маркеров ВГВ.
1.2. Общая характеристика обследованных больных ХГВ.
1.3. Характеристика методов обследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.
Глава 2.Распространенность маркеров ВГВ.
2.1. Распространенность HBsAg среди лиц, обращающихся в ЛПУ.
2.2. Частота выявления HBeAg и анти-НВе у
НВ8А§-позитивных пациентов.
2.3. Частота выявления ДНК ВГВ у HBsAg-пoзитивныx пациентов.
Глава 3. Результаты исследования активности АЛТ.
3.1. Активность АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц.
3.2. Активность АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц с выявляемой ДНК ВГВ.
3.3. Оценка связи между уровнем ДНК ВГВ и активностью АЛТ.
3.4. Активность АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц в зависимости от НВе статуса.
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика больных с ХГВ.
Глава 5. Предложения по наблюдению за больными с ХГВ.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Вознесенский, Сергей Леонидович, автореферат
Актуальность проблемы.
Хронический вирусный гепатит В (ХГВ) в настоящее время остается одной из основных проблем здравоохранения, как в Российской Федерации, так и в странах, где он регистрируется. По некоторым оценкам в мире насчитывается около 400 миллионов человек с данной патологией (Абдурахманов Д.Т., 2010, Lavanchy D., 2004, Marsellin P. et al., 2009). Ежегодно от вирусных гепатитов и их последствий, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, умирают около 2 миллионов человек (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. 2003, Рахманова А.Г. 2006, Ohata К. et al., 2004, Keefe Е.В. et al., 2008). При этом вирусные гепатиты наносят стране значительный экономический ущерб (Шаханина И.Л., 2002).
В Российской Федерации официальная статистика распространенности парентеральных вирусных гепатитов ведется с 1999 года,которая основывается на впервые выявленной заболеваемости в течение года, а кумулятивное число больных с данной патологией остается невыясненным. Благодаря приоритетному Национальному проекту в сфере здравоохранения, в рамках которого проводится массовая вакцинация против ВГВ, ситуация с острым вирусным гепатитом В (ОГВ) кардинально улучшилась: в 1999 году заболеваемость ОГВ составляла 43,8 на 100 тыс. населения, в 2011 - 1,71 па 100 тыс. населения. Заболеваемость ХГВ за этот период не только не снизилась, но и прослеживается тенденция к росту: от 8,9 на 100 тыс. населения в 1999 г. до 12,95 на 100 тыс. населения в 2011 г. (Онищенко Г.Г., 2012)
Клинический процесс ХГВ не является прямолинейным, для него характерны периоды ремиссии и обострения, на него влияет большое количество разнообразных факторов (Chen et al., 2006; Anna S. F. Lok 2007). Ведущими региональными и национальными ассоциациями гепатологов
ЛАБЫ), ЕАЗЬ) предложены классификация и детальные диагностические критерии стадий и степени активности ХГВ.
Исследования с использованием данных комплексного эпидемиологического и клинико-лабораторного обследования (биохимические, серологические, молекулярно-биологические методы), оценивающие распространенность хронического вирусного гепатита В и его клинических форм в Российской Федерации в целом и по отдельным регионам, в последние годы не проводились или проводились в ограниченном количестве. В связи с этим актуальным является проведение с помощью современных, доступных лабораторных тестов широкомасштабного обследования населения региона (г. Москва) для выявления его ипфицированности вирусом гепатита В, определения степени активности инфекционного процесса, разработки показаний для назначения специфической противовирусной терапии и совершенствование схемы диспансерного мониторинга выявленных HBsAg-пoзитивныx лиц.
Цель исследования.
Оценка распространенности активных форм хронического вирусного гепатита В для выявления нуждающихся в специфической противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.
Задачи исследования:
1. Выявить инфицированность населения г. Москвы вирусом гепатита В.
2. Определить частоту выявляемости серологических и молекулярно-биологических маркеров ВГВ у НВбА§-позитивных лиц.
3. Определить удельный вес лиц с признаками активного инфекционного процесса, вызванного вирусом гепатита В.
4. Определить долю пациентов, нуждающихся в назначении специфической противовирусной терапии.
5. Внести уточнения в схему диспансерного наблюдения НВзА§-позитивных лиц в зависимости от активности ХГВ.
Научная новизна.
1. Впервые определена распространенность серологических и молекулярно-биологических маркеров ХГВ на широком срезе популяции в Москве и показана гетерогенность HBsAg-пoзитивныx лиц.
2. Установлена связь между ДНК ВГВ в сыворотке крови и клинико-лабораторными признаками поражения печени у лиц с HBsAg.
3. Определено соотношение больных ХГВ, нуждающихся в назначении противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.
Практическая значимость.
1. Показана необходимость определения ДНК ВГВ в крови при наблюдении больных ХГВ.
2. Установлена доля больных ХГВ среди HBsAg-пoзитивныx лиц, нуждающихся в назначении специфической противовирусной терапии.
3. Внесены предложения по совершенствованию схемы диспансерного наблюдения за пациентами с различной степенью активности ХГВ.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены: на IX Российской конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2011 год), на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН (Москва, 2012г.), на X Научно-практической конференции Инфекционные болезни и антимикробные средства (Москва, 2012г.).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 141 листе машинописного текста, включает в себя введение, обзор литературы, несколько глав собственных исследований, обсуждение и выводы. Работа проиллюстрирована 17 таблицами и 30 рисунками. Обзор литературы основывается на анализе 44 русскоязычных источников и 132 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Распространенность и клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В"
Выводы:
1. Обследование широкой популяционной выборки в Москве выявило, что распространенность HBsAg составляет 4,1%. Начиная с 2006 г. доля женщин среди НВзА§-позитивных лиц увеличилась (с 39,3% в 2006г. до 48,9% в 201 Ог). У 83,5% больных с ХГВ диагностирован HBeAg-негативный вариант хронического вирусного гепатита В.
2. Частота выявления ДНК ВГВ в сыворотке крови при использовании современных молекулярно-биологических тест-систем с высокой аналитической чувствительностью составляет 63,3%, а высокая вирусная нагрузка (> 20 000 МЕ/мл) отмечается у 20,0% HBsAg-пoзитивныx лиц.
3. Повышение активности АЛТ при высокой вирусной нагрузке встречается достоверно чаще (68,2%), чем при низкой вирусной нагрузке (25,4%).
4. Среди HBsAg-пoзитивныx лиц в возрасте 30-39 лет преобладали мужчины (80,4%), что достоверно больше (р<0,05) по сравнению с группой 20-29 лет (70,1%).
5. У четверти обследованных больных с низкой вирусной нагрузкой и нормальным значением АЛТ имеются выраженные фибротические изменения в печени, по результатам фиброэластометрии.
6. В назначении противовирусной терапии по результатам клинико-лабораторного обследования с учетом уровня ДНК ВГВ, активности АЛТ, возраста и пола нуждаются 22% больных ХГВ.
Практические рекомендации.
Для ведения пациентов с ХГВ мы рекомендуем разделение диагностических критериев на 4 этапа.
1. Определение активности АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц и градация активности трапсаминазы на 3 уровня - Ы, <2М и >214.
НВзА§-позитивным лицам с нормальным уровнем АЛТ в данный момент назначение противовирусной терапии не показано. Однако таким пациентам целесообразно определение активности АЛТ каждые 6 месяцев. Исключение составляют лица мужского пола, которым целесообразна кратность обследования - каждые 3 месяца. HBsAg-пoзитивным лицам с повышенным уровнем АЛТ рекомендуется качественное определение ДНК ВГВ, а также исключение поражения печени другой этиологии (вирусный гепатит С, наличие дельта агента, токсическое поражение печени, аутоиммунный гепатит). В случае доступности фиброэластометрии возможно ее проведение лицам мужского пола и пациентам старше 30 лет.
2. Качественное определение ДНК ВГВ.
Части HBsAg-пoзитивIIыx лиц, у которых ДНК ВГВ в сыворотке крови не определяется, необходим динамический мониторинг, который должен быть более широким и частым - это определение АЛТ и ДНК ВГВ 2 раза с интервалом в 3 месяца, а далее с интервалом 6 месяцев постоянно. Лицам мужского пола интервал между обследованиями должен ровняться 3-м месяцам. Части больных, у которых ДНК ВГВ в сыворотке крови определяется целесообразно количественное определение ДНК.
3-4. Количественное определение ДНК и градация вирусной нагрузки на 2 уровня - ДНК ВГВ < 20 ООО МЕ/мл и ДНК ВГВ > 20 ООО МЕ/мл. Определение активности гепатита и выраженности фиброза (ПБП или неинвазивные методики диагностики).
Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с высокой вирусной нагрузкой требует назначения противовирусной терапии.
Высокая вирусная нагрузка и повышение активности АЛТ до 2Ы требует определения НВе-статуса и степени активности гепатита (ПБП или фиброэластометрия и/или проведение ФиброТеста). При уровне фиброза и активности гепатита > Б2А2, мужском поле и возрасте старше 30 лет показано назначение противовирусной терапии. Эти критерии подтверждаются результатами нашего исследования.
Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с низкой вирусной нагрузкой требует определения НВе-статуса, а при дальнейшем динамическом мониторинге определение АЛТ и количественный анализ ДНК ВГВ каждые 3 месяца (лицам мужского пола целесообразно ежемесячное обследования в течение первых 6 месяцев), фиброэластометрия - 1 раз в год. При выявлении анти-НВе и ДНК ВГВ > 2 ООО МЕ/мл, а также при активности гепатита А2Б2 и более, лицам мужского пола и при возрасте старше 30 лет показано назначением этиотропной терапии.
Той части HBsAg-пoзитивныx лиц, которые имеют низкую вирусную нагрузку и повышение активности АЛТ до 214, противовирусная терапия не показана. В этой группе при дальнейшем обследовании необходимо определение НВе-статуса, а объем диспансерного обследования должен состоять из определения АЛТ и количественного анализа ДНК ВГВ каждые 3 месяца (лицам мужского пола периодичность обследования в течение первых 6 месяцев должна быть ежемесячной), фиброэластометрия - 1 раз в год.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Вознесенский, Сергей Леонидович
1. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. 12,№6. - С. 31-37.
2. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-с. 288.
3. Акимкин В.Г., Скворцов C.B., Еналеева A.A. и др. Эпидемиологические особенности распространения вирусных гепатитов В и С в отделении гемодиализа. Мир вирусных гепатитов. 2000г. №7-8: С.5-6.
4. Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002. -384 с.
5. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты: энциклопедический словарь. 2-е издание, переработанное и дополненное. // Москва, 1999г. -304 с.
6. Бацких С.Н. Латентная HBV-инфекция: Безобидный лабораторный феномен или серьезная клиническая проблема? // Гепатол. форум.2010.-№3,-С. 2-8.
7. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н. Современные представления о гепатоцеллюлярной карциноме. // // Врач. -М.:Рус. врач, 2011. № 12.-С.12- 17
8. Волчкова Е.В. Вакцинация против гепатита В. // Гепатол. Форум. -2006. №4.-С. 19-21.
9. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов A.C. Хронические вирусные гепатиты В, С и D: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-Информ,2011.-с. 464.
10. Европейская региональная база данных ЕРБ ВОЗ, 2012, http ://data. euro .who. int/hfadb/shellru .html.
11. Жданов В.M., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. // М.: Медицина, 1986г. 256 с.
12. Ибрагимова М.М. Автореферат дисс. к.м.и. Хронический IIBeAg-иегативный гепатит В (клииико-морфологическая характеристика, особенности течения). М, 2004.
13. И.Ивашкин В.Т, Маевская М.В., Галимова С.Ф. Основные рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени (2007) по ведению больных хроническим гепатитом В. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии, 2007.- № 4.-С.З-9.
14. Идрисова J1.P. Значение латентной HBV-инфекции в прогрессировании хронических заболеваний печени. Диссерт.канд.мед.наук 2008г.
15. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? // Клин, гастроэнтерол. гепатол. Русское издание. 2008. - Т. 1, № 2. - С. 72-75.
16. Исаков В.А., Покровский В.В. Россия на пороге эпидемии гепатита В. Проблемы и перспективы глобальной борьбы с вирусом. // Практика педиатра. 2006.-№9. С. 17-19.
17. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000. - 41 с.
18. Кривенчук H.A. Распространенность вирусных гепатитов В и С в Новосибирске: популяционное исследование. // Инфекции, передаваемые половым путем. 2001.- №3,- С. 34-36.
19. Лобзин Ю. В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. М.: изд. Фолиант, 2006 г. 192 с.
20. Маевская М.В. Хронический вирусный гепатит и алкоголь. // Фарматека, 2006. № 9 (124). - с. 1-5.
21. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. руководство / Пер. с нем. М.: Медицина, 1999 - 432 с.
22. Малый В.П., Лядова Т.И., Бойко В.В., Гололобова О.В. Клиническое значение генотипирования облигатно-гепатотропных вирусов.
23. Клиническая иммунология, аллергология. Инфектология № 6-7, 2011. -с.48-53.
24. Методические указания «МУ 3.1.2792-10. 3.1. Профилактика инфекционных болезней. Эпидемиологический надзор за гепатитом В», утвержденные Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 20.12.2010 г.
25. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Попежева Ж.Б Хронические вирусные гепатиты: иммунопатогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты. Майкоп. - ГУРИПП «Адыгея», 2005. - 304 с.
26. Павлов А.И. с соавт. Клиническое значение выявления HBsAg и anti-HCV у больных многопрофильного стационара и доноров крови. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008 г.-№2(18)-С 28-35.
27. Пенкина Т.В. с соавт. HBV инфекция у сотрудников многопрофильного стационара // Медицинский вестник МВД. 2007. - № 1 (26). - С. 3034.
28. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 февраля 2008 г. № 14 г. Москва "Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.1.2341-08".
29. Приказ Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации № 260 от 23 ноября 2004 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гепатитом В, хроническим гепатитом С».
30. Приказ Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации № 571 от 26 июля 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гепатитом».
31. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. Руководство для врачей / Под ред. А.Г. Рахмановой. С-ПБ: СпецЛит, 2006.-413 с.
32. Романенко В.В. Эпидемиологические особенности гепатитов В и С и региональная тактика вакцинопрофилактики НВ-вируспой инфекции. Автореферат. Москва. 2000г. - 31 с.
33. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. -СПб.: ТЕЗА, 1996.-306 с.
34. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С. Гепатит В: руководство по инфекционным болезням у детей. //М.: ГЭОТAP-Медицина, 1998г. С.106-132.
35. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.
36. Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л. и др. Современные представления об источниках и путях передачи вируса гепатита В // Успехи гепатологии, выпуск XV / Под ред. А.Ф. Блюгера. Рига, 1990г. - с.41-57.
37. Шутько С.А. Клиническое значение динамического определения уровня вирусной нагрузки у больных с различными вариантами хронической HBV-инфекции. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2009г. - С. - 144.
38. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Зиойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2010; 6: 23-26.
39. Яшина Т.Л., Фаворов М.О., Шахгильдян и др. Распространение маркеров гепатита В и дельта среди населения регионов, контрастных по уровню заболеваемости // Вопросы вирусологии. 1992г., №4. -С.194-196.
40. A Ozasa et al. Influence of Genotypes and Mutations on Fulminant or chronic Outcome of Acute Hepatitis В Virus Infection. J Hepatol 2006, Vol.44, No.2,326-334
41. Akarca U.S. A review of chronic hepatitis В epidemiology and management issues in selected countries in the Middle East. J Viral Hepat. 2012 Jan;19(l):9-22
42. Allain JP. Occult hepatitis В virus infection. J Hepatitis Annual 2005;2:1:14-30.
43. APASL guidelines for IIBV management. 2008; South Korea,1-5
44. Arauz-Ruiz P. Genotype II a new Amerindian genotipe of hepatitis B virus revealed in Central America / P.Arauz-Ruiz, II.Norder, B.H.Robertson.// Journal Gen Virol.- 2002.- №83.- P.2059-2073.
45. Azam F. Hepatitis B vims and hepatocarcinogenesis / Azam F., Koulaouzidis A. // Ann Hepatol. 2008.-7(2).- P. 125-129.51 .Beel.S J.56-th AASLD 2005 Hepatology.- 2005.- №42 Suppl. 1
46. Berg T.,Y. Benhamou, J. L. Calleja et al. A survey of chronic hepatitis B patient management practices in the European Union // Journal of Viral Hepatitis, 2010. Volume 17. p. 624-630.
47. Bhatti FA, Ullah Z, Salamat N, Ayub M, Ghani E. Anti-hepatits B core antigen testing, viral markers, and occult hepatitis B virus infection in Pakistani blood donors: implications for transfusion practice. Transfusion. 2007 Jan;47(l):74-9.
48. Bosch FX, Ribes J, Cleries R, Diaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005;9:191-211, v.
49. Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: Clinically significant or purely 'occult'? Hepatology 2001 ;34:194-203.
50. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. HEPATOLOGY 2005;42:1208-1236.
51. Bruix O. and Sherman M. Management of Flepatocellular Carcinoma: An Update / AASLD PRACTICE GUIDELINE // HEPATOLOGY, 2011, Vol. 53, No. 3 p. 1020-1022.
52. Brunetto M.R. et al. Predicning response to hepatitis B Virus Therapy. // Hepatol., 2009. № 3. p. 11-19.
53. Buster EH, van der Eijk AA, Schalm SW. Doctor to patient transmission of hepatitis B virus: implications of HBV DNA levels and potential new solutions. Antiviral Res 2003;60:79-85.
54. Cabrera R, Nelson DR. Review article: the management of hepatocellular carcinoma.// Aliment Pharmacol Ther. 2010 Feb 15;31(4):461-76.
55. CDC. Recommendations for preventing transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis B virus to patients during exposure-prone invasive procedures. MMWR 1991;40:1-7.
56. Chan H.L. Evaluation of impact of serial hepatitis B virus DNA levels on development of hepatocellular carcinoma / H.L.Chan , V.W.Wong , G. L. Wong et al.//J Clin Microbiol.- 2009.-47(6).- P. 1830-6.
57. Chan H.L. High viral load and hepatitis B vims subgenotype ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma / H.L.Chan , C.H.Tse , Mo F. Et al. // J Clin Oncol.- 2008.- 26(2).- P. 177-182.
58. Chan I-IL, Leung NW, Hussain M, Wong ML, Lok AS. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong. HEPATOLOGY 2000; 31:763-768.
59. Changotra II. Diagnosing different stages of hepatitis B infection using a competitive polymerase chain reaction assay / H.Changotra, A.Dwivedi, A.K. Nayyar et al. // Indian J Med Microbiol.- 2008.- 26(2).- P. 138-42.
60. Chemin I, Trépo C. Clinical impact of occult HBV infections.// J Clin Virol. 2005 Dec;34 Suppl 1:S 15-21.
61. Chevillotte G, Durbec JP, Gerolami A, Berthezene P, Bidart JM, Camatte R. Interaction between hepatitis B virus and alcohol consumption in liver cirrhosis: An epidemiologic study. Gastroenterology 1983:141-145.
62. Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, Perrillo RP, Min AD, Soldevila-Pico C, et al. Hepatitis B virus genotypes in the United States: results of a nationwide study. Gastroenterology 2003; 125:444-451.
63. Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004; 116:829-34.
64. EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 2012 vol. 57. p. 167-185
65. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002: Geneva, Switzerland. Consensus statement (short version). J Hepatol 2003;38:533-540.
66. F. Blaine Hollingcr et al., Hepatitis B vaccination programmes in the world. Journal of Viral Hepatitis, 2007, 14, (1), 1-5.
67. Fattovich G. Natural history and prognosis of heptitis B / G.Fattovich // Semin Liver Disis.- 2003,- №23.- P.47-58.
68. Fattovich G. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors / G Fattovich, F Bortolotti , F Donato// J Hepatol.- 2008.-48(2).- P.335-52. Epub 2007 Dec 4.
69. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J. et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study // Gut. 2006. - Vol. 55, N3.-P. 403-408.
70. Fujie H. Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma in Japan/ H.Fujie,K.Mariya,Y.Shintani,et al//Gastroenterology.-2001.-№120.-P.1564-5.
71. Fung J. Prevalence of fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: implications for treatment and management / J Fung, CL Lai, D But et al.// Am J Gastroenterol.- 2008.- 103(6).- P. 1421-6. Epub 2008 Apr 16.
72. Fung SK, Lok AS. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? HEPATOLOGY 2004;40:790-792.
73. G Chen et al. Past HBV Viral Load as Predictor of Mortality and Morbidity from HCC and Chronic Liver Disease in a Prospective Study. American Journal of Gastroenterology 2006,1797-1803
74. Gambacin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. // Clin. Liver dis., 207; 11: p. 945-963.
75. Gandhi RT, Wurcel A, Lee HC, McGovern B, Boczanowski M, Gerwin R, et al. Isolated antibody to hepatitis B core antigen in human immunodeficiency virus type-1-infected individuals. Clin Infect Dis 2003;36: 1602-1605.
76. Ganem D. The molecular biology of the hepatitis B virus / D.Ganem, H.E. Varmus // Annual Review of Biochemistry.- 1987.- №56.- P.651.
77. Georgiadou S.P. Occult hepatitis B vims infection in patients with autoimmune liver diseases / S.P Georgiadou, K.Zachou, C.Liaskos et al. // Liver Int. -2009.- 29(3).- P.434-42. Epub 2008 Aug 7.
78. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. HEPATOLOGY 2001;34:617-624.
79. Hadziyannis SJ. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B / SJ Hadziyannis et al. // Hepatology.- 2001,- №34,- P.617-624.
80. Hari S. Conjeevaram. Management of chronic hepatitis/ Hari S. Conjeevaram, Anna Suk-Foung Lok. // Journal of Hepatology.-2003.-№38.-P. 90-103.
81. Hatzakis Angelos. HBV virological assesment/ Angelos Hatzakis, Emmanouil Magiorkinis, Catherine Haida//Joumal of Hepatology.-2006.-№44.- P.71-76
82. Heathcote, Z. Hepatitis B / Heathcote, Z. Abbas, A. Alberti. Et al. // World Gastroenterology Organization Practice Guidline J. -2008.-September 2008.
83. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. // Hepatology. 2007 Apr;45(4): 1056-75.
84. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS, Chiou HY, Chu CM, Liaw YF. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B.// Hepatology. 2002 Jun;35(6): 1522-7.
85. Hui CK, Leung N, Yuen ST et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. // Hepatology. 2007 Aug;46(2):395-401.
86. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk II, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with Iamivudine for I-IBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005;365:123-129.
87. Jee SH. Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea / SH Jee, H Ohrr, JW Sull et al. // J Natl Cancer Inst.- 2004,- №96,- P. 1851-1856
88. Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. // Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9.
89. Kao J.H. Hepatitis B genotipes and the response of interferon therapy / J.H.Kao, P.J. Chen // Journal of Hepatology.- 2000.- №33.- P. 998-1002.
90. Kao J.H. Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers / J.H.Kao, PJ.Chen, M.Y.Lai et al. // J Med Virol.- 2004.- №72.- P. 363-369.
91. Kao J.H. Role of viral factors in the natural course and therapy of chronic hepatitis B / J.H. Kao // Hepatol Int.- 2007.- 1(4).- P. 415-30.
92. Kay A, Zoulim F. Virus Res. Hepatitis B virus genetic variability and evolution.// 2007; 127(2): 164-76.
93. Keef E.B. et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006, Vol. 4, No. 8, 1-27
94. Kidd-Ljunggren K. Genetic variabilitty in hepatitis B viruses / K. Kidd-Ljunggren, Y.Miyakawa, A.H.Kidd // J. Gen Virol.-2002.-№83.-P.1267-1280.
95. Klinker H. Management of hepatitis B/C in patients with HIV-infection.// MMW Fortschr Med. 2011 May 5; 153(18):56-7, 59.
96. Kramvis A. Relationship of genotypes of heptitis B virus to mutations, disease progression and response to ntivirl therapy / A.Kramvis, MC.Kew // Journal Virol Heptology.- 2005,- №12.- P. 456-46.
97. Kumar M, Virologie and histologic features of chronic hepatitis B vims-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT / M Kumar , SK Sarin , S. Hissar et al.// Gastroenterology.- 2008.- 134(5).- P. 1376-84
98. Lai M. Role of liver biopsy in patients with normal ALT and high HBV DNA / Lai M., Hyatt B., BIDMC. Et al.//Hepatology.-2005.-№42.- P.720A.
99. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for IIBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695.
100. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107.
101. Lee W.M. Hepatitis B Virus Infection / W.M. Lee // New Engl.J. Med. -1997.-№24,-P. 1733-1745.
102. Liaw Y.F. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study / Y.F. Liaw, D.I. Tai, C.M. Chu et al.// Hepatology.- 1988.- №8.- P. 493-496.
103. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int 2005;25:472-489.
104. Liu T.T. A case-control study of the relationship between hepatitis B virus DNA level and risk of hepatocellular carcinoma in Qidong, China / T.T. Liu, Y. Fang, Ii. Xiong et al.//World J Gastroenterol.-2008.- 14(19).- P.3059-63.
105. Lok A.S.F. AASLD Practice Guigelines: Chronic hepatitis B: update 2009/ A.S.F Lok, B J. McMahon// HEPATOLOGY.-2009.- Vol. 50.-№ 3.
106. Lok A.S.F. Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines (US) / A.S.F. Lok, B.J. MacMahon/ Clin Gastroenterol Hepatol.- 2004.-2(2).- P. 87106.
107. Lok Anna S. F, McMahon Brian J. PRACTICE GUIDELINES by the American Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY, Vol. 45, No. 2, 2007; 507-539
108. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000—summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-1853.
109. Lok AS, Lai CL, Wu PC. Prevalence of isolated antibody to hepatitis B core antigen in an area endemic for hepatitis B virus infection: implications in hepatitis B vaccination programs.HEPATOLOGY 1988;8:766-770.
110. Madan K. Clinical relevance of HBV DNA load in patients with chronic hepatitis B infection / K. Madan, Y. Batra, J.K. Jha et 2X.II Trop Gastroenterol.- 2008,- 29(2).- P. 84-90.
111. Mahtab M.A. Viral load speaks little about toll on liver / M.A.Mahtab,
112. Rahman,M.Khan et al/Hepatobiliary Pancreat Dis Int.-2007.-6(5).- P.4836.
113. Man-Fung Yuen. Significance of HBV DNA Levels in Liver Histology of HBeAg and Anti-HBe Positive Patients with Chronic Hepatitis B / Man-Fung Yuen,Irene Oi-Lin Ng et al//American J of Gastroenterology.-2004.-№99.-P. 2032.
114. Marcellin P. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B / P Marcellin , M Ziol et al // Liver Int.- 2009,- 29 (2).- P.242-247.
115. Mast EE, Alter MJ, Margolis HS. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine 1999; 17: 1730-1733.
116. McHugh JA, Cullison S, Apuzzio J et al. Chronic hepatitis B infection: a workshop consensus statement and algorithm.// J Fam Pract. 2011 Sep;60(9):El-8.
117. McMahon B.J. Hepatocellular carcinoma and viral hepatitis / B.J. McMahon // Viral Hepatitis. New York: Marcel Dekker.- 1997.- 315-330.
118. McMahon B.J. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus./ B.J.McMahon, P.Iiolck, L.Bulkow ye al // Ann Intern Med.- 2001 .-№135,- P. 759-768.
119. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis 2005;25(Suppl l):3-8.
120. Mondou E. Serum HBV DNA as a marker of effecacy therahy for chronicHBV infection. / E. Mondou, H.Mommtja-Marin // Hepatology.-2002.-№37.-P. 1309-19.
121. Morgan M. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: 2009 update / M Morgan, EB Keeffe // Minerva Gastroenterol Dietol.- 2009.-55(1).-P. 5-22.
122. Morris Sherman. The management of chronic viral hepatitis: A Canadian consensus conference / Morris Sherman. // The Canadian Journal of Gastroenterology.- 2004,- 18(12).-P. 715-728.
123. Nabuco L.C. IIBV-DNA levels in HBsAg-positive blood donors and its relationship with liver histology / L.C. Nabuco, C.A. Villela-Nogueira, R.M. Perez et al. // J Clin Gastroenterol.- 2007.-41(2).- P. 194-198.
124. Nguyen M.H. Significant histologic disease in HBV-infected patients with normal to minimally elevated ALT levels at initial evalution / M.H.Nguyen, I-I.Trinh, RT.Garcia et al. // Hepatology.- 2005.- №42.-P.593A.
125. Noeje U.H., Yang H.I., Su J. et al. (the REVEAL-HBV Study Group) Predicting Cirrhosis Risk Based on the Level of Circulating Hepatitis B Viral Load // Gastroenterology. 2006. - Vol.130. - P. 678-686.
126. Ocama P. Hepatitis B virus infection: current status./ P.Ocama, C.K.Opio, W.M. Lee // Am J Med.- 2005.-118:1413.el5-1413.e22
127. Ohata K. High viral load is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection / K. Ohata, K. Hamasaki, K. Toriyama et al. // J Gastroenterol Hepatol.- 2004.- 19(6).- P.670-5.
128. Okamoto H. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in earners with antibody to e antigen / H. Okamoto, F.Tsuda, Y.Akahane et al. // J Virol.- 1994.- №68.- P. 8102-8110.
129. Olut A.I. The follow-up of serum aminotransferase levels and investigation of hepatitis B virus load in inactive HBsAg carriers / A.I. Olut, H. Ozunlii, I-I. Bozdag et al.// Mikrobiyol Bui.- 2007.- 41(3).- P. 429-33.
130. Onganer P.U. Genotypes of the hepatitis B virus: Basic aspects / P.U. Onganer// Ann. Microbiol.- 2004. Vol. 54.- №3.- P. 325-334.
131. Ozdarendeli A. Combined branched-DNA and conventional IIBV PCR assays for detection of serum HBV-DNA hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B patients / A. Ozdarendeli, Z.A.Toroman et al. // Hepatogastroenterology.- 2006.- 53(67).- P. 106-109.
132. Papatheodoridis G.V. Current treatment indications and strategies in chronic hepatitis B virus infection / G.V.Papatheodoridis, S.Manolakopoulos, A.J. Archimandritis // World J Gastroenterol.- 2008.- 14(45).- P. 6902-10.
133. Park J.Y. High prevalence of significant histology in asymptomatic chronic hepatitis B patients with genotype C and high serum HBV DNA levels / J.Y. Park, Y.N.Park, D.Y. Kim et al. // J Viral Hepat.- 2008.- №19.-P. 615-621.
134. Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Cacciola I, Raffa G, Crax A, ct al. Hepatitis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection. Gastroenterology 2004;126:102-110.
135. Prati D, Taioli E, Zanella A, Delia Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137:1-10.
136. Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G: Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2007, 46:160-170.
137. Raimondo G, Pollicino T, Squadrito G. What is the clinical impact of occult hepatitis B virus infection? Lancet 2005;365:638-40.
138. Riamondo G. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection / G.Riamondo, M.R. Brunetto, J.P. Allain et al. // J Heptology.-2008.- №49.- P. 652-657.
139. Robinson W.S. The role of hepatitis B in the development of primary hepatocellular carcinoma: part I / W.S. Robinson // J.Gastroenterol.Hepatol.-1992.- Vol. 7.- №6,- P. 622-638.
140. Robotin M, Patton Y, Kansil M, Penman A, George J. Cost of treating chronic hepatitis B: Comparison of current treatment guidelines. // World J Gastroenterol. 2012 Nov 14;18(42):6106-13.
141. Rotman Y, Brown TA, Hoofnagle JH.Evaluation of the patient with hepatitis B. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S22-7.
142. Schaefer S. Hepatitis B virus genotypes in Europe. Hepatol Res. 2007 Jul;37(sl):S20-6.
143. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J Gastroenterol. 2007 Jan 7; 13(1): 14-21.
144. Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis.// Antivir Ther. 2010; 15( 1): 1-11
145. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, surveillance, and diagnosis. // Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(l):3-16.
146. Shiraki K. Perinatal transmission of hepatitis В virus and its prevention. J Gastroenterol Hepatol. 2000 May; 15 SuppkEl 1-5.
147. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans. J Gen Virol. 2001 Apr;82(Pt4):693-712.
148. Stuyver L. A new genotype of hepatitis В vims: complete genome and phylogenetic relatedness / L. Stuyver, S. De Gendt, C. Van Geyt et al. // J. Gen. Virol.- 2000.- Vol.8 l.-pt.l.- P. 67-74.
149. Sulkowski M. S. Viral hepatitis and HIV coinfection. J. Hepatol. 2008; 48: 353—367.
150. Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, Kanda T, Fukai K, Kato M, Saisho H. Influence of hepatitis В virus genotypes on the progression of chronic type В liver disease. Hepatology. 2003 Jan;37(l): 19-26.
151. Talwalkar J.A., Kurtz D.M., Shoenleber S.J. et al. Непрямая эластография с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и мета-анализ // Клин, гастроэнтерол. гепатол. Русское издание. 2008. - Т. 1, № 2. - С. 76-83.
152. Tang В. Hepatitis В viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic earners / В Tang, WD Kruger, G Chen ye al. / J Med Virol.- 2004,- №72.- P. 35-40.
153. Thibuault V. Characterization of a new sensitiv PCR assay for quantification of viral DNA isolated from patients with hepatitis B virus infections./ V. Thibuault,C.Pichould,C.Mullen et al.//J Clin Microbiol.-2007,-№45,-P. 3948-3953.
154. Thio C.L. Multicenter AIDS Cohort Study. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS)./ C.L. Thio, E.C. Seaberg, R.J. Skolasky et al.//Lancet.- 2002.- №360.-P.1921-1926.
155. Tsubota A. Genotype may correlate with liver carcinogenesis and tumor characteristics in cirrhotic patients infected with hepatitis B virus subtype adw /A.Tsubota, Y.Arase, F Ren, et al.//J Med Virol.-2001.-65(2).-P.257-65.
156. Villa ERL, Barchi T, Ferretti I, Grisendi A, De Palma M, Bellentani S, et al. Susceptiblility of chronic symptomless IiBsAg carriers to ethanolinduced hepatic damage. Lancet 1982:1243-1245.
157. Wu C.F. Long-term tracking of hepatitis B viral load and the relationship with risk for hepatocellular carcinoma in men / C.F.Wu, M.W.Yu, C.L. Lin et al. // Carcinogenesis.- 2008.-29(1).- P. 106-12.128.
158. Yang H.I. Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma / H.I.Yang, S.N. Lu, Y.F. Liaw et al. // N Engl J Med.- 2002.-№347.- P. 168-174.
159. YANG L.M. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patients with persistently normal transaminase / L.M.YANG, K.C.XU et al. // Chinese Journal of Digestive Diseases.-2002.-Vol. 3.-№4.- P. 150-153.
160. Yang Y.H. Viral factors influencing histological changes of FIBeAg-negative chronic hepatitis B patients with persistently normal serum ALT levels / Y.H.Yang, Q. Xie, H.Wang et al.// Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.- 2009.-17(6).-P. 434-9.
161. Yim H.J. Natural history of chronic heptitis B virus infection: whot we knew in 1981 and whot we know in 2005 / H.J.Yim, A.S. Lok // Hepatology.-2006.-№43.-P. 171-181.
162. Yoneda M. Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / M Yoneda, K Fujita, et al // Gut.- 2007.-№56(9).-P. 1330-1
163. Yu MW. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men / MW Yu, SH Yet, PJ Chen et al.// J Natl Cancer Inst.- 2005.- №97,- P. 265-272.
164. Zhang S, Ristau JT, Trinh HN et al. Undertreatment of Asian chronic hepatitis B patients on the basis of standard guidelines: a community-based study.//Dig Dis Sci. 2012 May;57(5): 1373-83.
165. Zhang X, Zoulim F, Habersetzer F, Xiong S, Trepo C. Analysis of hepatitis B virus genotypes and pre-core region variability during interferon treatment of HBe antigen negative chronic hepatitis B. J Med Virol. 1996 Jan;48(l):8-16.