Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

Жакупова, Жанна Сагындыковна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Жакупова, Жанна Сагындыковна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

На правах рукописи

□□3473243

ЖАКУПОВА ЖАННА САГЫНДЫКОВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ЗНАЧЕНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ И МЫШЕЧНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ СИНДРОМЕ МАРФАНАУДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

1 8 ЮТ 2009

003473243

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии (директор - член-корреспондент РАМН профессор А.Г. Румянцев)

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор В.М. Делягин Оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Финогенова Наталья Анатольевна Доктор медицинских наук, профессор Галина Владимировна Римарчук

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 26 » июня 2009 года в __час. на заседании

Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, 117, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФГНКЦ ДГОИ и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Генерализованная дисплазия соединительной ткани, характеризующаяся преобладанием длинных размеров тела над поперечными (долихостеномелия), нередко встречается в общей популяции. Классическим её проявлением является синдром Марфана (СМ). СМ воспринимается большинством специалистов как редкое состояние и ассоциируется с арахнодактилией, подвывихом хрусталика и аневризмой аорты. Однако синдром (болезнь) Марфана встречается в популяции с частотой от 1:10 ООО -1:20 ООО населения до - 1:5 ООО (McBride et al., 2006; М. Chen, 2007), что свидетельствует о большом числе стёртых форм, не имеющих классической триады признаков (арахнодактилия, подвывих хрусталика, аневризма аорты). Синдром обусловлен изменением гена на 15 хромосоме (15ql5-21), ответственного за синтез фибриллина, важнейшей составной части микрофибрилл эластических волокон. В одном гене описано уже более 500 мутаций, что делает понятным вариабельность симптомов (М. Chen, 2006). Возможен синдром Марфана (СМ) без астенического сложения (маскулинный тип взрослых), который встречается значительно чаще и оставляет много случаев не диагностированными (R. Pyeritz, 1993). Генетическая диагностика генерализованной дисплазии соединительной, в том числе синдрома Марфана, возможна не во всех случаях, сложна, достаточно дорого стоит. До сих пор одним из первых методов диагностики является т.н. «омнибусный»: диагностика синдрома по внешнему виду пациента, по результатам морфометрии. Но морфометрические характеристики тела, используемые в качестве критериев диагноза, могут существенно разниться в разных этнических группах, что приведёт либо к гиподиагностике, либо к гипердиагностике синдрома дисплазии. Такая работа была проведена в США по отношению к белым и неграм (McKusik, 1970). В нашей стране, где «генетико-популяционная палитра» нисколько не беднее, аналогичных исследований явно недостаточно. Более того, существует возрастная динамика симптомов. Манифестные случаи в раннем детском возрасте редки, обычно клиническая картина формируется в препубертатный и в ранний пубертатный период (F. Tiecke et al., 2001). Требуется дальнейшее уточнение диагностических признаков и возраста, с которого они становятся значимыми.

У людей с генерализованной дисплазией соединительной ткани в той или иной степени могут изменяться все системы. При описании кардиальных изменений внимание исследователей сосредоточивается на расширении аорты, пролабировании клапанов, показателях насосной функции и т.д. Диастолические характеристики, которые изменяются раньше систолических (J. de Backer et al., 2007), изучены меньше.

Среди детей и подростков с генерализованной дисплазией соединительной ткани, особенно с «классическим» синдромом Марфана как наиболее ярким состоянием, нередко встречаются пациенты с «миопатическими» чертами: малая масса мышечной ткани, гипотония, сколиоз, контрактуры суставов. В редких случаях описана центролокулярная миопатия (L. Dubravka et al., 1979). Свойственные генерализованной дисплазии соединительной ткани неблагоприятные изменения сердца (расширение аорты, нарушения ритма, неревматическая недостаточность митрального клапана), гипермобильность и/или контрактуры суставов приводят к существенному снижению двигательной активности и ещё больше усугубляют изменения мышц. В ряде сообщений приводятся сведения о плейотропной манифестации мышечного синдрома при наследственной патологии соединительной ткани (H.Goebel, 1973; J. Schatz, 2005), но адекватных исследований мышц с привлечением современных методик не выполнялось.

Сведения об умственных способностях людей с синдромом Марфана и их эмоциональном статусе не всегда однозначны. Принято считать, что индекс интеллектуальности (IQ), определяемый по стандартным методикам, адаптированных к возрасту обследованных, не отличается от популяции (К. Hoffaman et al., 1988), хотя в других публикациях синдром Марфана связывают с затруднениями в учёбе даже при нормальном IQ, склонности к психозам (J. Leone et al., 1978, P. Sirota et al.,1990).

Таким образом, внимание исследователей концентрировалось преимущественно на проявлениях «классического» синдрома Марфана: аневризме аорты, подвывихе хрусталика, арахнодактилии и т.д. Ряд других признаков изучен недостаточно.

Цель исследования: Усовершенствовать раннюю диагностику синдрома Марфана и выявить субклинические признаки изменения сердца и мышц у этих детей. Задачи исследования:

1. Усовершенствовать диагностику долихостеномелии как одного из основных признаков синдрома Марфана, в том числе и на примере разных популяций.

2. По данным ультразвуковых исследований описать основные морфометрические характеристики левых отделов сердца и аорты и выделить диагностически значимые.

3. Изучить показатели диастолы левого желудочка у детей и подростков с синдромом Марфана.

4. По результатам эхографических, электрофункциональных методов и гистологических исследований представить состояние мышц при синдроме Марфана.

тела у европеоидов преобладает на верхним, у азиатов это преобладание выражено меньше. Арпобирован новый признак долихостеномелии: преобладание длинного размера ногтя над его поперечным. По данным ультразвуковых исследований для диагноза синдрома Марфана наиболее значимым являются не диаметры камер сердца, а стандартизованный относительно площади тела диаметр аорты. Как диагностически значимый признак он появляется у детей и подростков с площадью тела 1,3 м2 и более. Выявлено увеличение массы миокарда у детей и подростков с синдромом Марфана. При сохранных систолических и некоторых диастолических интервалах сердечного цикла выявлено удлинение фазы изоволюмного расслабления и снижение скорости увеличения диаметра левого желудочка в диастолу. Уточнено состояние мышц, их изменение по миопатическому типу, что может рассматриваться как одно из проявлений синдрома Марфана. В нервных волокнах визуализированы очаги отёка, дистрофии и склероза. Отмечено, что в ответ на эмоциональные нагрузки дети с синдромом Марфана реагируют общей симпатической гиперактивацией, что проявляется усиленной экскрецией норадреналина с мочой.

Практическая ценность. Выявленные особенности антропометрических характеристик различных популяционных групп могут быть использованы не только с целью совершенствования диагностики синдромов дисплазии соединительной ткани, но и для оценки гармоничности развития детей и подростков. Представленные особенности размеров ногтей у людей с синдромом долихостеномелии могут служить для целей скрининга и основанием для проведения более трудоёмких обследований.

Отмеченные нами эхокардиографические проявления данного варианта дисплазии соединительной ткани могут рассматриваться как ранние признаками изменения миокарда. Выявленные особенности мышечной системы должны учитываться при наблюдении за ребёнком.

Апробация работы. Материалы исследования представлены на X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VII Всероссийском научном форуме «Радиология-2006» (Москва, 2006), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (Орёл, 2008), Всероссийской научной конференции с международным участием «Демографическая ситуация в современной России: состояние и перспективы 27-28 ноября 2008 г.» (Тверь, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в Российскую детскую клиническую больницу, Тульскую областную детскую больницу, используются для занятий со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами, слушателями курсов ФУВ РГМУ.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на ... страницах стандартного текста и включает ... рисунков, ... таблиц и ... графиков. Библиография включает ... источника отечественной и ... зарубежной литературы.

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор центра член-корреспондент РАМН, профессор А.Г. Румянцев) на базе Российской детской клинической больницы (главный врач - профессор H.H. Ваганов), Автор выражает благодарность сотрудникам отделений поликлинического (зав. - д.м.н. Н.С. Сметанина), торакальной хирургии (зав. - Т.А. Горицкая), офтальмологии (зав. - к.м.н. И.М. Чинёнов), патоморфологии (зав. - к.м.н. В.П. Нажимов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Всего обследовано 95 детей и подростков в возрасте от 8 до 20 лет (табл. 1). Диагноз синдрома Марфана устанавливали по Гентским критериям (R. Pyeritz, 1993). Диагноз СМ основывается на клинической картине. Необходимо наличие минимум двух основных признаков и несколько дополнительных. Мальчиков было 45, девочек - 40. 65 (68,4%) детей имели в семье одного родственника с синдромом Марфана. Ещё у 5 случаев СМ в семье были вероятны. Таким образом, в 73% случаев мы наблюдали семейные формы синдрома Марфана.

Таблица 1.

_Возраст обследованных пациентов _

Медиана Min Мах

Возраст 14 8 20

Как видно из табл. 1, мы обследовали детей преимущественно пубертатного возраста, когда признаки долихостеномелии видны наиболее отчётливо. Фенотипические признаки синдрома Марфана у детей первых лет жизни выявляются редко, только в очень тяжёлых случаях. Детям с синдромом долихостеномелии выполняли полное клиническое обследование. Всех пациентов осматривал окулист, невропатолог и, по показаниям, другие специалисты. Для уточнения состояния внутренних органов проводили по стандартным методикам ультразвуковую локацию сердца. Ультразвуковые исследования выполняли на аппаратах АКУСОН ХР (США) и АКЬЮВИКС (Южная Корея) при частоте излучения 3-5-7 Мгц. Определяли морфофункциональные характеристики миокарда и состояние аорты. Фазы

сердечного цикла определяли по характеристике движения задней стенки левого желудочка. Ультразвуковые исследования сердца и мышц выполняли по рекомендациям экспертов ВОЗ (П. Пальмер, 2004). В связи с тем, что обследовались дети разного возраста, мы стандартизовали размеры камер сердца и диаметр аорты по площади тела. Массу миокарда левого желудочка в граммах рассчитывали по формулам N. Nanda et al. (1978). Для этого разность общего объёма левого желудочка и его полости умножали на переходный коэффициент 1,05. Надёжность эхографического определения массы левого желудочка подтверждена и отечественными учёными (В.Л. Карпман и соавт., 1994). Оценили длительность фаз сердечного цикла. В качестве одного из показателей эластичности миокарда определили скорость увеличения диаметра левого желудочка в диастолу, т.е. разницу между конечно-диастолическим и конечно-систолическим диаметрами левого желудочка за период диастолы. Для уточнения морфометрических показателей сердца определили размеры полостей левого желудочка и предсердия, аорты у 136 детей с синдромом гипермобильности суставов, который рассматривается как дисплазия соединительной ткани, встречается в популяции в зависимости от этнических и индивидуальных особенностей с частотой 5%-10% и более и имеет много общих проявлений с синдромом Марфана (R. Grahame, 1999; К. Murray et al., 2001; W. Koopman, 2003). Ряд авторов даже считает возможным описывать диастолические нарушения на примере синдрома Марфана и сходных (related) состояниях (М. Porciani et al., 2009). В специализированных отделениях проводили записи электромиограмм методом накожного отведения потенциалов и вызванных нейросенсорных потенциалов. При наличии соответствующих показаний для исключения первичного мышечного процесса (миопатии) проведено гистологическое изучение мышц. Биоптаты брали из прямой мышцы спины при операции по поводу эктазии твёрдой оболочки спинного мозга (у 7 пациентов) или из большой грудной мышцы при операции по поводу воронкообразной грудной клетки (у 12 больных). Для световой микроскопии биоптат помещали в забуференный раствор параформальдегид-глютаральдегида. После заливки парафином готовили срезы и окрашивали их гематоксилин-эозином, по Маллори 3-хромом и на ШИК-реакцию и изучали при увеличении в 200 и 400 раз. В процессе общего обследования оценивали индекс интеллектуальности (IQ) по тесту Кеттела. Степень дефицита внимания с или без гипермобильности определяли по рекомендациям Американской психиатрической ассоциации. Для объективизации заключений о психо-эмоциональных нарушениях у 18 детей изучена экскреция норадреналина с мочой в покое и при умственной нагрузке (решение математических задач по школьной программе). Определение концентрации норадреналина в моче проводили по методике D. Becker (1987). Нормативы по экскреции

норадреналина взяты из работы О.В. Гончаровой (2008). Для выявления особенностей морфометрических характеристик в период диспансеризации в детских дошкольных учреждениях и в школах обследованы 397 детей и подростков, которые и составили контрольную группу. Как один из общих признаков долихостеномелии мы изучили соотношение длинного и поперечного размера ногтя. Для этого определяли на указательном пальце левой кисти (для правшей) длинник ногтя в миллиметрах от кожного валика до основания белой полоски на его краю и поперечник - на середине указанного длинного размера ногтя (Р. Cohen et al., 1993). Результаты обработаны математически с использованием непараметрического критерия Mann-Whitney, Wilcoxon, Matched Pairs Test, «теории есть различия против теории нет различий». Различия принимали за статистически значимые при р=0,05 или менее.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Итоги общеклинического обследования. В специальной литературе по биологии человека (N. Willy, 1997) описываются морфометрические варианты размеров тела, формы некоторых органов, свойственные различным этническим группам. В связи с этим мы посчитали, что в различных популяциях определение морфометрических характеристик тела, на которых строится диагностика синдрома Марфана, может потребовать отдельных исследований. В качестве первого этапа мы определили соотношение длины верхнего сегмента тела к длине нижнего (табл. 2, рис. 1).

Таблица 2.

Соотношение верхний сегмент-нижний сегмент тела у азиатов (А) и европеоидов (Е).

Возраст, лет Этническая группа п Медиана Min Мах Р Mann-Whitney

5 А 31 1,08 1,01 1,14 0,000000

Е 31 1,00 0,90 1,07

6 А 31 1,05 0,95 1,12 0,000004

Е 20 0,99 0,87 1,05

7 А 12 1,04 0,92 1,12 0,001875

Е 17 0,96 0,85 1,06

8 А 15 1,01 0,90 1,09 0,001419

Е 20 0,94 0,84 1,03

10 А 18 1,01 0,90 1,12 0,000034

Е 18 0,93 0,79 1,01

12 А 20 0,97 0,83 1,07 0,006093

Е 27 0,89 0,75 1,03

14 А 23 0,94 0,83 1,10 0,025893

Е 13 0,87 0,75 1,03

15 А 8 0,93 0,86 1,01 0,070230

Е 16 0,87 0,76 1,01

17 А 14 0,98 0,86 1,10 0,162930

Е 19 0,91 0,78 1,03

18 А 22 1,01 0,86 1,10 0,000034

Е 22 0,90 0,79 1,02

0.70

5М 6М 7М 8М ЮМ 12М 14М 15М 17М 18М 5Е БЕ 7Е 8Е 10Е 12Е 14Е 15Е 17Е 18Е

Р МесИап □ 25%-75% I Мт-Мах

возраст/расса

Рисунок 1. Графическое изображение динамики диагностического признака долихостеномелии - соотношение верхний сегмент тела-нижний сегмент тела - у азиатов (А; верхняя линия) и европеоидов (Е; нижняя линия, пунктир) в зависимости от возраста.

Как видно из табл. 2 и рис. 1, практически во всех возрастных группах у европейцев, в противоположность обследованной группе азиатов, это соотношение сдвинуто в пользу нижнего сегмента, который у них оказывается длиннее, чем в обсуждаемой группе азиатов. Максимальное превалирование нижнего сегмента тела отмечено в 14-15 лет. Нельзя исключить, что это происходит за счёт возрастной динамики секреции различных гормонов. До пубертата в ранний пубертатный период рост ребёнка определяется гормонами коры надпочечников, формирующих осевой скелет, а с развёртыванием пубертатного периода рост определяется гормоном роста, наиболее активно влияющим на рост конечностей (С. Ке1паг, 1995).

Превалирование длинных размеров тела над поперечными - генеральный признак синдрома долихостеномелии, этот признак является универсальным. Мы поставили своей целью найти внешнее выражение этого признака, достаточно хорошо заметное, которое бы могло послужить основанием для более трудоёмких обследований (определение размаха рук, соотношение сегментов тела и т.д.). Для этого мы оценили соотношение длинного и поперечного размера ногтя указательного пальца левой руки (для правшей), т.к. левая кисть у правшей меньше, чем правая (табл. 3, рис. 2).

Таблица ^

Соотношение длинного размера ногтя к его поперечному размеру у детей с синдромом Марфана и в контрольной группе

Медиана Min Мах

Синдром Марфана (п = 12) 1,44 1,32 1,61

Контроль (п = 12) 1,03 0,98 1,15

Различия статистически значимы: р = 0,000032 1,7

Синдром Марфана

Контроль

Рисунок 2. Графическое изображение различий коэффициента соотношения длинного размера ногтя указательного пальца к поперечному.

При общем обследовании отмечали жалобы общего характера (утомляемость, боли сердце), 39 человек (41,1%) жаловались на головные боли. Головные боли у детей с синдромом Марфана зарегистрированы значительно чаще, чем в популяции школьников (10%) без синдрома долихостеномелии (Н.Ю. Будчанова, 2008). Из дополнительных признаков, обычно не фиксируемых исследователями, следует отметить нарушения прикуса (78 детей - 82,1%), щелчки височно-нижнечелюстного сустава, боли в области височно-нижнечелюстного сустава, орофациальные боли.

Эктазии твёрдой оболочки спинного мозга зарегистрированы у 8 пациентов. Общая манифестная клиническая картина позволила установить у них диагноз СМ до 7-летнего возраста. Пациенты с эктазией твёрдой оболочки спинного мозга жаловались на головные боли (7/8), Головные боли усиливались в вертикальном положении и уменьшались в положении лёжа, что могло свидетельствовать о понижении внутричерепного давления при перераспределении ликвора в вертикальном положении. Кроме того, отмечались боли в

спине (5/8), обычно в нижнем грудном - верхнем поясничном отделах, боли в нижней части живота (4/8) без признаков цистита, радикулопатии (1/8).

У всех детей отмечались нарушение осанки и плоскостопие. 70 детей (73,7%) отмечали боли в различных группах мышц. У 17 детей на первом году жизни регистрировали снижение мышечного тонуса. Далее отмечались гипотрофия мышц, что вообще свойственно синдрому Марфана (И.А. Нарычева, 1985), снижение силы мышц (14 детей), затруднения при подъёме по лестнице. У 9 детей зарегистрировано нарушение тонкой моторики.

При дальнейшем изучении состояния мышц у всех детей и подростков с признаками гипотрофии мышц, слабостью, затруднением подъёма по лестнице отмечались изменения электромиограмм и эхограмм мышц. Из 15 больных без клинических признаков миопатического синдрома миогенный уровень поражения по данным электромиографии зарегистрирован у 10, что проявлялось количественным снижением электрической активности. В литературе миопатический синдром при болезни Марфана связывают с патологией фибриллина (M. Behan et al., 2003). При изучении соматосенсорных вызванных потенциалов с N. tibialis задержка сигнала зарегистрирована у 6 пациентов с эктазией твёрдой оболочки спинного мозга и у 3 - без эктазии. Связи между выраженностью эктазии и изменениями соматосенсорных потенциалов в данной группе пациентов не обнаружено.

Эхографически у пациентов с синдромом Марфана выявлено умеренное повышение акустической плотности мышц, визуализировалось множество прослоек соединительной ткани, что напоминало рисунок птичьего пера.

Гистологически наряду с полигональными волокнами, встречались разнокалиберные круглые волокна размером от 10 до 65 мкм в диаметре. В ряде пучков количество волокон уменьшалось. Наряду с этим редко встречались небольшие пучки тонких волокон (5 мкм в диаметре). В единичных волокнах отмечалась миграция ядер внутрь волокна, увеличение соединительной ткани в эндо- и перимиз.ии различной ширины, плотности, степени зрелости, отёк межуточной ткани и перимизиальный. В перимизиуме обнаруживались небольшие лимфоцитарные инфильтраты вокруг распадающихся волокон. Зафиксировано уменьшение и неравномерное расположение гранул гликогена, в единичных волокнах - грубые гранулы гликогена на периферии волокна и между фибриллами, базофилия, местами некоторая метахроматичность цитоплазмы миоцитов. В нервных волокнах отмечены выраженный отёк, дистрофические и склеротические изменения.

Гистологические изменения подтверждают эхографические находки, отклонения на электромиограммах. Изменения нервных волокон могут быть одной из возможных причин обнаруженной нами нарушения проводимости.

По итогам специализированного обследования у психологов 37 детей средний индекс 1(3 на момент обследования составлял 110,2±12,7 (пределы колебаний 75-133). Пограничны показатели 1(2 (75, 77 и 79) были у 3 детей. Эти три ребёнка был левшами. В группе детей достаточно высоким КЗ леворуким был 1 ребёнок и ещё 1 был скрытым левшой Нейропсихологические проблемы зарегистрированы у 24 детей (64,9%), в том числе у (41%) девочек и 17 (85%). У 12 (32,4%) пациентов были затруднения в учёбе (из них 3 -пограничным 1(2). Дети с низким происходили из материально неблагополучных семей. 10 детей из 12 со школьной неуспешностью зарегистрирован синдром суставной гипермобильности, в том числе у 5 - тяжёлый. Суставная гипермобильность у детей бе нейропсихологических проблем зарегистрирована только в 2 случаях, в обоих случаях умеренная (р<0,01). Дети с СМ характеризовались высокой тревожностью, школьньм страхами. Общая тревожность усугублялась низкой самооценкой, особенно свойственной детям с нарушениями зрения, деформацией грудной клетки. Много беспокойства вызывал внешний вид, отличающийся от сверстников.

Для оценки возможных факторов, влияющих на эмоциональные реакции детей с синдромом Марфана, дксплазией соединительной ткани, мы определили экскрецию норадреналина с мочой у детей без генерализованной дисплазии соединительной ткани и у детей с дисплазией.

При изучении экскреции норадреналина выяснилось, что в покое выделение норадреналина с мочой у детей с синдромом Марфана составляло 27,7±4,9 нг/мл/час (норма - 34,0±7,7 нг/мл/час). После эмоциональной нагрузки экскреция норадреналина повышалась до 125,3±10,1 нг/мл/час против 69,8±10,9 нг/мл/час у детей без синдрома Марфана (табл. 4, рис. 3). Таким образом, выявлена повышенная симпатическая активация у детей с синдромом Марфана.

Таблица 4.

Выделение норадреналина с мочой у детей без дисплазии соединительной ткани и с дисплазией в состоянии покоя и при эмоционально-умственной нагрузке (нг/мл/час).

п Медиана Мт Мах

Норма, покой 20 33,0 24,0 41,0

Норма, нагрузка 20 68,0 49,0 76,0

Диеплазия, покой 20 34,5 27,0 42,0

Дисплазия, нагрузка 20 120,0 90,0 140,0

Норма покой Дисплазия покой

Норма нагрузка Дисплазия нагрузка

□ Median

□ 25%-75% I Min-Max

Рисунок 3. Выделение норадреналина с мочой у детей с дисплазией соединительной ткани (СМ) и без неё в состоянии покоя и после эмоциональной нагрузки.

Норма покой-нагрузка Wilcoxon Matched Pairs Test p = 0,000089. Дисплазия покой-нагрузка Wilcoxon Matched Pairs Test p = 0,000022. Норма покой - дисплазия покой Mann-Whitney р = 0,165340. Норма нагрузка - дисплазия нагрузка Mann-Whitney р = 0,000000

Как видно из табл. 4 и рис. 3, в покое выделение норадреналина у детей с СМ, дисплазией соединительной ткани, и без дисплазии практически одинаково. Усиление выделения норадреналина при эмоциональной нагрузке свойственно всем детям, что отражает общую реакцию на стресс. Но особенно резко выделение норадреналина повышается у детей с синдромом Марфана, что может объяснять их тревожность, затруднения при восприятии учебного материала, гиперподвижность. Полученные нами дополнительные сведения о склонности детей с СМ к гиперсимапатикотонии, тревожности объясняют успех применения фенибута в качестве симптоматической терапии (И.А. Нарьгчева и соавт., 1991).

Известно, что основным для диагностики СМ являются его соматические проявления (внешний вид, изменения скелета, сердца, глаз и т.д.). Чтобы выяснить клиническое значение числа стигм и дать возможность врачу сразу выделить пациентов, требующих особого внимания при диспансерном наблюдении, мы разделили детей с СМ на 2 группы.

1 группу составили 65 детей, у которых было 5 и более признаков долихостеномелии (рост, соотношение сегментов тела, симптомы Мардоха, запястья, превалирование размаха рук на ростом, килевидная или вдавленная грудина). 2 группу составили 30 детей, у которых число признаков СМ было меньше 5.

В 1 гр. зарегистрированы все случаи подвывиха хрусталика (9 детей). Подвывих хрусталика происходил вверх, что является одним из дифференциально-диагностических признаков отличия СМ от его возможной фенотипической копии - гомоцистинурии (О.В. Лисиченко, 1986). В этой же группе регистрировался пролапс митрального клапана со сбросом 3 степени позднесистолический (41 ребёнок) и пансистолический (24 ребёнка). У 15 детей изменялась функция нескольких клапанов. Из них у 12 зарегистрированы признаки миксоматозной дегенерации в виде утолщения створок, нечёткости изображения, переднесистолического выброса хорд митрального клапана, а у 2 - двухстворчатый клапан аорты (табл. 5).

Таблица 5.

Сравнительная характеристика пациентов 1 группы (дети с 5 и более признаками СМ)

и 2 группы (число признаков СМ менее 5)

Группы и число ~"~-—^обследованных Признаки 1 группа п = 65 2 группа п = 30 р

Кардиалгии 65 15 <0,001

Миксоматозное перерождение створок клапанов 12 1 0,0564

Синдром Клерк-Леви • 3 0 0,5492

Расширение аорты 20 3 0,0383

Регургитация 3 степени 7 0 0,0935

Смерть от разрыва аорты в семейном анамнезе 4 0 0,3042

Переднесистолический выброс хорд митрального клапана 12 0 0,0159

Таким образом, при наличии большого числа признаков СМ требуется комплексное обследование ребёнка. В качестве значимых признаков можно учитывать кардиалгии, расширение аорты, переднесистолический выброс хорд митрального клапана, в определённой степени - миксоматозное перерождение створок митрального клапана, что по данным эхографии проявлялось утолщением и «шероховатостью» его створок. Исходя из патогенеза синдрома Марфана, логично было бы в качестве значимого признака рассматривать и анамнестические сведения о случаях разрыва аорты. Но небольшое число наблюдений, видимо, не позволило получить статистически значимую разницу в частоте этого признака в двух группах.

Итоги кардиологического обследования. Поражение сердца (пролабирование клапанов, их миксоматозная дегенерация) и аорты с её расширением вплоть до формирования аневризмы, считаются одними из кардинальных признаков синдрома Марфана. Но предстоит выяснить, какие морфометрические характеристики левого желудочка могут считаться диагностически значимыми для детей с дисплазией соединительной ткани. Мы оценили диаметры левого желудочка и левого предсердия, стандартизовав их по отношению к площади тела. Как видно из таблиц 6 и 7, рисунков 4 и 5 конечно-систолический размер левого желудочка как показатель насосной функции сердца не изменялся, точно так же, как и диаметр левого предсердия, даже несмотря на наличие регургитации. Можно предположить, что в этом возрасте грубых морфометрических изменений сердца ещё не сформировалось.

Таблица 6

Конечно-систолический размер левого желудочка в зависимости от площади тела (м2)

Площадь тела, м2 Статус N медиана Мш Мах Р МаппЛУИйпеу

0,3 Норм. 17 1,70 1,50 1,80 0,433204

Диспл. 17 1,70 1,50 1,80

0,5 Норм. 17 1,80 1,60 1,90 0,759632

Диспл. 17 1,80 1,70 1,96

0,7 Норм. 17 2,20 2,10 2,40 0,683212

Диспл. 17 2,25 2,10 2,35

0,9 Норм. 17 2,40 2,20 2,65 0,375281

Диспл. 17 2,35 2,20 2,50

1,1 Норм. 17 2,60 2,30 2,85 0,759632

Диспл. 17 2,60 2,40 2,80

13 Норм. 17 2,80 2,60 3,00 0,357060

Диспл. 17 2,80 2,60 3,20

1,5 Норм. 17 2,90 2,70 3,30 0,474458

Диспл. 17 2,90 2,70 3,30

1,7 Норм. 17 3,20 2,70 3,40 0,733861

Диспл. 17 3,20 2,96 3,40

0,3/Н 0,5/Н 0,7/Н 0,9/Н 1,1/Н 1.3/Н 1,5/Н 1.7/Н П 25%-75%

0,3/Д 0,5/Д 0.7Щ О.Э/Д 1.1/Д 1,3/Д 1,5/Д 1.7/Д I Мт-Мах площадь тела/статус

Рисунок 4. Конечно-систолический размер левого желудочка у детей с дисплазие соединительной ткани (Д) и без неё (Н).

Таблица 7

Размер левого предсердия (см) в зависимости от площади тела (м2)

Площадь тела, м*1 Статус N медиана Мт Мах Р Мапп-\УЫ1пеу

0,3 Норм. 17 1,72 1,60 1,75 0,274293

Диспл. 17 1,72 1,60 1,75

0,5 Норм. 17 1,90 1,80 2,20 0,609829

Диспл. 17 1,90 1,80 2,20

0,7 Норм. 17 2,20 2,10 2,30 0,785665

Диспл. 17 2,20 2,10 2,30

0,9 Норм. 17 2,30 2,10 2,40 0,231307

Диспл. 17 2,25 2,10 2,40

1,1 Норм. 17 2,40 2,25 2,65 0,562892

Диспл. 17 2,45 2,25 2,70

1,3 Норм. 17 2,60 2,50 2,75 0,413360

Диспл. 17 2,60 2,50 2,75

1,5 Норм. 17 2,70 2,40 2,90 0,811933

Диспл. 17 2,70 2,50 2,76

1,7 Норм. 17 2,80 2,60 3,00 0,474458

Диспл. 17 2,75 2,60 3,00

площадь тела/статус I Мю-Мах

Рисунок 5. Графическое изображение динамики стандартизованного размера левого предсердия у детей различных возрастных возрастных групп с дисплазией соединительной ткани (Д) и в контрольной группе (Н).

Таблица 8.

Диаметр аорты (см) в зависимости от площади тела (м2)

Площадь тела, м2 Статус N медиана Min Мах Р Mann-Whitney

0,3 Норм. 17 1,30 1,25 1,35 0,733861

Диспл. 17 1,30 1,30 1,34

0,5 Норм. 17 1,50 1,40 1,60 0,339392

Диспл. 17 1,50 1,40 1,60

0,7 Норм. 17 1,70 1,60 1,80 0,517724

Диспл. 17 1,70 1,65 1,90

0,9 Норм. 17 2,00 1,75 2,10 0,193217

Диспл. 17 2,00 1,80 2,20

1,1 Норм. 17 2,10 1,90 2,30 0,865064

Диспл. 17 2,00 1,90 2,30

1,3 Норм. 17 2,23 2,10 2,40 0,001521

Диспл. 17 2,40 2,20 2,50

1,5 Норм. 17 2,40 2,10 2,50 0,000002

Диспл. 17 2,50 2,40 2,70

1,7 Норм. 17 2,50 2,40 2,60 0,000000

Диспл. 17 3,10 2,80 3,40

0.3/Н 0.5/Н 0.7/Н 0.9/Н 1.1/Н 1.3/Н 1.S/H 1.7/Н П 25%-75%

0,3/Д 0.5/Д 0.7/Д О.Э/Д 1.1/Д 1.3/Д 1.5/Д 1.7/Д I Min-Max

площадь тела/статус

Рисунок 6. Графическое изображение динамики стандартизованного показателя диамет аорты у детей с дисплазией соединительной ткани (Д) и в контрольной группе (Н).

Как видно из табл. 8 и рис. 6 по мере роста ребёнка происходит увеличен стандартизованного диаметра аорты, который в итоге начинает превышать аналогичн размеры у здорового ребёнка. Таким образом, именно этот показатель может быть выбр как диагностически значимый, но отсутствие расширения аорты при площади тела ребён менее 1,3 м2 ещё не свидетельствует об отсутствии синдрома долихостеномелии.

Учитывая наличие гемодинамических сдвигов у детей с синдромом Марфа (пролабирование митрального клапана, регургитация, наличие у некоторых из н двухстворчатого клапана аорты, симпатикотония) мы определили стандартизованную мае миокарда (на площадь тела). См. табл. 9 и рис. 7.

Таблица

Соотношение массы миокарда (г) и площади тела (м2) у детей с синдромом Марфана I

в контрольной группе.

Медиана Min Мах

Синдром Марфана, пролапс с регургитацией. п = 19 125,4 89,9 163,7

Контроль, п = 19 86,1 73,9 102,7

р = 0,000001

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70

Синдром Марфана

° Мес1гап . 25%-75% ___Мт-Мах

Контроль

Рисунок 7. Стандартизованный показатель массы миокарда у детей с синдромом Марфана и в контрольной группе.

Как видно из представленных таблицы и графика, у детей с синдромом Марфана масса миокарда увеличена. И в группе детей с синдромом Марфана, и в контрольной группе дети не занимались спортом. Можно предположить, что увеличение массы миокарда вызвано не только вероятной объёмной перегрузкой левого желудочка на фоне регургитации, симпатикотонии, которая считается одним из условий возникновения феномена пролабирования митрального клапана, но и изменением самого миокарда того же характера, что и изменения в скелетных мышцах: развитие соединительной ткани. Но эта гипотеза ещё требует проверки.

Изменение массы миокарда влечёт за собой изменение диастолы. По нашим данным длительность фазы быстрого наполнения была не изменена. Однако длительность фазы изоволюмного расслабления оказалась увеличена (табл. 9, рис. 8).

Таблица 9.

Медиана Мш Мах

Синдром Марфана. п = 16 0,093 0,069 0,120

Контроль, п = 16 0,060 0,048 0,071

р = 0,000002

0,13

0,04

□ МесКап I I 25%-75° ~Т~ Мю-Мах

Синдром Марфана

Контороль

Рисунок 8. Время изоволюмного расслабления левого желудочка у детей с синдромо Марфана и в контрольной группе.

В качестве показателя эластичности миокарда мы определили скорость увеличени диаметра левого желудочка в диастолу, т.е. разницы между конечно-диастолически диаметром и конечно-систолическим в течение диастолы. Эта величина свидетельствует комплайенсе мышцы сердца, её способности достаточно быстро реагировать на требуемо изменение объёма (табл. 10, рис. 9).

Таблица 1

Скорость увеличения диаметра левого желудочка в диастолу у детей с синдромом Марфана

в контрольной группе (см/сек)

п Медиана Мш Мах

Дети с синдромом Марфана 21 105 78 130

Контроль 21 129 110 143

140

130

120

110

100

Т.

1rp.

2rp.

n Median

525%-75% Min-Max

Mann-Whitney U Test: p = 0,000000

Таким образом, уже в детском возрасте зафиксировано изменение массы миокарда, которое мы с учётом мнения других исследователей о развитии соединительной ткани в мышце сердца и нарушениями цитокинового обмена (Н. Dietz et al., 1994; D. Judge et al., 2005) не склонны объяснять собственно гипертрофией. Одновременно отмечены изменения диастолы. Можно высказать мнение, что данные об изменении фазы изоволюмного расслабления, снижении скорости расслабления миокарда определённой и по замедлению изменения диаметра левого желудочка в диастолу свидетельствуют о субклинических нарушениях диастолы, снижение комплайенса левого желудочка и могут рассматриваться как ранний признак поражения миокарда. На примере взрослых больных описывают и снижение сократимости миокарда (J. De Backer et al., 2006) в виде уменьшения фракции эжекции, увеличения конечно-систолического объёма и т.д.

Заключение. По итогам работы получены сведения о морфометрических особенностях некоторых групп азиатов и европеоидов, что проявлялось превалированием

нижнего сегмента тела у европеоидов в противоположность обследованной группе азиато Синдром Марфана как яркий представитель генерализованной дисплазии соединителык ткани по типу долихостеномелии характеризуется аналогичными изменения)^ морфометрических характеристик многих структур организма. В качестве внешнего быст опознаваемого признака можно назвать превалирование длинного размера ногтя над с поперечным размером.

Синдром Марфана протекает не только с поражением аорты, но и с изменени миокарда. Представленные нами изменения (нарушение диастолы, увеличение мае миокарда) соответствуют представлениям западных исследователей о синдроме Марфана к модели кардиомиопатии сложного генеза (A. Kiotsekoglou et al., 2009; J. Baker, 200 Мышечная патология (кардиальная или скелетная), видимо, по своему генезу во мног схожа и проявляется нарушением сократимости и эластичности мышцы, её дегенеради разрастанием соединительной ткани. Не исключено, что патология усугубляется поражени и нервных волокон, повышением секреции симпатотоников. Особенности органн патологии при СМ связывают с наличием фибриллина, имеющего ин иммунореактивность, чем у здоровых людей, с наличием специфических мутаций (W. Be et al., 2003; P. Challa et al., 2006). Выявленные нами изменения морфометрических функциональных показателей у детей с СМ могут трактоваться как ранние.

ВЫВОДЫ

1. Усовершенствована диагностика синдрома Марфана в различных этничес группах. В частности, показано, что изменение соотношения длины верхнего сегме тела к нижнему в пользу нижнего в обследованной популяции азиатов является бо чувствительным признаком, чем у европейцев. В качестве быстро выявляем признака синдрома долихостеномелии предложен индекс соотношения длины но указательного пальца к ширине.

2. Расширение аорты как диагностически значимый признак синдрома Марфана, правило, формируется при достижении площади тела в 1,3 м2.

3. Изменение сердца при синдроме Марфана наряду с уже известными признак проявляется увеличением массы миокарда, снижением комплайенса. Послед определяется по удлинению фазы изоволюмного расслабления, снижению скоро прироста диаметра левого желудочка в диастолу и может рассматриваться как ран признак кардиомиопатии.

4. Выявлены изменения периферических мышц в виде разрастания соединительной ткани, дегенерации миоцитов, отёком и очагами склероза нервных волокон. Клинически это проявляется мягким миопатическим синдромом, нарушением вызванных потенциалов. Изменения мышц наиболее выражены у детей с манифестными признаками долихостеномелии.

5. Для детей с синдромом Марфана характерна повышенная экскреция норадреналина при эмоциональных нагрузках, что является одним из возможных факторов их гиперподвижности, затруднениях в обучении.

6. Наиболее неблагоприятная клинико-инструментальная картина синдрома Марфана формируется при наличии 4 и более диагностических признаков долихостеномелии. Для этой группы пациентов типичны подвывихи хрусталика, гемодинамически значимые пролапсы клапанов сердца, расширение аорты, деформация грудной клетки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные нами дополнительные признаки синдрома Марфана могут быть применены в различных этнических группах для адекватной диагностики.

2. В качестве ранних признаков кардиомиопатии при синдроме Марфана необхоимо определять длительность фазы изоволюмного расслабления левого желудочка и скорость изменения диаметра левого желудочка в диастолу. У детей с небольшой площадью тела (младшего возраста) нормальный диаметр аорты не исключает синдром долихостеномелии.

3. При наличии 4 и более признаков долихостеномелии дети с синдромом Марфана требуют особо пристального внимания врача. Необходимо исключать серьёзные изменения сердца, аорты, глаз, нервной системы.

4. Мышечная патология у детей и подростков с синдромом Марфана коррелирует с признаками долихостеномелии, протекает с признаками дистрофии мышцы. Школьная неуспешность у детей с синдромом Марфана, как правило, не связана с низким интеллектуальным уровнем и обусловлена дефицитом внимания, неустойчивостью в стрессовых состояниях, что требует от школьных врачей и педагогов особого щадящего подхода к ребёнку, предоставления ему дополнительного времени при выполнении заданий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жакупова Ж.С., Лобанова Н.В., Делягин В.М., Сарсенова Д.Н., Калибекова А." Копылова Т.П. Триеомия 9 хромосомы. X конгресс педиатров России «Актуалым проблемы педиатрии», Москва, 6-9 февраля 2006 г. Сборник материалов, М., 2006. с. 195.

2. Жакупова Ж.С., Лобанова Н.В., Делягин В.М. Редкие варианты аномалии хромосомы. X конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрш Москва, 6-9 февраля 2006 г. Сборник материалов, М., 2006. - с. 195 - 196.

3. Жакупова Ж.С., Делягин В.М., Нарычева И.А. Применение фенибута у детей пролапсом митрального клапана. Сборник материалов (тезисы докладов) X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 3-7 апреля 2006 г с. 131.

4. Жакупова Ж.С., Нарычева И.А., Делягин В.М. Состояние мышц п генерализованных формах дисплазии соединительной ткани. Сборник матери-(тезисы докладов) XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарств М„ 3-7 апреля 2006 г.-с. 131-132.

5. Жакупова Ж.С., Делягин В.М., Нарычева И.А. Ультразвуковые нейрофункциональные исследования мышц при патологии соединительной тка Сборник материалов VII Всероссийского научного форума «Радиология-200 Москва, 25-28 апреля 2006 г., Москва, 2006. - с. 79.

6. Жакупова Ж.С. Нейропсихологические нарушения у детей с синдромом Марфа Всероссийская научная конференция с международным участием «Демографичес ситуация в современной России: состояние и перспективы». Тверь, 2008. - сс. 95-9

7. Жакупова Ж.С., Делягин В.М. Минимальная мозговая дисфункция у дете" синдромом Марфана. Материалы первого объединённого научно-практическ форума детских врачей. Орёл, 19-22 мая 2008 г. // Вестник Российск государственного медицинского университета, 2008. - 4. - сс. 64.

8. Делягин В.М., Жакупова Ж.С., Нарычева И.А., Мельникова М.Б. Синдром Марф (принципы диагностики, клиническая картина, тактика врача). // Практичес медицина, 2008. - 4. - сс. 39 - 43.

9. Жакупова Ж.С., Делягин В.М., Мельникова М.Б., Нарычева И.А. Состояние мыш психо-эмоциональной сферы у детей и подростков с синдромом Марфана. // Вест новых медицинских технологий, 2009. - т. 16. - 1. - сс. 61 - 63.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

вп Вызванные потенциалы

см Синдром Марфана

сэд Синдром Элерса-Данлоса

ЭМГ Электромиография

ээг Электроэнцефалограмма

Подписано к печати 2, 2 О^ГО^ Тираж 100 Заказ /£

Отпечатано в отделе оперативной печати физического факультета МГУ

Оглавление диссертации Жакупова, Жанна Сагындыковна :: 2009 :: Москва

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы

ГЛАВА II. Материал и методы исследования

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований

3.1. Итоги общеклинического исследования

3.2. Итоги кардиологического обследования

ГЛАВА IV. Заключение 63 ВЫВОДЫ 67 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 69 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ аУд, а/р Аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный

ВП Вызванные потенциалы

СМ Синдром Марфана сэд Синдром Элерса-Данлоса эмг Электромиография ээг Электроэнцефалограмма

BMP bone morfogenic protein

GDF growth and differentiation factor

IQ Индекс интеллектуальности

TGF-b Трансформирующий фактор роста (

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Жакупова, Жанна Сагындыковна, автореферат

СМ воспринимается большинством специалистов как редкое состояние и ассоциируется с арахнодактилией, подвывихом хрусталика и аневризмой аорты. Однако синдром (болезнь) Марфана встречается в популяции с-частотой от 1:10 000 - 1:20 000 населения до - 1:5 000 [32А, 38], что свидетельствует о большом числе стёртых форм, не имеющих классической триады признаков (арахнодактилия, подвывих хрусталика, аневризма аорты). Стёртые формы синдрома Марфана объясняются множественностью молекулярных механизмов патогенеза и гетерозиготностью [106, 108, 109].

Синдром обусловлен изменением гена на 15 хромосоме (15ql5-21), ответственного за синтез фибриллина, важнейшей составной части микрофибрилл эластических волокон. В одном гене описано уже более 500 мутаций, что делает понятным вариабельность симптомов [25, 38]. Возможен синдром Марфана (СМ) без астенического сложения (маскулинный тип взрослых), который встречается значительно чаще и оставляет много случаев не диагностированными [125]. Генетическая диагностика генерализованной дисплазии соединительной ткани, в том числе синдрома Марфана, возможна не во всех случаях, сложна, достаточно дорого стоит [161]. До сих пор одним из первых методов диагностики является т.н. «омнибусный»: диагностика синдрома по внешнему виду пациента, по результатам морфометрии [19]. Но морфометрические характеристики тела, используемые в качестве критериев диагноза, могут существенно разниться в разных этнических группах, что приведёт либо к гиподиагностике, либо к гипердиагностике синдрома дисплазии. Такая работа была проведена в США по отношению к белым и неграм [86]. В нашей стране, где «генетико-популяционная палитра» нисколько не беднее, аналогичных исследований явно недостаточно. Более того, существует возрастная динамика симптомов. Манифестные случаи в раннем детском возрасте редки, обычно клиническая картина формируется в препубертатный и в ранний пубертатный период [154]. Требуется дальнейшее уточнение диагностических признаков и возраста, с которого они становятся значимыми [15].

Среди детей и подростков с генерализованной дисплазией соединительной ткани, особенно с «классическим» синдромом Марфана как наиболее ярким состоянием, нередко встречаются пациенты с «миопатическими» чертами: малая масса мышечной ткани, гипотония, сколиоз, контрактуры суставов. В редких случаях описана центролокулярная миопатия [76]. Свойственные генерализованной дисплазии соединительной ткани неблагоприятные изменения сердца (расширение аорты, нарушения ритма, неревматическая недостаточность митрального клапана), гипермобильность и/или контрактуры суставов приводят к существенному снижению двигательной активности и ещё больше усугубляют изменения мышц. В ряде сообщений приводятся сведения о плейотропной манифестации мышечного синдрома при наследственной патологии соединительной ткани [60, 144], но адекватных исследований мышц с привлечением современных методик не выполнялось.

Сведения об умственных способностях людей с синдромом Марфана и их эмоциональном статусе не всегда однозначны. Принято считать, что индекс интеллектуальности (IQ), определяемый по стандартным методикам, адаптированных к возрасту обследованных, не отличается от популяции [71], хотя в других публикациях синдром Марфана связывают с затруднениями в учёбе даже при нормальном IQ, склонности к психозам [89, 150].

Цель исследования: Усовершенствовать раннюю диагностику синдрома Марфана и выявить субклинические признаки изменения сердца и мышц у этих детей.

Задачи исследования:

3. Изучить показатели диастолы левого желудочка у детей и подростков с синдромом Марфана.

Научная новизна. Выявлены особенности индекса соотношения нижнего сегмента тела к верхнему как одному из наиболее существенных признаков долихостеномелии в разных популяциях: у азиатов (на примере казахов) и европеоидов. Отмечено, что нижний сегмент тела у европеоидов преобладает на верхним, у азиатов это преобладание выражено меньше. Арпобирован новый признак долихостеномелии: преобладание длинного размера ногтя над его поперечным. По данным ультразвуковых исследований для диагноза синдрома Марфана наиболее значимым являются не диаметры камер сердца, а стандартизованный относительно ■ площади тела диаметр аорты. Как диагностически значимый признак он появляется у детей и подростков с площадью тела 1,3 м2 и более. Выявлено увеличение массы миокарда у детей и подростков с синдромом Марфана. При сохранных систолических и некоторых диастолических интервалах сердечного цикла выявлено удлинение фазы изоволюмного расслабления и снижение скорости увеличения диаметра левого желудочка в диастолу. Уточнено состояние мышц, их изменение по миопатическому типу, что может рассматриваться как одно из проявлений синдрома Марфана. В нервных волокнах визуализированы очаги отёка, дистрофии и склероза. Отмечено, что в ответ на эмоциональные нагрузки дети с синдромом Марфана реагируют общей симпатической гиперактивацией, что проявляется усиленной экскрецией норадреналина с мочой.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор центра член-корреспондент РАМН, профессор А.Г. Румянцев) на базе Российской детской клинической больницы (главный врач - профессор Н.Н. Ваганов), Автор выражает благодарность сотрудникам отделений поликлинического (зав. -д.м.н. Н.С. Сметанина), торакальной хирургии (зав. — Т.А. Горицкая), офтальмологии (зав. — к.м.н. И.М. Чинёнов), патоморфологии (зав. — к.м.н. В.П. Нажимов).

Заключение диссертационного исследования на тему "Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей"

ВЫВОДЫ

1. Усовершенствована диагностика синдрома Марфана в различных этнических группах. В частности, показано, что изменение соотношения длины верхнего сегмента тела к нижнему в пользу нижнего в обследованной популяции азиатов является более чувствительным признаком, чем у европейцев. В качестве быстро выявляемого признака синдрома долихостеномелии предложен индекс соотношения длины ногтя указательного пальца к ширине.

2. Расширение аорты как диагностически значимый признак синдрома Марфана, как правило, формируется при достижении площади тела в 1,3 м2.

3. Изменение сердца при синдроме Марфана наряду с уже известными признаками проявляется увеличением массы миокарда, снижением комплайенса. Последнее определяется по удлинению фазы изоволюмного расслабления, снижению скорости прироста диаметра левого желудочка в диастолу и может рассматриваться как ранний признак кардиомиопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Жакупова, Жанна Сагындыковна

1. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этилогия). Москва, Медицина, 1962. 176 с.

2. Делягин В.М. Эхография при патологии соединительной ткани у детей. Дисс. д.м.н., Москва, 1994. 293 с.

3. Делягин В.М., Мальцев В.И., Румянцев А.Г. Лекции по клинической диагностике внутренних болезней. Киев, МОРИОН, 2007. — 663 с.

4. Дыскин Е.А. Структурное обеспечение насосной функции сердца, клапанный аппарат сердца. В кн.: Физиология кровообращения. Физиология сердца. Ленинград, Наука, 1980. сс. 199 - 205.

5. Засухина Т.Д., Львова Т.Н., Васильева И.Т. Пониженная способность к репарации повреждений ДНК, индуцированных мутагенами в клетках больных синдромом Марфана. // Доклады АН СССР, 1982. 265. — 5. -сс. 1261 -1263.

6. Карпман B.JI., Белоцерковский З.Б., Арслан С. // Клинико-физиологические характеристики сердечно-сосудистой системы у спортсменов: сб., посвящ. двадцатипятилетию каф. спорт, медицины им. проф. В.Л. Карпмана / РГАФК. ,М., 1994. сс. 146 - 153.

7. Копейкин В.Г. О физико-механических свойствах атрио-вентрикулярных клапанов сердца человека. // Кардиология, 1965. 5. -сс. 85 - 86.

8. Ю.Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. Москва, РОО «Центр социальной адаптации .», 2005. 364 с.

9. П.Лисиченко О.В. Синдром Марфана. / Новосибирск, Наука, 1986. 163 с.

10. Румянцев А.Г., Тимакова М.В., Чечельницкая С.М. Наблюдение за развитием и состоянием здоровья детей. / Москва, Медпрактика-М, 2004.-388 с.

11. Шабалов Н.П. Детские болезни. / Издание 4, переработанное и дополненное. ПИТЕР, Санкт-Петербург, 1999. с. 129.

12. ААР: Health supervision for children with Marfan syndrome. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. // Pediatrics, 1996. v. 98. -5.-pp. 978-982.

13. Achard E. Arachnodactylie. // Bulletine Soc. Med., 1902. v. 19. - pp. 834 -840.

14. Adams J., Trent R. Aortic complications of Marfan syndrome. // Lancet, 1998. v. 352. - pp. 1722 - 1723.

15. Albayram S., Ba§ A., Ozer H. et al. Spontaneous intracranial hypotension syndrome in a patient with Marfan syndrome and autosomal dominant polycystic kidney disease. // Headache, 2008. v. 48. - pp. 632 - 636.

16. Alpert B. Tall stature. // Pediatric Revue, 1998. v. 19. - 9. - 303 - 305. *

17. Ahn N., Nallamshetty L., Aim U. et al. Dural ectasia end conventional radiography in the Marfan lumbosacral spine. // Skeletal Radiology, 2001. -v. 30.-pp. 338-345.

18. Backer J., Devos D., Segres P. et al. Primary impairment of left ventricular function in Marfan syndrome. // International Journal of Cardiology, 2006. -v. 112. — pp. 353 358.

19. Backer J. The expanding cardiovascular phenotype of Marfan syndrome. 11 European Journal of Echocardiography, 2009. v. 10. - pp. 213 - 215.

20. Baron J., Oerter K., Yanovski J., e.a. Catch-up growth is intrinsic to the epiphyseal growth plate. // Pediatric Research, 1993. v. 33. - Supll. 41. -Abstract 224.

21. Baumgartner D., Baumgartner Ch., Schermer E. et al. Different Patterns of aortic wall elasticity in patients with Marfan Syndrome: a noninvasive follow-up study. // Journal Thorac. Cardiovascular Syrgery, 2006. v. 132. -pp. 811-819.

22. Behan W., Longman C., Petty R. et al. Muscle fibrillin deficiency in Marfan syndrome myopathy. // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 2003. v. 74. - pp. 633 - 638.

23. Beyer O. Atlas intercardialer Blutdruckkurven. Stuttgart, 2004. 205 s.

24. Becker D. Wademecum Labordiagnostik. Berlin, 1987. - 336 s.

25. Berg J., Limburg M., Hennekam R. Is Marfan syndrome associated with symptomatic intracranial aneurisms? // Stroke, 1996. v. 27. - pp. 10 - 12.

26. Boileau C., Jondeau G., Babron M. et al. Autosomal dominant Marfan-like connective tissue disorder with aortic dilatation and skeletal anomalies notlinked to the fibrillin genes. // American Journal of Human Genetic, 1993. -v. 53.-pp. 46-54.

27. Boileau C., Jondeau G., Mizuguchi Т., Matsumoto N. Molecular genetics of Marfan syndrome. II Current Opinion Cardiology, 2005. v. 20. - pp. 194 — 200.

28. Braverman A. Exercise and the Marfan syndrome. // Med. Sci. Sports Exercise, 1998. v. 30. - Suppll. 10. - S387 - 395. 32A. McBride A., Gargan M. Marfan syndrome. // Current orthopaedics, 2006. - v. 20. - pp. 418-423.

29. Brown O., DeMots H., Kloster F. et al. Aortic root dilatation and mitral valve prolaps in Marfan syndrome. An echocardiographic study. // Circulation, 1975. v. 52. - pp. 651 - 657.

30. Brown L. Cardiac extracellular matrix: a dynamic entity. // American Journal Physiol. Heart and Circ. Physiology, 2005. v. 289. - pp. H973 -H974.

31. Challa P., Hauser M., Luna C. et al. Juvenile bilateral lens dislocation and glaukoma associated with a novel mutation in the fibrillin 1 gene. // Molecular vision, 2006. v. 28. - pp. 1009 - 1015.

32. Channel Kh. Marfan Syndrome. eMedicine. Last Update February 21 2008. http://www.emedicine.com/orthoped/TOPIC414.HTM

33. Chen H. Marfan Syndrome. eMedicine. Last Update January 04 2006.

34. Collod-Beroud G., Beroud C., Ades L. et al. Marfan Database (third edition): new mutations and new routines for the software. // Nucleic Acids Res, 1998. -v. 26. pp. 229 - 233.

35. Cohen P., Milewicz D. Dolichonychia: a new physical finding in individuals with the Marfan syndrome. // Second International Symposium of the Marfan Syndrome, 1993. p. 145.

36. Christmann D. Les aspects anatomo-patologiques des prolapsus valvulaire mitral idiopathique. // Information cardiolgique, 1980. v. 3. - pp. 345 -349.

37. Chu N-S. Marfan syndrome end epilepsy: Report of two cases and review of literature. // Epilepsia, 1983. v. 24. - pp. 49 - 55.

38. Chatrath R., Beauchesne L., Connolly H. et al. Left ventricular function in the Marfan syndrome without significant valvular regurgitation. // American Journal of Cardiology, 2003. v. 91. - pp. 914 - 916.

39. Cross M., Teoh R., Legg N. et al. Ocular myopathy and Marfan syndrome: a family study. // Journal of Neurology Sci., 1980. v. 46. - pp. 105-112.

40. Curtis R., Griffin B. Mitral valve disease: Stenosis and Regurgitation. // Cleveland Clinic, 2009. http://www.clevelandclinicmeded.com

41. Das В., Taylor A., Yetman A. Left ventricular diastolic function in children and young Adults with Marfan symdrome. // Pediatric Cardiology, 2006. -v. 27.-pp. 256-258.

42. Davies M. Pathology of cardiac valves. London, 2001. — 250 pp.

43. Dietz H., Cutting G., Pyeritz R. Murfan syndrome caused by recurrent de novo missence mutation in the fibrillin gene.'// Nature, 1991. — v. 352. — pp. 337-339.

44. Dietz H., Pyeritz R. Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. // Hum. Mol. Genet., 1995. v. 4.-pp. 1799- 1809.

45. Dietz H., Pyeritz R. Marfan syndrome and related disorders. In: Scriver C., Beaudet A., Sly W., Valle D. (Eds.) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, McGraw-Hill, 2001. pp. 5287 -5311.

46. Dietz H. Marfan syndrome. GeneReviews GeneTests Web site. Available at: www.genetests.com. 2003.

47. Di Silvestre M., Greggi Т., Giacomini S. et. al. Surgical treatment for scoliiosis in Marfan syndrome. // Spine, 2005. v. - pp. 597 - 604.

48. Ebert J., Taucer A., Wilson E, et al. Mechanics of Carotid Arteries in a Mouse Midel of Marfan syndrome. // Annals of Biomedical Engineering, 2009. v. 37 - pp. 1093-1104.

49. Engelbach E. Endocrine Medicine. Thomas, Springfield, 1932.

50. Erkula G., Jones K., Sponseller P. et al. 2002. Growth and maturation in Marfan syndrome. // American Journal of Medical Genetic, 2002. v. 109. -pp. 100-115.

51. Fattori R., Nienaber C., Descovich B. et al. Importance of dural ectasia in phenotypic assessment of Marfan's syndrome. // Lancet, 1999. v. 354. — pp. 910-913.

52. Foran J., Pyeritz R., Dietz H. et al. Characterisation of the symptoms associated with dural ectasia in the Marfan patients. // American Journal of Medical Genetic, 2005. v. 134A. - pp. 58 - 65.

53. Glesby M.3 Pyeritz R. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A pnenotypic continuum. // Journal of American Medical Association, 1989. v. 262. - pp. 523 - 528.

54. Godfrey M. The Marfan syndrome. In: Beighton P. (Ed.) McKusick's Heritable Disorders of Connective Tissue. 5th ed. St Louis, Mosby, 1993. -pp. 51 135.

55. Goebel H., Muller J., DeMeyer W. Myopathy associated with Marfan's syndrome: fine structure and histochemical observations. // Neurology, 1973.-v. 23.-pp. 1257-1268.

56. Cohen P., Milenitz D. Dolichonychia: a new physical finding in individuals with Marfan sundrome. // American Journal of Medical Genetic, 1993. v. 47.-pp. 145.

57. Grehn F. Augenheilkunde. 27 Auflage. Berlin, Springer Verlag, 1998.

58. Gregory К., Ono R., Charbonneau N. et al. The prodomain of BMP-7 targets.Лthe BMP-7 complex to the extracellular matrix. // Journal of Biol. Chemistry, 2005. v. 280. - pp. 27970 - 27980.

59. Gross M., Theoh R., Legg N., Pallis C. Ocular myopathy and Marfan's syndrome: a family study. // Journal of Neurol. Science, 1980. v. 46. - pp. 105-112.

60. Habermann C., Weiss F., Schoder V. et al. MR evaluation of dural ectasia in Marfan syndrome: reassessment of the established criteria in children, adolescents, and young adults. // Radiology, 2005. v. 234. — pp. 535 - 541.

61. Hasan A., Poloniecki J., Child A. Ageing in Marfan syndrome. // Clinical Practice, 2007. v. 61. - pp. 1308 - 1320.

62. Hay W., Hayward A., Levin M., Sondheimer J. (Edd.) Current pediatric diagnosis and treatment. / International Edition, McGraw-Hill Company, 2003.- 1413 pp.

63. Hayek E., Gring Ch., Griffin B. Mitral valve prolaps. // Lancet, 2005. v. 365.-pp. 507-518.

64. Hayward C., Porteous M., Brock D. Mutation screening of all 65 exons of the fibrillin-1 gene in 60 patients with Marfan syndrome: report of 12 novel mutations. // Hum. Mutat., 1997. v. 10. - pp. 280 - 289.

65. Hendriksen S., Lundby R., Tjeldhorn L. et al. Prevalence data on all Ghent features in cross-sectional study of 87 adults with Marfan syndrome. // Journal of Human Gemetics, 2009. 30. - pp. 1038 - 1040.

66. Hofman К., Bernhardt В., Pyeritz R. Marfan syndrome: neuropsychological aspects. // American Journal of medical Genetic, 1988. v. 31. - pp. 331 — 338.

67. Isogai Z., Ono R., Ushiro S. et al. Latent transforming growth factor beta-binding protein 1 interacts with fibrillin and is a microfibril-associated protein. // Journal Biol. Chem., 2003. v. 278. - pp. 2750 - 2757.

68. Ismail N., Aly S., Abdu M. et al. Study of growth in prepubertal asthmatics. // Indian Journal of Pediatrics, 2006. v. 73. - pp. 1089 - 1093.

69. Jadro-Santel D., Grcevic N., Dogan S. et al. Centronuclear myopathy with type I fibre hypotrophy and „fingerprint" inclusions associated with Marfane syndrome. // Journal of Neurol. Science, 1980. v. 45. - pp. 170 - 175.

70. Jeresaty R. Le prolapsus valvulaire mitrale: classification anatomie, etiologie. // Coer, 1980.-v. 11.-pp. 917-918.

71. Jones K., Sponseller P., Hobbs W. et al. Leg-length discrepancy and scoliosis in Marfan syndrome. // Journal of Pediatr. Orthop., 2002. v. 22. -pp. 807-812.

72. Kelnar С. Normal childhood and pubertal grouth and hormonal maturation. In: C. Kelnar (Ed.) Childhood and Adolescent Diabetes, Chapman and Hall Medical, London 1995. pp. 47 - 74.

73. Kevin J., Sponseller P., Erkule G. et al. Symposium on the Musculosceletal Aspects of Marfan syndrome: Meeting Report and State of the Science. // Journal of Orthopaedic Research, 2007. v. 25. - pp. 413-422.

74. Kiotsekoglou A., Moggridge J., Kapetakanis M. et al. Assessment of Carotide Compliance using real time vascular ultrasound Image Analysis in Marfan Syndrome. // Echocardiography, 2008. v. 26. - pp. 441 - 451.

75. Knirsch W., Kurtz C., Haffner H . et al. Dural ectasia in children with Marfan syndrome: A prospective, multicenter, patient-control study. // American Journal of Medical Genetics, 2006. v. 140A. - Is. 7. - pp. 775 -781.

76. Kousseff В., Jennings J., Ranells J. The revised diagnostic criteria of Marfan syndrome: a clinical analysis abstract. // American Journal of Human Genetics, 1999. v. 65. - A36.

77. McKusik V. Genetic factors in diseases of connective tissue. // American Journal of Medicine, 1959. v. 26. - p. 283.

78. McKusik V. The Marfan symdrome. In: Heritable disorders of connective tissue, 4-th Edition, CV Mosby, St. Louis, 1972. pp. 61 -223.

79. Leiber В., Olbrich G. (Hrsg.) Die klinischen Syndrome. Urban & Schwarzenberg, Miinchen, Bd. 1, 2.

80. Leone J., Swigar M. Marfan syndrome and neuropsychiatric symptoms: case report and literature review. // Compr. Psychiatry, 1986. v. 27. - pp. 247 -250.i

81. Leet A., Magur E., Lee J. et al. Fibrous dysplasia in the spine: prevalence of lesions and association with scoliosis. // Journal of Bone et Joint Surgery of America, 2004. v. 86-A(3). - pp. 531 - 537.

82. Li D., Yu J., Freng G. et al. The roles of two novel FBN1 Gene Mutations in the Genotype-Phenotype correlations of Marfan syndrome and ectopia lentis Patients with Marfannoid habitus. // Genetic Testing, 2008. v. 12. - pp. 325-330.

83. Lipscomb K., Claiton-Smith J., Harris R. Evolving phenotype of Marfan syndrome. // Archive Dis. Child., 1997. v. 76. - pp. 41 - 46.

84. Lipscomb К., Smith J., Clarke B. et al. Outcome of pregnancy in women with Marfan's syndrome. // British Journal of Obstet. and Gynaecology, 1997. v. 104. - pp. 201 - 206.

85. Living with the Marfan Syndrome: Dural Ectasia. http://www.marfan.org/nmf/GetContentRequestHandler.do?menuitemid= 25

86. Loeys В., Matthys D., de Paepe A. Genetic fibrillopathies : new insights in molecular diagnosis and clinical management. // Acta Clin. Belg., 2003. v. 58.-pp. 3-11.

87. Loeys В., Chen J., Neptune E. et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. // National Genetic, 2005. v. 37. - pp. 275 -281.

88. Loubresse G., Mullius M., Mouro B. et al. Spinal and pelvic parameters in Marfan syndrome and the relevance to surgical planning. // The Journal of Bone and Joint Surgery British Volume, 2006. - v. 88-B, Issue 4. - pp. 515 -519.

89. Mair H. Vergleich der langzeitergebnisse von Patienten mit und ohne Marfan-Syndrome nach hirurgischer Versorgung von Aortenaneurismen und -Dissektionen. Munchen, 2004. -114 s.

90. LeMaire S., Coselli J. Aortic root surgery in Marfan syndrome: current practice and evolving techniques. // Journal Cardiac Surg., 1997. — v. 12. — (2 Suppl). — 137 141.

91. Marfan A. Un cas de deformation congenitale des quatre membres plus prononcee aux extremites caracterisee par rallongement des os avec un certain degre d'amincissement. // Bull. Mem. Soc. Med. Hop. Paris (ser 3) 1896.-v. -13.-pp. 220-226.

92. Maumenee I. The eye in the Marfan syndrome. // Trans American Ophthalmol. Soc., 1981; ID 01773. - pp. 684 - 733.

93. Meijboom L., Timmermans J., van Tintelen J. et al. Evaluation of left ventricular dimensions and function in Marfan's syndrome without significant valvular regurgitation. // American Journal of Cardiology, 2005. -v. 95.-pp. 795-797.

94. Mercuro G., Carpiniello В., Ruscazio M. et al. Association between psychiatric disordeers and Marfan syndrome in a large Sardinian family with high prevalence of cardiac abnormalities. // Clinical Cardiology, 1997. — v. З.-рр. 243-245.

95. Milledge J., Ades L., Cooper M. et al. Severe spontaneous intracranial hypotension and Marfan syndrome in an adolescent. // Journal of Paediatrics and Child Health, 2005. v. 41. - pp. 68 - 71.

96. Milewicz D. Molecular genetics of Marfan syndrome and Ehlers-Danlos type IV. // Curentr Opinion Cardiology, 1998. v. 13. - pp. 198 — 204.

97. Mirise R., Shear S. Congenital contracture arachnodactyly: description of a new kindred. // Arthritis and Rheumatology, 1979. — v. 22. pp. 542 — 546.

98. Mizuguchi Т., Collod-Beroud G., Akiyama. et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. // Nat. Genet., 2004. v. 36. - pp. 855 - 860.

99. Montgomery R., Geraghty M., Bull E. et al. Multiple molecular mechanism underlying subdiagnostic variants of Marfan syndrome. // American Journal of Human Genetic, 1998. v. 63. - pp. 1703 - 1711.

100. Murrey K., Woo P. Benign joint hypermobility in childhood. // Rheumathology, 2001. v. 40. - pp. 489 - 491. 110A. Nanda N., Gramiak R. Clinical echocardiography, 1978.

101. National Marfan Foundation: National Marfan Foundation Southern California Chapter: Marfan Syndrome Resource Manual. Available at www.marfan.org. 1999.

102. Nelson J. The Marfan symdrome with special reference to congenital enlargement of spinal canal. // British Journal of Radiology, 1958. v. 31. -pp. 561 - 564.

103. Neptune E., Frischmeyer P., Arking D. et al. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. // Nat. Genetic, 2003. v. 33. - pp. 407 - 411.

104. Nollen G., Mulder B. What is new in the Marfan syndrome? // International Journal of Cardiology, 2004. v. 97. Suppl 1. - pp. 103 - 108.

105. Palz M., Tiecke F., Booms P. et al., Clustering of mutations associated with mild Marfan-like phenotypes in the 3 region of FBN1 suggests a potential genotype-phenotype correlation. // American Journal of Medical Genetic, 2000. v. 91. - pp. 212 - 221.

106. Pennes D., Braunstein E., Fishman E. et al. Carpal ligamentous laxity with bilateral perilunate dislocation in Marfan syndrome. // Skeletal Radiology, 1985. v. 13. - pp. 62 - 64.

107. Phornphutkul C., Rosenthal A., Nadas A. Cardiac manifestations of marfan syndrome in infancy and childhood. // Circulation, 1973. v. 47. -pp. 587-596.

108. Place H., Enzenauer R. Cervical Spine Subluxation in Marfan syndrome. A Case report. // The Journal of Bone and Join Surgery (American), 2206. v. 88. - pp. 2479 - 2482.

109. Pereira L., Levran O., Ramirez F. et al. A molecular approach to the stratification of cardiovascular risk in families with Marfan's syndrome. // New England Jurnal of Medicine, 1994.-v. 331.-pp. 148 153.

110. Perloff J., Robert W. The mitral apparatus, functional anatomy of mitral regurgitation. // Circulation, 1972. v. 46. — pp. 227 - 238.

111. Porciani M., Giurlaci L., Chalucei A. et al. Diastolic subclinical primary alterations in Marfan syndrome and Marfan related disorders. // Clinical Cardiology, 2002. v. 9. - pp. 416 - 420.

112. Pyeritz R., Murphy E., Lin S. et al. Growth and antropometrics in the Marfan syndrome. In: Endocrine genetics and Genetics of Growth, 1985.

113. Pyeritz R. The Marfan syndrome. In: Heritable Connective Tissue and Its Disorders. New York, Wiley-Liss, 1993. pp. 437 - 468.

114. Pyeritz R. The Marfan syndrome in childhood: features, natural history and differential diagnosis. // Prog. Pediatric Cardiology, 1996. v. 5. -pp. 151 - 157.

115. Pyeritz R., McKusick V. The Marfan syndrome: diagnosis and management. // New England Journal of Medicine, 1979. v. 300. - pp. 772 - 777.

116. Pyeritz R., Fishman E., Bernhardt B. et al. Dural ectasia is a common feature of the Marfan syndrome. // American Journal of Human Genetic, 1988. v. 43. - pp. 726 - 732.

117. Pyeritz R. The Marfan syndrome. // Annu. Rev. Medicine, 2000. v. 51.-pp. 481-510.

118. Ramirez F., Dietz H. Marfan syndrome: from molecular pathogenesis to clinical treatment. // Current Opinion in Genetic & Development, 2007. -v. 17.-pp. 252-258.

119. Rios A., Silber E., Bavishi N. et al. Effect of long-term beta-blockade on aortic root compliance in patients with Marfan syndrome. // American Heart Journal, 1999.-v. 137.-pp. 1057-1061.

120. Rippe J. Primary myxomatous degeneration of cardiac valves. // British Heart Journal, 1980. v. 44. - pp. 621 - 629.

121. Roberts W., Honig H. The spectrum of cardiovascular disease in the marfan syndrome: a clinico-morphologic study of 18 necropsy patients and comparison to 151 previously reported necropsy patients. // America Yeart Journal, 1982.-v. 104.-pp. 115-135.

122. Robinson P., Godfrey M. The molecular genetics of Marfan syndrome and related microfibrillopathies. // Journal of Medical Genetics, 2000. v. 37.-pp. 9-25.

123. Roman M., Devereux R. Diagnostic imaging of the cardiovascular system in the Marfan syndrome. // Prog. Pediatric Cardiology, 1996. v. 5. -pp. 175 -188.

124. Romano J., Linares R. Marfan syndrome and schizophrenia: a case report (letter). // Archive Gen. Psychiatry, 1987. v. 44. - pp. 190 - 192.

125. Rose P., Levy H., Ahn N. et al. A comparison of the Berlin and Ghent nosologies and the influence of dural ectasia in the diagnosis of Marfan syndrome. // Genet. Med., 2000. v. 2. - pp. 278 - 282.

126. Rosser Т., Finkel J., Verzina G. Postural headaches in a child with Marfan syndrome: case report and revie of literature. // Journal of Child Neurology, 2005. v. 20. - pp. 153 - 155.

127. Rossi-Foulkes R., Roman M., Rosen S. et al. Phenotypic features and impact of beta blocker or calcium antagonist therapy on aortic lumen size in the Marfan syndrome. // American Journal of Cardiology, 1999. v. 83. -pp. 1364-1368.

128. Rybczynski M., Koschyk D., Aydin M. et al. Tissue doppler imaging identifies myocardial dysfunction in adults with Marfan syndrome. // Clinical Cardiology, 2007. v. 30. - pp. 19 - 24.

129. Salim M., Alpert В., Ward J., Pyeritz R. Effect of beta-adrenergic blockade on aortic root rate of dilation in the Marfan syndrome. // American Journal of Cardiology, 1994. v. 74. - pp. 629 - 633.

130. Sanchez I., Conception L., Cortes J., Pack C. Dural ectasia in Marfan syndrome. //Neurology, 2008. v. 71. - pp. 1378 - 1382.

131. Savolainen A., Nisula L., Keto P. et al. Left ventricular function in children with marfan syndrome. // Clinical Cardilogy, 2006. v. 25. - pp. 416-420.

132. Schatz J. Somatosensorisch evozierte Potentiale bei padiatrischen Patienten mit Marfan syndrome mit und ohne Duraektasien. // Dissertation d.m., Hamburg, 2005. 70.

133. Sengle G., Charbonneau N., Ono R. et al. Targeting of bone morphogenic protein growth factor complexes to fibrillin // Journal of Biol. Chemistry, 2008. v. 283. - pp. 13874 - 13888.

134. Skaggs D., Bushman G., Grunander T. et al. Shortening of Growing-Rod Spinal Instrumentation Reverses Cardiac Failure in Child with Marfan Syndrome and Scoliosis. // The Journal of Bone and Joint Surgery (American), 2008. v. 90. - pp. 2745 - 2750.

135. Shores J., Berger. K., Murphy E., Pyeritz R. Progression of aortic dilatation andthe benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan's syndrome. // New England Journal of Medicine, 1994. v. 330. - pp. 1335 -1341.

136. Silverman D., Burton K., Gray J. et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. // American Journal of Cardiology, 1995. v. 15. - pp. 157 — 160:

137. Simon C. Padiatrie. Lehrbuch der Kinderhaeilkunde und Jugendmedizin. / Stuttgart, Schattauer, 1995. 750 ss.

138. Sirota P., Frydman M., Sirota L. Schizophrenia and Marfan syndrome. // The British Journal of Psychiatry, 1990. v. 157. - pp. 433 - 436.

139. Sponseller P., Sethi N., Cameron D., Pyeritz R. Infantile scoliosis in Marfan syndrome. // Spine, 1997. v. 22. - pp. 509 - 516.

140. Steinberg I. A simple screening test for the Marfan syndrome. // American Journal of Radiology, 1966. v. 97. - pp. 118 - 124.

141. Stern W. Dural ectasia and the Marfan syndrome. // Journal of Neurosurgery, 1988. v. 69. - 221 - 227.

142. Tiecke F., Katzke S., Booms P. et al. Classic, atypical severe and neonatal Marfan syndrome: twelve mutation and genotype-phenotype correlations in FBNlexons 24-40. // European Journal of Human Genetic, 2001.-v. 9. pp. 13-21.

143. Turan S., Bereket A., Omar A. et al. Upper segment/lower segment ratio and amispan-height differents in Turkish children. // Acta Pediatrica, 2005. v. 94. - pp. 407 - 413.

144. Ueti U., Camargo E., Ueti A. et al. Assessment of right ventricular function with Doppler echocardiographic indices derived from tricuspid annular motion: comparison with radionuclide angiography. // Heart 2002. -v. 88.-pp. 244-248.

145. Upasani V., Tis J., Bastrom T. et al. Analysis of sagittal aligment in thoracic and thoracolumbal curves in adolescents idiopathic scoliosis: how do these two curves types differ? // Spine, 2007. v. 32. - pp. 1355 - 1359.

146. Van Tongerloo A., De Paepe A. Psychosocial adaptation in adolescents and young adults with Marfan syndrome: an exploratory study. // Journal of Med. Genetic, 1998. v. 35. - pp. 405 - 409.

147. Vermans N., Pillen S., Zwarts M. et al. G.P.I.08 Myopathy and radiculopathy in Marfan syndrome. // Neuromuscular Disorders, 2008. v. 18.-pp. 733.

148. Villeirs G., Van Tongerloo A., Verstraete K. et al. Widening of the spinal canal and dural ectasia in Marfan's syndrome: assessmentby CT. // Neuroradiology, 1999. v. 41. - 850 - 854.

149. Wang M, Godfrey M. Prenatal and presymptomatic diagnosis of Marfan syndrome using fluorescence PCR and an automated sequencer. In: N. Totova (Ed.) Methods in Molecular Biology. Humana Press, 1998. p. 49.

150. Whiteman P., Handford P. Defective secretion of recombinant fragments of fibrillin-1: implications of protein misfolding for the pathogenesis of Marfan syndrome and related disorders. // Human Molecular Genetic, 2003. v. 12. - pp. 727 - 737.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей

Оглавление диссертации Жакупова, Жанна Сагындыковна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Жакупова, Жанна Сагындыковна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Ранняя диагностика и значение кардиоваскулярных нарушений и мышечных изменений при синдроме Марфана у детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Жакупова, Жанна Сагындыковна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций