Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Ранняя послеоперационная химио-иммунотерапия в лечении больных распространенными колоректальным раком

■л

О

.гч<х "

на правах рукописи

Чилккидк Константин Юрьевич

РАННЯЯ 1ЮСЛЕОПЕРАДИОШ1АЯ ЛйЯ0-Ш21У1ЮТЕРАПНЯ В ЛЕЧЕННН БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫЙ КОЮРЕЙТАЛЬНШ РАКШ

14.00.14. - онкология

АВТОРЕФЕРАТ доссергации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тсуск - 1998

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете и научно-практическом объединении Алтайский онкологический центр (диспансер), г. Барнаул.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

Научньй консультант: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации Я. Н. Шойхет.

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Г. К. Перлов, доктор медицинских наук, профессор а Е. Гольдберг.

Вздувая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт имени Е А. Герцена

Защита состоится "_"_ 1998 года на заседании

диссертационного совета Д. 001.34. 01 в НИИ онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской Академии Медицинских Наук (634009, г.Томск, пер.Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМЕ

заслуженный врач Российской Федерации А. Ф. Лазарев.

Автореферат

Ученьй секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Киселева Е Д.

-3'* АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕНЫ.

Заболеваемость колоректалькым ракон в большинстве развитых стран мира постоянно растет (Чиссов В. И. .1989; Sougier Ph., HordlInger В. ,1993; Weistburger I. et al.,1987). Особенно это проявилось в последние годы на Фоне снижения заболеваемости раком желудка. В Российской Федерации колоректальный рак заникает 3 место у мужчин и у хеншин. При этом IV стадия данной локализации составляет 32,1'/. для рака ободочной кишки и 29, 2Х для рака прямой кишки. Одногодичная летальность больных раком ободочной кишки в обшем составляет 46, г'/-, раком прямой кишки - 37, ЪУ- (Трапезников H.H. и соавт. , 1996).

В недалеком прошлом лечение колоректального рака большинство специалистов считали только хирургической проблемой (Александров В.В. 1977; Ганичкин А. Н. 1970). Однако значительное количество больных. поступающих в стационар с запущенным процессом Шолютко Ю. И. 1981;Чиссов В. й. 1969), неудовлетворительные результаты операций у этих больных (Анннев А. Н. 1973; Федоров В. Ф. 1987; Нныш В.И. и соавт. . 1990) заставили разрабатывать новые подходы к их лечению (Eronborg О. et al, 1988; Taylor I. 1994).

Лучевая терапия при раке прямой кишки применяется достаточно давно. В последние годы производят не только паллиативное облучение опухолей, но и предоперационную гамма-терапию (Трапезников H.H., Поддубная И. В. ,1996; Чиссов В. И. 1989). Однако, лучевая терапия рака ободочной кишки затруднена подвижностью ее из-за длинной брыжейки, наличием жизненно важных органов и крупных сосудов в проекции облучаемого поля, высокой радиочувствительностью здорового эпителия тонкой и толстой кишки и. в связи с этим, частыми осложнениями.

Использование новых препаратов и подходов позволяют в настоящее время повысить эффективность лекарственной терапии колореьсталъного рака (Dubois J.B. 1995; Slevin К. L. 1996; Yamaguti A. et al, 1995; Zalcberg J. R. et al, 1996).

Состояние иммунной системы организма играет большую роль в противоопухолевой резистентности. Поэтому важен контроль за ней и коррекция в процессе лечения (Бильнский Б. Т. и соавт. . 1991; Казаченко Н. В. и соавт. , 1993; de FillPPi 8. et al, 1994; LeJeime P. et al, 1994; Oliver R. D. T. , Houri A. H. E. , 1992). В связи с этим, наряду с питостатиками в последние годы широко применяются питокины и другие модификаторы биологических реакций (BRHs - Biological Response Hodifires), одним из которых является интерФерон-альФа (de Наеуег Е. , de Наеуег- Guiguard J. , 196S; Oppenheim J. J. et al, 1993; Poon H. A. et al, 1959; Wersall P. 1990).

Однако, во многих последних исследованиях не установлено увеличения выживаемости больных (Abad А. et al, 1995; Barzachi Н. С. et al, 1994; Colucci G. et al, 1994; Hill H. et al, 1995; Polyzos A. et al, 1996).

Поэтому представляется важным разработать методику лекарственного лечения способную продлить жизнь больному, при этом имеющую минимальные побочные эффекты и сохраняющую удовлетворительное качество жизни.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных распространенным колоректальным раком путем применения внутрибрюшинной химио-иммунотерапии в раннем послеоперационном периоде после паллиативных операций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Разработать методику ранней послеоперационной хи-мио-иммунотерашш распространенного колоректального рака.

2. Оценить влияние предложенной методики на течение послеоперационного периода, иммунитет.

3. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения.

научная новизна.

Разработана методика ранней послеоперационной внутрибрю-щинной химио-инмунотерашш распространенного колоректального рака.

Продемонстрирована возможность воздействия с помошыэ ранней послеоперационной внутрибрюшшшой химио-инмунотерапии при использовании водорастворимых препаратов на опухолевые поражения, локализующиеся не только в брюшной полости, но и другой локализации.

Разработана методика катетеризации брюшной полости, позволяющая удлинить канал в брюшной стенке и подвести конец катетера непосредствено к опухоли.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработанная схема ранней послеоперационной внутрибрю-шинной хииио-иммунотерапии позволяет достоверно увеличить среднюю продолжительность жизни больных распространенным коло-ректальным раком на 5, 2 месяца, однолетне« выживаемость - на 25, V-, двухлетнюю выживаемость - на 11, 2*. При этом, она не увеличивает количество послеоперационных осложнений, существенно"* не изменяет иммунный статус.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Разработанная схема ранней послеоперадионой внутрибрю-шинной химио-иммунотерапии у больных распространенным колорек-тальнын раком, включающая 5-Фторруралил, метотрексат, интерферон-альФа, повышает однолетнюю и двухлетнюю выживаемость, средню» продолжительность жизни.

2. Применение в раннем послеоперационном периоде у больных распространенным колоректальным раком внутрибрюшинной хи-мио-иммгнотерапии не ухудшает течение послеоперационного периода, не увеличивает количество осложнений, не вызывает имму-носупрессии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Апробация диссертации состоялась 18.Об.96. на совместной научной конференции каФедры факультетской хирургии с курсом хирургии факультета усовершенствования врачей, кафедры онкологии Алтайского государственного медицинского университета и Научно-практического объединения Алтайский онкологический центр (диспансер).

Основные положения работы представлены на 19 Международном Конгрессе по Химиотерапии (Канада, 16-21.07.95.), 4 Всероссийском Съезде Онкологов (Ростов-на-Дону, 1995), Российской Научной Конференции "Комбинированное и комплексное лечение злокачественных новообразований органов пищеварения и дыхания" (Носква, 20-21.11.96.), 1 Сьезде онкологов Стран СНГ (2-6. 12. 96. ), Конференции посвященной 50-летию онкологической службы Алтайского края (Барнаул, 1996), 34 сьезде Американского обшества клинической онкологии (Лос Анжелес, 16-19.05.98.).

По теме диссертации опубликовано 11 статей. 3 рационализаторских предложения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

диссертация состоит из ведения, обзора литературы. 3 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы.

Текст диссертации изложен на 152 страницах, иллюстрирован 19 таблицами и 25 рисунками.

Список литературы включает 311 источников, из них 45 отечественных и 266 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В основу работы положены данные о 113 больных распространенным колоректальный раком, находившихся на лечении в 1992-1996 гг. в колопроктологическом отделении Научно-практического объединения "Алтайский онкологический центр" (диспансер). У всех больных были распространенные Формы коло-ректального рака III - IV стадии. Хирургические вмешательства были нерадикальными. У 50 из ИЗ больных проводилась внутриб-рюшинная химио-икмунотерапия в раннем послеоперационном периоде. Группу сравнения составили 63 больных.

Из ИЗ больных мужчин было 45 (39, &У-), хеншин - 68 (60,2/-). Та же тенденция прослеживается среди больных основной группы и группы сравнения: мужчин 14 (28, 0"/.) и 27 (41, 9Х). и женщин 36 (72.0^) и 36 (58. I'/-) соответственно. Различия по полу среди больных обеих групп недостоверны (Р>0, 05).

Большинство больных обеих групп были в возрасте 50 - 69 лет: 50 - 59 лет - 31 больной (27,1/.) и 60 - 69 лет - 52

(46,1'/-). При этом больных в возрасте 50 - 59 лет в основной группе было 14 (28, ОХ), в группе сравнения - 17 (26,9X), а в возрасте 60 - 69 лет: 23 (46, ох) и 29 (46, г<0 соответственно. Различия в возрастной характеристике обеих групп недостоверны (Р>0, 05).

У 87 (7?, О'/-) больных первичная опухоль была Т4, у 25 (22,IX) - тз, у 1 больного (0,9X) - Т2. в основной группе больных с опухолью Т1 - Т2 - не было. Первичная опухоль ТЗ была у 11 больных (22,ОХ), Т4 - у 39 (78,ОХ). В группе сравнения опухоль Т2 была у 1 больного <1,6Х), ТЗ - у 14 (22,2Х) больных, Г4 - у 48 (76. а*). Частота ТЗ и Т4 в обеих группах больных была одинакова.

У 17 (15, IX) больных не было обнаружено метастазов в регионарные лимфоузлы. Н1 имели 22 (19.5Х) больных. Н2 - 10 (8,8X) больных. НЗ - 11 (9.7Х) больных. У 53 больных оценить состояние регионарных лимфоузлов не представилось возможным вследствие локализации опухоли. развития периопухолевой воспалительной инфильтрации, распространения опухоли на пара-ректальную клетчатку и брыжейку. Достоверных различий между группами основной и сравнения по критерию ы также выявлено не было. Не было выявлено метастазов в регионарных лимфатических узлах у 4 (в, ОХ) основной группы и у 13 (20. 6Х) больных группы сравнения соответственно. н1 градация была у 10 (20,ох) больных основной группы и у 12 (19,6Х) больных группы сравнения. Н2 - соответственно, у 7 (14х) и у 3 (4,8/.). НЗ - у 4 (8, ОХ) и 7 (11,2Х). не было возможности оценить состояние регионарных ЛИМФОУЗЛОВ у 25 (50, ох) больных основной группы и у 26 (44, 4Х) больных группы сравнения.

У 45 (39,8Х) больных отдаленных метастазов не было. У 68

(60.2/) пациентов отмечена генерализация опухолевого процесса. В основной группе больных 19 (30,0'/) имели критерий НО. и 31 <62,О/) - Н1. В контрольной группе - 26 (41,3) и 37 (53,7), соответственно (Р>0, 05).

Среди больных III стадией рака было 3 {7, 1/) пациентов, IV стадией - 105 (92,9/). Из них в основной группе больных III стадией было 3 (6, ОХ), IV стадией - 17 (94,0/.). В группе сравнения раком III стадии страдали 5 больных (7, 9'/.), и IV стадии - 58 больных (92,1^.) (Р>0, 1).

Локализация первичной опухоли: опухоль ободочной юшки и ректо-сигноидного перехода (располагающаяся выше тазовой ьрюшины) была у 36 человек (31,9'/). опухоль прямой кишки (располагаюшаяся ниже тазовой брюшины) - у 67 (62,О*), Среди обеих групп больных частота локализации опухолей достоверно не различалась.

Кетастазы в печени были выявлены у 40 (35, 5'/-) больных, в забрюшиные лимфоузлы (в т.ч. парааортально) - у 9 (в. 0/), кар-пиноматоз брюшины - у 15 (13,3/). Данные основной группы и группы сравнения были аналогичными: частота метастазов в печень - у 17 (34,о/) и у 23 (Зб, 5Х) больных, соответственно, в забрюшиные лимфоузлы (парааортальные) - у 4 (S. 07.) и у 5 (7,9'/■). карютноматоз брюшины - у 7 (14, ох) и у 8 (12.7/). Различия нехду ними недостоверны (Р>0,05).

По опенке диФФеренднровки опухоли установлено: высокодиФ-Ферешшрованный рак был у 35 (31,0/) больных, умеренно-диФФеренцированный - у 33 (29, 2*), низкодиФФерешшроваяный - у 28 (24,8/). V 17 (15,0'/) больных степень диФФеренцировки опухоли в силу разных причин уточнена не была (мало материала, цитоло-лонгическое исследование и т. д.). Высокая частота низкодиффе-

рендированных опухолей отмечена среди больных обеих групп: у 13 (26,0/.) больных основной и 15 (23,8'/■) больных группы сравнения. Умеренно-диФФеренпированные опухоли были у 16 (32,ОХ) и у 17 (27,0'/.) пациентов, соответственно, высокодиФФерендирован-ные - у 16 (23,ОХ) и у 19 (30, 2Х). Различия между анализируемыми группами больных недостоверны (Р>0,05).

Среди выполненных операций превалируют различные виды ко-лостомии (81 случая (76,4*)). Еше у 8 (7, IX) больных выполнены обходные анастомозы. У 9 больных произведено паллиативное удаление первичной опухоли. Операция Гартмана выполнена у б (5, 3'/.) больным, наданальная резекция пряной кишки - у 2 (1,8у.), брютно-промежностная экстирпация прямой кишки - у 1 (0, 9/-)). Достоверных различий между больными обеих групп выявлено не было. В основной группе колостомия была выполнена у 36 (72, ох) больных, обходные анастомозы - у 2 (4, О'/-). В группе сравнения колостомия произведена у 48 (76,2) больных, обходные анастомозы - у 6 (9, 5*) (Р>0. 05).

Таким образом, представленные группы больных являются сопоставимыми.

Всем больным проводилось стандартное обследование соответственно устанавливаемому диагнозу. Наличие опухоли и ее локализация определялись с помощью ирригоскопии, ректороманоско-пии, колоноскошш. Метастазы в печень были исключены или подтверждены с помощью ультразвукового исследования. Метастазы в легкие - с помошью флюорографии, рентгенографии или рентгеноскопии грудной клетки. Распространение опухоли на почки и мочеточники определялось и исключалось с помошью экскреторной урографии и УЗИ. Для изучения распространенности процесса использовалась также компьютерная томография. Клинические и

биохимические анализы крови и мочи производились по общепринятым методикам. Гистологическое исследование препаратов и биоп-татов и цитологическое исследование соскобов и пунктатов позволяло верифицировать диагноз рака и установить степень его диФФерендировки.

Понимо стандартных исследований была изучена группа биоп-татов после проведенного специального лекарственного лечения в раннем послеоперационном периоде на предмет наличия лекарственного патоморФоза опухоли. Для изучения митотической активности подсчитывали число митозов на 1000 клеток опухоли Для изучения обшей структуры опухоли измеряли плошадь основных структурных элементов: паренхимы, строкы и некроза с последующим вычислением процентного соотношения их. При этом использовали окулярную измерительную сетку Автандилова Г. Г.

Было исследовано также состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных в динамике. Исследование проводили до начала специального лекарственного лечения, сразу после него и через 3 недели после его окончания.

Экспериментальный материал был получен на 25 белых крысах, которым вводили внутрибрюшинно индигокармин и наблюдали распределение препарата в тканях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

С целью изучения распространения внутрибрюшинно введенных водорастворимых препаратов в ткани за пределами брюшной полости был проведен эксперимент на 25 белых крысах, весом около 200 г. Всем животным внутрибрюшинно было введено по 5 мл 4'/. раствора индигокарнина одной серии выпуска. Опенка его распространения производилась через 20 нинут (15 животных) и 60

минут {1О животных). Установлено, что через -НО минут после бо-люсного введения индигокармин был зарегистрирован у всех 15 животных в забрюшинной клетчатке, у 1 из 15 в тазовой клетчатке. и не был зарегистрирован ни у одного животного в клетчатке средостения. Через 1 час индигокармин был выявлен у всех 10 животных в забрюшинной клетчатке, у 9 из 10 животных в тазовой клетчатке и у 8 из 10 животных- в клетчатке средостения.

Таким образом, проведенные эксперименты согласуются с данными литературы, что лекарственные препараты из брюшной полости выводятся в значительной мере с помощь» лимфатического аппарата брюшины. Проникновение индигокармина не только забрю-шинно, но и в средостение позволяет говорить о возможности использования данного пути введения для воздействия и на отдаленные лимФогенные метастазы.

У 50 больным колоректальным раком III - IV стадии в раннем послеоперационном периоде после паллиативных хирургических вмешательств была произведена внутрибрюшинная химио- иммунотерапия.

Препараты вводились через катетер, который устанавливался в брюшную полость в конце операции перед зашиванием операционной раны.

Курс лечения начинался на 6-9 сутки после операции. Стандартная схема была следующей:

1 день - 3 млн ЕД интерферона-альфа; г день - 30 мг/кв. м метотрексата; с 3 по б день - по 600 мг/кв. м 5-Фторураиила; 7 день - 3 млн ЕД интерФерона-альФа.

Нами разработаны также устройство и способ интраопераци-онной катетеризации брюшной полости для длительной внутрибрю-

пшнной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде (рационализаторское предложение 1S от 25 января 1995 г. ). Устройство выполнено в виде тонкостенного эластичного катетера диаметром менее 1 мм с 2 боковыми отверстиями с противоположных сторон на расстоянии 10 и 15 мм от запаянного кончика. Катетер устанавливается интраоперадионно через дополнительное отверстие во Фланке поблизости от опухоли с помошью толстой иглы диаметром 2 мм и длиной 150 мм с заостренный под углом 45 градусом скосом, которая проводится в косом направлении для удлинения канала в брюшной стенке (что уменьшает опасность попадания инфекции с кожи в брюкную полость), причем брюшина прокалывается в непосредственной близости от опухоли, и кончик катетера Фиксируется к брюншне кетгутом впереди отверстий (и не мешает перистальтике). На 10-12 день кетгут частично рассасывается н ослабевает. Благодаря этому катетер легко удаляется.

У 6 больных 5-фторурагшл вводили з виде длительной внут-рибрюшинной инфузии (рационализаторское предложение 17 от 25.01.95.).

Послеоперационный койко-день в основной группе составил 14, 3±4, а дня, в группе сравнения - 12, 9±5,4 дня (Р>о, 05).

В основной группе послеоперационные осложнения были отмечены у 3 (6, ОХ) больных. У 2 (4,0/.) из них было нагноение подкожной клетчатки послеоперационной раны. V одной (2,0у.) больной после паллиативной наданальной обструктивной резекции прямой кишки по поводу рака верхне-ампулярного отдела прямой кишки IV стадии с метастазами в печень развилась несостоятельность сигмостоны.

В группе сравнения нагноения послеоперационной раны развились у 3 "(4,7/) больных. Еше у 1 (1,6/) больного было отме-

чено послеоперационное кровотечение. Всего послеоперационные осложнения наблюдались у 4 (6,3у.) больных. Различия с основной группой недостоверны.

Лейкошгты периферической крови до проведения лекарственного лечения были на уровне (7, 69+0,4&)хЮА9/л . После лечения они снизились до (5, 7+0. 26)хЮА9/л (Р<0,05). Уменьшение ниже уровня 3.0хЮА9/л было зарегистрировано всего у 2 больных.

Тромбоциты после проведенного лечения достоверно не изменялись: (197, 3±9.6)х10А9/л по сравнению с исходнын значением (215.4+6. 5)Х10л9/л (Р>0. 05).

Проведенные исследования показывают отсутствие достоверного снижения показателей имнунограмм на Фоне ранней послеоперационной химио-иммунотерапии.

Таким образом, ранняя послеоперационная внутрибрюштная химио- иммунотерапия, включающая 5-Фторурацил, метотрексат и интерФерон-альФа не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и не влияет существенно на иммунный статус в течение 3 недель после курса лечения.

Ближайшие результаты применения химио-иммунотерапии показали возникновение частичных опухолевых регрессий у 5 (10'/) больных основной группы. В группе сравнения регрессий опухоли не было аи у одного больного. При гистологическом исследовании после курса лечения было отмечено достоверное снижение митоти-ческой активности раковых клеток с 16,5+2,4'/. до 10,7±1, зх (Р<0,05), Площадь паренхины, стромы и некроза опухоли статистически достоверно после проведенного лечения не изменились. В целой из ю больных у 2 выявлен умеренный патоморФоз с дистрофией клеток и появлением единичных гигантских клеток. У них отмечена частичная регрессия опухоли.

Отдаленные результаты''применения ранней послеоперационной химио-инмунотерапии у больных распространенным колоректальным раком оценивались с помощью одногодичной и двухгодичной выживаемости и средней продолжительности жизни.

В результате получена однолетняя выживаемость среди больных основной группы 52,0'/., среди больных группы сравнения -27,ох, двухлетняя выживаемость среди больных основной группы составила 16, ох, среди больных группы сравнения - 4.3х. средняя продолжительность жизни была в основной группе 14,3+1,5 нес., в групе сравнения - 9, 1л0, 9 нес. (Р<0, 05),

Так однолетняя и двухлетняя выживаемость и средняя продолжительность жизни больных распространенным колоректальным раком после ранней послеоперационной хинио-инмунотерзшш не зависит от пола и возраста больных. Однако по сравнению с грудой сравнения у больных основной группы в возрасте 60 лет и старше однолетняя выживаемость удлиняется, при этон средняя продолжительность жизни больше у лиц более молодого возраста (табл. 1,2).

Было также продемонстрировано, что однолетняя выживаемость после химио-иммунотерапии сушествено удлннняется при первичной опухоли Т2-3. Среди 11 больных с опухолью ТЗ основной группы 9 (81,8Х) прожили более 1 года. Среди 15 больных группы сравнения с опухолями Т2-ТЗ этот промежуток времени прожили 4 (26,7Х) больных (Р<о,05) (табл. 3). двухлетняя выживаемость и средняя продолжительность жизни больных распространенным колоректальным ракон были одинаковыми для опухолей Т2-3 и Т4 (табл. 4, 5).

Результаты применения ранней послеоперационной внутрибрю-шинной химио-иммунотерапии также показали, что удлинение одно-

Таблица 1.

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ ПОСЛЕ РАННЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ВНУТРИБРЮЩИННОИ ХИМИО-ИММУНОТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА И ВОЗРАСТА (У.).

группы больных по попу и возрасту период после операции

1 год 2 года

основная группа Р ± м группа сравнения Р 1 к Р основная группа Р ± м трупа сравнения Р * м Р

все больные 52, 0 Т, 1 27.0 5,6 <0, 05 16,0 5,2 4,8 2.7 <0, 05

мужчины по полу женшины Р' 52,8 7,1 50,0 7,1 >0, 1 25.0 5,5 29, 6 5, 6 >0, 1 <0, 05 >0, 05 19,4 5,6 7, 1 3, б >0, 05 5.6 2,9 3, 6 2, 3 >0, 1 •>0, 1 >0, 1

моложе ао лет по возрасту 60 лет и старше ?' 50,0 7,1 53,8 7.1 >0. 1 ...........- 25.9 5.5 27.7 5.6 >0, 1 >0, 05 <0, 05 20,8 5.7 11.5 4,5 >0. 05 7,4 3, 3 5,6 2.9 >0, 1 >0, 1 >0, 2

Табляда 2.

СРЕДНЯЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ВОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ КОЛОРЕКТАЛЬНШ РАКОИ ПОСЛЕ РАННЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ВНУТРИБРШИНОИ ХИНИО-ИММУНОТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА И ЮЗ РАС ТА (нес).

группы больных ПО полу и возрасту группы исследуемых больных

основная п х + т сравнения п X ± т Р

все больные 50 14-, 3 1,5 63 9, 1 0, 9 <0, 05

женщины по ПОЛУ МУЖЧИНЫ Р' 36 15,4 1.9 14 11.9 1,9 >0, 05 36 9,6 1,2 27 3,5 1,2 >0, 05 <0, 05 >0. 1

моложе 60 лет по 60 лет и возрасту старше Р' 24 16,6 2,6 26 12,6 1,6 >0, 05 27 8,8 1,2 36 9,4 1,2 >0, 1 <0, 05 <0, 05

Таблиаа з.

ОДНОЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ ПОСЛЕ РАННЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ВНУТРИБРШИННОИ ХИМИО-ИКМУНОТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОПУХОЛИ (X).

ГРУППЫ больных однолетняя выживаемость Р

основная группа Р + т группа сравнения Р ± т

по тг-з величине Т Т4 Р' - 61.8 5,5 43,6 7,0 <0,05 26, 1 5, 6 27,1 5,6 >0, 1 <0. 05 >0, 05

НО по •наличию Н1 отдаленных метастазов Р' 57,9 7,0 48,4 7,1 >0, 05 23,1 5.3 29,7 5,8 >0.05 <0. 05 >0, 05

высокая по степени диФФерен- умеренная дировки и низкая Р' 68,6 6,6 48,3 7,1 <0.05 52.6 6,3 12.5 4,2 <0, 05 >0.05 <0. 05

ободочная кишка и по- ' ре кто-локализа- сигмоидный нии в переход кишечнике прямая кишка Р' 47,3 6,2 58,1 5,5 >0, 05 25,9 4,4 30,6 6,1 >0,05 <0. 05 <0,05

Таблида 4.

ДВУХЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ВОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ КОЛОРЕХТАЛЬНЫН РАКОН ПОСЛЕ РАННЕЙ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ВНУТРИВРШИННОИ ХИНИО-ИММУНОТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОПУХОЛИ (И).

группы больных двухлетняя выживаемость Р

основная группа Р + т группа сравнения Р 1 т

по тг-з величине Т Т4 Р' 27, 3 6, 3 15,4 5,1 >0, 05 6,7 3,1 4,1 2,5 >0, 1 >0, 05 >0, 05

МО по наличию М1 отдаленных метастазов Р' 10,5 4,3 19,4 5,6 >0, 05 3,8 2,4 5, 4 2.8 >0, 1 >0, 1 >0. 05

высокая по степени диФФерен- умеренная иировки и низкая Р' 31,3 б, б 10,3 4, 3 <0,05 5,3 2,6 6, 3 3,1 >0, 1 <0, 05 >0, 1

ободочная кишка и по ректо-локализа- сигмоидный пии в переход кишечнике прямая кишка Р' 10,5 4,6 25, 8 6, 2 >0, 05 5,6 2,9 >0, 05 <0, 05 <0, 05

Таблипа 5.

средняя продолжительность жизни больных распространенным ко/юректальньи раком после ранней послеоперационной внутрибрюшиннои хинио-иннунотерапии в зависимости от характеристики опухоли (нес).

группы больных группы исследуемых больных Р

основная п х ± т сравнения п X * т

по величине Т2-3 Т Т4 Р' 11 18.5 3.2 39 12.9 1.6 >0.05 15 9.9 2,2 48 9.0 0,9 >0, 1 <0, 05 <0, 05

МО по наличию М1 отдаленных метастазов Р' 19 15.4 2,6 31 13.3 1.8 >0, 1 26 9, 1 1.2 ЗТ 9,1 1,2 >0, 2 <0, 05 >0. 05

высокая по степени диФФерен- умеренная аировки и низкая Р' 16 19, Т 2,9 29 12,5 3,1 >0, 05 19 11,Т 1,6 32 7.6 1,2 <0, 05 <0, 05 >0, 1

ободочная кишка и по ректо-локализа- сигмоидный пии в переход кишечнике прямая кишка Р' 19 11,8 2.3 31 16, 1 2. 1 >0. 05 27 7,3 1,1 36 9,9 1,2 >0, 05 >0, 05 <0, 05

летней выживаемости и средней продолжительности жизни достигается при отсутствии отдаленных метастазов. Так среди больных без отдаленных метастазов 11 из 19 (57,9*) в основной группе и 6 из 26 (23,IX) в группе сравнения пережили 1 год (Р<0,05). Средняя продолжительность жизни составляла в основной группе -15,4+2,6 нес., и в группе сравнения 9,1 + 1,2 нес. (Р<0,05). Среди больных, имеющих отдаленные метастазы 1 год пережили 15 из 31 (48,4/) в основной группе и 11 из 37 (29,7/) в группе сравнения (Р>0,05). Средняя продолжительность жизни была 13,3+1,8 нес. в основной группе, и в группе сравнения 9, 1+Л.2 нес. (Р>0, 05) (табл. 3, 4, 5).

Анализ результатов применения ранней послеоперационной внутрибрюиинной химио- иммунотерапии у больных распространенным колоректальным раком выявил увеличение однолетней выживаемости при умеренно- и ннзкодиФФерендированяьгх опухолях, и двухлетней выживаености при высокодифференцированных опухолях. Средняя продолжительность жизни не зависит от степени диФФе-рендировки опухоли. Так однолетняя выживаемость у больных основной группы с высокой диФФеренпировкой опухоли была выше, чем у лиц с умеренной и низкой диФФеренпировкой в среднем на 20,5/. (Р<0, 05), а у пациентов группы сравнения - в среднем на 40,1/ (Р<о, 05). Хотя при этом различия между группами основной и сравнения были достоверны лишь больных с умеренно- и низко-дяФФеренцированяыми опухолями. Двухлетняя выживаемость у больных основной группы при высокой диФФерениировке опухоли была больше, чем при умеренной и низкой диФФеренпировке опухоли в среднем на 21,0/ (Р<0,05), а в группе сравнения двухлетняя выживаемость больных не зависела от степени диФФереннировки опухоли. Различия между группами основной и сравнения достоверны

при высокодиФФеренцированных опухолях (табл. 3, 4. 5).

Ранняя послеоперационная внутрибрюшиная химио-имнунотера-пия увеличивает однолетнюю и двухлетнюю выживаемость и среднюю продолжительность жизни больных распространенным колоректаль-ным ракок независимо от локализации опухоли выше или ниже тазовой брюшины. Так однолетняя выживаемость в основной группе у больных раком прямой кишки была выше на 27.5х, а у больных раком ободочной кишки и ректо-сигмоидного перехода - на 21,4/ чем в группе сравнения (Р<0. 05). двухлетняя выживаемость в основной группе у больных раком прямой кишки была выше на 20,2'/., а у больных раком ободочной кишки и ректо-сигмоидного перехода - на 10, 5У-, чем в группе сравнения (Р<0,05). Средняя продолжительность жизни больных раком прямой кишки в основной группе была больше на 6, 2 месяца, а при раке ободочной кишки и ректо-сигмоидного перехода - на 5 месяца чек в группе сравнения (Р;-0.05) (табл. 3, 4, 5).

Таким образом, ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химио- иммунотерапия при распространенном колоректапьном раке удлиняет одно- и двухгодичную выживаемость, среднюю продолжительность жизни. Наибольшее влияние ее на выживаемость и среднюю продолжительность жизни сказывается в течение первого года после курса лечения. На основании полученных результатов можно сделать вывод, что наибольшая эффективность ранней послеоперационной внутрибрюшинной химио- иммунотерапии в течение первого года отмечена при меньших размерах первичной опухоли и отсутствии отдаленных метастазов, умеренной и низкой степени диФФерендировки опухоли, к кошту второго года лучшие результаты получены при высокой степени диФФерендировки опухоли.

-23-выводы.

1. Ранняя послеоперационная внутрибрюшинвая химио- икму-нотерапия, включаюшая биомодулядию 5-фторурапила низкими дозами метотрексата и интерферона-альфа у больных распространенным колоректальным раком после паллиативных операций увеличивает однолетне» выживаемость на 25'/., двухлетию» на 11,2/-, среднюю продолжительность жизни - на 5, 2 мес.

2. Введенный в брюшную полость водорастворимый препарат у экспериментальных животных проникает в забршинную, тазовую клетчатку и клетчатку средостения.

3. У больных распространенным колоректальным раком проведение ранней послеоперационой вн.утрибршинной химио- имуноте-рашга не увеличивает частоту осложнений и не изменяет существенно иммунный статус.

4. Ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химио- иммунотерапия на основе биомодуляпии 5-Фторурадила низкими дозами метотрексата и интерФерона-альФа у больных распространенным колоректальным раком наиболее эффективна при меньшем объеме и распространенности опухолевого процесса и в течение первого года после курса лечения.

ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕНЕ ДИССЕРТАЦИИ,

1. К. ¡0. Чиликиди, А. ф. Лазарев, В. и. Игитов, Н. С. Братищева, К. Г. Нанонтов, И. й. Скворпова. Применение внутрибришнной хи-мио-иммунной терапии в раннем послеоперационном периоде в комплексном лечении распространенного колоректального рака. Проблемы онкологии: тезисы докладов 4 Всероссийского съезда онкологов. Ростов на Дону, 1995, с. 416.

2. К. У. ТсЫ1ШЖ, V. I. Г. I. Зкуоггзоуа,

A. F. Lazarev, Я. S. Bratysheva, E. G. Mamontov, H. Y. TchiliKidi. First preliminary results of use intraperitoneal application of 5-FU and Methotrexate with THF-a or IFH-a for patients with spread colorectal cancer. 19th International Congress of Chemotherapy, Montreal, Jul? 16-21, 1995. Am J Hed. 1995, 6a, Abstract #4003.

3. K. ffi. Чиликиди. А. Ф. Лазарев. Нетодика хинио - иммуно те pa -пии распространенного колоректального рака. Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии. Иркутск, 1996, с. 76.

4. К. ю. Чиликиди, А. ф. Лазарев, А. П. Блинов, К, Г. Мамонтов,

B. А. Каменев, Е. В, Селиванов, Н. А. Кузнецова, В. К. Порупов, о.г.Симонова. Сравнительная эффективность различных схем ранней послеоперационной химио-иммунотерапии распространенного колоректального рака. Актуальные вопросы онкологии. Тезисы докладов конференции, носвяшенной 50-летию онкологической службы Алтайского края. Барнаул, 1996, с. 260.

5. К. Ю. Чиликиди, А. ф. Лазарев, Я. Ф. Зверев, В. И. Игитов. Применение внутрибрюшинной химиотерапии в качестве локально-регионарной для внутри- и внебрюшинных поражений колоректального рака. Там же, с. 259.

6. К. Ю. Чиликиди, А. Ф. Лазарев, А. П. Блинов, К. Г. Намонтов. Предварительная оценка эффективности применения питокинов, совместно с дитостатиками при распространенном колоректальном раке. Тезисы докладов Всероссийской конференции по онкологии "Комбинированное и комплексное лечение злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и органов дыхания". Москва, 1996, с. 101.

7. К. Ю. Чиликиди, В. И. игитов, В. Ф. Чеганов, Н. А. Кузнецова.

Анализ неудач и ослохнений химиотерапии колоректального рака. Там же, с. 100.

8. К. Ю. Чиликиди, А. Ф. Лазарев. Влияние применения интерфе-рона-альФа и TNF-a совместно с химиотерапией на иммунную систему и клиническую эФФекьтивность лечения колоректального рака. 1 съезд онкологов стран СНГ, Носква, 1996.

9. А.Ф.Лазарев, X. 50. Чиликиди. Ранняя послеоперацимонная химиотерапия распространенного колоректального рака: новый подход в дриорететах опенки эффективности. Актуальные вопросы колопроктологии. Волгоград, 1997, с. 33.

10. К. Ю. Чиликиди, А. ф. Лазарев. Химио-иммунотерапия распространенного колоректального рака. Актуальные вопросы клинической медицины. Иркутск, 1997, с. 279.

И. К. Y. TchiliKidi, V. A. Kaxaenev, Я. A. Kuznetsova,

Ы. Y. Tchi liKidi. Early postoperative chemo-immunotherapy for advanced colorectal cancer: a survival benefit vith satisfactory quality of life - growth delay approach. Proc. ASCO, 1998, v. 17, p. 303a.

Рационализаторские предложения:

1. Способ внутрибрюшиняой хиниотерапии. Н17 от 25. 01. 95.

2. Устройство и способ интраоперационной катетеризации брюшной полости для длительной химиотерапии». Я18 от 25. 01.95.

3. Способ лекарственной терапии колоректального рака. Ы40 от 20. Об. 96.