Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:РАННЯЯ СТАДИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ.

На правах рукописи

НАНЧИКЕЕВА МАЙРА ЛАТЫПОВНА

РАННЯЯ СТАДИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 5 ФЕВ 7010

Москва - 2010

003492438

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава, во Владимирском областном государственном учреждении здравоохранения «Областная клиническая больница»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Лидия Владимировна Козловская

Валентин Сергеевич Моисеев Валентин Михайлович Ермоленко Григорий Павлович Арутюнов

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический университет

Защита состоится « 0^/ 2010 г. в УЗ час,

на заседании диссертационного совета Д 208.040.05. при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Росздрава (119992, г.Москва, ул.М.Трубецкая, д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Росздрава (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан « А» 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипертоническая болезнь (ГБ) - широко распространенное заболевание, частота которого составляет около 40% среди взрослого населения России. По данным сводных статистик ГБ занимает одно из ведущих мест в спектре причин терминальной почечной недостаточности у больных на диализе [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2009; Amit X. et al., 2001; Segura J. et al., 2004], что делает проблему изучения патологии почек, связанную с артериальной гипертензией, чрезвычайно актуальной.

Согласно современным представлениям центральным звеном развития гипертонической нефропатии (ГНП) является неиммунное поражение почечных сосудов [Intengan H.D. et al. 2000; Ochodnicky P. et al., 2006]. Высокая гипертензия через гемодинамические факторы (напряжение сдвига и круговой стресс) активирует/повреждает почечные эндотелиоциты, вызывая их дисфункцию. Дисфункция эндотелия внутрипочечных сосудов в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейро-гуморальной активацией потенцируют ишемию ткани почки и фиброангиогенез, которые реализуются через патологическую активацию локально почечного ангиотензина II и опосредованную им гиперпродукцию трансформирующего фактора роста-р, (TGF-Pi), ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I). Связанная с фиброангиогенезом структурно-функциональная перестройка - дезадаптивное ремоделирование микрососудистого русла почки, запустевание внутриклубочковых и перитубулярных капилляров с усилением ишемии, составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии (ГНП). С другой стороны, почки, поврежденные гипертензией, сами могут продуцировать факторы, усиливающие повреждение системного сосудистого русла, и создавать условия для вовлечения других органов-мишеней ГБ -сердца, центральных и периферических сосудов и связанных с этим осложнений (ССО) [Кутырина И.М., 2006; Amann R. et al., 2006]. Тесная

связь сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек через артериальную гипертензию послужила предпосылкой для создания понятия рено-кардио-васкулярного континуума на основе общности механизмов органного повреждения при ГБ, в первую очередь эндотелиальной дисфункции [Мухин. H.A., Фомин В.В., 2007; 2002; Zoccali С. et al„ 2006].

В свете указанной концепции уточнение гемодинамических и молекулярно-клеточных путей развития ранней стадии ГНП приобретает первостепенное значение для определения более эффективных мер патогенетического воздействия на течение болезни в целом. Но именно ранняя стадия поражения почек при ГБ остается недостаточно изученной: окончательно не определены критерии ранней стадии ГНП, не оценена информативность методов ее диагностики и мониторирования, не разработаны меры профилактики этой формы сосудистой нефропатии. Между тем реальным путем первичной профилактики ГНП может быть установление и устранение спектра модифицируемых факторов риска ГНП, а также применение средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина-Н - основной мишени нефропротективной стратегии на современном этапе.

Цель исследования

Охарактеризовать раннюю стадию поражения почек при гипертонической болезни - гипертоническую нефропатию (ГНП), определить методы ее диагностики, обосновать пути эффективной нефропротекции для предупреждения поражения почек и других органов-мишеней.

Задачи исследования 1. Изучить спектр факторов риска гипертонической болезни, в том числе популяционные (метаболические) и эндогенные - асимметричный диметиларгинин (АДМА) и гомоцистеин, определить среди них диагностически значимые для развития поражения почек. Оценить частоту и сроки возникновения ГНП среди больных ГБ с разной длительностью заболевания в зависимости от степени артериальной гипертензии (АГ).

2. Определить клинические критерии ранней стадии ГНП на основании изучения микроальбуминурии (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также состояния внутрипочечной гемодинамики при использовании ультразвукового метода дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием внутрипочечных сосудов.

3. Уточнить вклад эндотелиальной дисфункции и сопряженных с ней пристеночных процессов коагуляции, протеолиза/фибринолиза и фиброангиогенеза в механизмы ремоделирования внутрипочечных сосудов по уровню экскреции с мочой ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I), трансформирующего фактора роста-бета! (TGF-pO, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), коллагена IV типа.

4. Подтвердить значение МАУ как универсального маркера системной эндотелиальной дисфункции при ГНП в пробе с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Изучить рено-кардио-васкулярные взаимоотношения у больных с ранней стадией ГНП на основании определения ремоделирования сердца и сосудов ультразвуковыми методами.

5. Оценить влияние коррекции метаболических факторов риска и фармакологической блокады ангиотензина II на развитие ГНП, поражение сердца и сосудов у больных ГБ.

Научная новизна Впервые дана комплексная оценка ранней стадии поражения почек у больных гипертонической болезнью - гипертонической нефропатии, как динамически развивающегося процесса, к начальным признакам которого относится МАУ. Микроальбуминурия при ГНП представляет собой интегральный маркер не только локально-почечной, но и системной дисфункции эндотелия, формирующейся и у молодых людей с непродолжительным стажем болезни при участии комплекса факторов риска, включая увеличение массы тела, нарушение обмена мочевой кислоты, гипергомоцистеинемию и гиперпродукцию АДМА.

Впервые у больных с ранней стадией ГНП выявлена корреляция между МАУ и экскретируемыми мочевыми биомаркерами (медиаторами) - РАН, ТСР-Рь УЕСР, коллагена IV типа, отражающими ключевые механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, усиления процессов фиброангиогенеза в почке, ведущих к ремоделированию внутрипочечных сосудов и ишемии почечной ткани.

На основании проведенного корреляционного анализа установлено, что клиническими эквивалентами дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов - более позднего этапа развития ранней стадии ГНП, являются увеличение показателя индекса резистентности (Ы), оцененного допплерометрически, увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа и тенденция к снижению СКФ через более раннюю фазу гиперфильтрации.

Обнаружена тесная взаимосвязь маркеров ГНП - МАУ и Ш, со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации, выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка и гипертрофии общих сонных артерий.

Наличие рено-кардио-васкулярных взаимосвязей указывает на возможность использования выявленных критериев ГНП для оценки сердечно-сосудистого риска у больных ГБ и обосновывает целесообразность применения у них средств, ингибирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II - центрального регулятора процессов фиброангиогенеза в почке, для профилактики развития хронической почечной недостаточности и предупреждения кардио-васкулярных осложнений.

Практическая значимость

На основании полученных результатов уточнены факторы риска развития поражения почек у больных ГБ. Разработаны диагностически значимые критерии ранней стадии ГНП - МАУ, повышение Ы междолевых почечных артерий и изменение суммарной фильтрационной функции почек с начальной гиперфильтрацией и последующей гипофильтрацией.

Показана информативность изучения мочевых биомаркеров - PAI-I, TGF-Pi,VEGF и коллагена IV типа, в мониторировании ранней стадии ГНП.

Уточнена возможность использования маркеров ранней стадии ГНП-МАУ и RI, для оценки формирования рено-кардио-васкулярного континуума у пациентов ГБ.

Обоснована целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных ГБ для предупреждения развития ГНП и профилактики сердечнососудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Ранняя стадия поражения почек у больных ГБ - гипертоническая нефропатия (ГНП), это динамически развивающийся процесс, на начальном этапе которого выявляется микроальбуминурия (МАУ). Частота и выраженность МАУ коррелируют с тяжестью АГ, популяционными факторами риска - увеличением индекса массы тела, нарушением обмена мочевой кислоты (урикемией, урикозурией), гиперпродукцией гомоцистеина и неадекватным синтезом асимметричного диметиларгинина, на последующих этапах - с повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом, постепенным снижением СКФ через фазу гиперфильтрации длительно без гиперкреатининемии.

2. Имеется прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем экскреции с мочой молекулярных медиаторов PAI-1, TGF-p1; VEGF и коллагена IV типа, отражающих эндотелиальную дисфункцию и связанные с ней механизмы фиброангиогенеза - патофизиологической основы ремоделирования микрососудистого русла почки при ГНП. Выявление тесной связи между уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (RI) в совокупности со снижением СКФ указывает на дальнейшее развитие ранней стадии ГНП.

3. Маркеры ГНП - МАУ и Ы, могут служить универсальными показателями системной эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистого русла органов-мишеней в рамках рено-кардио-васкулярного континуума у больных ГБ, о чем свидетельствует тесная взаимосвязь этих маркеров со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), выраженностью гипертрофии миокарда и величиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Информативность и доступность для исследования обусловливают возможность использования МАУ и Ш для оценки кардио-васкулярного риска и связанных с ним осложнений у больных ГБ.

4. У больных ГБ, в том числе молодых лиц с непродолжительным стажем болезни, поддержание целевого уровня АД с помощью лекарственных средств, нивелирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, оказывает нефро- и кардиопротективное действие, предупреждает развитие хронической почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 16 сентября 2009г. на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы исследования доложены и обсуждены на XI и XVI Всероссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 и май 2009г.), на XIII Европейском Конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, июнь 2003г.), на VI съезде Научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005г.), на V съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, сентябрь 2007г.), на V конференции Российского диализного общества

(Москва, сентябрь 2007г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009г.).

Внедрение результатов исследования Основные положения диссертации внедрены в работу отделений терапии, нефрологии и кардиологии Владимирской областной клинической больницы (ВОГУЗ ОКБ). Полученные практические и теоретические выводы применяются в учебном процессе кафедр терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, терапии, хирургии и лучевой диагностики ФППОВ Ивановской Государственной медицинской академии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, отдельные результаты исследования включены в раздел «Поражение почек при эссенциальной артериальной гипертензии» национального руководства Нефрология» под редакцией Н.А.Мухина (Москва, 2009г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственного исследования и их обсуждение», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 264 отечественных и зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 40 рисунками, 21 таблицей, 4 схемами.

База проведения исследования Основной базой проведения исследования были областная клиническая больница г. Владимира (главный врач Остапущенко О.С.) и кафедра терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор H.A. Мухин). Специальные исследования проведены в подразделениях ВОГУЗ ОКБ: отделах ультразвуковой и функциональной диагностики (зав. д.м.н.

М.Н.Буланов, Ю.К.Кононович), биохимической лаборатории (зав. Л.Л.Семенова), иммунологической лаборатории (зав. С.Л. Бредун) и в подразделениях ММА им. И.М.Сеченова - на базе отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова (зав. д.м.н. И.Н. Бобкова).

Выражаю глубокое уважение и приношу искреннюю благодарность за поддержку, критические замечания и повседневную помощь в работе над диссертацией своему научному консультанту - д.м.н., профессору Л.В.Козловской. Искренне признательна за оказанное доверие и помощь в подготовке к защите научной работы на кафедре терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова зав. кафедрой академику РАМН, профессору Н.А.Мухину. Отдельную большую благодарность за участие в методическом осуществлении работы приношу зав. отделом нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова д.м.н. И.Н. Бобковой, ведущему научному сотруднику отдела нефрологии НИЦ к.м.н. М.Ю. Швецову, доценту кафедры терапии профболезней д.м.н. В.В. Фомину, ведущему научному сотруднику отдела нефрологии НИЦ, асс. кафедры терапии и профболезней к.м.н. В.В. Рамееву. А также благодарю за представленную возможность учебы в докторантуре ММА им. И.М.Сеченова начальнику отдела докторантуры д.м.н., профессору В.Д. Кузнецову. Автор признательна всем сотрудникам кафедр терапии и профболезней, нефрологии и гемодиализа и отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова за поддержку в проведении исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Общая характеристика обследованных больных. Обследовано 259 больных гипертонической болезнью (ГБ): 186 (65%) мужчин и 73 (35%) женщин в возрасте от 17 до 67 лет, средний возраст - 46 (30;53) лет (здесь и далее везде, медиана и интерквартильный размах 25 и 75 процентили), наблюдавшихся во Владимирской областной клинической больнице с 1997 по 2007 годы. В группу исследования были включены в том числе 47 молодых людей призывного возраста от 17 до 28 лет, средний возраст - 20,6 (19;22), с хорошо документированным началом заболевания.

и

Контрольную группу составили 57 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с больными из группы исследования: 38 мужчин и 19 женщин от 20 до 63 лет, средний возраст - 42 (31;49).

Верификацию диагноза ГБ проводили в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии ВНОК 2008г. (третий пересмотр). Критериями диагноза считали офисное АД>140/90 мм рт.ст., среднесуточное АД>125-130/80 мм рт.ст. оцененное при суточном мониторировании (на аппарате ТМ-2421, Япония) в соответствии с методическими рекомендациями №96/234, Министерства здравоохранения РФ (1996г.). У молодых лиц призывного возраста при постановке диагноза дополнительно учитывали гипертонический тип реакции на нагрузку при велоэргометрии. Особое внимание уделяли исключению вторичного характера гипертензии. В исследование не включали больных с явной ПУ и гиперкреатининемией (более 133 мкмоль/л у мужчин и более 124 мкмоль/л у женщин).

Среди 259 пациентов у подавляющего большинства (76%) длительность ГБ не превышала 10 лет, более чем у половины из них -.5 лет. У оставшихся 24% пациентов стаж болезни был выше 10 лет, длительное течение заболевания (>16 лет) отмечено менее чем у 10% больных. У 73% обследованных пациентов установлены 1 и 2 степени ГБ (соответственно 38% и 35%), у остальных - третья (более тяжелая) степень гипертензии. Среди лиц призывного возраста (47 из 259) у подавляющего большинства -38 (82%) диагностирована 1 степень повышения АД, у остальных - 2 степень АГ, 3 степень АГ не зарегистрирована ни в одном случае, длительность заболевания у всех не превышала 3-х лет.

У больных ГБ были изучены, у части повторно, популяционные факторы риска, в т.ч. индекс массы тела (ИМТ), липидные фракции, обмен мочевой кислоты, гликемия и, так называемые «новые» - у 48 больных был определен уровень в сыворотке крови гомоцистеина (Axis-shield Diagnostics Ltd, Великобритания) и у 65 - АДМА (Immundliagnostik, Германия), (табл.1).

Для характеристики изменений со стороны почек у всех больных исследовали МАУ методом иммуноферментного анализа (ELISA), величину расчетной скорости клубочковой фильтрации - СКФ по формуле Кокрофта-Гоулта с коррекцией на стандартную площадь поверхности тела (мл/мин/1,73м2). Стадии ХБП определяли по критериям NKF K/DOKI (2002г.).

Таблица 1 - Общий объем исследований

Показатели Число исследований, в т.ч. повторных, n/n

I. Метаболические факторы риска

Индекс массы тела (ИМТ), кг/м^ 259/105

Общий холестерин (ОХ), ммоль/л 259/105

Триглицериды (ТГ), ммоль/л 240/51

Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХЛВП) ммоль/л 160/51

Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХЛНП), ммоль/л 160/51

Глюкоза, ммоль/л 248/105

Мочевая кислота (МК) сыворотки крови, ммоль/л 243/105

Суточная экскреция мочевой кислоты (ЭМК), мг/сут 218/0

Асимметричный диметиларгинин (АДМА), мкмоль/л 65/0

Гомоцистеин, мкмоль/л 48/0

II. Показатели функции почек

СКФ (по Кокрофту-Гоулту, мл/мин/1,73м^) 212/105

Креатинин крови, мкмоль/л 212/105

III. Специальные методы исследования

Микроальбуминурия, мг/сут 259/105

Допплерография внутрипочечных артерий, в т.ч. у 57 здоровых лиц

Общие почечные артерии 281/105

Сегментарные артерии (RI, PI)* 281/105

Междолевые артерии (RI, PI) 281/105

УЗДГ сосудов

комплекс интима-медиа общих сонных артерий (КИМ ОСА), мм 128/68

эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД), % 71/0

УЗИ сердца

ЭХОКГ (с определением вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка) 208/80

Мочевые тесты, в том числе у 12 здоровых лиц

ингибитор активатора плазминогена-1 (РАМ), мкг/л 65

трансформирующий фактор роста Р| (ТСР-(3|), пг/л 82

эндотелиальный сосудистый фактор роста (УЕОИ), пг/л 83

коллаген IV типа, нг/л 48

Примечание: *Ш-индекс резистентности, PI-пульсационный индекс

2. Специальные методы исследования.

Ультразвуковую допплерометрию периферических и внутрипочечных артерий (УЗДГ) проводили на аппарате SSD-5500 (Aloka, Япония). Исследовали интраренальные почечные артерии (сегментарные и междолевые) в проекции трех сегментов обеих почек. Среди изученных допплерометрических параметров - индекса резистентности (RI) и пульсационного индекса (PI), показатель RI междолевых почечных артерий обладал, по нашем данным, наибольшей информативностью (чувствительность 0,75, специфичность 0,67, положительная прогностическая значимость 90%), что позволило в дальнейшей работе использовать именно этот показатель для оценки внутрипочечный гемодинамики, принимая в качестве порогового значение RI 0,65.

Для оценки изменений магистральных и периферических артериальных сосудов рассчитывали усредненную величину комплекса интима-медиа дистальных отделов общих сонных артерий (КИМ ОСА), изучали зависимую от эндотелия вазодилатацию плечевой артерии (ЭЗВД) в манжеточной пробе (по стандартной методике Celermajer 1992г.).

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате Sequoia-256, Siemens. Согласно классификации Ganau А. на основании величин индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и индекса относительной толщины стенки левого желудочка (ИОТС) выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: 1) нормальная геометрия (нормальный ИОТС<0,42 и нормальный ИММЛЖ у женщин <110г/м2, у мужчин <125г/м2); 2) концентрическое ремоделирование (ИОТС>0,42 и ИММПЖ=1Ч); 3) концентрическая гипертрофия (ИОТС>0,42 и HMMJDK>N); 4) эксцентрическая гипертрофия (ИОТС<0,42, ИММЛЖЖ).

Мочевые биомаркеры межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий в почке изучали иммуноферментным методом (ELISA). Были определены концентрация в моче ингибитора активатора плазминогена (PAI-I) - маркера эндотелиальной дисфункции и состояния протеолиза/фибринолиза в почке (Technozim PAI-I Antigen, Австрия),

трансформирующего фактора роста-Pi (TGF-P,) - ключевого профиброгенного медиатора («DRG MTPL» EIA-1864, Германия), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) - регулятора пролиферации эндотелия и проницаемости сосудистой стенки («BioSource International, Immunoassay Kit», США, Бельгия) и коллагена IV типа -структурного компонента эндотелиальных и эпителиальных базальных мембран и экстрацеллюлярного матрикса («Biotrin International, LTD, Daiichi Fine Chemical Co, LTD», Ирландия, Япония). Всего проведено 278 исследований этих биомаркеров.

3. Методы статистической обработки.

Результаты исследования оценивали параметрическими и непараметрическими методами с помощью пакета прикладных программ STATISTIC А (версия 7.0). При параметрическом распределении количественных переменных проводили сравнение независимых групп с использованием t-критерия Стьюдента, F-критерия Фишера (однофакторный дисперсионный анализ). При непараметрическом распределении рассчитывали U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения 3 и более групп применяли ранговый анализ вариаций - Н-критерий Краскела-Уоллиса с последующим перерасчетом уровня значимости р для множественных парных сравнений с поправкой Бонферрони. При сравнении качественных переменных применяли классический критерий /2 по Пирсону, с поправкой Иейтса (при абсолютных частотах <10) и точный критерий Фишера (при абсолютных частотах <5). Для сравнения частот бинарного признака в несвязанных группах вычисляли отношения шансов (ОШ). Сравнение зависимых групп при непараметрическом распределении данных выполняли с использованием критерия Вилкоксона (Z) - для количественных признаков и критерия Мак-Немара (jr2) - для качественных признаков. Оценку связей между показателями проводили с помощью корреляционного анализа: при нормальном распределении признака рассчитывали коэффициенты корреляции по Пирсону (г), при ненормальном распределении - коэффициент

корреляции Спирмена (R). Для анализа различий групп одновременно по 2 и более признакам и исследования закономерностей группирования признаков в локальные подмножества, в которых признаки статистически значимо взаимосвязаны, использовали методы многофакторного анализа: многофакторный дисперсионный анализ, кластерный анализ и анализ главных компонент. Для проведения многофакторного анализа абсолютные лабораторные параметры подвергли нормализации.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Частота и уровень микроальбуминурии (МА У) у больных ГБ.

Суточная экскреция альбумина с мочой среди 259 исследованных больных ГБ колебалась от 10,3 до 288 мг/сут. В группе пациентов с МАУ (186, 72%) уровень ее составил в среднем 51,73 (38;67) мг/сут; у остальных пациентов с ГБ (73, 28%) величина альбуминурии была ниже и составила в среднем 22,4 (18;26) мг/сут. Распределение больных ГБ по длительности заболевания в группах больных с МАУ и без МАУ было примерно одинаковым (х2=7,59, р>0,05), что позволило проводить последующий анализ особенностей поражения почек у них без учета стажа болезни.

1.1. Оценка гипертензионного синдрома и факторов риска у больных ГБ в зависимости от наличия или отсутствия МАУ.

Группа пациентов ГБ с МАУ характеризовалась в целом более высокой частотой выраженной АГ, чем группа больных без МАУ (%2=27,46, р=0,000001): так повышение АД 3 степени выявлено у 32% больных с МАУ и лишь у 12 % - без МАУ (таблица 2).

Таблица 2 - Характеристика гипертензионного синдрома в группах пациентов

ГБ с МАУ н без МАУ

Степени АГ (САД/ДАД, мм рт.ст.) без МАУ, п=73 с МАУ, п=186

1 ст. АГ (140-159/90-99) 45 (62%) 52 (28%)

2 ст. АГ (160-179/100-109) 19 (26%) 74 (39,7%)

3 ст. АГ (>180/110) 9 (12%) 60 (32,3%)

Выявлена зависимость величины альбуминурии от степени повышения АД (Н(п=259)=41,99, р=0,00001), среди больных с 2 и 3 степенью АГ ее средний уровень был статистически значимо более высоким, чем у больных с АГ 1 степени (таблица 3).

Таблица 3 - Величина альбуминурии у пациентов в зависимости от степени АГ

Степени АГ (САД/ДАД, мм рт.ст.) Средний уровень альбуминурии, мг/сут

1 степень АГ(140-159/90-99), п=97 32,9 (21;44,8)*.**

2 степень АГ( 160-179/100-109), п=93 44 (32;63)

3 степень АГ (>180/110), п=69 56 (35;85)

Примечания: указаны медиана и интерквартильный размах.

* -различия достоверны (р<0,000004) между 1 и 2 группами больных; ** -различия достоверны (р<0,0000001) между 1 и 3 группами больных.

В группе призывников молодого возраста с ГБ отмечена та же тенденция (х2=5,14, р=0,07): несмотря на то, что у большинства из них (как с МАУ, так и без МАУ) была 1 степень АГ, фактически все случаи выявления более серьезной 2 степени АГ относились к группе лиц с МАУ.

Возможность выявления МАУ у молодых пациентов с коротким стажем АГ позволяет предполагать определенное значение наследственной предрасположенности как к самой ГБ, так и к гипертонической нефропатии.

При рассмотрении спектра факторов риска артериальной гипертензии в группах пациентов с МАУ и без МАУ в нашем наблюдении не выявлено статистически значимой связи МАУ с полом пациентов и приверженностью к курению. Также не установлено достоверной связи МАУ с такими традиционными факторами риска, как нарушение липидного обмена (уровнем общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов) и углеводного обмена (уровнем тощаковой гликемии). В то же время выявлена достоверная тесная корреляция МАУ с возрастом

больных, индексом массы тела (ИМТ) и нарушением обмена мочевой кислоты (таблица 4).

Таблица 4 - Характеристика факторов риска ГБ в группах пациентов без МАУ и с МАУ

Параметр без МАУ(п=73) с МАУ(п=186) Достоверность различии

Пол, м/ж 48/25 122/64 72=0,01, р=0,98

Возраст, годы 39,5 (21;49) 47 (34;54) и=4761, р=0,0002

Число курящих, п (%) 19(26%) 69 (37%) 5(2=0,23, р=0,62

ОХ, ммоль/л 5,6 (4,6;6,7) 6,0 (5,2;6,8) Р=3,29, р=0,07

ЛПВП, ммоль/л 1,2 (0,95; 1,41) 1,1 (0,8;1,3) Р=2,2, р=0,14

ЛПНП, ммоль/л 3,8 (2,6;4,9) 4,0 (3,4;4,9) Р=2,7, р=0,09

ТГ, ммоль/л 1,5 (1,1;2,05) 1,7 (1,2;2,3) Р=1,44, р=0,23

Глюкоза, ммоль/л 4,7 (4,2;5,1) 4,9 (4,4;5,3) Р=2,43,р=0,12

ИМТ, кг/и2 27 (24;31) 29 (26;33) Р=8,9, р=0,0031

МК, ммоль/л 0,33 (0,28;0,39) 0,38 (0,31 ;0,43) Г=8,8, р=0,0033

ЭМК, мг/сут 470 (380;605) 620(510;730) Р=17,7, р=0,00004

Примечания: указаны медиана и интерквартильиый размах.

Кроме того в группе больных с МАУ по сравнению с группой больных без МАУ нами выявлены в среднем более высокий сывороточный уровень гомоцистеина (и=142, 2=3,31, р=0,047) и тенденция к повышению уровня АДМА (11=338, 2=0,82, р=0,37). Установлена тесная корреляционная связь уровня в сыворотке крови гомоцистеина с ИМТ (11=0,38; р<0,05) и гликемией (11=0,41; р<0,05); уровня АДМА - с величиной урикемии (11=0,5; р<0,05) и гликемии (Я=-0,34; р<0,05), что подтверждает признаваемую в настоящее время важную роль гомоцистеина и АДМА, в том числе опосредованно через влияние на традиционные метаболические факторы риска, в развитии гипертонической нефропатии и артериальной гипертензии в целом.

1.2. Функциональное состояние почек у больных в зависимости от наличия или отсутствия МАУ.

Среди 59 пациентов ГБ без МАУ суммарная фильтрационная функция почек была выше, чем среди 153 пациентов с МАУ, соответственно 108 (94;125) и 96,2 (79; 116) мл/мин/1,73 м2 (и=6382, г=-3,25, р=0,001). Для уточнения характера изменения СКФ в зависимости от наличия МАУ мы сопоставили частоту выявления нормофильтрации (СКФ от 90 до 130 мл/мин/1,73м2), гиперфильтрации (СКФ>130 мл/мин/ 1,73м2) и

гипофильтрации (СКФ<90 мл/мин/1,73м2) в группах больных ГБ с МАУ и без МАУ. Частота нормальной и повышенной СКФ в этих группах статистически значимо не различалась, в то время как снижение СКФ - гипофильтрация, выявлялась достоверно чаще в группе больных с МАУ (таблица 5). При этом снижение СКФ не сопровождалось гиперкреатининемией: уровень креатинина крови среди больных с гипофильтрацией составил в среднем 99 (87,2; 111,5) мкмоль/л.

При расчете вероятности (шанса) ухудшения функции почек у больных ГБ с МАУ оказалось, что шанс выявления гипофильтрации у них в 2,2 раза выше, чем у больных без МАУ (59:94 против 13:46, отношение шансов=2,21).

Таблица 5 - Частота нормальной, повышенной и сниженной СКФ в группах _пациентов ГБ без МАУ и с МАУ_

Величина СКФ без МАУ (п=59) с МАУ (п=153) Достоверность различий

Гиперфильтрация, СКФ >130 мл/мин/1,73 м», п=49 16 (27%) 33 (21,5%) X2 = 0,72; р=0,39

Нормофильтрация, 90<СКФ<130мл/мин/1,73 м2, п=91 30 (51%) 61 (40%) X2 = 0,74; р=0,15

Гипофильтрация, СКФ<90 мл/мин/1,73 mj, п=72 13 (22%) 59 (38,5%) ЗС2 = 5,19; р=0,023

При исследовании СКФ отдельно у 47 молодых пациентов призывного возраста с ГБ гипофильтрация не отмечена ни у одного пациента, в то же время гиперфильтрация выявлена у 21 (44,7%), у большинства из них - 16 (76%) с МАУ.

Таким образом, к наиболее ранним маркерам вовлечения в патологический процесс почек при ГБ относится МАУ. В дебюте ГБ появление МАУ сопряжено с гиперфильтрацией, развивающейся, по-

видимому, в результате нарушения механизмов ауторегуляции внутрипочечного кровотока, гиперсекреции локально-почечного ангиотензина II (№уаг Ь.й. е1 а!., 2003; ЕШаш А.К. й а1., 2004, ЬоЩгепЫБег Я. & а1., 2006; Заггаш Я. е1 а1., 2008). По мере развития ГНП происходит постепенное снижение СКФ. Для диагностики ранней стадии ГНП имеет значение уже небольшое снижение уровня СКФ<90 мл/мин/1,73м2 без гипекреатининемии.

1.3. Показатели внутрипочечной гемодинамики >> больных ГБ в зависимости от наличия и отсутствия МАУ.

Среди 224 больных ГБ, у кого проведена допплерометрия внутрипочечного кровотока, показатель Ы междолевых почечных артерий в целом был статистически значимо выше, чем среди 57 здоровых лиц [соответственно 0,65 (0,61 ;0,675) и 0,6 (0,59;0,61), 11=2366, ¿=7,34, р=0,0000001].

Средняя величина Я! и частота высоких значений Ш (>0,65) были выше среди пациентов со 2-й и 3-й степенями АГ, чем среди пациентов с 1 степенью АГ (Н(„=224)=17,14, р=0,0002). Так средний показатель Ш составил у пациентов с 1 степенью АГ 0,63 (0,6;0,665), 2 степенью АГ - 0,65 (0,61;0,665), 3 степенью АГ - 0,67 (0,64;0,7), (и,.2 =2535,5, г,.2=-2,25, р=0,015; и,.3=1503;

р=0,00007, в противоположность этому и2.3=2068, г2-3=-2,3, р>0,05, с поправкой Бонферрони); частота выявления высоких значений показателя Ы (>0,65) в группах - соответственно 38%, 59% и 69% (х2 =12,01, р=0,0024).

Кроме того нами выявлена статистически значимая связь показателя И с длительностью ГБ (Н(п=224)=25,17, р=0,00001): по мере увеличения стажа болезни наблюдалось повышение среднего уровня и частоты высоких показателей Ш. Среди больных с длительностью заболевания более 5 лет повышенные значения Ш (>0,65) выявлялись в 2,3 раза чаще, чем значения Ш в пределах нормы (<0,65). В группе больных ГБ с коротким стажем

болезни (менее 5 лет) частота обнаружения повышенных значений RI была в 1,6 раза ниже, чем частота выявления нормальных значений RI.

Средний показатель RI был достоверно выше в группе больных ГБ с МАУ (138) - 0,66 (0,63;0,69), чем в группе пациентов с ГБ без МАУ (49) -0,62 (0,59;0,65), (U=1576, Z=5,58, р=0,0000001). По нашим данным у 40% больных ГБ с МАУ уже отмечается повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления (RI>0,65), свидетельствующее о возможности раннего вовлечения почек как органа-мишени ГБ, требующего активного выявления.

При наличии МАУ вероятность выявления повышенных показателей RI зависела от суммарной фильтрационной функции почек. Уже среди пациентов с гиперфильтрацией, в том числе лиц призывного возраста с коротким стажем артериальной гипертензии и невысоким АД, появляется шанс повышения внутрипочечного сосудистого сопротивления (RI>0,65), но этот шанс незначителен - 1,54 (х2=0,07, р=0,79, при наличии гипофильтрации шанс возрастает в 7 раз (%2=11,03, р=0,0009), (рисунок 1).

Гиперфильтрация СКФ>130мл/мин*1,73м2

40 -|-

35--

34

Гипофильтрация СКФ<90мл/мин*1,73м2

30 - Х2=0,07, р=0,79

Х2=11,03, р=0,0009

25 —

□ rl>0,65 ш ri<=q,65

МАУ(+) МАУ(-) МАУ(+) МАУ(-)

Шансы повышения RI у больных ГБ

Отношение шансов при гиперфильтрации 1,54

Отношение шансов при гипофильтрации 6,94

Рисунок 1 - Частота выявления высоких показателей М (>0,65) среди пациентов ГБ с МАУ и без МАУ, гипер- и гипофильтрацией.

Проведенный нами корреляционный анализ выявил наличие двусторонних связей между показателями МАУ и СКФ (г=-0,22, р<0,05), М и МАУ (1=0,53, р<0,05), Ы и СКФ (г=-0,27, р<0,05).

Таким образом, повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС), оцениваемого по Ш междолевых почечных артерий (>0,65), коррелирует с тяжестью и длительностью АГ, величиной МАУ, степенью снижения СКФ, в связи с чем повышенный показатель Ы может рассматриваться как маркер дальнейшего развития ранней стадии ГНП. Патофизиологической основой повышения ВПСС считают гипертоническое ремоделирование внутрипочечных сосудов, обеднение микроциркуляторного русла, ведущее к снижению почечного кровотока и ишемии ткани почки. Важную роль в этих процессах играют эндотелиальная дисфункция и связанные с ней механизмы накопления экстрацеллюлярного матрикса.

2. Определение мочевых биомаркеров эндотелиальной дисфункции, протеолиза/фибринолиза и фиброангиогенеза в почке у больных ГБ.

Показатели всех изученных мочевых биомаркеров (молекулярных медиаторов) - РАЫ.ТСР-Р^ УЕйР, кроме коллагена IV типа, в среднем были достоверно выше у больных ГБ, чем в контрольной группе, повышение среднего уровня коллагена IV типа - недостоверно (таблица 6).

Таблица 6 - Величина экскреции с мочой больных ГБ и здоровых лиц биомаркеров - РА1-1, 'ГСГ-Рь \4EGF и коллагена IV типа

Показатель п Больные ГБ п Здоровые лица Достоверность различий

РАН, мкг/мл 53 0,176 (0,152;0,194) 12 0,147 (0,140;0,157) и=104,5 г=2,68 р=0,007

ТСР-Р!, пг/мл 70 0,270 (0,225;0,297) 12 0,211 (0,2;0,223) и=110,5 г=2,79 р=0,005

УЕСЕ, пг/мл 71 81,33 (68,5;88,74) 12 52,68 (47,85;61,43) 11=69,5 г=3,81 р=0,0001

коллаген IV типа, нг/мл 36 7,57 (3,21 ;15,5) 12 5,09 (2,15;6,4) и=86,5 2=1,75 р=0,08

Примечание: в таблице представлены медиана и интерквартильиый размах.

Уровень всех изученных биомаркеров, в том числе коллагена IV типа, зависел от наличия у больных ГБ МАУ как ключевого маркера ранней стадии ГНП (таблица 7).

Таблица 7 - Величина экскреции с мочой изученных биомаркеров - РАИ, ТСР-рь УЕОГ, коллагена IV типа, в группах больных ГБ без МАУ и с МАУ

Показатель п Больные ГБ без МАУ п Больные ГБ с МАУ Достоверность различий

РА1-1, мкг/мл И 0,147 (0,130;0,161) 42 0,184 (0,165;0,197) 1=3,26, р=0,002

ТвЕ-р,, пг/мл 17 0,21 (0,193 ;0,237) 53 0,29 (0,244;0,306) 1=3,96, р=0,0002

УЕСЕ, пг/мл 17 69,7 (64,1;78,42) 54 83,4 (73,15;90,73) и=251, 2>=2,81, р=0,005

Коллаген IV типа, пг/мл 10 3,07 (2,И;4,91) 26 10,3 (5,36;17,52) и=55, г=2,б5, р=0,008

Примечание: в таблице представлены медиана и интерквартильный размах.

Нами выявлены статистически значимые прямые корреляции между выраженностью МАУ и величиной экскретируемых с мочой биомаркеров: РАМ (11=0,53, р=0,00004, мощность критерия М^О.99), ТСР-Р, (11=0,48; р=0,0002, мощность критерия \У=0,99), коллагена IV типа (11=0,43, р=0,009, мощность критерия \У=0,76) и УЕвР (11=0,36, р=0,001, мощность критерия 0,88). Отмечена тесная корреляция величины экскреции с мочой коллагена IV типа не только с МАУ, но и показателем Ш (г=0,73, р<0,01), что позволяет рассматривать коллаген IV типа, выделяемый с мочой больных ГБ, как еще один показатель дальнейшей эволюции ГНП, свидетельствующий о накоплении компонентов экстрацеллюлярного матрикса в почечной ткани (схема 1).

Кроме того, корреляционный анализ выявил статистически значимые связи между экскрецией с мочой РА1-1 и ТСР-Р1 (11=0,37, р=0,0066, мощность критерия 0,79), между ТвИ-р! и УЕвР (Я=0,42, р=0,0003,

мощность критерия 0,96) и всех этих факторов - с МАУ, что подтверждает развитие локально-почечной дисфункции эндотелия и сопряженных с ней процессов ремоделирования сосудистой стенки на ранней стадии ГНП. С другой стороны, мочевые биомаркеры локально-почечной эндотелиальной дисфункции и в целом характеризуют раннюю стадию ГНП и могут быть использованы для ее диагностики.

Схема 1 - Результаты корреляционного анализа взаимосвязей мочевых биомаркеров - РАМ, ТвР-рь УЕвК, коллагена IV типа, МАУ, Ш и СКФ.

Нами была обнаружена также тесная корреляция мочевой экскреции коллагена IV типа с Ы - прямая, Ш с СКФ - обратная, что подтверждает связь повышенной мочевой экскреции коллагена IV типа с усилением процесса фиброангиогенеза в почке и дальнейшим прогрессированием ранней стадии ГНП (рисунок 2).

Фактор 2 (4мброан™огенез)

И ,2 -1,0 -0,8 -О,в -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8

-1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 О

Фактор 1 (29% ) -

эндотелиальная дисфункция

РАИ 0,84

МАУ 0,8

УЕвР 0,68

ТСР-Р, 0,64

Фактор 2 (46% ) - сЬибюоанг йоге нез

Коллаген IV типа -0,92

Ш -0,89

МАУ -0,47

Рисунок 2 - Многофакторный анализ взаимоотношений маркеров гипертонической нефропатии (ГНП).

По результатам многофакторного анализа всех маркеров ГНП были выделены два фактора, объединивших 75% изученных признаков в исследованной группе больных ГБ. Фактор 1 (29% дисперсии признаков), объединивший МАУ, РАН, ТОР-Р; и УЕйР, подтверждает выявленную нами роль локально-почечной дисфункции эндотелия в развитии ГНП, которая на начальном этапе может иметь адаптивный характер, направленный, в том числе, и на сохранение механизма ауторегуляции внутрипочечного кровотока. Фактор 2 (46% дисперсии признаков), объединяющий в одну группу показатели МАУ, Ш и показатель мочевой экскреции коллагена IV типа отражает следующий этап развития ГНП -дезадаптивное ремоделирование микроциркуляторного русла почки с усилением ишемии и гипоперфузии почечной ткани.

С клинических позиций у больных ГБ повышенная экскреция коллагена IV типа с мочой в совокупности с микроальбуминурией, высоким

индексом резистентности (RI>0,65), тенденцией к снижению СКФ (<90 мл/мин/ 1,73м2) обосновывает «определенный» диагноз ГНП. Однако не только наличие всей совокупности признаков, но и выявление только МАУ, уже указывает на возможность развития ГНП и является основанием для тщательного мониторирования других установленных нами признаков ГНП.

3. Оценка системной дисфункции эндотелия и поражения органов сердечно-сосудистой системы у больных ГНП.

Учитывая современные представления о МАУ как показателе не только локально-почечной, но и системной дисфункции эндотелия нами было проведено исследование зависимой от эндотелия вазодилатации у больных ГБ, имеющих маркеры ранней стадии ГНП - МАУ, RI и СКФ.

Проведенный анализ выявил статистически значимую связь между выраженностью системной дисфункции эндотелия и величиной МАУ (Н (П«71)=15,94, р=0,0003) и показателем RI (Н (п=71)=13,96, р=0,0009).

Величина МАУ нарастала от группы больных с сохранной системной функцией эндотелия (ЭЗВД >8%, гр.1) к группам больных с умеренной (ЭЗВД 4-8%, гр.2) и выраженной (ЭЗВД<4%, гр.З) эндотелиальной дисфункцией, причем с группой больных, имеющих выраженное нарушение вазодилатирующей функции эндотелия (ЭЗВД <4%, гр.З), разница была достоверной (Ui.3= 9,5, Zi.3=-3,52, р=0,0005, И¡.2=269, Z,.2=-2,97, U2.3=93, Z2.3=-l,88, с поправкой Бонферрони pi.2>0,05 и р2.3>0,05, рисунок 3 А).

RI был статистически значимо выше в группах пациентов ГБ с умеренной (ЭЗВД 4-8%, гр.2) и выраженной (ЭЗВД<4%, гр.З) системной эндотелиальной дисфункцией, чем в группе больных с сохранной вазомоторной функцией эндотелия (ЭЗВД>8%, гр.1) (Ui.2=254,5, Zi_2=-3,07, р=0,002, Ui.3=50,5, Zi-3=-3,ll, р=0,002, U2.3=127, Z2.3=-2,97, с поправкой Бонферрони р2.3>0,05, рисунок 2 Б).

Наличие статистически высоко значимой обратной корреляции показателя ЭЗВД с величиной МАУ (Rj=-0,48, р=0,00002, рисунок 3 В) и RI

(К.2=-0,41, р=0,005, рисунок 3 Г) позволяет считать МАУ и М локально-почечным отражением системной эндотелиальной дисфункции.

а. о.б5

-0-|

. Н=13,96, р=0,0009

т

1 2 3

группы больных ГБ с разным показателем ЭЗВД

Медиана □ 25%-75% Щ Млшальное и максимальное значения

1 2 3

группы больны* ГБ с разным показателем ЭЗВД Медиана □ 25%-75% X Мииальюе и максшашве значения

0,0000 6,5217 10,5263

5,0000 8,1633

ЭЗВД

15,7895

ЭЗВД

Рисунок 3 - Характер связи показателя ЭЗВД с величиной МАУ (А и В) и Ш (Б и Г) у больных ГНП.

Примечание: группы больных ГБ с разными показателями ЭЗВД:

1 - группа больных с сохранной вазомоторной функцией эндотелия (ЭЗВД > 8%)

2 - группа больных с умеренно выраженной дисфункцией эндотелия (ЭЗВД 4%-8%)

3 - группа больных с выраженной дисфункцией эндотелия (ЭЗВД < 4%).

Анализ корреляционных связей между величиной ЭЗВД и уровнями мочевых биомаркеров показал, что корреляция между величиной ЭЗВД и уровнями экскреции РА1-1, ТОР-рь УЕОБ опосредована через МАУ, а между

величиной ЭЗВД и уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа - через Ш (схема 2).

Схема 2 - Результаты анализа корреляционных связей между показателем ЭЗВД и клиническими маркерами ГНП: МАУ, Ш, мочевыми биомаркерами - РАМ, ТСР-р,, УЕСР, коллагеном IV типа (I*, р<0,05).

Результаты этого корреляционного анализа еще раз свидетельствуют в пользу высказанного нами и другими авторами (Мухин Н.А., 2007; РесНпеШ Я., 1994; Ос1юс1тску Р., 2006; Со^огеку Б., 2006) положения о том, что МАУ является почечным проявлением генерализованной дисфункции эндотелия, ведущей к перестройке сосудистого русла почки.

4. Рено-кардио-васкулярные взаимоотношения у больных ГНП.

Нами выявлена прямая связь между степенью ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ) и выраженностью МАУ (Н(п«180)=13,58, р=0,001): МАУ нарастала от группы больных с нормальной геометрией ЛЖ (НГЛЖ, гр.1) к группе больных с концентрической гипертрофией левого желудочка сердца (ГЛЖ, гр.З), разница с группой больных ГЛЖ была достоверной (и1.3=629,5, р=0,0002; и!.2=2034,5, 2,.2=-2,08, и2.

з=1115, Z2-y=-2,Q2, с поправкой Бонферрони р!.2>0,05 и р2.3>0,05, рисунок 4 А). Еще более четкая связь (Н(„=|66)~14,3, р=0,0008) отмечена нами между степенью ремоделирования левого желудочка сердца и величиной И внутрипочечных сосудов. Средние показатели Ш в группах пациентов с концентрическим ремоделированием миокарда ЛЖ (КРЛЖ) и ГЛЖ были статистически значимо выше, чем в группе больных с нормальной

геометрией ЛЖ (0,.2=1б12, г,.2=2,45, р=0,014; и1.3=552,5, г1.3=3,51, р=0,0005; 1^-3=953,5, 22-з=-2,01, с поправкой Бонферрони р2-з>0,05), что позволяет считать показатель Ш междолевых почечных артерий чувствительным методом оценки поражения сердца у больных ГНП в рамках рено-кардиального континуума (рисунок 4 Б). По нашим данным при развитии ГНП, проявляющимся постепенным снижением СКФ, увеличивается вероятность формирования ГЛЖ (Н(П=п2)=13,3, р=0,0013). В группе больных ГБ с ГЛЖ средняя СКФ была ниже, чем в группах больных с НГЛЖ и КРЛЖ (соответственно и,.3=541, г,.3=3,77, р=0,0002; и2.3=913, г2.3=2,61, р=0,009; и,.2=2072, г,.2=1,15, с поправкой Бонферрони р!_2>0,05, рисунок 4 В).

Н= 14,28573, р=0,0008 у Щ

Т

Р

НГЛЖ КРЛЖ ГЛЖ

ИГЛЖ КРЛЖ ГЛЖ

Н= 13,29680, р=0,0013

НГЛЖ КРПЖ ГЛЖ

Медиана I I 25%-75% ~Г Минимальное и максимальное значения

Рисунок 4 - Связь признаков ранней стадии ГНП - МАУ (А), К1 (Б) и СКФ (В) с выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка.

Примечание: группы больных ГБ с разной степенью ремоделирования миокарда левого желудочка: НГЛЖ - нормальная геометрия,

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование, ГЛЖ - концентрическая гипертрофия.

У пациентов с ранней стадией ГНП также выявлены ультразвуковые признаки гипертрофического ремоделирования общих сонных артерий,

проявляющиеся статистически значимым увеличением среднего показателя КИМ ОСА среди пациентов с МАУ (и=584,5, г=4,4, р=0,00001) и высоким показателем Ш (11=968,5, 2=3,53, р=0,00041, рис.5, А и Б). В то же время отмечена лишь тенденция (Н(П=97)=0,3, р=0,9) к увеличению КИМ ОСА у пациентов с уровнем СКФ <90 мл/мин/1,73м2 (рис.5, В).

МАУ(+) МАУ(-) И >0,86 й<=0,65

В

г=о,з, р=о,э

Медиана ?5%-75% I Минимальное и максимальное значения

Рисунок 5 - Связь ранних признаков ГНП - МАУ (А), 41 (Б)и СКФ (В) с величиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий.

Примечание: группы больных ГБ с разной СКФ:

1 - группа больных с гипофильтрацией СКФ<90 мл/мин/1,73м2;

2 - группа больных с нормофильтрацией СКФ от 90 до 130 мл/мин/1,73м2;

3 - группа больных с гиперфильтрацией СКФ>130 мл/мин/1,73м2.

В группе из 70 больных ГБ нами установлена статистически значимая связь между ультразвуковыми признаками гипертонического ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий и показателем ЭЗВД (соответственно Н(п=70)=8,71, р=0,013 и Н(П=70)= 16,24, р=0,0003): выраженность концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ и толщина КИМ ОСА увеличивались по мере снижения показателя ЭЗВД.

Нами обнаружены тесные взаимосвязи между изученными компонентами рено-кардио-васкулярного континуума (прямая связь между МАУ, Ш, ИММЛЖ, КИМ ОСА, обратная - между этими показателями и СКФ), и между ними и выраженностью системной эндотелиальной дисфункции (обратная связь между МАУ, ЯГ, КИМ ОСА, ИММЛЖ и показателем ЭЗВД; между ЭЗВД и СКФ - прямая), (схема 3).

Схема 3 - Взаимосвязь показателя ЭЗВД и компонентов рено-кардио-

васкулярпого континуума у обследованных больных ГБ (Я, р<0,05).

Таким образом, больные с ранней стадией ГНП представляют собой группу риска не только прогрессирования ренальной дисфункции, но и развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (ССО). С этой точки зрения выявление МАУ и других маркеров ГНП является показанием к мониторированию состояния сердечно-сосудистой системы и проведению наряду с нефро- также и кардиопротективной стратегии у больных ГБ.

5. Оценка нефропротективного и кардиопротективного эффектов ингибиторов АПФ у больных ГНП.

Среди наблюдаемых больных ГБ нами была отобрана группа из 72 больных ГНП, кому одновременно с активными мероприятиями по коррекции образа жизни и факторов риска проводилась медикаментозная

блокада РААС. Все эти больные получали средние терапевтические дозы ингибиторов АПФ (ренитек или фозиноприл) на срок не менее 6 месяцев (при необходимости, главным образом, у больных с 3 степенью АГ, у которых монотерапия недостаточно эффективна, с добавлением антагонистов кальция).

Среди 72 больных целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 41 (55%), у остальных 31 (45%) этого добиться не удалось, хотя снижение уровня САД и ДАД в среднем к концу 6-месячного периода наблюдения и в этой группе было статистически значимым.

Среди 41 пациента с достигнутым целевым уровнем АД (таблица 8) отмечено достоверное снижение индекса массы тела, общего холестерина, триглицеридов, мочевой кислоты сыворотки крови (таблица 8).

Таблица 8 - Динамика показателей, характеризующих метаболические нарушения и поражение почек у пациентов ГБ, достигших целевого уровня АД (п=41)

Показатель до лечения длительность наблюдения 6 месяцев критерии Вилкоксона (7,, р)

САД(мм рт.ст.) 155(145;160) 129 (125;135) г=5,05, р=0,0000001

ДАД(мм рт.ст.) 96 (90;100) 81 (80;85) г=5,44, р=0,0000001

ИМТ(кг/м^) 27,9 (25,6:29) 26,8 (24,7;28) г=2,71, р=0,006

ОХ(ммоль/л) 5,98 (5,3;6,9) 5,27 (4,5;6) г=2,88, р=0,004

ТГ(ммоль/л) 1,76 (1,06;2,4) 1,17 (0,8;1,5) г=2,85, р=0,004

МК(ммоль/л) 0,38 (0,31;0,44) 0,34 (0,28;0,38) Ъ= 2,73, р=0,006

Глюкоза (ммоль/л) 4,76 (4,4;5,3) 4,6(4,3;5,1) Ъ= 1,37, р=0,17

МАУ (мг/сут) 56,8 (39;65,5) 25,5 (16;31) Ъ= 5,48, р=0,0000001

М 0,65 (0,62;0,68) 0,62 (0,59;0,655) г=з,2, р=о,оо1

СКФ(мл/мин/1,73м") 107,7(80,9;129,6) 114,5 (99,5;128) 2=0,98, р=0,32

креатинин( мко ль/л) 84,8 (70,5;95) 85,7 (76;93,5) Ъ= 0,78, р=0,43

У всех больных этой группы наблюдалось статистически значимое уменьшение величины альбуминурии с полным исчезновением МАУ у 28 (68%). Среди этих 28 больных с нормоальбуминурией через 6 месяцев лечения ингибиторами АПФ, у 27 отмечались и нормальные величины Ш, причем у 10 из них Ы нормализовался при исходно повышенном его уровне (критерий Мак-Немара х2=9,09, р=0,026). У 14 (34%) пациентов с достигнутым и поддерживаемым в течении 6 месяцев целевым АД

произошла нормализация СКФ за счет ее снижения при гиперфильтрации (у 8), повышения при гипофильтрации (у 6), (критерий Мак-Немара х2=5,88, р=0,015), средняя величина СКФ при этом не изменилась. У части больных с достигнутым целевым уровнем АД сохранились клинические признаки ГНП: МАУ - у 13 (32%) из 41, повышенное внутрипочечное сосудистое сопротивление (RI>0,65) - у 14 (34%) и отклонения СКФ - у 24 % (у 7 повышенная СКФ и у 3 - сниженная фильтрация), что указывает на необходимость более длительной (превышающей 6 месяцев) терапии ингибиторами АПФ у пациентов ГНП для обеспечения эффективной нефропротекции.

В группе с недостигнутым целевым уровнем АД - 31, отмечено достоверное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Значимого изменения остальных метаболических факторов риска по сравнению с исходным уровнем в этой группе не наблюдалось. Более того, к концу б-месячного срока лечения отмечено достоверное увеличение ИМТ (таблица 9). Средний уровень МАУ в целом по группе через 6 месяцев наблюдения снизился, однако у 20 (65%) больных он оставался диагностически значимым. Показатель RI и СКФ в среднем изменились незначительно (р>0,05), лишь у 3-х из 18 пациентов с исходно повышенным RI к концу исследования этот показатель нормализовался.

Таблица 9 - Динамика показателей, характеризующих метаболические нарушения и поражение почек у пациентов ГБ, не достигших целевого уровня АД (ч=31)

показатель до лечения длительность наблюдения 6 месяцев критерий Вилкоксона (Z, р)

САД (мм рт.ст.) 180 (160;200) 151 (145;160) Z=4,65, р=0,000005

ДАД (мм рт.ст.) 109(100;120) 89,7 (90;95) Z=4,62, р=0,000004

ИМТ (кг/мг) 31,7 (29;34,7) 32,9 (29;35,8) Z=l,39, р=0,006

ОХ (ммоль/л) 6,43 (5,4;7,1) 5,9 (5,5;6,2) Z=l,57, р=0,11

ТГ (ммоль/л) 1,94(1,02:2,33) 1,88(1,1:2,4) Z=0,24, р=0,8

Глюкоза (ммоль/л) 4,96 (4,4;5,6) 5,08 (4,45:5,65) Z= 0,37, р=0,7

МК(ммоль/л) 0,40 (0,32;0,48) 0,35 (0,3;0,39) Z= 2,79, р=0,005

МАУ(мг/сут) 69,6 (38,7;95) 39,4 (27;49) Z= 3,95, р=0,00008

RI 0,667 (0,65;0,7) 0,66 (0,64;0,68) Z=l,34, р=0,1

СКФ (мл/мин/1,73м') 106,7(87:125) 102,5 (80,5:123,5) Z=0,52, р=0,6

креатинин(мколь/л) 85,0 (71:99) 84,6 (75,5;95) Z= 0,78, р=0,43

В течении более длительного срока лечения ингибиторами АПФ, в

среднем 5 лет, мы наблюдали 33 пациента с ГНП, из них только у б удалось

поддерживать целевой уровень АД весь срок. У всех этих больных МАУ не

выявлялась и RI был в пределах нормы. У остальных 27 больных, у которых

целевой уровень АД длительно поддерживать не удавалось,

регистрировалось повышенное АД, хотя и ниже исходного, МАУ

персистировала и выявлялись высокие показатели RI (таблица 10). Среди 17

больных с исходной гипофильтрацией (СКФ <90 мл/мин/1,73м2) у 6 через 5

лет отмечено дальнейшее снижение СКФ (<60 мл/мин/1,73м2, стадия III

ХБП), еще у 7 больных этой группы гипофильтрация развилась de novo, и

только у 4 больных отрицательной динамики СКФ не отмечено.

Таблица 10 - Динамика показателей, характеризующих метаболические нарушения и поражение почек у пациентов ГНП, не достигших целевого уровня АД при длительном наблюдении (п=27)

показатель до лечения длительность наблюдения 5 лет критерий Вилкоксона (Z, р)

САД (мм рт.ст.) 169,6 (160;180) 150(145;160) Z=3,77, р=0,000162

ДАД (мм рт.ст.) 100,3 (90;110) 88,11 (85;95) Z=3,48, Р=0,00051

ИМТ(кг/м') 29,8 (26,8;33,5) 30,92 (27,3;34,3) Z=2,0, р=0,045

ОХ (ммоль/л) 6,52 (5,8;7,5) 6,5 (5,5;7,4) Z=0,48, Р=0,63

ТГ(ммоль/л) 2,00 (1,09;2,5) 2,1 ([1,1:2,69) Z=0,11, Р=0,9

глюкоза(ммоль/л) 5,19(4,7;5,8) 5,11 (4,5;5,6) Z= 1,03, р=0,3

МК(ммоль/л) 0,37 (0,3;0.44) 0,37 (0,29:0,46) Z- 0,55, Р=0,58

МАУ(мг/сут) 68 (38,2;85,5) 55,52 (35;64) Z= 1,24, Р=0,2

RI 0,67 (0,66;0,7) 0,68 (0,67;0,7) Z=1,3, Р=0,19

СКФ(мл/мин/1,73м^) 90 (68,9;111,5) 73,35 (58,8;84) Z=2,44, Р=0,01

креатинин(мколь/л) 87,2 (69;98,6) 93,4 (86; 100) Z= 1,2, Р=0,2

Среди 72 больных ГНП, принимавших ингибиторы АПФ в течение б месяцев статистически значимой положительной динамики УЗИ-показателей ремоделирования миокарда ЛЖ и ОСА не выявлено. Однако у 27 из этих 72 пациентов с ГНП, у которых удалось к концу б-месячного срока наблюдения исчезла МАУ и нормализовался показатель 111, признаков прогрессирования гипертрофии миокарда и общих сонных артерий не отмечено. Более того, к концу 6-месячного периода наблюдения у 1 пациента уменьшились признаки гипертрофии ЛЖ и у 6 с исходной КРЛЖ отмечен

регресс эхокардиографических изменений миокарда (х2—5,14, р=0,02). Статистически значимой динамики величины КИМ ОСА выявлено не было.

Через более длительный срок (спустя 5 лет) эхокардиографические параметры были оценены у 33 больных. Среди них у 27 с персистирующей ГНП регресса ультразвуковых признаков гипертрофического ремоделирования миокарда и общих сонных артерий по сравнению с исходным уровнем не выявлено, напротив, отмечена тенденция к увеличению среднего по группе ИММЛЖ 108,9 (98-116) г/м2 против 116 (100-130) г/м2 р=0,32) и величины КИМ ОСА - 1,08 (1,0; 1,2) мм

против 1,17 (1,0; 1,4) мм, (2=0,9, р=0,37). Более того в этой группе больных ГНП у 9 отмечено прогрессирование ультразвуковых признаков ремоделирования миокарда ЛЖ - формирование КРЛЖ при исходно нормальной геометрии ЛЖ (у 3) и формирование ГЛЖ при исходной КРЛЖ (у 6). Кроме того, среди 27 пациентов с персистирующей ГНП при отсутствии статистически значимой динамики средней величины КИМ ОСА у 6 отмечено увеличение гипертрофии сосудистой стенки.

Таким образом, наличие у больных ГБ персистирующей ГНП увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений: за 5-летний период в нашем наблюдении инфаркт миокарда развился у 1 больного и мозговой инсульт у 2 больных. Органо-протективная стратегия при ГНП в настоящее время предусматривает минимизацию популяционных метаболических факторов риска и нежелательных эффектов ангиотензина II -многоуровневого регулятора процессов фиброангиогенеза в почке и других органах-мишенях ГБ. Поэтому контроль за течением ГНП, начиная уже с ранней стадии можно рассматривать как реальный путь профилактики не только прогрессирования ХБП, но и развития сердечно-сосудистых осложнений в рамках рено-кардио-васкулярного континуума.

35

ВЫВОДЫ:

1. Поражение почек как органа-мишени ГБ у 40% больных начинает формироваться рано, уже в течение 5 лет от дебюта заболевания. К факторам риска ГНП относятся выраженность гипертензионного синдрома, увеличение индекса массы тела (Р=8,94, р=0,0031), нарушение обмена мочевой кислоты - урикемия (Р=8,23, р=0,0041), урикозурия (Р=19,7, р=0,00004), а так же гиперпродукция гомоцистеина (11=142, р=0,047) и неадекватный синтез асимметричного диметиларгинина (11=338, р=0,37) при определенной роли наследственного фактора и индивидуальных особенностей образа жизни.

2. Ранняя стадия ГНП - динамический процесс, имеющий на каждом этапе свои клинико-функциональные и мочевые биомаркеры. Наиболее ранним маркером ГНП является микроальбуминурия (МАУ), развивающаяся вследствие гемодинамически обусловленной дисфункции эндотелиоцитов внутрипочечных сосудов. На последующих этапах формирования ГНП развивается повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом (Я1>0,65), и изменение суммарной фильтрационной функции почек - ранняя гиперфильтрация с постепенным снижением скорости клубочковой фильтрации длительно без гиперкреатининемии. Существует тесная прямая связь величины МАУ с показателем Ш, и обратная связь МАУ и Ш со степенью снижения СКФ.

3. Выявление МАУ у больных ГБ сопровождается повышенной экскрецией с мочой молекулярных медиаторов - ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1) трансформирующего фактора роста (ТСР-Р,) и эндотелиального сосудистого фактора роста (УЕСР): между уровнем экскрецией этих медиаторов и величиной МАУ существует прямая корреляция (соответственно И-рам - мау=0,53, р=0,00004, Rtgf.pi _ мау=0,48, р=0,0002, К\'еср-мау=0,36, р=0,01), что, с одной стороны, подтверждает патогенетическую роль этих мочевых биомаркеров в оценке эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза в почке при ГНП, с другой -

свидетельствует о возможности использования этих мочевых тестов наряду с МАУ для диагностики ранней стадии ГНП.

4. Отражением формирующегося вследствие фиброангиогенеза ремоделирования внутрипочечных сосудов при ГНП является увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа; тесная корреляция этого показателя с величиной МАУ (Яколлагсн ivmna - мау=0,43, р=0,009) и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (ги.мау=0,73, р=0,01) особенно в совокупности с начинающимся снижением СКФ характеризуют дальнейшее развитие (более поздний этап) ранней стадии ГНП.

5. Отмечается достоверная связь маркеров поражения почек - МАУ и RI, с признаками системной эндотелиальной дисфункции - степенью снижения ЭЗВД (соответственно Нмау=15,94, р=0,0003 и HRI=13,96, р=0,0009), выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка (Ншу=13,58, р=0,0011 и Hri=14,29, р=0,0008) и гипертрофии общих сонных артерий (UMay=584,5, р=0,00001 и URI=968,5, р=0,0004), что обосновывает целесообразность исследования маркеров ГНП для оценки сердечнососудистого риска и связанных с ним осложнений при ГБ.

6. Применение у больных ГБ, в том числе у молодых пациентов с непродолжительным стажем болезни, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, также лекарственных средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина II (ингибиторы АПФ) на процессы эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза, оказывает нефропротективный и кардиопротективный эффекты, проявляющиеся в исчезновении МАУ, нормализации показателя RI и СКФ, уменьшении степени ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий.

Практические рекомендации

1. Больные ГБ особенно с плохо контролируемой гипертензией вне зависимости от длительности заболевания представляют собой группу риска поражения почек. Первым проявлением ранней стадии ГНП является микроальбуминурия - МАУ (альбуминурия более 30 мг/сут).

2. Персистирование МАУ у больных ГБ является основанием для исследования у них внутрипочечного сосудистого сопротивления с помощью допплерометрии. Выявление повышенного RI в междолевых почечных артериях (>0,65), особенно если отмечается тенденция к гипофильтрации, свидетельствует о дальнейшем этапе развития гипертонического поражения почек и является основанием для постановки «определенного» диагноза ГНП.

3. Для диагностики ГНП у больных с МАУ и повышенным RL-имеет значение уже начальная степень снижения СКФ (<90 мл/мин/1,73м2), причем у больных с коротким стажем ГБ гипофильтрации может предшествовать гиперфильтрация.

4. Более углубленно об этапах развития ранней стадии ГНП можно судить по спектру исследованных иммуноферментным методом (ELISA) мочевых биомаркеров - PAI-I, TGF-ßb VEGF и коллагена IV типа. Высокий уровень экскреции с мочой коллагена IV типа указывает на усиление процессов дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов и может служить дополнительным убедительным маркером прогрессирования ГНП.

5. Больные с выявленными клиническими маркерами ГНП представляют собой группу повышенного риска поражения и других органов-мишеней ГБ, в первую очередь сердечно-сосудистой системы. Дополнительным тестом в пользу высокой степени сердечно-сосудистого риска является снижение показателя ЭЗВД (<8%) в манжеточной пробе.

6. Больным с критериями ГНП и признаками системной эндотелиальной дисфункции показано ультразвуковое исследование сердца и сосудов в связи с высокой вероятностью выявления гипертонического ремоделирования миокарда левого желудочка и увеличения КИМ ОСА.

7. Основой лечения больных ГНП является настойчивая борьба с популяционными факторами риска при мониторировании ИМТ, уровня в крови липидов, глюкозы, гомоцистеина, мочевой кислоты и назначение ингибиторов АПФ, которые оказывают не только антигипертензивное действие, но и нивелируют нежелательные эффекты ангиотензина II на патогенетические механизмы развития ГНП и поражение других органов-мишеней ГБ.

8. Важным условием эффективности органо-протективной стратегии у больных ГБ с помощью ингибиторов АПФ является достижение и поддержание длительное время целевого уровня АД. -

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Нанчикеева M.JL, Барабашкина A.B., Гладкая A.A., Буланов М.Н., Остапущенко О.С., Кирюхин A.B. Возможности допплерографии в диагностике поражения почек при гипертонической болезни // Материалы 4-й французско-русской школы-семинара по нефрологии «Артериальная гипертония и почки» 20-22 октября 1999 г. - М. - 1999. - С. 37.

2. Конечная Е.Я., Нанчикеева М.Л., Буланов М.Н., Гладкая A.A. Значение показателей внутрипочечной гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - №2. - С. 83-89.

3. Буланов М.Н., Конечная Е.Я., Нанчикеева М.Л., Гладкая A.A. Показатели внутрипочечной гемодинамики у больных с впервые выявленной артериальной гипертонией // Эхография. - 2002. - №3, С. 42-46.

4. Буланов М.Н., Конечная Е.Я., Нанчикеева М.Л., Боницкая Ю.Ю., Гладкая A.A. Показатели внутрипочечной гемодинамики как маркеры доклинической стадии гипертонической нефропатии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - №2. - 2002. - С. 18-24.

5. Нанчикеева М.Л., Конечная Е.Я., Буланов М.Н., Гладкая A.A., Козловская Л.В. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. - 2004. - №9. - С. 29-34.

6. Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В, Буланов М.Н., Конечная Е.Я., Гладкая A.A. Значение ультразвуковой диагностики в исследовании кардиоренальных взаимоотношений при гипертонической болезни // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - №1. - 2005. - С. 76-82.

7. Нанчикеева М.Л. Возможности диагностики ранней (доклинической) стадии гипертонической болезни // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. Межвузовский сборник стран СНГ / под редакцией Г.Н. Андреева, В.Р. Вебера, Г.Г. Брыжахина,

А.И.Корабельникова, A.C. Ибадильдина // Великий Новгород-Алматы.: НовГУ, 2006. -Т.13.- С. 67-69.

Нанчикеева M.JI., Остапущенко О.С., Кононович Ю.К. Структурно-функциональная характеристика миокарда левого желудочка у практически здоровых лиц и у больных гипертонической болезнью // Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики 18-21 сентября 2007 г. - М. 2007. - С. 58. Нанчикеева M.J1., Остапущенко О.С., Гладкая A.A. Показатели внутрипочечной гемодинамики и сердечно-сосудистое ремоделирование у больных гипертонической болезнью // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. Межвузовский сборник стран СНГ / под редакцией Г.Н. Андреева, В.Р. Вебера, A.C. Ибадильдина. // Великий Новгород-Алматы. - НовГУ. - 2007. - Т. 14. - С. 103-106. Кононович Ю.К., Остапущенко О.С. Нанчикеева M.JI. Структурно-функциональная характеристика миокарда левого желудочка у практически здоровых лиц и у больных гипертонической болезнью // Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики 18-21 сентября 2007 г. - М. - 2007. - С. 58. Нанчикеева M.JI., Козловская JI.B. Поражение органов сердечнососудистой системы и метаболические нарушения у пациентов с ранними признаками гипертонической нефропатии // Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной нефрологии» (Москва 17-18 октября 2007 г.) - М.: Печатный Двор. - 2007. - С. 52-54.

Нанчикеева M.JI. Состояние внутрипочечной гемодинамики у больных гипертонической болезнью // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. Межвузовский сборник стран СНГ / под редакцией Г.Н. Андреева, В.Р. Вебера, A.C. Ибадильдина // Великий Новгород-Алматы.: НовГУ, 2007. -Т.15.-С. 100-110.

13. Нанчикеева М.Л., Козловская JI.B. Метаболические нарушения и микроальбуминурия у больных гипертонической болезнью // Материалы V конференции Российского диализного общества. - Нефрология и диализ. - 2007. - Т. 9. - № 3. - с. 338-339.

и. Нанчикеева M.JL, Козловская JI.B., Фомин В.В., Буланов М.Н. Сосудистая реактивность и микроальбуминурия у больных гипертонической болезнью // Материалы V конференции Российского диализного общества -Нефрология и диализ. - 2007. - Т. 9. - № 3. - С. 339.

15. Нанчикеева M.JL, Козловская J1.B., Фомин В.В., Буланов М.Н., Микроальбуминурия и сосудистая реактивность при гипертонической болезни. Тезисы докладов 5 съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине 18-21 сентября. - 2007.- С. 95-96.

16. Нанчикеева М.Л., Гладкая A.A., Остапущенко О.С., Носова • C.B., Леонтьева Т.Н. Возможности ультразвуковой диагностики ранних признаков поражения органов мишеней у больных гипертонической болезнью // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 14-18 апреля 2008 г. - М. - 2008. - С. 240-241.--

17. Нанчикеева М.Л., Кононович Ю.К., Буланов М.Н., Фомин- В.В., Козловская. Л.В. Значение ультразвуковой диагностики для оценки поражения органов-мишеней и определения тактики ведения пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008. - №3. - С. 84-90.

18. Нанчикеева М.Л., Остапущенко О.С., Гладкая К.Г., Носова C.B., Буланов М.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью // Сборник тезисов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 6-10 апреля.-2009.-С.193-194.

19. Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В., Фомин В.В., Рамеев В.В., Буланов М.Н. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование внутрипочечных сосудов как основа формирования гипертонической нефропатии // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2009. - №5. - С. 84-94.

20. Нанчикеева M.JI., Козловская JI.B., Фомин В.В. Клиническое значение исследования ЭЗВД у больных гипертонической болезнью // Врач.-2009.-№10.- С.82-84.

21. Батюшин М.М., Кутырина И.М., Моисеев С.В., Нанчикеева МЛ., Терентьев В.П., Фомин В.В. Швецов М.Ю. Поражение почек при эссенциальной артериальной гипертензии // Глава в книге «Нефрология. Национальное руководство» под. редакцией Н.А. Мухина. - М. ГЭОТАР-Медиа. 2009. - С. 434-446.

22. Nanchikeeva M.L., Konechnaya Е. Ya., Barabashkina A.V., Shuvaeva L.N., Gladkaya A.A., Pavlova N.S., Bulanov M.N. Correlation of intrarenal bloodflow indices with albuminuria pronouncement in hypertensive patients // European Journal of Ultrasound. - 1998,- V. 4. - P. 48.

23. Nanchikeeva M.L., Boulanov M.N., Gladkaya A.A. Statins (Lescol) and ACE inhibitors (Enap) in treating Hypertensive patients // International journal on Immunorehabilitation.- 1999. - V.12. - P.81.

24. Nanchikeeva M.L., Konechnaya E. Ya., Ostapushenko O.S., Boulanov M.N. Is there any correlations between left ventricular hypertrophy with renal lesions and metabolic syndrome in patients with essential arterial hypertension // Journal of Hypertension. - 2000. - V.21 (Suppl.2).- P. S67

25. Konechnaya E. Ya., Nanchikeeva M.L., Ostapushenko O.S., Boulanov M.N., Semenova L.L., Barabashkina A.V., Lvov A.V., Kirukhin A.V. Essential arterial hypertension: metabolic disturbances and lesion target organs // Journal of hypertension. - 2000. - V. 18 (Suppl. 2). - P. 105.

26. Nanchikeeva M.L., Konechnaya E. Ya., Ostapushenko O.S., Boulanov M.N., Gladkaya A.A. Early (preclinical) stage of renal lesions in patients with essential arterial hypertension with metabolic disturbances: diagnostic criteria, clinico-biochemical comparisons, correlation // Journal of hypertension. - 2000. - V.18 (Suppl. 2). - P. 105.

27. Konechnaya E., Nanchikeeva M., Bulanov M., Gladkaya A., Kozlovskaya L. Hypertension nephropathy: criteria of early diagnosis and treatment varieties // Journal of Hypertension. - 2003. -V. (suppl.4). - P. 293.

28. Konechnaya E., Nanchikeeva M., Bulanov M. Role of Doppler measurement of intrarenal hemodynamics in patients with essential arterial hypertension // Journal of Hypertension.-2003. -V.21 (Suppl.4).-P. 81.

29. Nanchikeeva M., Konechnaya E., Ostapushchenko O., Gladkaya A., Bulanov M. Kidneys function state in patients with firstly diagnosed arterial hypertension // Journal of Hypertension. -2003. -V. 21 (suppl.4).- P. 84-85.

30. Nanchikeeva M., Konechnaya E., Bulanov M., Gladkaya A. Cardiorenal syndrome in essential arterial hypertension patients // Journal of Hypertension.

- 2004. - V. 22 (Suppl.2).- P.38.

31. Nanchikeeva M.L., Konechnaya E. Ya., Boulanov M.N., Kozlovskaya L. Role of disturbance of purine metabolism in beginning and development of arterial hypertension and involving of target organs // Journal of Hypertension. - 2004.

- V.22 (Suppl.2).- P.231.

Список сокращений.

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БМК - базальная мембрана клубочка

УЕСР - васкулоэндотелиальный фактор роста

ВПГ - внутрипочечная гемодинамика

ВПСС - внутрипочечное сосудистое сопротивление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка

ГНП - гипертоническая нефропатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела, индекс Кетле

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КИМ ОСА - комплекс интима-медиа общих сонных артерий

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка

МАУ - микроальбуминурия

МК - мочевая кислота

НГЛЖ - нормальная геометрия миокарда левого желудочка

ОХ - общий холестерин

РА1-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ТСР-Р) - трансформирующий фактор роста -

ХБП - хроническая болезнь почек

ХЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭМК - экскреция мочевой кислоты

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

Заказ № 54-а/02/10 Подписано в печать 29.12.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таП:т/о@с/г.ги

Гипертоническая болезнь (ГБ) - широко распространенное заболевание, частота которого составляет около 40% среди взрослого населения России. По данным сводных статистик ГБ занимает одно из ведущих мест в спектре причин терминальной почечной недостаточности у больных на диализе [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2009; Amit X. et al., 2001; Segura J. et al., 2004], что делает проблему изучения патологии почек, связанную с артериальной гипертензией, чрезвычайно актуальной.

Согласно современным представлениям центральным звеном развития гипертонической нефропатии (ГНП) является неиммунное поражение почечных сосудов [Intengan H.D. et al. 2000; Ochodnicky Р. et al., 2006]. Высокая гипертензия через гемодинамические факторы (напряжение сдвига и круговой стресс) активирует/повреждает почечные эндотелиоциты, вызывая их дисфункцию. Дисфункция эндотелия внутрипочечных сосудов в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейро-гуморальной активацией потенцируют ишемию ткани почки и фиброангиогенез, которые реализуются через патологическую активацию локально почечного ангиотензина II и опосредованную им гиперпродукцию трансформирующего фактора роста-Pi (TGF-Pi), ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I). Связанная с фиброангиогенезом структурно-функциональная перестройка - дезадаптивное ремоделирование микрососудистого русла почки, запустевание внутриклубочковых и перитубулярных капилляров с усилением ишемии, составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии (ГНП). С другой стороны, почки, поврежденные гипертензией, сами могут продуцировать факторы, усиливающие повреждение системного сосудистого русла, и создавать условия для вовлечения других органов-мишеней ГБ -сердца, центральных и периферических сосудов и связанных с этим осложнений (ССО) [Кутырина И.М., 2006; Amann R. et al., 2006]. Тесная связь сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек через артериальную гипертензию послужила предпосылкой для создания понятия рено-кардио-васкулярного континуума на основе общности механизмов органного повреждения при ГБ, в первую очередь эндотелиальной дисфункции [Мухин. Н.А., Фомин В.В., 2007; 2002; госсаН С. ег а1., 2006].

В свете указанной концепции уточнение гемодинамических и молекулярно-клеточных путей развития ранней стадии ГНП приобретает первостепенное значение для определения более эффективных мер патогенетического воздействия на течение болезни в целом. Но именно ранняя стадия поражения почек при ГБ остается недостаточно изученной: окончательно не определены критерии ранней стадии ГНП, не оценена информативность методов ее диагностики и мониторирования, не разработаны меры профилактики этой формы сосудистой нефропатии. Между тем реальным путем первичной профилактики ГНП может быть установление и устранение спектра модифицируемых факторов риска ГНП, а также применение средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина-П - основной мишени нефропротективной стратегии на современном этапе.

Цель исследования:

Охарактеризовать раннюю стадию поражения почек при гипертонической болезни - гипертоническую нефропатию (ГНП), определить методы ее диагностики, обосновать пути эффективной нефропротекции для предупреждения прогрессирования ГНП и других органов-мишеней.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр факторов риска гипертонической болезни, в том числе популяционные (метаболические) и эндогенные - асимметричный диметиларгинин (АДМА) и гомоцистеин, определить среди них диагностически значимые для развития поражения почек. Оценить частоту и сроки возникновения ГНП среди больных ГБ с разной длительностью заболевания в зависимости от степени артериальной гипертензии (АГ).

2. Определить клинические критерии ранней стадии ГНП на основании изучения микроальбуминурии (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и состояния внутрипочечной гемодинамики с использованием ультразвукового метода дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием внутрипочечных сосудов.

3. Уточнить вклад эндотелиальной дисфункции и сопряженных с ней пристеночных процессов коагуляции, протеолиза/фибринолиза и фиброангиогенеза в механизмы ремоделирования внутрипочечных сосудов по уровню экскреции с мочой ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I), трансформирующего фактора роста - бета 1 (TGF-(3i), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), коллагена IV типа.

4. Подтвердить значение МАУ, как универсального маркера системной эндотелиальной дисфункции при ГНП в пробе с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Изучить рено-кар дио-васкулярные взаимоотношения у больных на ранней стадии ГНП на основании определения ремоделирования сердца и сосудов ультразвуковыми методами.

5. Оценить влияние коррекции метаболических факторов риска и фармакологической блокады ангиотензина II на развитие ГНП, поражение сердца и сосудов у больных ГБ.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка ранней стадии поражения почек у больных гипертонической болезнью - гипертонической нефропатии (ГНП), как динамически развивающегося процесса, к начальным признакам которого относится МАУ. Микроальбуминурия при ГНП представляет собой интегральный маркер не только локально-почечной, но и системной дисфункции эндотелия, формирующейся и у молодых людей с непродолжительным стажем болезни при участии комплекса факторов риска, включая увеличение массы тела, нарушение обмена мочевой кислоты, гипергомоцистеинемию и гиперпродукцию АДМА.

Впервые у больных с ранней стадией ГНП выявлена корреляция между МАУ и экскретируемыми мочевыми биомаркерами (медиаторами) - РА1-1, ТОБ-Рь УЕОР, коллагена IV типа, отражающими ключевые механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, усиления процессов фиброангиогенеза в почке, ведущих к ремоделированию внутрипочечных сосудов и ишемии почечной ткани.

На основании проведенного корреляционного анализа установлено, что клиническими эквивалентами дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов - более позднего этапа развития ранней стадии ГНП, являются увеличение показателя индекса резистентности (Ы) междолевых почечных артерий, оцененного допплерометрически, увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа и тенденция к снижению СКФ через более раннюю фазу гиперфильтрации. Обнаружена тесная взаимосвязь маркеров ГНП - МАУ и Ш, со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации, выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка и гипертрофии общих сонных артерий.

Наличие рено-кардио-васкулярных взаимосвязей указывает на возможность использования выявленных критериев ГНП для оценки сердечно-сосудистого риска у больных ГБ и обосновывает целесообразность применения у них средств, ингибирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II - центрального регулятора процессов фиброангиогенеза в почке, для профилактики развития ХПН и предупреждения кардио-васкулярных осложнений. и

Практическая значимость

На основании полученных результатов уточнены факторы риска развития поражения почек у больных ГБ. Разработаны диагностически значимые критерии ранней стадии ГНП — МАУ, повышение индекса резистентности (М>0,65) междолевых почечных артерий и изменение суммарной фильтрационной функции почек с начальной гиперфильтрацией и последующей гипофильтрацией.

Показана информативность изучения мочевых биомаркеров - РА1-1, ТОР-(ЗьУЕОР и коллагена IV типа, в мониторировании ранней стадии ГНП.

Уточнена возможность использования маркеров ранней стадии ГНП-МАУ и Ш, для оценки формирования рено-кардио-васкулярного континуума у пациентов ГБ.

Обоснована целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных ГБ для предупреждения развития ГНП и профилактики сердечнососудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ранняя стадия поражения почек у больных ГБ - гипертоническая нефропатия (ГНП), это динамически развивающийся процесс, на начальном этапе которого выявляется микроальбуминурия (МАУ). Частота и выраженность МАУ коррелируют с тяжестью артериальной гипертензии, популяционными факторами риска - увеличением индекса массы тела, нарушением обмена мочевой кислоты (урикемией, урикозурией), гиперпродукцией гомоцистеина и неадекватным синтезом асимметричного диметиларгинина (АДМА), на последующих этапах - с повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом, постепенным снижением СКФ через фазу гиперфильтрации длительно без гиперкреатининемии.

2. Имеется прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем экскреции с мочой молекулярных медиаторов РА1-1, ТОР-(Зь УБвР и коллагена IV типа, отражающих эндотелиальную дисфункцию и связанные с ней механизмы фиброангиогенеза - патофизиологической основы ремоделирования микрососудистого русла почки при ГНП. Выявление тесной связи между уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (И) в совокупности со снижением СКФ указывает на дальнейшее развитие ранней стадии ГНП.

3. Маркеры ГНП - МАУ и Ш, могут служить универсальными показателями системной эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистого русла органов-мишеней в рамках рено-кардио-васкулярного континуума у больных ГБ, о чем свидетельствует тесная взаимосвязь этих маркеров со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), выраженностью гипертрофии миокарда и величиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Информативность и доступность для исследования обусловливают возможность использования МАУ и Щ для оценки кардио-васкулярного риска и связанных с ним осложнений у больных ГБ.

4. У больных ГБ, в том числе молодых лиц с непродолжительным стажем болезни, поддержание целевого уровня АД с помощью лекарственных средств, нивелирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, оказывает нефро- и кардиопротективное действие, предупреждает развитие ХПН и сердечно-сосудистых осложнений.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 16 сентября 2009г. на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы исследования доложены и обсуждены на XI и XVI Всероссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 и май 2009г.), на XIII Европейском Конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2003г.), на VI съезде Научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005г.), на V съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, сентябрь 2007г.), на V конференции Российского диализного общества (Москва, сентябрь 2007г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009г.).

ВЫВОДЫ:

1. Поражение почек как органа-мишени ГБ у 40% больных начинает формироваться рано, уже в течение 5 лет от дебюта заболевания. К факторам риска ГНП относятся выраженность гипертензионного синдрома, увеличение индекса массы тела (Г=8,94, р=0,0031), нарушение обмена мочевой кислоты - урикемия (Г=8,23, р=0,0041), урикозурия (Б=19,7, р=0,00004), а так же гиперпродукция гомоцистеина (Ц=142, р=0,047) и неадекватный синтез асимметричного диметиларгинина (11=338, р=0,37) при определенной роли наследственного фактора и индивидуальных особенностей образа жизни.

2. Ранняя стадия ГНП - динамический процесс, имеющий на каждом этапе свои клинико-функциональные и мочевые биомаркеры. Наиболее ранним маркером ГНП является микроальбуминурия (МАУ), развивающаяся вследствие гемодинамически обусловленной дисфункции эндотелиоцитов внутрипочечных сосудов. На последующих этапах формирования ГНП развивается повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом (Ю>0,65), и изменение суммарной фильтрационной функции почек - ранняя гиперфильтрация с постепенным снижением скорости клубочковой фильтрации длительно без гиперкреатининемии. Существует тесная прямая связь величины МАУ с показателем Ш, и обратная связь МАУ и М со степенью снижения СКФ.

3. Выявление МАУ у больных ГБ сопровождается повышенной экскрецией с мочой молекулярных медиаторов - ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1) трансформирующего фактора роста (ТОГ-^) и эндотелиального сосудистого фактора роста (УЕОГ): между уровнем экскрецией этих медиаторов и величиной МАУ существует прямая корреляция (соответственно Краы - мау=0,53, р=0,00004, Ктср-р1 - мау= 0,48, р=0,0002, КуЕСР-мАУ=0>36, р=0,01), что, с. одной стороны, подтверждает патогенетическую роль этих мочевых биомаркеров в оценке эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза в почке при ГНП, с другой свидетельствует о возможности использования этих мочевых тестов наряду с МАУ для диагностики ранней стадии ГНП.

4. Отражением формирующегося вследствие фиброангиогенеза ремоделирования внутрипочечных сосудов при ГНП является увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа; тесная корреляция этого показателя с величиной МАУ (R-коллаген iv-гипа - мау=0,43, р=0,009) и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (гщ-мау=0,73, р=0,01) особенно в совокупности с начинающимся снижением СКФ характеризуют дальнейшее развитие (более поздний этап) ранней стадии ГНП.

5. Отмечается достоверная связь маркеров поражения почек - МАУ и RI, с признаками системной эндотелиальной дисфункции - степенью снижения ЭЗВД (соответственно Нмау= 15,94, р=0,0003 и HRI=13,96, р=0,0009), выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка (Нмау=13,58, р=0,0011 и Hri=14,29, р=0,0008) и гипертрофии общих сонных артерий (UMay=584,5, р=0,00001 и URI=968,5, р=0,0004), что обосновывает целесообразность исследования маркеров ГНП для оценки сердечнососудистого риска и связанных с ним осложнений при ГБ.

6. Применение у больных ГБ, в том числе у молодых пациентов с непродолжительным стажем болезни, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, также лекарственных средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина II (ингибиторы АПФ) на процессы эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза, оказывает нефропротективный и кардиопротективный эффекты, проявляющиеся в исчезновении МАУ, нормализации показателя RI и СКФ, уменьшении степени ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий.

Практические рекомендации

1. Больные ГБ особенно с плохо контролируемой гипертензией вне зависимости от длительности заболевания представляют собой группу риска поражения почек. Первым проявлением ранней стадии ГНП является микроальбуминурия - МАУ (альбуминурия более 30 мг/сут).

2. Персистирование МАУ у больных ГБ является основанием для исследования у них внутрипочечного сосудистого сопротивления с помощью допплерометрии. Выявление повышенного RI в междолевых почечных артериях (>0,65), особенно если отмечается тенденция к гипофильтрации, свидетельствует о дальнейшем этапе развития гипертонического поражения почек и является основанием для постановки «определенного» диагноза ГНП.

3. Для диагностики ГНП у больных с МАУ и повышенным RI имеет значение уже начальная степень снижения СКФ (<90 мл/мин/1,73м"), причем у больных с коротким стажем ГБ гипофильтрации может предшествовать гиперфильтрация.

4. Более углубленно об этапах развития ранней стадии ГНП можно судить по спектру исследованных иммуноферментным методом (ELISA) мочевых биомаркеров - PAI-I, TGF-ßb VEGF и коллагена 1У типа. Высокий уровень экскреции с мочой коллагена IV типа указывает на усиление процессов дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов и может служить дополнительным убедительным маркером прогрессирования ГНП.

5. Больные с выявленными клиническими маркерами ГНП представляют собой группу повышенного риска поражения и других органов-мишеней ГБ, в первую очередь сердечно-сосудистой системы. Дополнительным тестом в пользу высокой степени сердечно-сосудистого риска является снижение показателя ЭЗВД (<8%) в манжеточной пробе.

6. Больным с критериями ГНП и признаками системной эндотелиальной дисфункции показано ультразвуковое исследование сердца и сосудов в связи с высокой вероятностью выявления гипертонического ремоделирования миокарда левого желудочка и увеличения КИМ ОСА.

7. Основой лечения больных ГНП является настойчивая борьба с популяционными факторами риска при мониторировании ИМТ, уровня в крови липидов, глюкозы, гомоцистеина, мочевой кислоты и назначение ингибиторов АПФ, которые оказывают не только антигипертензивное действие, но и нивелируют нежелательные эффекты ангиотензина II на патогенетические механизмы развития ГНП и поражение других органов-мишеней ГБ.

8. Важным условием эффективности органо-протективной стратегии у больных ГБ с помощью ингибиторов АПФ является достижение и поддержание длительное время целевого уровня АД.

157