Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Распределение HLA-антигенов класса I у больных гепатитом В с подтвержденным генотипом HBV
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.10
Оглавление диссертации Потекаева, Светлана Александровна :: 2004 :: Москва
Список использованных сокращений. 4.
Введение. 6.
Часть I. Обзор литературы.
Глава 1. Вирусный гепатит В. Современные представления о этиологии, патогенезе и исходах. 10.
Глава 2. Генотипы вируса гепатита В и их роль в течении и исходах инфекционного процесса. 16.
Глава 3. Система гистосовместимости (НЬА) человека и ее биологическая роль. 20.
Глава 4. Современные представления о роли НЬА-генетического профиля человека в исходах НВУ-инфекции. 32.
Часть И. Собственные наблюдения.
Глава 1. Материалы и методы исследования.
1.1. Методы исследования. 3 9.
1.2. Специальные методы исследования. 41.
1.2.1. Метод ПЦР. 41.
1.2.2. Генотипирование НВУ. 43.
1.2.3. Метод молекулярно-генетического НЬА-типирования генов класса I. 44.
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных. 46.
2.1. Клиническая характеристика больных с острым вирусным гепатитом В. 47.
2.2 Клиническая характеристика больных с хроническим вирусным гепатитом В. 52.
Глава 3. Результаты типирования НЬА у больных с хроническим гепатитом В. 63.
Глава 4. Результаты исследования генотипа НВУ у больных острым и хроническим гепатитом В. 70.
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Потекаева, Светлана Александровна, автореферат
Одной из актуальных проблем современной медицины являются вирусные поражения печени различной этиологии. Актуальность данной проблемы объясняется возрастающим количеством ежегодно регистрируемых случаев заболевания острым вирусным гепатитом, трудно прогнозируемым их течением и относительно частым формированием хронических поражений печени [25, 45,49].
Поражение населения хроническим гепатитом В в разных регионах земного шара колеблется от 3% до 40%. Это заболевание является основной причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В общем ряду причин смерти от всех заболеваний, в т.ч. и терапевтических, хронический гепатит В занимает 9-е место, следуя непосредственно за хроническими заболеваниями легких и заметно опережая СПИД [25].
Хронический гепатит развивается у 5-10% больных с острым гепатитом В в Юго-Восточной Европе, а во всем мире насчитывается до 300 млн. лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В [25].
Следовательно, важную роль играют вопросы прогноза развития и особенностей течения вирусного гепатита В.
Прогрессирование хронического гепатита В зависит от продолжающейся репликации вируса в печени и состояния иммунной системы. Вирус не оказывает прямого цитопатического действия и лизис инфицированных гепатоцитов осуществляется цитотоксическими клетками с участием молекул класса I главного комплекса гистосовместимости человека [37, 91]. Неполноценный лизис инфицированных вирусом гепатоцитов рядом авторов связывается с усиленной супрессорной Т-клеточной функцией, дефектом, в цитотоксических лимфоцитах или с наличием блокирующих антител на клеточной мембране [33,49, 84, 85, 113, 122].
В последние десятилетия получены доказательства, что в патогенезе заболевания важную роль играет способность возбудителя «маскироваться» под антигены макроорганизма, которая получила название антигенной или молекулярной мимикрии. Микроорганизмы в процессе эволюции приобретают в структуре своих оболочек детерминанты, имеющие молекулярное сходство с тканевыми антигенами человека, в частности с антигенами системы HLA, что приводит к снижению иммунологического ответа макроорганизма на воздействие микроба или вируса. В результате инфекционные агенты могут беспрепятственно проникать внутрь организма и вызывать патологические реакции [4, 28].
Таким образом, перспективными генетическими маркерами хронизации HBV-инфекции зарекомендовали себя антигены системы HLA, наиболее изученной в настоящее время генетической системы человека, обладающей чрезвычайным полиморфизмом. Антигенный состав тканей определяет предрасположенность человека к тем или иным заболеваниям, влияет на патогенетические механизмы их развития. Установление ассоциаций между заболеваниями и антигенами HLA позволит выявлять группы высокого риска хронизации процесса на ранних обратимых этапах заболевания [9, 14].
Описаны различные варианты генома HBV, которые напрямую связаны с ростом риска хронизации острого гепатита В [49, 62, 67, 111, 112, 116,120,134, 149, 167].
Особенности течения вирусных гепатитов в остром периоде, формирование хронических форм генетически детерминированы у человека, но значительный, вклад в этот процесс вносят генетические особенности вируса. Оценка ассоциативной связи между антигенами системы гистосовместимости человека и различными генотипами вирусного гепатита В может открыть новые подходы к прогнозированию течения и исходов этих заболеваний [24].
Цель настоящего исследования:
Изучение особенностей распределения НЬА антигенов класса I у больных с различным исходом гепатита В с подтвержденным генотипом НВУ в сопоставлении с результатами генотипирования у больных острым вирусным гепатитом В в популяции средней полосы России.
Задачи исследования:
1. Изучить распределение антигенов системы гистосовместимости класса I у больных хроническим вирусным гепатитом В и циррозом печени в популяции средней полосы России.
2. Исследовать распределение НЬА-А, -В антигенов у больных при хроническом течении вирусного гепатита В с учетом активности процесса.
3. Исследовать серологические маркеры в сыворотке крови больных при остром и хроническом гепатите В в сопоставлении с вирусемией.
4. Идентифицировать генотипы НВУ у больных с острым гепатитом
В.
5. Идентифицировать генотипы НВУ при хроническом гепатите В в изучаемой группе больных.
Научная новизна исследования.
Проведенное генотипирование больных хроническим гепатитом В по системе НЬА в популяции средней полосы России позволило установить ведущую роль у этих больных генотипа НЬА-В27.
Впервые установлена ассоциативная связь между НЬА-В27 и высокой предрасположенностью к ХГВ после инфицирования НВУ.
Выявлено, что аутоиммунные нарушения при ХГВ и/или цирроз печени в группе больных ХГВ с генотипом В27 встречаются достоверно чаще, чем среди пациентов с другими типами НЬА.
Впервые показано, что риск развития цирроза печени у носителей НЬА-В27 выше, чем при отсутствии данного антигена системы гистосовместимости. Относительный риск равен 26,3.
Полученные данные позволяют считать, что НЬА-В17 является маркером низкой степени активности ХГВ.
Впервые проведено генотипипирование НВУ больных гепатитом В в популяции средней полосы России и выявлено преимущественное распространение генотипа Э, который ассоциируется с низкой вероятностью формирования хронических форм.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Практическая значимость.
Выявленная ассоциативная связь системы гистосовместимости I класса с генотипом НВУ у больных вирусным гепатитом В позволяет рекомендовать исследование НЬА класса I для прогнозирования течения и исхода данного заболевания.
Внедрение полученных результатов.
Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы Клинической инфекционной больницы №2 г. Москвы и клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова и используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, а также на кафедре нефрологии, внутренних и профессиональных болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции КИБ №2 18 декабря 2001 г, на 5-ом Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии, и иммунофармакологии» 12-14 ноября 2002 г, на III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 20-24 января 2004 г. Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова 26 июня 2003 года.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 7 диаграммами, 6 рисунками, 1 схемой, снабжена 2 выписками из историй болезни. Библиографический указатель содержит 167 источников литературы (54 отечественных и 113 зарубежных авторов).
Заключение диссертационного исследования на тему "Распределение HLA-антигенов класса I у больных гепатитом В с подтвержденным генотипом HBV"
1. Результаты исследования распределения антигенов системы НЬА класса I у больных хроническим гепатитом В указывают на то, что у носителей НЬА-В27 высок риск, развития хронического гепатита В в популяции средней полосы России, что свидетельствует о наличии ассоциативной связи между генетическими факторами человека и НВУ. Относительный риск равней 3,85.
2. Установлено, что у больных хроническим гепатитом В с наличием в НЬА-фенотипе антигена В27 в популяции средней полосы России вероятность развития цирроза печени в 26,3 раза выше, чем при других разновидностях системы НЬА I класса.
3. Наличие в генотипе человека НЬА-В27 при инфицировании вирусом гепатита В сочетается с субклиническим течением острого вирусного гепатита В.
4. Анализ распределения антигенов системы НЬА показал, что аллель В17 ассоциируется с низкой степенью активности ХГВ в популяции средней полосы России.
5. Инфицированность в популяции средней полосы России обусловлена генотипом Б НВУ. Формирование ХГВ, по-видимому, не зависит от генотипа вируса, а определяется особенностями системы гистосовместимости I класса.
6. Серологические исследования выявили, что при ОВГВ ДНК НВУ присутствовала в 100%, тогда как НВзА§ - в 97%, аНВс^М - в 73%, НВсАЬ сум — в 90%, НВеАЬ — в 57%, поэтому для окончательной верификации диагноза необходимо использовать метод ПЦР.
7. При хроническом гепатите В выявляемость ДНК НВУ методом ПТТР составила 90% вне зависимости от активности процесса, что подтверждает необходимость одновременного проведения как серологического, так и вирусологического исследования.
Практические рекомендации.
Рекомендовано проведение генотипирования по системе НЬА пациентов с хроническим гепатитом В, а также определение генотипа НВУ с целью прогнозирования его течения и исхода. При обследовании пациентов с вирусным гепатитом В наряду с иммунологическими исследованиями необходимо использовать метод ПЦР для установления генотипа и степени активности НВУ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Потекаева, Светлана Александровна
1. Алексеев Л.П. Биологическая роль системы HLA. // Иммунология 3:6,1985.
2. Алексеев Л.П. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA: обзор. // Иммунология 1985, №1, с. 10-16.
3. Алексеев Л.П., Дедов И.Н., Яздовский В.В. Генетические маркеры инсулин-зависимого сахарного диабета (история, проблема, настоящее, перспективы). // Клиническая медицина, 10:32, 1992.
4. Алексеев Л.П., Сочнев A.M., Татанов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. Рига, 1987.
5. Алексеев Л.П., Хаитов P.M., Сечкин A.B., Долбин А.Г., Василов Р.Г. Использование молекулярно-генетического HLA-типирования генов класса II в клинической трансплантологии, с. 8-19.
6. Алексеев Л.П., Хаитова Н.М., Яздовский В.В. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы ее реализации. // Вестник АМН СССР, 1988, N 5, с. 30-38.
7. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции) // Клинич. Фармокол. Тер., 1996, с. 14-21.
8. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Е.П. и др. Характеристика хронический заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. // Тер. Архив, 1986, №11, с. 23-28.
9. Ахмедова Х.Ю. Прогностическое значение антигенов гистосовместимости при вирусном гепатите А. // Актуальные вопросы кишечных инфекций: тезисы доклада научно-практической конференции. Ташкент 1990, стр. 161-162.
10. Бондаренко A.JI. Иммунопатогенез вирусного гепатита В. // Москва, 2000. Инфекционные болезни на рубеже XXI века. Материалы научно-практической конференции, ч.1, стр. 17-18.
11. Бондаренко А. Л. Клинико-иммунологические аспекты вирусного гепатита А и В у подростков. // Автореф. дисс. д.м.н. С-Петербург.-1995.
12. Браунли К.А. Статистическая теория и методология в науке и технике. // Москва, 1977.
13. Добротина H.A., Казакова И.М., Ежова Г.П. Антигены клеток крови и других тканей человека. Горький, 1990.
14. Журкин А.Т. Антигены HLA (локусы А,В,С и DR) у больных затяжной формой и хроническим вирусным гепатитом. // Клиническая иммунология и иммуногенетика. Научные труды, Новоосибирск,1988, с. 31-35.
15. Журкин А.Н. Клинико-биохимические и генетические факторы предрасположенности формирования хронического гепатита. // Дисс. д.м.н.-Москва.-1990.
16. Журкин А.Г. Роль наследственности в формировании хронического вирусного гепатита. // Вестник АМН СССР, 1988, №12, С. 46-49.
17. Журкин А.Т. Фенотипические маркеры HLA при различных формах хронического вирусного гепатита. // Клиническая медицина, 1988, т. 66, N 8, стр. 99-102.
18. Журкин А.Т., Серова Л.Д., Беляева Е.В. Распределение антигенов HLA-DR у больных вирусным гепатитом. // Гематология и трансфузиология 1988, т. 33, N 7, стр. 46-50.
19. Зарецкая Ю.М. Биологическая роль и клиническое значение системы гистосовместимости HLA. // Вестник АМН СССР 1979, №7, с. 71-76.
20. Козловская JI.B., Тэгай C.B., Лопаткина Т.Н., Косминкова E.H. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатита В и С. // Consilium medicum, т.4, №7,2002.
21. Левитан Б.В. Состояние гомеостаза и некоторых биологических систем при хронических диффузных заболеваниях печени. // Дисс. д.м.н.-Москва.-1994.
22. Лошнов A.C., Крель П.Е., Федрунова B.C., Певлицкий Л.А. Антигены системы HLA при хронических активных заболеваниях печени. // Тер. Архив 1981, т.53, №6, с. 110-113.
23. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. «ГЭОТАР Медицина», 1999.
24. Медуницин Н.В., Алексеев Л.П. Система 1а антигенов: генетика, структура, функция. Москва, «Медицина» 1987, стр. 175.
25. Михайлов М.И., Семененко Т.А. В третье тысячелетие — без гепатитов. // Медицина для всех, 1999, N2 (13).
26. Насонова В.А. Перспективы развития ревматологии. // 1999 Наука N20.
27. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. /Руководство для врачей/. Москва: Медицина, 1997.
28. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. Москва — Витебск, 1996.
29. Петров P.B. Иммунология. Москва, «Медицина» 1987.
30. Петрунин Ю.П. Тканевые (HLA) антигены в клинике инфекционных болезней. // Дисс. доктора мед. наук, Москва, 1988.
31. Подымова С.Д. ХАТ как системное заболевание. // Москва, «Медицина», 1980.
32. Пол У. Иммунология. // Москва, издательство «Мир» 1988.
33. Поляков А.Н. Хронический гепатит, ассоциированный с вирусом гепатита В с наличием мутации в рге-соге области. // www. Hepatitinfo. ru/HI2/4. htm.
34. Рашидова P.A., Ахмедова Х.Ю., Шимолин А.П. Особенности набора антигенов гистосовместимости у больных острыми вирусными гепатитами. // Актуальные вопросы иммунологии: Сборник научных трудов. Ташкентский государственный медицинский институт, стр. 74-75.
35. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология, Москва, издательство «Мир» 2000.
36. Снелп Д.Ж., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей. Перевод с англ. Москва, 1979.
37. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Факторы риска прогрессироваиия поражения печени при хроническом гепатите вирусной этиологии. // Кремлевская медицина, Клинический вестник, №1,2000.
38. Тульченецкая Т.А. Антигены гистосовместимости HLA у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами. // Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики, патогенеза и иммунологии инфекционных болезней. Москва 1985, с. 112-114.
39. Тульченецкая Т.А. Антигены гистосовместимости HLA у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами. // Дисс. к.м.н.,1982.
40. Тульченецкая Т.А., Змызгова A.B. Значение генотипического фона организма в формировании различных клинических форм острого вирусного гепатита. Клиническое значение лейкоцитарных антигенов. Ленинград, 1984, стр. 46-50.
41. Филдс Б., Найп Д. Вирусология. // Москва, издательство «Мир», 1989.
42. Хаитов P.M., Манько Б.М., Алексеев Л.П. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекции. Ташкент, Изд-во им. Ибн Сины, 1991.
43. Хронический вирусный гепатит под редакцией В.В. Серова и З.Г. Апросиной // Москва, «Медицина», 2002.
44. Чуланов В.П., Шипулин Г.А., Башкирова Л.Ю., Дементьева A.A., Волчкова Е.В., Пак С.Г., Покровский В.И. Распространенность и клиническое значение генотипов вируса гепатита В (HBV). //
45. Шабалин В.И., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. // Л.: Медицина, 1988, с.7-116.
46. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Москва, «ГЭОТАР Медицина», 1999.
47. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. // Москва ВУНМЦ, 1999.
48. Яздовский В.В. HLA и аллергические заболевания. // Пульмонология, 1994 №4, с. 6-19.
49. Яздовский В.В., Воронин А.В., Алексеев Л.П. HLA-генетический профиль русской популяции. // 1998, Иммунология №2, с. 30-32.
50. Akarca U.S., Greene S., Lok ASF. Detection of precore hepatitis virus mutants in asymptomatic HbsAg-positive family members. // Hepatology 1994; 19: 1366.
51. Alter M.J., Coleman P.J., Alexander W.J. et al. Importance of heterosexual activity in the transmission oh hepatitis B and non-A, non-B hepatitis. JAMA 1989; 262: 1201.
52. Albrechtsen D., Arnesen E., Thorsby E. Cell-mediated lymphocytotoxicity directed against HLA-D gene product. // Transplantation, 1979, vol. 27, N 6, p. 338-341.
53. Alper C.A., Awden Z.L., Raum D.D., Yunis E. J. Extended major histocompatibility complex haplotypes in man: role of alleles analogous to murine to murants. // Clin. Immunol. Immunopath., 1982, v. 24, N2, p. 276-285.
54. Alper C.A., Kruskall M.S., Marcus-Bagley D., et al. Genetic prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine see commens. // N. Engl. J. Med. 1989; 321, p. 708-712.
55. Angus P.W., Locarnini S.A., McCaughan G.W. et al. Hepatitis B virus precore mutant infection is associated with severe recurrent disease after liver transplantation. // Hepatology 1995; 21: 14.
56. Baraada V., Ruberti G., Levrero M., Bansano F. In vitro induction of HbsAg-specific CD8 CD11 human suppressor T cells. // Immunology 1987;62: 431-438.
57. Beasley P.Q.et all. J. Infec. Diseases, 1985, vol.152, N 6, p.
58. Bjorkman P.J., Parham P. 1990. Structure, function and diversity of Class I major histocompatibility complex molecules. // Annu. Rev. Biochem. 59: 253-288.
59. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui B . et al. 1987. The structure of the human Class I histocompatibility antigen HLA-A2. // Nature 329: 506-512.
60. Bloom H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: molecular biology and clinical significance. // Digestion 1995; 56: 85.
61. Bodmer J.G., Marsh S.E., Albert E.D. et al. Nomenclature for factor of the HLA system, 1994. Tissue Antigens 44: 1-18.
62. Bodmer W.F. Models and mechanisms for HLA and disease associations. // J. Exp. Med., 1980, vol. 152, N 2, p 353-357.
63. Bodmer W.F. The HLA system and diseases. The Oliver Sharpey Lecture 1979. // J R Coll Physicians Lond 1980; 14: 43-50.
64. Bonino F., Brunetto M.R. Hepatitis B virus heterogeneity, one of many factors influencing the severity of hepatitis B. // J. Hepatol. 1993: 18: 5-8.
65. Bottomly K., Mauter P.H., Antigen-specific helper T cells reguired for dominant production of an idiotype (Thld) are not under immune response (Ir) gene control, // J. Exp. Med., 152, 1571 (1980).
66. Braathen L.R., Thoursby E. Studies on human epidermal Langerhans cells. IV. HLA-D restriction of Langerhans cell dependent antigen activation of T lymphocytes. Scand. // J. Immunol., 1982, vol 15, N 1 p. 55-62.
67. Brown J.L., Carman W.F., Thomas H.C. The hepatitis B virus. // Clin. Gastroenterol., 4, 1990, 721-746.
68. Brown J.H., Jardetzky T.S., Gorga J.C. et al. 1993. Three-dimentional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1.//Nature 364: 33-39.
69. Carman W.F., Hadziyannis S., McCarvey M.J. et al. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989; ii: 588.
70. Carman W.F., Zanetti A.R., Karayiannis P. et al. Vaccine — induced escape mutant of hepatitis B virus. // Lancet 1990; 336, p. 325.
71. Celis E., Ou D., Otvos L. Recognition of hepatitis B surface Ag by human T lymfocytes. Proliferative and cytotoxic responses to a major antigenic determinant defined by synthetic peptides. // J Immunol 1988; 140: 1808-1815.
72. Chiodo F., Vento S. Are HbsAg positive viral hepatitis and its fate caused by the genetically determined immune response to the infection? //MinervaMed 1981; 72: 1525-1529.
73. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathology. Springer Semin Immunopathol 1995; 17: 261-281.
74. Chu C.J., Hussain M., Lok A.S. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HbeAg seroconversion compared to hepatitis B virus genotype C. // Gastroenterology 2002 (in press).
75. Chu C.J., Lok A.S. Clinical significance of Hepatitis B virus genotypes. // Hepatology, 2002; v.35; N.5, p.1274-1276.
76. Chu C.M., Shyu W.C., Kuo R.W. et al. HLA class I antigen display on hepatocyte membrane in chronic hepatitis B virus infection: its role in the pathogenesis of chronic type B hepatitis. // Hepatology 1987, 7: 1311.
77. Courouce A.M., Holland P.V., Muller J.V., Soulier J.P. HbsAg antigen subtypes: proceedings of the international workshop on Hbs antigen subtypes. // Bibl. Haematologica 1975; 42, p. 1-158.
78. Courouce-Pauty A.M., Lemaire J.M., Roux J.F. New hepatitis B surface antigen subtypes inside the ad category. // Vox Sang 1978; 35: p.304-308.
79. Dausset J., Contu L. Is the MHC a general self-recognition system playing a major unifying role in an organism. // Hum. Immunol, 1981, v 1, p 5.
80. Dienes H.P., Hitteroth T., Hess G., Meuer S.C. Immunoelectron microscopic observations on the inflammatory infiltrates and HLA antigens in hepatitis B and non-A, non-B. // Hepatology 1987; 7: 1317-1325.
81. Ding X., Mizokami M., Yao G., Xu B., Onto E., Ueda R., Nakanishi M. Hepatitis B virus genotype distribution among chronic hepatitis B virus carriers in Shanghai, China. // Intervirology 2001; 44, p. 43-47.
82. Dudley F.J., Fox RA., Sherlock S. Cellular immunity and hepatitis associated (Australia) antigen liver disease. // Lancet 1972,1: 743.
83. Eddleston A.L. Immunology of chronic active hepatitis. // Q J Med 1985; 55: 191-198.
84. Engleman E.G., McMichael A., Sasazuki T., McDevitt H.O. Suppression T cell in the mixed lymphocyte reaction in man (abstract). Tissue antigens, 1977, v. 10, N 3,247-255.
85. Eskels D., Lamb J.R., Lake P. et all. Antigen-specific human N-lymphocyte clones genetic restriction of influenza virus-specific responses to HLA-D region genes. // Hum. Immunol., 1982, vol 4, N 4, p 313-324.
86. Fattovich G., Mcintyre G., Thursz M et al. Hepatitis B virus precore/core variation and interferon treatment. // Hepatology 1995; 22: 1355.
87. Feray C., Gigou M., Samuel D et al. Low prevalence of precore mutation in hepatitis B virus DNA in fulminant hepatitis type B in France. // J. Hepatol 1993; 18: 119.
88. Ganem D., Varmus H.E. The molecular biology the hepatitis B viruses. // Annu. Rev. Biochem. 1987; 56, p. 651-693.
89. Hansen E., Sonderstrup G., Rublin B. et al. Europ. J. Immunol. 1978, v.8, p.520.
90. Hou J., Karayiannis P., Waters J.et al. A unique insertion in the S gene of surface antigen-negative hepatitis B virus Chinese carriers. // Hepatology 1995; 21: 273.
91. Jung M.S., Diepolder H.M., Pape G.R. T cell recognition of hepatitis B and C viral antigens. // Eur. J. Clin. Invest 1994; 24: 641-650.
92. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y., Chen D.S. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. // Gastroenterology 2000; 118: 554-559.
93. Kao J.H., Wu N.H., Chen PJer, Lai M.Y., Chen D.S. Hepatitis B genotypes and the reaponse to interferon therapy. // J.Hepatology 2000; 33: 998-1002.
94. Karayiannis P., Alexopoulou A., Hadziyannis S. et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis B virus e antigen-negative infection: importance of host factors. // Hepatology 1995; 22: 1628-1634.
95. Kosaka Y., Takase K., Kojima M. et al. Fulminant hepatitis-B-induction by hepatitis B virus mutants defective in the precore region and incapable of encoding e-antigen. // Gastroenterology 1991; 100: 1087.
96. Krco C.J., David C.S. Genetics of immune response: a survey. // Crit. Rev. Immunol 1981; 1; 211-257.
97. Kruskall M.S., Alper C.A., Awdeh Z., Yunis E.J., Marcus-Bagley D. The immune response to hepatitis B vaccine in humans: inheritans patters in families. // J. Exp. Med. 1992; 175, p. 495-502.
98. Lamm L.U., Peterson G.B. The HLA genetic linkage group. // Transplant. Proc., 1979; vol. 11, N4, p. 1692-1696.
99. Laskus T., Persing D.N., Nowiscki M.J. et al. Nucleotide sequence analysis of the precore region in patients with fulminant hepatitis B in the United States. // Gastroenterology 1993; 105: 1173.
100. Laskus T., Rakela J., Nowicki M.J,. Persing D.H. Hepatitis B virus core promoter sequence analysis in fulminant and chronic hepatitis B. //Gastroenterology 1995; 109: 1618-1623.
101. Laskus T., Rakela J., Persing D.H. Nucleotide sequence analysis of precore and proximal core regions in patients with chronic hepatitis B treated with interferon. // Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 1-7.
102. Lau J.Y.N., Mizokami N., Ohno T. et al. Discrepancy between biochemical and virological responses to interferon Ot in chronic hepatitis C. // Lancet 1993, 342: 1208.
103. Le Bouvier G.L., McCollum R.W., Hierholzer W.J., Irwin G.R., Krugman S., Giles J.P. Subtypes of Australia antigen and hepatitis B virus. // JAMA 1972; 222; p.928-930.
104. Lechler R. HLA and Disease. Academic Press Ltd., 1994.
105. Lee Y.I., Hur G.M., Sun D.J., Kim S.H. Novel pre-C/C gene mutants of hepatitis B virus in chronic active hepatitis: naturally occurring escape mutants. // J. Gen. Virol. 1996; 77: 1129-1138.
106. Liang T.J., Hasegawa K., Rimon N et al. A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis. N. Engl. J. Med. 1991; 324:1705.
107. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus—large-scale analysis using a new genotyping method. // J. Infect. Dis. 1997; 175: 1285-1293.
108. Lindh M., Hannoun C., Dhillon A.P., Norkrans G., Horal P. Core Promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in EastAsian hepatitis B virus carriers. // J. Infect. Dis. 1999; 179: 775-782.
109. Lindh M., Horal P., Dhillon A.P., Furuta Y, Norkrans G. Hepatitis B virus carriers without precore mutations in hepatitis B e antigen-negative stage show more severe liver damage. // Hepatology 1996; 24: 494501.
110. Manns M.P., Kriger M. Immunogenetics of chronic liver diseases.//Gastroenterology 1994; 106: 1676-1697.
111. Mayerat C., Mantegani A., Frei P.C. Does hepatitis B virus genotype influence the clinical outcome of HBV infection? // J. Viral Hepatitis, 1999; 6: 299-304.
112. Mc Devitt N.M. Engl. J. Med. 1980; 303, 26, 1514-1517.
113. McDevitt H.O., Deak B.D., Shreffler D. C., Klein J., Stimpfling J.H., Snell G.D. Genetic control of the immune response. Mapping of the Ir-1 locus. // J. Exp. Med., 135, 1259 (1972).
114. Milich D.R. Immune response to hepatitis B virus proteins: relevance of the murine model. // Semin Liver Dis 1991; 11: 93-112.
115. Milich D.R., Chisari F.V. Genetic regulation of the immune response to hepatitis B surface antigen (HbsAg). I. H-2 restriction of the murine humoral immune response to the a and d determinants of HbsAg. // J. Immunol 1982; 129: 320-325.
116. Milich D.R., Louie R.E., Chisari F.V. Genetic regulation of the immune response to hepatitis B surface antigen (HbsAg). V. T cell proliferative response and cellular interactions. // J. Immunol. 1985; 134: 4194-4202.
117. Milich D.R., McLachlan A., Moriarty A., Thornton G.B. Immune response to hepatitis B virus core antigen (HbcAg): localization of T cell recognition sites within HbcAg/HbeAg. // J Immunol 1987; 139: 1223-1231.
118. Mineta M., Tanimura M., Yssel H., Kashiwagi S., Sasazuki T. Contribution of HLA class I and class II alleles to the regulation of antibody production to hepatitis B surface antigen in humans. // Int. Immunol 1996; 8: 525-531.
119. Mitchell G.E., Grumet F.C., McDevitt H.O. Genetic control of the immune response. The effect of thymectomy on the primary andsecondary antibody response of mice to poly-L-(Tyr, Glu)-poly-D-L-Ala-poly-L-Lys. // J. Exp. Med., 135, 126 (1972).
120. Morris P.J., Vaughan H., Tait B.D., Mackay I.R. Histocompatibility antigens (HLA): associations with immunopathic diseases and with responses to microbial antigens. // Aust N Z J Med 1977; 7: 616-624.
121. Muller J.Y. HLA and diseases. Physiopathological role of major histocompatibility complex (continued). Rev Fr Transfus Immunohematol 1978; 21: 993-1019.
122. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T. et al. Precore mutant hepatitis B virus infection and liver disease. // Gastroenterology 1992; 102; 538-543.
123. Naoumov N.V., Thomas M.G., Maspn A.L. et al. Genomic variation in the hepatitis B core gene: a possible factor influencing response to interferon alfa treatment. // Gastroenterology 1995; 108: 505.
124. Norder H., Courouce A.M., Magnius L.O. Complete genomes, phylogenetic relatedness, and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of which represent two new genotypes. // Virology 1994; 198: 489-503.
125. Nouri-Aria K.T., Donaldson P. et all. Gut., 1983, vol. 24, N 10, p.A 995.
126. Omata M., Ehata T., Yokosuka O. et al. Mutation in the precore region of hepatitis B virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. //N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1699.
127. Okamoto H., Tsuda F., Sakugawa H., Sastrosoewignjo R.I., Imai M., Miyakawa Y., Mayumi M. Typis hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes. // J. Gen. Virol. 1988; 69, p. 2575-2583.
128. Oren I., Hershow R.S., Ben-Porath E. et al. A common-source outbreak of fulminant hepatitis B in a hospital. // Ann. Intern. Med. 1989; 110: 691.
129. Powis S.H., Trowsdale J. 1994. Human major histocompatibility complex genes. // Behring Inst. Mitt. 94: 17-25.
130. Reinherz E.L., Wiener H.L.,Hauser S.L. et al. Loss of suppressor T cells in active multiple sclerosis. Analysis with monoclonal antibodies. // New Engl. Med. J., 1980, v.303, N3, p 125-129.
131. Rehermann B., Fowler P., Sidney J. et al. The cytotoxic T lymphocyte response to multiple hepatitis B virus polymerase epitopes during and after acute viral hepatitis. // J. Exp. Med. 1995; 181: 1047-1058.
132. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Hepatitis B virus infection: precore mutants and its relation to viral genotypes and core mutatition. // Hepatology 1995; 22, p.1641-1647.
133. Rossen R.D. HLA and disease: a postulated role for HLA in gastrointestinal diseases ( editorial). // Gastroenterology 1980; 78, 6, 16291630.
134. Sanchez L.V., Rivas Estilla A.M., Maldonado M., Segura-Ortega J.E., Panduro A. HBV genotypes in the west of Mexico. // Gut Volume 45 Supplement No V p. A31 November 1999.
135. Sasazuki T. HLA-linked immune suppression genes. // Jinrui ldengaku Zasshi 1990; 35: 1-13.
136. Sato S., Suzuki K., Akahane Y. et al. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis. // Ann. Intern. Med. 1995; 122: 241-248.
137. Schwartz R.H. Functional properties of I region gene products and theories of immune response (Ir) gene function. // In: la Antigens, Vol. I: Mice, ed. by S. Ferrone and C. S. David, pp. 161-218, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1982.
138. Shiina S., Fujino H., Uta Y., Tagawa K., Unuma T., Yoneyama M. et all. Relationship of HbsAg subtypes with HbeAg/anti-Hbe status and chronic liver disease. Part I: Analysis of 1744 HbsAg carriers. // Am. J. Gastroenterol 1991; 86: 866-871.
139. Stuyver L., De Gendt S., Van Geyt C., Zoulim F., Fried M., Schinazi R.F., Rossau R. A new genotypes of hepatitis B virus: complete genome and phylogenetic relatedness. // J. Gen Virol 2000; 81, p.67-74.
140. Thomas H.C. Therapiewoche, 1979, Bd 29, N 40, s. 6536.
141. Thorsby E., Bergh O.J., Bergholt Z.B. et al. International Symposium Fetal Liver 4. Transplantation. Amsterdam, 1980, p. 134.
142. Thursz M.R., Kwiatkowski D., Allsopp C.E., Greenwood B.M., Thomas H.C., Hill A.V. Association between an MHC class II allele and clearance of hepatitis B virus in the Gambia see comments. // N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1065-1069.
143. Van den Oord J.J., Desmet V.J. Distribution pattern of the main histocompatibility antigens in normal and pathologic liver tissue. Leber Magen Darm 1984; 14; 244-254.
144. Van Rood J.J., de Vries R.R., Bradley B.A. Genetics and biology of the HLA system. In: The Role of the Major Histocompatibility Complex in Immunobiology, ed. by M.E. Dorf, p. 59-114, Garland STPM Press, New York, 1981.
145. Vladitiu A.O., Rose N.R. HLA antigens: association with disease. // Immunogenetics, 1974, v. 1, p. 305-318.
146. Waters J.A., O'Rourke S., Schlict H.J., Thomas H.C. Cytotoxic T cell responses in patients with chronic hepatitis B virus infection undergoing HBe antigen/antibody seroconversion. // Clin. Exp. Immunol 1995; 102:314-319.
147. Waters J.A., Pignatelli M., Brown D., O'Rourke S., Lever A., Thomas H.C. The immune response to hepatitis B virus. // Postgrad Med.J. 1987; 63:51-56.
148. Yoshiba M., Sekiyama K., Sugata F. et al. Reactivation of precore mutant hepatitis B virus leading to fulminant hepatic failure following cytotoxic treatment. // Dig. Dis. Sci. 1992; 37: 1253.
149. Yunes E.J. 1987 Philip Levine award lecture. MHC haplotypes in biology and medicine. // Am. J. Clin. Pathol. 1988; 89; 268-280.
150. Zavaglia C., Martinetti M., Silini E. et al. // J. Hepatology, 1998, v. 28, N1, p. 1-7.
151. Zinkernagel R.M., Doherty P.C. Restriction of in vitro T cellmediated cytotoxity in lymphocytic choriomeningitis within a syngenic or semiallogenic system. Nature 1974, v 248, p 761-762.
152. Zoulim F., Zhang X., Pichoud C., Trepo C. Heterogeneity of hepatitis B virus (HBV) core gene in a patient with HBV-associatedcirrhosis and serum negativity for anti-HBc. // J. Hepatol. 1996; 24: 155160.