Ранняя диагностика и прогнозирование развития нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

Лакомова, Дарья Юрьевна

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Ранняя диагностика и прогнозирование развития нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лакомова, Дарья Юрьевна Саратов 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Ранняя диагностика и прогнозирование развития нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

На правах рукопирн

ЛАКОМОВА ДАРЬЯ ЮРЬЕВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ НЕФРОСКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ С ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫМ

РЕФЛЮКСОМ

14.01.23 - урология

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 ОКТ 2011

Саратов-2011

4857088

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского 'Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Морозов Дмитрий

Анатольевич;

доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий

Викторович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гельдт Вадим

Георгиевич;

доктор медицинских наук, профессор Белов Лев

Георгиевич.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится » О¿7Л Ы*/ 2011 года в_часов

на заседании диссертационного с!оветаД 208.094.01 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_» 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор МасляковаГН.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) наблюдается у 1-2% детской популяции [Lackgren G., 2009], а частота его у детей с инфекцией мочевыводящей системы достигает 70% [Jahnukainen Т., Chen М., Celsi G., 2005; Bundy D.G., Serwint J.R., 2007]. Есть сведения, что рубцевание почечной паренхимы возможно при однократном ретроградном забросе инфицированной мочи [Wheeler D., Vimalachandra D., Hodson E.M. et al., 2004].

Более половины пациентов, которым выполняется реимплантация мочеточников, при данной патологии имеют признаки рефлюксной нефропатии [Basem А., 2010]. Рефлюкс при этих операциях ликвидируется у 96-98% детей [Austin J.C., Cooper C.S., 2004], однако после устранения рефлюкса риск склерозирования почки сохраняется [Mene P., Polci R., Festuccia F.J., 2003].

Нефросклероз на фоне ПМР формируется у 30-60% больных [Зоркин С.Н., 2002] и приводит к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности у 25-60% пациентов [Гельдт В.Г., Юдина Е.В., Кузовлева Г.И., 2004; A.B. Рябцева, С.П. Яцык, Д.К. Фомин и соавт., 2009; Вялкова A.A., 2010].

За последнее десятилетие накоплено немало работ по определению микроальбуминурии в качестве раннего маркёра рефлюксной нефропатии [Махачев Б.М., Корсунский A.A., Османов И.М. и соавт., 2005; Зорин И.В., Вялкова A.A., 2010]. В настоящее время особое внимание уделяется изучению роли трансформирующего фактора роста ß-1 (TGF-ßl) и моноцитарного хемоатгракгантного протеина-1 (МСР-1) в инициации и прогрессировании нефросклероза [Бобкова И.Н., Чеботарёва Н.В., Козловская JI.B. и соавт., 2006]. Однако нет сведений по исследованию данных маркёров в моче у детей с различной степенью ПМР на этапах его консервативного, эндоскопического и оперативного лечения.

Единичные работы, посвященные определению уровня васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) в моче у детей с рефлюксной

нефропатией [Konda R„ Sato H., Sakai K. et al., 2004], отражают изменения данного маркёра без учёта длительности существования рефлюкса и метода его лечения. Трансмембранные ферменты а- и я-глутатион-8-трансфераза (a-GST, п-GST) и коллаген IV типа являются основными маркёрами повреждения нефрона [Maharaj ASR, D'Amore РА, 2007]. Однако нет информации по исследованию этих факторов в моче у пациентов до и после лечения различной степени ПМР.

В литературе отсутствуют работы, отражающие сравнение результатов традиционных методов диагностики рефлюксной нефропатии и показателей биологических маркёров повреждения почек у пациентов с ПМР в динамике течения патологии. Не разработаны объективные и чувствительные диагностические и прогностические критерии раннего повреждения почечной паренхимы у детей на фоне рефлюкса.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Повысить точность ранней диагностики и прогнозирования нефросклероза у детей с ПМР на основании исследования новых биологических маркёров воспаления, повреждения нефронов, фибро- и ангиогенеза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ диагностических критериев рефлюксной нефропатии в зависимости от степени, длительности существования ПМР на основании стандартного комплекса клинико-лабораторных и дополнительных исследований.

2. Определить уровень биологических маркёров воспаления (МСР-1) и фиброгенеза (TGF-pi) в моче детей с различной степенью ПМР на этапах консервативного и оперативного лечения.

3. Определить уровень биологических маркёров ангиогенеза (VEGF) и повреждения основных компонентов нефрона (коллаген IV типа, a-GST и к-GST) в моче детей с различной степенью ПМР на этапах консервативного и оперативного лечения.

4. Сравнить диагностическую значимость критериев рефлюксной нефропатии стандартного комплекса исследования и биологического анализа маркёров повреждения почечной паренхимы в динамике течения патологии.

5. Выявить наиболее чувствительные и объективные критерии раннего повреждения почечной паренхимы, а также эффективности проводимого консервативного, эндоскопического и оперативного лечения ПМР. Обосновать практическое применение интегративного «индекса раннего повреждения почек».

6. На основе комплексного анализа и математического моделирования разработать алгоритм диагностики и прогнозирования нефросклероза при различных степенях и методах коррекции ПМР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые изучен комплекс новых биологических маркёров воспаления, фиброгенеза, ангиогенеза, повреждения основных элементов нефрона в моче у детей с ПМР в динамике течения заболевания. Определены особенности изменения данных показателей в зависимости от степени, длительности существования, лечения ПМР, а также характера течения пиелонефрита. Полученные данные сопоставлены с результатами клинико-лабораторных, инструментальных методов исследования и патоморфологическими изменениями в биоптатах мочеточников и почек.

Впервые предложена ранняя диагностика нефросклероза и оценка эффективности проводимого лечения у детей с ПМР на основании мониторирования наиболее чувствительных и специфичных мочевых маркеров повреждения почечной паренхимы. Доказана высокая значимость неинвазивного исследования в моче маркёров повреждения гломерулярного фильтра -коллагена IV типа, дистальных канальцев - тс-ОБТ и фактора роста эндотелия сосудов - УЕОР, играющих ведущую роль в инициации и прогрессировании процесса почечного рубцевания.

Впервые разработан интегративный «индекс раннего повреждения почки», позволяющий объективно оценивать этапность формирования нефросклероза и эффективность проводимого лечения. В результате математического моделирования впервые создан алгоритм диагностики и прогнозирования повреждения почечной паренхимы у детей с ПМР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложены и обоснованы неинвазивные методы ранней диагностики нефросклероза у детей с ПМР, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью, позволяющие оценить этапность формирования процесса рубцевания, эффективность проводимого лечения, корректировать тактику ведения больных с данной патологией.

Определены нормативные показатели содержания биологически активных веществ в моче у детей, не имеющих патологии мочевыводящей системы.

Разработан клинический алгоритм ранней диагностики и прогнозирования нефросклероза у детей с ПМР с учетом его степени и метода лечения на основании мониторирования факторов повреждения гломерулярной мембраны -коллагена IV типа, дистальных канальцев - л-С8Т и сосудистого компонента нефрона - УЕОР с помощью высокочувствительного неинвазивного теста, а также «индекса раннего повреждения почки».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Стандартный комплекс исследования служит скринингом для выявления структурных и функциональных признаков рефлюксной нефропатии.

2. Формирование нефросклеротического процесса у детей с ПМР характеризуется сбалансированным повышением маркёров воспаления (МСР-1), фиброгенеза (ТОР-р1), ангиогенеза (УБвР) и повреждения основных структур нефрона (коллаген IV типа, я-С8Т). Имеется выраженная взаимосвязь уровня маркёров повреждения почек в моче и структурно-функционального повреждения почек, диагностируемого при стандартном комплексе исследований.

3. Определение коллагена IV типа, л-вЗТ и УЕвР в моче имеет высокую чувствительность для диагностики и мониторирования нефросклероза у детей с ПМР в динамике заболевания.

4. Исходный уровень «индекса раннего повреждения почки» позволяет диагностировать этап нефросклероза и обратимость патологических изменений в почках, а также прогнозировать характер течения нефросклероза у детей с различной степенью и методами его лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- 70-й научно-практической конференции студентов и молодых учёных Саратовского государственного медицинского университета: «Молодые учёные -здравоохранению региона» (Саратов, 2009);

- 49-й «Всесоюзной» (16-й Всероссийской) научной студенческой конференции «Актуальные вопросы хирургии, анестезиологии и реаниматологии детского возраста» (Ставрополь, 2009);

- 50-й «Всесоюзной» (17-й Всероссийской) научной студенческой конференции «Актуальные вопросы хирургии, анестезиологии и реаниматологии детского возраста» (Москва, 2010);

- VII региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2010);

- IX Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010);

-11-й конференции Балтийской ассоциации детских хирургов (Эстония, Таллинн, 2010);

- Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием "Татьянин день" и XIII Школа молодых исследователей "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2011);

- XV конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии» (Москва, 2011);

- VI международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных (Москва, 2011);

- XVII межгородской научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2011);

- XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2011);

- Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы хирургии детского возраста", посвященной 70-летию со дня рождения Почётного профессора Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко, заслуженного врача РФ, д-ра мед. наук, профессора С.Н. Гисака (Воронеж, 2011);

- 12-м Европейском конгрессе детской хирургии (Испания, Барселона, 2011).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Результаты научного исследования внедрены в практику работы детского урологического отделения Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; нефрологического и амбулаторно-поликлинического отделений ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница». Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах патологической физиологии, детской хирургии у студентов 3,5,6-х курсов педиатрического, лечебного, медико-профилактического факультетов; на методических циклах усовершенствования врачей по специальности «уроандрология» ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам исследования опубликовано 29 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертации, в том числе 13 журнальных статей

(6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ); получены 3 приоритетные справки на патенты.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 210 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 41 рисунком. Список литературы содержит 236 источников, из них - 62 отечественных и 174 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования

В основу исследования положен анализ диагностики и лечения 140 детей с различной степенью ПМР.

Все пациенты были разделены на три группы в зависимости от степени ПМР и метода его лечения:

• первая группа - 30 пациентов со II-III степенями ПМР и его консервативным лечением;

• вторая группа - 88 пациентов с III-V степенями рефлюкса и его эндоскопической коррекцией;

• третья группа - 22 пациента с III-IV степенями рефлюкса и реимплантацией мочеточников.

Возраст обследованных детей составил от трёх месяцев до 12 лет, средний возраст - 4,5 + 3,6 года.

Группу сравнения составили 20 детей с малой хирургической патологией (пупочной или паховой грыжей). Средний возраст детей составил 4,3 + 3,5. Из исследования исключили детей с первой степенью рефлюкса; больных с сочетанными пороками развития мочевыделительной системы, требующих

хирургического лечения; пациентов с интеркуррентными формами воспалительного процесса.

Стандартный комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования включал в себя общий анализ мочи; ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и мочевого пузыря с регистрацией размеров почек, полостных систем, объема мочевого пузыря, остаточной мочи и динамики их изменения после мочеиспускания; рентгеноурологическое обследование, выполняемое по традиционным методикам с применением «Омнипака» или урографина в возрастных дозировках; исследование функционального состояния почек методом динамической нефросцинтиграфии с использованием радиофармпрепарата ДТПА-Тс 99 (пентатех). Исследования провели всем детям до начала лечения и через 6 месяцев после лечения ПМР.

Дистальные отделы мочеточников, полученные после реимплантации, и вторично сморщенные почки после нефрэктомии были подвергнуты патоморфологическому исследованию (руководитель отдела патоморфологии НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России — д-р мед. наук, профессор Г.Н.Маслякова).

Специальные лабораторные методы исследования

Исследование биологических маркёров повреждения почечной паренхимы проведено на базе ЦНИЛ НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России (зав. ЦНИЛ - д-р мед. наук, профессор Н.Б.Захарова) 80 пациентам групп исследования и 20 детям группы сравнения. Весь биоматериал изучали у детей с ПМР до начала лечения, а также через б месяцев после лечения.

Определение в моче различных биомаркёров проводили методом твёрдофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Вектор БЕСТ» (Россия), «Invitrogen», «ARGUTUS MEDICAL» и «Bender Medsystems»

(Австрия) на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2010 (Stat Fax США).

Математический и статистический анализы результатов обследования пациентов выполнены с использованием пакетов прикладных программ Statistica 7.0 for Windows корпорации StatSoft-Russia, Microsoft Office Exelle, 2007.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты стандартного комплекса обследования пациентов с различной степенью и методом лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса в динамике заболевания

Анализ результатов исследования мочи у 140 пациентов различных групп с ПМР показал, что активная фаза пиелонефрита была диагностирована у четверти всех пациентов до начала лечения и у 10% пациентов после коррекции ПМР.

Комплексное ультразвуковое исследование проведено у 140 пациентов (189 почек). Выраженных Рубцовых изменений почечной паренхимы не было выявлено ни у одного больного. 188 почек были расположены в обычном месте, поясничная дистопия диагностирована у одного пациента; 16 почек были удвоенными (8%). Неоднородность структуры паренхимы зарегистрирована в двух почках. Размеры 151 почки были достоверно уменьшенными (79%). Размеры почек у детей с IV и V степенями рефлюкса были значительно меньше, чем у детей со II (р<0,001) и III степенями ПМР (р<0,01).

При допплерометрии сосудов почек в динамике течения заболевания у всех детей первой группы зарегистрирован нормальный почечный кровоток. Снижение почечного кровотока отмечено в 50% почек у детей с эндоскопической коррекцией и в 70% почек у больных с реимплантацией мочеточников вне зависимости от успешности ликвидации рефлюкса.

Анализ данных экскреторной урографии у детей младшей возрастной группы и динамической нефросцинтиграфии у пациентов старшего возраста позволил определить нарушение секреторной функции только в 6% почек у детей второй и третьей групп до лечения и в 13% почек - после лечения.

Для оценки морфологических изменений у пациентов третьей группы исследованию были подвергнуты 30 биоптатов дистальных отделов мочеточников после их реимплантции, и почек после нефрэктомии по поводу их вторичного сморщивания на фоне рефлюкса. В микропрепаратах мочеточников субэпителиальный и периваскулярный склерозы занимали от 80 до 97% среза (рис. 1 а). В микропрепаратах почек отмечался выраженный инфильтративный процесс преимущественно за счёт лимфоидных клеток, а также выраженный диффузный склероз (рис. 1 б).

Рис. 1: а - дистальный отдел мочеточника: атрофия мышечных волокон, разволокнение соединительнотканных волокон с формированием «пустот» (окраска по Ван-Гизону, увеличение 120); б - почечная паренхима (корковый слой): диффузный нефросклероз коркового и мозгового слоев (окраска по Ван- Гизону, увеличение 100).

Таким образом, анализ результатов комплексного обследования пациентов всех групп позволил установить чёткую взаимосвязь между возрастом пациентов, степенью и длительностью существования рефлюкса, методом его коррекции и частотой выявляемых структурных и функциональных изменений почек. Однако определить начало формирования нефросклероза, ранние изменения микроциркуляции в паренхиме почек, уровень повреждения нефрона с помощью стандартного комплекса исследований не представлялось возможным.

Биомаркёры повреждения почек у пациентов с различной степенью и методами лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса Для уточнения механизмов развития нефросклероза и выявления роли различных факторов в его поддержании у 80 детей с ПМР в динамике течения патологии было выполнено количественное определение в моче биомаркёров

воспаления (МСР-1), фиброгенеза (TGF-ßl), ангиогенеза (VEGF), повреждения основных компонентов нефрона (коллаген IV типа, a-GST, rc-GST). 25 пациентам со II-III степенями рефлюкса проводилось консервативное лечение (первая группа), 39 пациентам с III-V степенями рефлюкса - эндоскопическая коррекция (вторая группа), 16 пациентам с III-IV степенями рефлюкса - реимплантация мочеточников (третья группа).

Для оценки результатов исследования биологических маркёров повреждения почек в исследуемых группах, мы определили уровни данных факторов в моче у детей, не имеющих патологии мочевыделительной системы (группа сравнения). Полученные данные (табл. 1) были приняты за норму.

У пациентов первой группы до начала консервативного лечения уровень TGF-ßl, как основного индуктора развития нефросклероза, был выше, чем в группе сравнения (р<0,01) (табл. 1). Содержание МСР-1, отражающего воспалительный процесс в мочевыводящих путях, не превышало нормальных значений (р>0,08). Концентрация в моче VEGF - ведущего фактора ангиогенеза, была повышена (р<0,0001). Среди маркёров повреждения основных структур нефрона было отмечено увеличение количества я-GST (р<0,002) и коллагена IV типа (р<0,002) в моче относительно группы сравнения (табл. 1).

Через 6 месяцев после лечения у всех детей этой группы наблюдали увеличение уровня в моче TGF-ßl (р<0,0009) (табл. 2). Содержание в моче МСР-1 было повышено (р<0,01). Концентрация VEGF уменьшилась в 8 раз относительно данных до лечения и достоверно не отличалась от нормальных показателей. Уровни я-GST и коллагена IV типа снизились до нормы (табл. 2).

Таким образом, установленные изменения биомаркёров фиброгенеза, воспаления, ангиогенеза, повреждения структур нефрона в моче в динамике течения заболевания свидетельствовали о наличии умеренного воспалительного процесса в мочевыводящих путях и повреждения почек на фоне малой степени ПМР.

Сравнительный анализ биологических маркёров повреждения почечной паренхимы в моче у пациентов разных групп до лечения (п=80)

Показатель Группа сравнения (п=20) Группа 1 (п=25) Группа 2(п=39) Группа 3 (п=16)

М Щ ис> М ио Р М и<3 Р р* М Р Р* Р"

ТОР-р1, нг/мл 371,4 328,2 418.8 406,8 378 438 0,01 407 379.2 423 0,03 0,84 423,6 392,4 435 0,21 0,53 0.53

МСР-1, пг/мл 43,75 23,75 63,35 36,4 14,4 56,5 0,08 47,85 22,7 93,08 0,25 0,05 215,6 165,4 373,0 0,002 0,002 0,002

УЕйР, пг/мл 56,1 42,6 80,9 411,3 310,1 573,5 0,0001 573,8 335,4 1368 0,0001 0,05 2660 2003 5017 0,002 0,002 0,002

а-05Т, мкг/л 0,9 0,65 1,1 0,85 0,51 1.14 0,69 0,67 0,38 1,13 0,17 0,39 0.81 0,57 1,13 0.88 0,81 0,39

я-С5Т, мкг/л 0.48 0,30 0,68 2,1 1,30 2,76 0,002 4,24 2,76 11.62 0,0001 0,001 35,47 21,7 49.69 0,002 0,002 0,002

Коллаген IV, нг/мл 50,25 59,3 38,6 78,9 68,0 88,9 0,002 160,8 110,6 210,6 0,0001 0,0002 252,5 234.9 293,7 0,002 0.002 0,002

Примечание:

М - медиана; 1Л5 - нижний квартиль; - верхний квартиль;

р - критерий достоверности различий по отношению к показателям группы сравнения; р* - критерий достоверности различий по отношению к показателям первой группы; р**- критерий достоверности различий по отношению к показателям второй группы.

Особого внимания заслуживали данные, полученные при исследовании биологических маркёров повреждения почек у самой многочисленной группы пациентов - группы с эндоскопическим лечением ПМР III-V степеней.

У 39 пациентов этой группы до лечения уровень в моче ТОР-Р1 был выше, чем в группе сравнения (р<0,03), однако достоверно не отличался от показателей первой группы (табл. 1). Содержание МСР-1 не превышало нормальных значений. Концентрация УЕбР была в 10 раз выше по отношению к группе сравнения (р<0,0001). Отмечено, что количество тг-ОБТ было в 9 раз выше нормы (р<0,0001), а коллагена IV типа - в три раза (р<0,0001), причём уровни тг-вБТ и коллагена IV типа были значительно выше (табл. 1), чем в первой группе (р<0,001 и р<0,0002 соответственно).

Через 6 месяцев после лечения отмечено увеличение в два раза содержания ТОР-(31 в моче по отношению к показателям группы сравнения (р<0,0009) и первой группы (р<0,005) (табл. 2). Уровень МСР-1 был выше, чем в группе сравнения (р<0,0001) и группе детей после консервативного лечения (р<0,0001). Концентрация УЕСБ снизилась в три раза относительно показателей до лечения, но оставалась достоверно выше нормы (р<0,0001). Количество л-вБТ уменьшилось в три раза, коллагена IV типа - в два раза относительно показателей до лечения, однако сохранялось высоким по отношению к группе сравнения (р<0,0008) (табл.2).

Таким образом, у пациентов с Ш-У степенями ПМР в динамике течения патологии изменения маркёров повреждения почечной паренхимы имели более выраженный и стойкий характер, чем в группе больных с консервативным лечением рефлюкса, и свидетельствовали о наличии латентного течения хронического воспаления в мочевыводящих путях и продолжающемся повреждении почечной паренхимы вне зависимости от успешности ликвидации ПМР.

Сравнительный анализ биологических маркёров повреждения почечной паренхнмы в моче у пациентов разных групп после лечения (п=80)

Показатель Группа сравнения (п=20) Группа 1 (п=25) Группа 2 (п=39) Группа 3 (п=16)

М IX? и<? М IX? 00 Р М иО Р Р* М ЬО VQ Р Р* р **

ТСГ -Р1, нг/мл 371,4 328,2 418,8 657 606 798 0,0009 729 606 795 0,0009 0,005 801 711 894 0,0009 0,005 0,01

МСР-1, пг/мл 43,75 23,75 63,35 55,4 50,9 78,1 0,01 173,6 137,8 228 0,0001 0,0001 394,7 362,5 469,8 0,0004 0,0004 0,0004

УБвЯ, пг/мл 56,1 42,6 80,9 49,7 34,1 67,9 0,6 164 129,7 225,4 0,0001 0,0001 801 711 894 0,0004 0,0004 0,0004

а-СЭТ, мкг/л 0,9 0,65 1,1 0,87 1,03 0,71 0,68 0,76 0,37 1,09 0,15 0,19 0,88 0,63 1,11 0,79 0,81 0,65

."[-(¡N1, мкг/л 0,48 0,30 0,68 0,62 0,1 1,22 0,184 1,22 0,62 2,7 0,0008 0,005 2,33 0,67 4.28 0,0008 0,01 0,717

Коллаген IV, нг/мл 50,25 59,3 38,6 40,2 32,2 55,2 0,15 99,4 88,3 134,7 0,0008 0,0001 185,2 173,6 202,4 0,0004 0,004 0,004

Примечание:

М - медиана;

И) - нижний квартиль;

и(} - верхний квартиль;

Отдельно нами были рассмотрены изменения биомаркёров повреждения почек в моче у пациентов с ПЫУ степенями рефлюкса и реимплантацией мочеточников в динамике течения патологии.

У детей этой группы до лечения уровень в моче ТОР-Р1 не превышал нормальных показателей (табл. 1). Содержание МСР-1 было увеличено относительно группы сравнения, первой и второй групп (р<0,002). Концентрация УЕвР была в 50 раз выше нормы (р<0,002), в 4 раза выше, чем в первой группе (р<0,002), и в 6 раз выше, чем во второй (р<0,002). Отмечено, что уровни я-СБТ и коллагена IV типа в моче были значительно увеличены по отношению к группе сравнения (р<0,002), первой и второй группам до лечения (р<0,002 и р<0,0002, соответственно) (табл. 1).

Через 6 месяцев после лечения зарегистрировано увеличение в два раза содержания ТСР-Р1 в моче по отношению к группе сравнения (р<0,0009) (табл. 2). Количество МСР-1 значительно повысилось относительно значений всех групп (р<0,0004). Концентрация VEGF уменьшилась по сравнению с показателями до лечения в 6 раз, но оставалась выше нормы (р<0,0004). Уровень я-СБТ снизился в 15 раз и коллагена IV типа в два раза относительно их содержания до лечения, но был достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,0008) (табл. 2). Достоверно значимых изменений уровня а-С8Т у пациентов всех групп в динамике течения патологии диагностировано не было.

Таким образом, максимальные уровни биомаркёров фиброгенеза, воспаления, ангиогенеза, повреждения нефрона в моче были зафиксированы у пациентов, которым выполнялась реимплантация мочеточников, причём большинство из этих детей ранее перенесли неоднократные манипуляции эндоскопической коррекции ПМР. Несмотря на ликвидацию рефлюкса, у детей этой группы показатели данных маркёров в моче оставались повышенными, что указывало на выраженные и, возможно, необратимые изменения в почках.

Результаты исследования диагностической эффективности основны биологических маркеров повреждения почек и прогнозирования течения нефросклероза

Для оценки диагностической эффективности исследования биологическ1 маркёров повреждения основных элементов нефрона, воспаления, фиброгенез ангиогенеза в моче был проведен ЛОС-анализ с построением характеристичен кривых при разных точках разделения значений показателей.

-—-----I,

0.1 i 0.!

! « » 0.6

* 0.5 «

i м

5 о.з S, 0.2 1 0.1

0.9 0.«

t " ° 0.6

с 0.5

J 0.4 f 0.3

а о.2 7 0.1

0.S

е «

т-

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1-специфичность

х=у

VEGF

0.2 0.4 0.6 0.8 1-специфичность

__ коллаген IV типа

0.2 0.4 0.6 1-специфичность

rr-GST

Рис. 2. ROC-кривые, отражающие диагностическую эффективность определения VEGJ-коллагена IV типа, 7I-GST для оценки раннего повреждения почечной паренхимы. Пунктирн] линия - восходящая диагональ, площадь под кривой (AUC) 0,5, что объясняет результа! который не больше ожидаемой случайной выборки. Кривые отражают различия межд содержанием VEGF, коллагена IV типа, jt-GST в 1, 2, 3-й группах и в группе сравнения (AL/j - 1,0; 0,99; 1,0, соответственно).

При проведении ROC-анализа было установлено, что наибольше! чувствительностью и специфичностью для регистрации раннего повреждени почечной паренхимы у детей с ПМР обладали VEGF, а также я-GST и коллаге; IV типа. Для всех указанных показателей площадь под характеристической кривой (AUC) составила от 0,9 до 1,0, что свидетельствовало о высокоj чувствительности и специфичности для мониторирования течени| нефросклеротического процесса (рис. 2).

Учитывая, что с точки зрения основных закономерностей развита.? нефросклероза имеют значение не абсолютные значения уровней биомаркёроь

повреждения паренхимы почек, а баланс между основными фракциями, определяющими направленность течения патологии, нами был предложен «индекс раннего повреждения почек» (ИРПП). ИРПП рассчитывался как соотношение концентраций наиболее чувствительных и точных маркёров: васкулоэндотелиального фактора роста - УБОР и коллагена IV типа.

Анализ изменения ИРПП у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом показал, что исходно зарегистрировано его резкое увеличение в моче во всех группах пациентов по отношению к группе сравнения (табл. 3).

Таблица 3

Изменение ИРПП у детей с пузырно-мочеточннковым рефлюксом в динамике течения патологии

Группы больных Индекс раннего повреждения почек

До лечения После лечения Р*

М Ь<2 и<3 Р М ь<3 ид Р

Сравнения 1,35 0,8 1,8 - - - - -

1 4,6 4,0 5,0 0,000293 1,55 1,05 2,0 0,316509 0,000293

2 6,0 4,5 9,5 0,000089 1,7 1,3 2,0 0,046373 0,000060

3 10,0 8,0 16,0 0,002218 2,4 2,0 3,0 0,000655 0,002218

Примечание: М - медиана; 1/2 - нижний квартиль; иС2 - верхний квартиль; р - критерий достоверности различий по отношению к показателям группы сравнения; р* - критерий достоверности различий по отношению к показателям до лечения.

У пациентов второй группы значения ИРПП были достоверно выше аналогичных показателей в первой группе, однако наиболее высокие показатели ИРПП наблюдались в третьей группе по сравнению с первой и второй группами. Через 6 месяцев после лечения отмечалось снижение ИРПП во всех группах пациентов, причём в первой группе до значений группы сравнения, а во второй и третьей группах до показателей, которые были достоверно выше, чем в группе сравнения (табл. 3).

С целью прогнозирования раннего повреждения почечной паренхимы в зависимости от исходного уровня ИРПП мы использовали многофакторный

логистический регрессионный анализ как один из методов статистическо моделирования. Данный метод позволил исследовать связь бинарно качественного признака («раннее повреждение есть» - «раннего поврежден нет») с количественными признаками, являющимися прогностически факторами. Результатом данного анализа был расчет оценок регрессионнь коэффициентов уравнения: г=Ьо+Ь1Х]+Ь2Х2, где Ьо,ЬьЬ2 - регрессионные коэффициенты;

Х],Х2- факторы риска, то есть индекс раннего повреждения почек. Уравнение модели вероятности развития раннего повреждения почек бы. построено следующим образом:

г=0,3054+0,0109х+0,0765у+6,6383Е-9х2+1,2214Е-7ху+3,978Е-7у2, где 2. - вероятность раннего повреждения почки; X - ИРПП до лечения; У - ИРПП после лечения.

Данная регрессионная модель (рис. 3) прогнозирования развития ранне! повреждения почки с учетом ИРПП являлась статистически обоснованной достоверной (р<0,04).

I I 0.5 I I 0,4

Рис. 3. Логистическая регрессионная модель прогнозирования раннего повреждения

почек с учетом ИРПП

Следуя установленным закономерностям, нами был создан алгоритм диагностики раннего повреждения почек и ведения больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (рис. 4).

Рис. 4. Алгоритм диагностики и прогнозирования нефросклероза у больных с пузырно-мочеточннковым рефлюксом

Таким образом, использование метода регрессионного анализа позволило получить новые критерии прогнозирования раннего повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, а созданный нами алгоритм - выбрать оптимальный комплекс лечебно-диагностических мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. Рефлюксную нефропатию отражают диспропорция и отсутствие роста почки, нарушение гемодинамики, в меньшей степени - снижение секреторной функции. Выраженность патологических изменений коррелирует со степенью и длительностью существования ПМР.

2. Уровень маркера воспаления МСР-1 повышается с увеличением степени и

длительности существования ПМР, отражая интенсивность лимфо-моноцитарной

инфильтрации почечной паренхимы. Несмотря на проводимое лечение вне зависимости от метода, повышенная концентрация МСР-1 в моче сохраняется на протяжении 6 месяцев. Содержание маркёра фиброгенеза ТСР-р1 возрастает в дебюте заболевания, потенцируя нефросклероз, и сохраняется повышенным в динамике заболевания.

3. С увеличением степени ПМР уровень маркеров ангиогенеза УЕвР и повреждения основных структур повреждения нефронов (л-ОЗТ, коллаген IV типа) возрастает, возвращаясь к нормальным значениям после консервативного лечения, и остаётся повышенным после эндоскопического и оперативного лечения.

4. Характер патологических сдвигов биологических маркёров повреждения почечной паренхимы имеет достоверную взаимосвязь со структурно-функциональными изменениями почек, выявленными в ходе традиционного обследования. Повышение уровней биомаркёров в моче позволяет диагностировать ранние этапы формирования нефросклероза и латентную фазу хронического воспалительного процесса в мочевыводящих путях.

5. Наиболее высокую чувствительность и специфичность для определения степени повреждения паренхимы почек у детей в динамике течения патологии имеет исследование в моче основных маркёров повреждения нефрона -коллагена IV типа и я-СБТ, а также факторов ангиогенеза - УЕСР. Расчет «индекса раннего повреждения почек» до и через 6 месяцев после лечения позволяет объективно оценить этапность развития нефросклероза.

6. Использование разработанной модели прогнозирования и алгоритма ранней диагностики и прогнозирования нефросклероза при ПМР даёт возможность научно обосновать выбор лечебно-диагностической тактики и системы диспансеризации пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики и объективной оценки обратимости нефросклеротических изменений в комплексное обследование детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом наряду с традиционными клинико-лабораторными и инструментальными методами целесообразно включать мониторирование основных биологических маркеров повреждения почечной паренхимы (коллагена IV типа, я-СБТ и VEGF) в моче.

2. Прогностически неблагоприятными критериями, характерными для раннего повреждения почек на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса, являются выраженное повышение содержания в моче УЕвР, коллагена IV типа и я-ОБТ. Для объективизации диагностики и мониторирования процесса почечного рубцевания у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом рекомендуется рассчитывать «индекс раннего повреждения почки» как соотношение VEGF/кoллaгeн IV типа. Увеличение данного показателя позволяет прогнозировать вероятность формирования нефросклероза на фоне данной патологии.

3. Для прогнозирования нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом целесообразно использовать математическую регрессионную модель вероятности формирования нефросклеротического процесса до лечения с учетом изменения индекса раннего повреждения почек.

4. Для оптимизации выбора лечебно-диагностической тактики при различной степени пузырно-мочеточникового рефлюкса следует придерживаться предложенного алгоритма диагностики и ведения больных с данным заболеванием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лакомова, Д.Ю. Эффективность различных методик эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса / Д.Ю. Лакомова // Молодые учёные -здравоохранению региона: Материалы 70-й научно-практической конференции студентов и молодых учёных Саратовского государственного медицинского университета. -Саратов, 2009.-С.419.

2. Лакомова, Д.Ю. Эндокоррекция пузырно-мочегочникового рефлюкса / Д.Ю. Лакомова // Медицинский вестник Северного Кавказа: Материалы Российского симпозиума детских хирургов с международным участием. - 2009. - №1 (13). - С.138 - 139.

3. Лакомова, Д.Ю. Лечение рецидивов пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Д.Ю. Лакомова // Вестник Российского государственного медицинского университета: Материалы 50-й «Всесоюзной» (17-й Всероссийской) научной студенческой конференции. -2010. -№3. -С. 104.

4. Оптимизация лечебной тактики пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Б.В. Долгов, Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова // Актуальные проблемы детской нефрологии: Материалы Международной школы и научно-практической конференции. - Оренбург, 2010. - С.297.

5. Биомаркеры воспаления у детей с обструктивными уропатиями / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9 - № 2 -

C.69-74.

6. Высокочувствительный С-реактивный белок - маркер хронического воспаления и эффективности лечения у детей с обструктивными уропатиями / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова // Гнойно-септические заболевания у детей: Материалы ежегодной Московской конференции с участием регионов России и стран СНГ - M 2010.-С.117-118.

7. Хемокины в мониторировании хронического обструктивного пиелонефрита у детей / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Гнойно-септические заболевания у детей: Материалы 6-й ежегодной Московской конференции с участием регионов России и стран СНГ. - М., 2010. - С. 119 - 120.

8. Индекс активности воспаления в прогнозировании течения хронического обструктивного пиелонефрита у детей с обструктивными уропатиями / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IX Российского конгресса. - М., 2010. - С.392 - 393.

9. Ранняя диагностика и прогнозирование течения воспалительного процесса в мочевыводящих путях у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Практическая медицина: Материалы VII региональной научно-практической конференции ПФО. - 2010. - №7 (46). - С.93.

10. Лакомова, Д.Ю. Оптимизация лечебной тактики рецидивов пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Д.Ю. Лакомова // Молодые учёные - здравоохранению: Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, посвященной 65-летаю со дня Победы в Великой Отечественной войне. - Саратов, 2010. - С.14.

11. Surgical treatment of vesicoureteral reflux in children / D.A. Morozov, B.V. Dolgov,

D.Y. Lacomova et al. // Book of Abstracts 1 l^Confernce of the Baltic Association of Pediatric Surgeons. - Estonia, Tallinn, 2010. - P. 19.

12. Новые возможности диагностики повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Материалы II съезда урологов-андрологов. - М., 2011. - С.56 - 57.

13. Ранняя диагностика и прогнозирование течения хронического пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Материалы II съезда урологов-андрологов. - М., 2011. - С.57 - 58.

14. Моноцитарный хемоапрактантный протеин-1 у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. И Материалы II съезда урологов-андрологов. - М., 2011. - С. 57 - 58.

15. Лакомова, Д.Ю. Маркёры воспаления и нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / А.В. Максимова, Д.Ю. Лакомова, А.В. Стародубова //

Материалы VI международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных. - М., 2011. - С.292 - 293.

16. Патогенетические основы и современные возможности ранней диагностики нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, В.В. Моррисон, O.JI. Морозова, Д.Ю. Лакомова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, №1. - С.151 -157.

17. Роль TGF-бсгга 1 в инициации нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Медицинский альманах: Сборник материалов X научной сессии молодых учёных и студентов. - Н. Новгород, 2011.-С.44.

18. Лакомова, Д.Ю. Фактор тканевой гипоксии в инициации нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.Ю. Лакомова, A.B. Стародубова, A.B. Максимова // Материалы Всероссийского симпозиума детских хирургов и 18-й (51-й Всесоюзной) научной студенческой конференции. - Омск, 2011. - С. 140.

19. Лакомова, Д.Ю. Новые возможности диагностики повреждения паренхимы почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.Ю. Лакомова, A.B. Стародубова, A.B. Максимова // Молодые ученые - здравоохранению: Материалы 72-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. -Саратов,2011. -С.150 - 151.

20. Лакомова, Д.Ю. Новые критерии диагностики воспаления и нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.Ю. Лакомова, A.B. Стародубова, A.B. Максимова // Молодые учёные - здравоохранению: Материалы 72-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов, 2011. - С.151 -152.

21. Механизмы инициации нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т. 8, №2. - С.99 - 100.

22. Лакомова, Д.Ю. Ранние маркёры повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом I Д.Ю. Лакомова, A.B. Стародубова, A.B. Максимова // Молодые учёные в медицине: Материалы XVI Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2011.-С.44-45.

23. Лакомова, Д.Ю. Роль МСР-1, TOF-бетта 1 в диагностике воспаления и нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / A.B. Максимова, Д.Ю. Лакомова, A.B. Стародубова // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XVII межвузовской конференции молодых учёных. - СПб., 2011. - С.101-102.

24. Лакомова, Д.Ю. Ранняя диагностика повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / A.B. Стародубова, Д.Ю. Лакомова, A.B. Максимова // Актуальные проблемы патофизиологии: Материалы XVII межвузовской конференции молодых учёных. - СПб., 2011. -С.156-157.

25. Новые возможности ранней диагностики нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, №2. - С.87 - 92.

26. Особенности инфекции мочевыводящих путей у детей с обструктивными уропатиями / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Весгник экспериментальной и клинической хирургии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. -Воронеж, 2011. - С.89 - 82.

27. Особенности повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Д.Ю. Лакомова и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Воронеж, 2011. - С.82 - 83.

28. Biomarkers of renal damage associated with vesicoureteral reflux in children / D. Morozov, O. Morozova, D. Lakomova et al. // Book of abstracts I2ft European Congress of Paediatri Surgery. - Spain, Barselona, 2011. - P.208.

29. Лакомова, Д.Ю. Биомаркеры повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / A.B. Стародубова, Д.Ю. Лакомова, A.B. Максимова / Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Материалы итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием "Татьянин день" и XIII Школы молодых исследователей. - М., 2011. -С.190.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс МСР-1 - моноцитарный хемоатграктантный протеин ТвР-Р - трансформирующий фактор роста УЕвР - васкулоэндотелиальный фактор роста а-ОБТ - а-глутатион-Б-трансфераза Д-СЭТ - я-глутатион-8-трансфераза

Подписано в печать 15.09.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 425.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д. 152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28

Оглавление диссертации Лакомова, Дарья Юрьевна :: 2011 :: Саратов

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ПРИНЦИПАХ ДИАГНОСТИКИ НЕФРОСКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ С ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫМ РЕФЛЮКСОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. История вопроса

1.2. Этиологические факторы и факторы риска развития нефросклероза у детей на фоне пузырно-мочеточникового реф люкса

1.3. Современные представления о механизмах развития локальных воспалительно-деструктивных, диспластических и склеротических изменений в почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

1.3.1. Основные биологические свойства и роль маркёров воспаления в формировании и прогрессировании тубулоинтерстициального фиброза

1.3.2. Ангиогенные факторы: биологическое значение и роль в потенцировании склеротических изменений почечной паренхимы на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса.

1.3.3. Маркёры повреждения почечной паренхимы: общебиологическое значение и роль в развитии склеротических изменений в почке в условиях нарушенной уродинамики

1.4. Диагностика нефросклероза у детей на фоне пузырномочеточникового рефлюкса: современные достижения нерешенные проблемы

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Специальные лабораторные методы исследования

2.3. Морфологическое исследование биоптатов дистальных отделов мочеточников и почек ^

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

2.5. Общая характеристика группы практически здоровых детей группы сравнения) ^

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СТАНДАРТНОГО КОМПЛЕКСА ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ И МЕТОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВОГО РЕФЛЮКСА В ДИНАМИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1. Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов первой группы со II-III степенями пузырно-мочеточникового рефлюкса и консервативным методом его лечения в динамике заболевания

3.2. Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов второй группы с пузырно-мочеточниковым рефлюксом III-V степеней и его эндоскопической коррекцией в динамике заболевания

3.3. Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов третьей группы с III-V степенями пузырно-мочеточникового рефлюкса и реимплантацией мочеточников в динамике заболевания

3.4. Сравнительный анализ лабораторных и, инструментальных методов обследования пациентов различных групп с пузырномочеточниковым рефлюксом в динамике течения заболевания

Глава 4. БИОМАРКЁРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫМ РЕФЛЮКСОМ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ И МЕТОДАМИ ЕГО КОРРЕКЦИИ

4.1. Биомаркёры повреждения почек у пациентов первой группы со II-III степенями пузырно-мочеточникового рефлюкса и консервативным лечением

4.2. Биомаркёры повреждения почек у пациентов второй группы с III-V степенями пузырно-мочеточникового рефлюкса и эндоскопической коррекцией

4.3. Биомаркёры повреждения почек у пациентов второй группы с III-V степенями пузырно-мочеточникового рефлюкса и реимплантацией мочеточников

4.4. Сравнительный анализ показателей биомаркёров повреждения почек у пациентов различных групп с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

Глава 5. СОПОСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СТАНДАРТНОГО КОМПЛЕКСА ОБСЛЕДОВАНИЯ С ИЗМЕНЕНИЕМ БИОМАРКЁРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫМ РЕФЛЮКСОМ В ДИНАМИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Введение диссертации по теме "Урология", Лакомова, Дарья Юрьевна, автореферат

Пузырно-мочеточниковытрефлюкс (ПМР) наблюдается у 1-2% детской популяции [Ëackgren , G., 2009]; а частота, его. у детей с инфекцией мочевыводящей системы достигает 70% [Jahnukaincn Т., Chen M., Gëlsi; G., 2005; Bundy D.G., Servvint J:R., 2007]. Есть, сведения^, что рубцевание почечной паренхимы возможно при однократном- ретроградном, забросе: инфицированной мочи [Wheeler D., Vimalachandra D:, Hödson E.Mi . et: al., 2004]:'

Более; половины пациентов, которым выполняется реимплантация мочеточников, при данной патологии имеют признаки; рефлюксной нефропатии [Basem A., 2010]. Рефлюкс при этих операциях ликвидируется, у 96-98% детей [Austin J.C., Cooper С.S., 2004], однако после устранения рефлюкса риск склерозирования, почки; сохраняется [Mené P., Polci R., Festuccia F.J., 2003].

Нёфросклероз на фоне ПМР формируется, у 30-60% больных [Зоркин C.Hv, 2002] и, приводит к развитию терминальной стадии хронической почечной'недостаточности у 25-60% пациентов [Гельдт В.Г., Юдина Е.В., Кузовлева Г.И., 2004; A.B. Рябцева, С.П. Яцык, Д.К. Фомин и соавт., 2009; Вялкова A.A., 2010].

За последнее десятилетие накоплено немало' работ по определению микроальбуминурии в качестве раннего маркёра рефлюксной нефропатии [Махачев Б.М., Корсунский A.A., Османов И.М. и соавт., 2005; Зорин И.В., Вялкова A.A., 2010]. В настоящее время особое внимание уделяется изучению роли трансформирующего фактора роста ß-1 (TGF-ßl) и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) в инициации и прогрессировании . нефросклероза [Бобкова И.Н., Чеботарёва Н.В;, Козловская Л .В. и соавт., 2006];. Однако нет сведений по исследованию данных маркеров в моче у детей с различной: степенью ПМР на этапах/его консервативного;,эндоскопического и оперативноголечения:

Единичные работы, посвященные определению уровня васкулоэндотелиального фактора,роста (VEGF) в моче у детей с рефлюксной нефропатией [Konda R., Sato Н., Sakai К. et al., 2004], отражают изменения данного маркёра без учёта длительности существования; рефлюкса и метода его лечения. Трансмембранные ферменты а- и ти-глутатион-8-трансфераза (а-GST, 7I-GST) и коллаген IV типа являются основными маркёрами повреждения нефрона [Maharaj ASR, D'Amore РА, 2007]. Однако нет информации по исследованию этих факторов в моче у пациентов до и после лечения различной степени ПМР.

В литературе отсутствуют работы, отражающие сравнение результатов традиционных методов диагностики рефлюксной нефропатии и показателей биологических маркёров повреждения почек у пациентов с ПМР в динамике течения- патологии. Не разработаны объективные' и- чувствительные диагностические и прогностические критерии раннего повреждения почечной паренхимы у детей на-фоне рефлюкса.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Повысить точность ранней диагностики и прогнозирования нефросклероза у детей с ПМР на основании исследования новых биологических маркёров; воспаления, повреждения нефронов, фибро- и ангиогенеза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ диагностических критериев рефлюксной; нефропатии в зависимости от степени; длительности существования ПМР на; основании стандартного комплекса клинико-лабораторных и дополнительных исследований.

2. Определить уровень биологических маркёров воспаления (MGP-1) и фиброгенеза (TGF-pi) в моче детей с различной, степенью ПМР на этапах консервативного и оперативного лечения.

3. Определить уровень биологических маркёров- ангиогенеза (VEGF) и повреждения основных компонентов нефрона (коллаген IV типа, a-GST и 7 я-08Т) в моче детей с различной степенью ПМР на этапах консервативного и оперативного лечения.

4. Сравнить диагностическую значимость критериев; рефлюксной нефропатии' стандартного комплекса, исследованиям и биологического; анализа- маркёров повреждения почечной паренхимы в динамике течения патологии.

5. Выявить наиболее, чувствительные и объективные: критерии раннего повреждения почечной паренхимы, а; также эффективности?,проводимого консервативного, эндоскопического и оперативного лечения- ПМР. Обосновать практическое применение интегративного «индекса раннего повреждения: почек».

6. На основе комплексного анализа и математического моделирования разработать алгоритм диагностики й прогнозирования нефросклсроза при различных степенях и> методах коррекции ПМР.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые изучен комплекс новых биологических маркёров воспаления, фиброгенеза, ангиогенеза, повреждения основных элементов нефрона в моче у детей с ПМР в динамике течения! заболевания. Определены особенности изменения данных показателей в зависимости от степени; длительности существования, лечения ПМР, а также характера течения, пиелонефрита. Полученные данные сопоставлены с результатами клинико-лабораторных,: инструментальных методов исследования, и патоморфологическими изменениями в биоптатах мочеточников и почек.

Впервые предложена ранняя диагностика нефросклероза "и оценка эффективности проводимого лечения у детей с ПМР на основании мониторирования наиболее чувствительных и специфичных мочевых маркеров повреждения почечной паренхимы. Доказана высокая значимость неинвазивного исследования* в моче маркёров повреждения гломерулярного фильтра — коллагена, Щ^ типа, , дистальных канальцев - 7г-08Т и фактора роста эндотелия сосудов - VEGF, играющих ведущую роль в инициации и ирогрессировании процесса1 почечного рубцевания.

Впервые разработан; интегративный «индекс раннего повреждения почки»^ позволяющий объективно; оценивать, этапность формирования нефросклероза и эффективность проводимого лечения. В результате, математического • моделирования* впервые, создан алгоритм; диагностики» и прогнозирования повреждения почечной паренхимы у детей с ПМР;

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ»

Предложены' и обоснованы неинвазивные методы, ранней диагностики нефросклероза у детей; с ПМР, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью^ позволяющие: оценить этапность формирования^ процесса рубцевания, эффективность проводимого^ лечения, корректировать тактику ведения: больных с данной патологией.

Разработан клинический алгоритм, ранней: диагностики; и прогнозирования' нефросклероза у детей- с ПМР с учетом; его степени и метода лечения на основании мониторирования; факторов; повреждения гломеруляриой мембраны — коллагена IV типа, дистальных канальцев — к-GST и сосудистого компонента нефрона — VEGF с помощью высокочувствительного- неинвазивного теста, а: также: «индекса раннего повреждения почки». .

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Стандартный, комплекс исследования служит; скринингом для выявления структурных и функциональных признаков рефлюксной нефропатии.

2. Формирование нефросклеротического процесса у детей- с ПМР характеризуется; сбалансированным повышением маркёров воспаления

МСР.-1), фиброгенеза (TGF-pi), ангиогенеза (VEGF) и повреждения основных структур' нефрона (коллаген IV типа, тс-GST). Имеется 9 выраженная взаимосвязь уровня маркёров повреждения почек в моче и структурно-функционального повреждения почек, диагностируемого при стандартном комплексе исследований.

3. Определение коллагена IV типа, 7г-08Т и УЕОБ в моче имеет высокую* чувствительность для диагностики, и мониторирования-нефросклероза у детей с ПМРв динамике заболевания.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- 70-й научно-практической конференции студентов и молодых учёных Саратовского государственного медицинского университета: «Молодые учёные - здравоохранению региона» (Саратов, 2009);

- IX Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010);

- 11-й конференции Балтийской ассоциации детских хирургов (Эстония, Таллинн, 2010);

- Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием "Татьянин день" и- ХПГ Школа молодых исследователей "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2011);

- XV конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные вопросы.педиатрии» (Москва, 2011);

- VI международной1 Пироговской научной- медицинской конференции студентов и молодых учёных (Москва, 201-1);

- XVII межгородской научно-практической, конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2014);

- XVIе Всероссийской научно-практической4 конференции «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2011);

- 12-м Европейском конгрессе детской хирургии (Испания, Барселона, 2011).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Результаты научного исследования внедрены в практику работы детского урологического отделения Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский*ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России; нефрологического и амбулаторно-поликлинического отделений ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница». Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах патологической физиологии, детской хирургии у студентов 3,5,6-х курсов педиатрического, лечебного, медико-профилактического факультетов; на методических циклах усовершенствования врачей по специальности «уроандрология» ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам исследования опубликовано 29 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертации, в том числе 13 журнальных статей (6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ). Получены приоритетные справки на патенты:

1. № 2011 109421 от 11 марта 2011 года на «Способ оценки степени повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом»;

2. № 2011 109583 от 14 марта 2011 года на «Способ диагностики повреждения почечной паренхимы у детей»;

3. № 2011 111 882 от 22 марта 2011 года на «Способ диагностики повреждения почечной паренхимы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом».

Исследование выполнено при поддержке Гранта Президента РФ МД-303.2010.7.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 210 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 41 рисунком. Список литературы содержит 236 источников, из них — 62 отечественных и 174 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Ранняя диагностика и прогнозирование развития нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом"

выводы

1. Рефлкжсную нефропатию отражают диспропорция, и отсутствие роста почки, нарушение: гемодинамики, в меньшей степени? - снижение секреторной функции, / Выраженность патологических, изменений коррелирует со степенью и длительностью существования ПМР.

2. Уровень маркера воспаления МСР-1 повышается с увеличением: степенш и длительности? существования; ПМР; отражая; интенсивность, лимфо-моноцитарной инфильтрации почечной паренхимы. Несмотря на проводимое1 лечение вне зависимости« от метода, повышенная концентрация МСР-1 в моче сохраняется; на протяжении 6> месяцев: Сохранение маркёра фиброгенеза TGF-(31 возрастает в дебюте, заболевания, потенцируя нефросклероз, и сохраняется повышенным в динамике заболевания.

3. С увеличением степени ПМР уровень маркеров-, ангиогенеза VEGF и повреждения основных;структур повреждения нефронов (7Г-08Т, коллаген IV типа) возрастает, возвращаясь к нормальным значениям после консервативного лечения; и остаётся повышенным после эндоскопического и оперативного лечения.

4. Характер патологических сдвигов биологических маркёров повреждения? почечной» паренхимы; имеет достоверную! взаимосвязь со структурно-функциональнымшизменениями- почек, выявленными; в ходе традиционного обследования. Повышение уровней биомаркёров ■ в моче позволяет диагностировать ранние этапы; формирования нефросклероза и латентную фазу хронического воспалительного процесса в мочевыводящих путях.

5. Наиболее высокую чувствительность и специфичность для определения степени повреждения паренхимы почек у детей в динамике течения патологии имеет исследование в моче основных маркёров повреждения; нефрона - коллагена IV типа и tt-GST, а также факторов? ангиогенеза —■ VEGF. Расчет «индекса раннего повреждения почек» до- и через, 6 месяцев^ после лечения позволяет объективно оценить этапность развития нефросклероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Прогностически неблагоприятными критериями, характерными для раннего повреждения почек на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса, являются выраженное повышение содержания в моче УЕОБ, коллагена IV типа и 7С-08Т. Для объективизации диагностики и мониторирования процесса почечного рубцевания у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом рекомендуется рассчитывать «индекс раннего повреждения почки» как соотношение Л/БОБ/коллаген IV типа. Увеличение данного показателя позволяет прогнозировать вероятность формирования нефросклероза на фоне данной патологии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лакомова, Дарья Юрьевна

1. Арутюнов, Г.П. Проблема гиперфильтрации в клинической практики / Т.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Клиническая нефрология. 2009. - №1.- С. 29-40.

2. Бобкова, И.Н. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний почек / И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская, O.A. Ли // Тер. Архив. 2008. - №6. - С. 86-90.

3. Борисова, Т.П. Инфекция мочевой системы у детей. Часть 1. Причины, механизмы развития, клинические проявления / Т.П. Борисова, И.В. Багдасарова // Здоровье ребёнка. 2007. - №3 (6).

4. Буракова, А.И. Характеристика структурно-функциональных и гемодинамических показателей у детей с синдромом «малой» почки / А.И. Буракова//Нефрология. 2009. - Т. 13, №3. - С. 113-114.

5. Врублевский, С.Г. Диагностика и тактика лечения детей с расширением чашечно-лоханочной системы / С.Г. Врублевский // Вопросы практической педиатрии. 2008. - Т. 3, № 3. - С. 35-39.

6. Вялкова, A.A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии / A.A. Вялкова // Материалы Международной школы и научно-практической конференции- по детской нефрологии «Актуальные^ проблемы детской нефрологии». Оренбург 2010. - С. 63-75.

7. Гельдт, В.Г. Диагностика пороков мочевыделительной системы у новорожденных и грудных детей / В.Г. Гельдт, Г.И. Кузовлева // Педиатрия. 2006. - №1. - С. 87-94.

8. Гуревич, А.И. Ультразвуковая диагностика обструктивных уропатий у детей в периоде новорожденности / А.И. Гуревич, М.И. Пыков // Актуальные вопросы неотложной ультразвуковой диагностики. М. -2006. - С. 13-15.

9. Ермоленко, Е.И. Молочнокислые бактерии: индивидуальные особенности действия на патогенные микроорганизмы, макроорганизм и его микробиоту: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Е.И. Ермоленко. -СПб, 2009.- 39 с.

10. Зайкова, И.М. Факторы риска и патогенетические механизмы формирования» рефлюкс-нефропатии у детей / И.М. Зайкова // Российский вестник перинатологии и педиатрию. 2001. - №1.

11. Захаркина, Е.В. Влияние рентгеноконтрастных препаратов на функцию почек при пиелонефрите у детей / Е.В. Захаркина // Педиатрия. 2008. -Т. 87, №4.-С. 27-31.

12. Зоркин, С.Н. Факторы риска развития повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / С.Н. Зоркин // Вопросы современной педиатрии. 2003. - Т. 2, №1. - С. 71-73.

13. Игнатова, М.С. Диагностика и лечение нефропатий у детей / М.С. Игнатова, Н.А. Коровина // М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. 331 с.

14. Игнатова, М.С. Проблема прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопротекции / М.С. Игнатова // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 428-434.

15. Игнатова, М.С. Прогрессирование нефропатий у детей и возможные пути ренопротекции / М.С. Игнатова // III Конгресс «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии». Лекция. М.: 2004.

16. Игнатова, М.С. Хронические болезни почек в детском возрасте / М.С. Игнатова, М.В. Лебеденкова, В.В. Длин, О.Ю. Турпитко // Нефрология и диализ, 2009. №4. - С. 315-320.

17. Киреева, Н.Б. Клинико-патогенетические. обоснования эндоскопического и оперативного методов лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Н;Б. Киреева. СПб, 2008. - 44 с.

18. Косарева, П.В. Условно-патогенная флора кишечника как источник эндогенного? инфицирования при пиелонефрите у детей грудного возраста / П.В* Косарева, В.Ф. Кузнецов, Н.И. Аверьянова // Казанский медицинский журнал. 2009. - №1. - Т. ХС. - С. 110-111.

19. Лоран, О.Б. Воспалительные заболевания органов мочевой системы / О.Б. Лоран, Л.А. Синякова// Актуальные вопросы: Учебное пособие для? врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 88 с.

20. Махачев, Б.М. Клиническое значение определения, белков в моче дляранней диагностики, рефлюкс-нефропатии у детей / Б.М. Махачев, A.Ä188

21. Корсунский, И.М. Османов и соавт. // «Нефрология и диализ». 2005. -Т. 7, №1.-С. 41-45.

22. Медиаторы воспаления и фиброгенеза у детей с инфекцией мочевой системы / С.С. Паунова, C.B. Петричук, А.Г. Кучеренко и< соавт. // Педиатрия. 2008. - Т. 87, №3. - С. 17-22.

23. Методология изучения системного воспаления / Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев и соавт. // Цитокины и воспаление. 2008. -Т. 7, №1. - С. 15-23.

24. Нанчикеева, М.Л. Ранняя стадия поражения почек у больных гипертонической болезнью: клиническое значение, принципы профилактики: Автореф. дис. . докт. мед. наук/ М.Л. Нанчикеева. М., 2010.-44 с.

25. Ольхова, Е.Б. Ультразвуковая оценка хронического пиелонефрита у детей с пузырномочеточниковым рефлюксом / Е.Б. Ольхова, Е.М'. Крылова, И.И. Ефремова // Нефрология и диализ. 2001. - №2. - С. 299:

26. Основы нефрологии детского возраста / А.Ф. Возианов, В.Г. Майданник, В.Г. Бидный, И.В. Багдасарова. Киев: Книга плюс, 2002. - С. 22-100

27. Павлов, А.Ю. Эндоскопическое лечение билатерального пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / А.Ю. Павлов, А.Г. Мартов, С.А. Маслов и соавт. // Урология. 2007. - №2. - С. 63-68.

28. Патогенез хронического обструктивного пиелонефрита у детей и подростков / С.П. Яцык, Т.Б. Сенцова, Д.К. Фомини, С.М. Шарков // М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. 176 с.

29. Пекарева Н.А. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей / Н.А. Пекарева, А.В. Чупрова, С.А. Лоскутова и соавт. // Педиатрия. 2008. - Т. 87, №3. - С. 23-27.

30. Паунова, С.С. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей: Автореф. дис. . докт. мед. наук / С.С. Паунова. -М., 2004. 25 с.

31. Паунова, С.С. ПМР и рефлюксная нефропатия / С.С. Паунова // Международная школа по детской нефрологии под эгидой International paediatric nephrology assotiation, europen society for paediatric nephrology. Лекции. Оренбург. 2010. - С. 233-247.

32. Паунова, С.С. Система цитокинов и гуморальных факторов роста при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей / С.С. Паунова, А.Г. Кучеренко, И.Е. Смирнов // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7, №4. - С. 435-438.

33. Пугачев, А.Г. Детская урология / А.Г. Пугачев // Руководство для врачей! М^:ГЭОТАР-Мёдиа.,- 2009: - С. 832;

34. Рябцева, A.B. Исторические1 аспекты изучения пузырно-мочегочникового рефлюкса у детей / A.B. Рябцева, Д.К. Фомин, С П. Яцык ш соавт. // Педиатрическая-фармакология., - 2008. — Т 5 (6). - С. 6775.

35. Сагинова, Е.А. Формирование поражения почек у больных с ожирением / Е.А. Сагинова, Е.Ю. Фёдорова, В.В. Фомин // Терапевтический архив; -2006.-Т 78, №5.-С. 36-41.

36. Сафина, А.И. Структура возбудителей пиелонефрита у детей / А.И. Сафина, СБ. Мальцев-// Педиатрия. 2005. - №5. - С. 23-29.

37. Синякова, Л.А. Гнойный пиелонефрит: диагностика и особенности клинического течения / Л.А. Синякова // Урология. 2002. - №5. - С. 6873.

38. Смирнов, И.Е. Цитокины и апаптоз при обструктивных уропатиях у детей / И.Е. Смирнов, И.Н. Хворостов // Российский педиатрический журнал. 2007. - №6. - С. 31-35.

39. Фомин, Д.К. Диагностика^ обструктивных уропатий у детей методами ядерной медицины::Автореф.> дис. . докт. мед. Наук / Д.К. Фомин М., 2008. - 44 с.

40. Хворостов, И.Н. Значение определения уровня цитокинов при обструктивных уропатиях у детей / И.Н. Хворостов, С.Н. Зоркин, И.Е. Смирнов // Вестник Волгоградского медицинского университета. 2005. -№2(14). -С. 45-49:

41. Хворостов, И1Н. Обструктивные уропатии / И.Н. Хворостов, С.Н. Зоркин, И.Е. Смирнов // Урология. 2005. - №4. - С. 73-76.

42. Хворостов, И.Н. Тактика лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Н. Хворостов, С.Н. Зоркин, И.Е. Смирнов: // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН 4. 2009.

43. Ходырева, JI.A. Клинико-лабораторные аспекты диагностики, течения и прогноза мочевой инфекции: Автореф: дис. . докт. мед. наук / JI.A. Ходырева. М., 2007. - 39 с.

44. Хрущёва, Н.А. Ультразвуковое допплеровское исследование почек, в диагностике рефлюкс-нефропатии у детей / Н.А. Хрущёва.// Материалы IV Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2005. - С. 236.

45. Юшко, Е.И. Инфекция мочевыводящих путей у детей: эпидемиология, этиопатогенез, клиника, исходы и профилактика / Юшко Е.И1 // Урология. 2008, №2 - С. 57-64.

46. Allendorph, G. Structure of the ternary signaling complex of a TGF-beta superfamily member / G. Allendorph, W. Vale, S. Choe // Proc. Natl. Acad. Sci. 2006. - Vol. 103. - P. 7643-7648.

47. Anders, H.J. Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease / H.J! Anders, V. Vielhauer, D. Schlondorff // Kidney Int. 2003. - Vol. 63. - P. 401-415.

48. Anderson; G.G. Intracellular bacterial communities of uropathogenic Escherichia; coli in urinary tract pathogenesis / G.G. Anderson, K.W. Dodson, T.M. I looton et al. // Trends Microbiol. 2004. - Vol. 12 (9); - P. 424-430.

49. Basem, A. Surgical intervention in children with vesicoureteric reflux: are we intervening too late? / A. Basem, K.A. Goyal, P.A. Dickson // Pediatr Surg Int. -2010.-Vol: 26.-P. 729-731.

50. Becker, A.Mi Postnatal evaluation of infants with an abnormal antenatal renal sonogram / A.M! Becker // Current Opinion in Pediatrics. 2009. - Vol. 21. -P. 207-213.

51. Beetz, R: May we go on with antibacterial; prophylaxis for urinary tract infections? / R. Beetz // Pediatric Nephrology. 2006. - Vol: 21 (1). - P. 5-13.

52. Board, PIG Identification, characterization, and ciystal structure of the; Omega class glutathione transferases / P.G Board, M. Coggan, G. Chelvanayagam et al. // J. Biol: Chem.- 2000. Vol. 275: - P. 24798-24806.

53. Boffa, J.-J. Regression of renaK vascular and glomerular fibrosis: role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases / J.-J. Boffa, Y. Lu, S. Placier et al. H J Am Soc Nephrol. 2003; - Vol. 14. - P. 1132rl l44.

54. Bonner, J.C. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases / J.C. Bonner // Cytokine Growth Factor Rev. 2004. - Vol. 5. - P: 255-273.

55. Bottinger, E.Pr TGF-(3 signaling in renal disease / E.P: Bottinger, M. Bitzer // J Am Soc Nephrol. 2002. - Vol. 13. - P; 2600-2610.

56. Bradly, A. Chronic kidney disease in children: the global perspective / A., Bradly, W. Chadha, V. Chadha // Pediatr Nephrol. 2007. - Vol.23 .- P.9-17.

57. Branten, AJ. Urinary excretion of glutathione S transferases alpha and pi in patients with proteinuria: reflection of the site of tubular injury / A .J. Branten, T.P. Mulder, W.H. Peters et al. //Nephron. 2000. - Vol. 85. - P. 120-126.

58. Brenner, B. The history and future renoprotection / B. Brenner // Kidney Int.- 2003. Vol. - 64. - P. 1163-1168.

59. Brown, N.Jt The rennin-angiotensin-aldosterone system and fibrinolysis inprogressive renal disease / N.J. Brown, D.E. Vaughan, A.B. Fogo // Semin Nephrol. 2002. - Vol. 22 (5). - P. 399-406.

60. Bundy, D.G. Vesicoureteral Reflux / D.G. Bundy, J.R Serwint // Pediat Rev. -2007. Vol. 28. - P. 6-8.

61. Gaione, P. Renal damage in vesico-ureteric reflux / P. Caione, G. Ciofetta, G. Collum et al. // BJU International. 2004. - Vol. 93 (4). - P. 591-595.

62. Caleb, P. The Outcome of Surgery versus Medical Management in the Treatment of Vesicoureteral Reflux / P. Caleb Nelson // Advances in Urology.- 2008. Vol. Article ID 437560. - P. 5.

63. Central role in TGF-bl-indused a-smooth muscle actin expression during epithelial-mesenchymal transition / A. Masszi, C.D. Ciano, G. Sirokmany et al II Am J Physiol Renal Physiol. 2002. - Vol. 284. - P. 911-924.

64. Cerdon, M: Reflux nephropathy / M. Cerdon // J. Pediatric urology. 2008. -Vol. 4.-P. 414-421.

65. Chertin, B. Renal scarring and urinary tract infection after endoscopic correction of vesicoureteral reflux / B. Chertin, A. Natsheh, A. Fridmans et al. //J. Urol. 2009. - Vol. 182 (4). - P. 1706-1707.

66. Chion, Y.Y. Role of beta 2-microglobulinuria and microalbuminuria in pediatric febrile urinary tract infection / Y.Y. Chion, N.T. Chiu, M.J. Chen, H.L. Cheng // Acta Paediat. Taivan. 2001. - Vol. 42 (2). - P. 84-89.

67. Conway, P.H. Prophylactic antimicrobials / P.H. Conway, A. Cnaan, T. Zaoutis et al. // JAMA. 2007. - Vol. 298. - P. 179-186.

68. Coultard, M.G. Is reflux nephropathy preventable, and will the NICE childhood UTI guidelines help? / M.G. Coultard // Arch Dis Child. 2008. -Vol. 93.-P. 196-199.

69. David, S. Alternative pathway complement activation induced proinflamatory activity in human proximal tubular epithelial cells / S. David, L. Biancone, C. Caserta et al. //Nephrol Hyperten. 2004. - Vol. 14. - P. 225-236.

70. Dawn, L. Rate and predictors of spontaneous resolution of prenatally diagnosed primary non-refluxing megaureter / L. Dawn, M.C.Lellan, A.B. Retik et al / J. Urol. 2002. - Vol. 168. - P. 2177-2180.

71. Devarajan, P. Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury / P. Devarajan // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17. - P. 1503-1520.

72. Eddy, A.A. Proteinuria and interstitial injury / A.A. Eddy // Nephrol Dial Transplant. 2004. - Vol. 19. - P. 277-281.

73. Eddy, A.A. Proteinuria and interstitial injury / A.A. Eddy // Pediatr. Nephrol. 2000. - Vol. 15 (3-4). - P. 280-301.

74. Edwin, A.S. Pyelonephritis, renal scarring, and reflux nephropathy: a pediatric urologist's perspective / A.S. Edwin, // Pediatr Radiol. 2008. - Vol. 38. - P. 76-82.

75. Ellis, D. Long-term antiproteinuric and renoprotective efficacy and safety of losartan in children with proteinuri / D. Ellis, A. Vats, M.L. Moritz et al.// J. Pediatr.- 2003. Vol. 143.№ 1. - P.89-97.

76. Falanga, V. Low oxygen tension stimulates collagen synthesis and COL1A1 transcription through the action of TGF-betal / V. Falanga, L. Zhou, T. Yufit // J. Cell. Physiol. 2002. - Vol. 191(1). - P. 42-50:

77. Fanos, V. Antibiotics or surgery for vesicoureteric reflux in children / V. Fanos, L. Cataldi //Lanset. 2004. - Vol. 364 (9446). - P. 1720-1722.

78. Fichtner-Feigl, S. IL-13 signalling throught the IL-13 alpha 2 receptor is involved in induction of TGF-betal production and fibrosis / S. Fichtner-Feigl, W. Strober, K. Kawakami et al. //Nat. Med. 2006. - Vol. 12. - P. 99-106.

79. Flyvbjerg, A. Amelioration of long-term renal changes inobese type 2 diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody / A. Flyvbjerg, F. Dagnaes-Hansen, A.S. De Vriese et al. // Diabetes. 2002. -Vol: 51.-P. 3090-3094.

80. Fogo, A.B. Regression lines in chronic Kidney disease / A.B. Fogo // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol. 14 (11). - P. 2990-2991.

81. Gal, G. Tissue inhibitor of metalloproteinasae-1 exacerbated renal interstitial fibrosis through enhancing inflammation / G. Gal, X. Zhang, Q. Hong et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol. 23. - P. 1861-1875.

82. Galanakis, E. Urine interleukin-8 as a marker of vesicoureteral reflux in infants / E. Galanakis, M. Bitsori, H. Dimitriou et al. // Pediatrics. 2006. -Vol. 117.-P. 863-867.

83. Gallo, F. Ureteropelvic Junction Obstruction: Which Is the Best Treatment Today? / F. Gallo, M. Schenone, C. Giberti // J. Laparoendoscopic advanced surgical techniques. 2009. - Vol. 19 (5). - P. 657-662.

84. Ghanem, M.A. Long-term bladder dysfunction and renal function in boys with posterior urethral valves based on urodynamic findings / M.A. Ghanem, K.P. Wolffenbuttel, A. De Vylder, R.J. Nijman // J. Urol. 2004. - Vol. 171, №6. - P. 2409-2412.

85. Goda, C. Clnical features in tubulointerstitial nephritis anduveits syndrome / C. Goda, S. Kotake, A. Ichiishi et al. // Amer. J. Ophthal. 2005. - Vol. 140 (4).-P. 637-641.

86. Gokce, I. Urinary levels of interleukin-6 and interleukin-8 in patients with vesicoureteral reflux and renal parenchymal scar / I. Gokce, H. Aipay, G. Unluguzel et al. // Pediatr Nephrol. 2009. - Vol. 35 (6). - P. 296- 303.

87. Hagerty, J. Treatment of occult reflux lowers the incidence rate of pediatric febrile urinary tract infection / J. Hagerty, M. Maizels, A. Kirsch et al. // J. Urol. 2008. - Vol. 72 (1). - P. 72-78.

88. Hang, L. Interleukin-8 receptor knockout mice have subepithelial neutrophil entrapment and renal scarring following acute pyelonephritis / L. Hang, B. Frendeus, G. Godaly, G. Svanborg // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 182. - P. 1738-1748.

89. Hansson, S. Dimercapto-succinic acid scintigraphy instead of voiding cystourethrography for infants with urinary tract infection / S. Hansson, M. Dhamey, O. Sigstrom et al. // J Urol. 2004. - Vol. 172. - P. 1071.

90. Hayes, J.D. Glutathione transferases / J.D. Hayes, J.U. Flanagan, I.R. Jowsey // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005. - Vol. 45. - P. 51-88.

91. Heijen, Van der. Renal replacement therapy in children: data from 12 registries in Europe / Van der Heijen, P.C. Van Dijk, K. Verrier-Jones et al. // Pediatr Nephrol. 2004. - Vol. 19. - P. 213-221.

92. Herget-Rosenthal, S. Prognostic Value of tabular Proteinuria and Enzymuria in Nonoliguric Acute Tubular Necrosis / S. Herget-Rosental, D: Poppen, J: Husing et al. // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50. - P. 552-558.

93. Hill, J. Hydrodynamic surface interactions enable Escherichia coli to seek efficient routes to swim upstream / J. Hill, O. Kalkanci, J.L. McMurry, et al. // Fhys. Rev. Lett. 2007. - Vol. 98. - P. 68-101.

94. Hodson, M. Interventions for primary vesicoureteric reflux / M. Hodson, D. M. Wheeler, D. Vimalachandra et al. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. - Vol. 3, CD001532.

95. Hollenberg, N.K. Aldosterone in the development and progression of renal injury /N.K. Hollenberg // Kidney Int. 2004. - Vol. 66 (1). - P. 1-9.

96. Holmquist-Ole TorffVit, P. Tubular function in diabetic children assessed by Tamm-Horsfall protein and glutathione S-transferase / P. Holmquist-Ole TorffVit// Pediatr Nephrol. 2008. - Vol. 23. - P. 1079-1083.

97. Houlihan, C. Urinary transforming growth factor (3 excretion-in patients with hypertension, type 2 diabetes and elevated albumin excretion rate / C. Houlihan, A. Akdeniz, C. Tsalamandris et al. // Diabetes Care. 2002. -Vol. 25.-P. 1072-1077.

98. Hutch, J.A. Vesico-ureteral reflux in the paraplegic: cause and correction / J.A. Hutch // J. Urol. 1952. - Vol. 68. - P. 457-469.

99. Jahnukainen, T. Mechanisms of renal damage owing to infection / T. Jahnukainen, M. Chen, G. Celsi // Pediat. Nephrol. 2005. - Vol. 162 (3). -P. 245-253.

100. Jefferson, A.J. Glomerular disease: the podocyte is ready for prime time and maybe already center stage / J.A. Jefferson, S.J. Shankland // NephSAP.2006.-Vol 5 (6).-P. 331-338.

101. Jorda, M. Upreguation of MMP-9 in MDCK epithelial cell line in response to expression of the Snail transcription factor / M. Jorda D. Olmeda, A. Vinyals et al. // J. Cell Sci. 2005. - Vol. 118. - P. 3371-3385.

102. Jose, M.P.S. Independent risk factors for renal damage in a series of primary vesicoureteral reflux: A multivariate analysis / M.P.S. Jose, S.S.D. Jose, M.L. Eleonora et al. //Nephrology. 2009. - Vol. 14 (2). - P 198-204.

103. Jung, D.E. Urinary excretion of various urinary proteins in children with vesicoureteral reflux / D.E. Jung, J.W. Koo // Pediat. Soc. 2003. - Vol. 46 (10).-P. 987-982.

104. Kalluri, R. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis / R. Kalluri, E.G. Neilson // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. -P. 1776-1784.

105. Kang, D-H. Impaired angiogenesis in the remnant kidney model. I. Potential role of vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1 / D.-H. Kang, A.H. Joly, S.-W. Oh et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol. 12. - P. 1434-1447.

106. Kannaiyan, L. Congenital Ureteric Stenosis: a study of 17 children / L. Kannaiyan, S. Karl, J. Mathai et al. // Pediatr. Surg. Int. 2009. - Vol. 25. - P. 513-517.

107. Kawate, T. Hystochemical analysis of renal dysplasia with ureteral atresia / T. Kawate, R. Kamura, T. Uchida et all // Acta Hystochem. Cytochem. 2009. - Volt 42 (3).- P. 65-71.

108. Kawauchi, A. Evaluation; of reflux kidney using renalresistive. index / A. Kawauchi, Y. Yamao, OKUkimura et altT/J; Urol. 200T - Voli 165 (6). - Pi 2010-2012.

109. Keren, R. Imaging and; treatment strategies for children after first urinary tract infection /R Keren // Gurr. ©pirn Pediatr. 2007. - Vol: 1-9? - P. 705-710:,

110. Khokha, M. Depletion of three BMP: antagonists from Spemann's organizer, leads, to a catastrophic loss of dorsal structures / M. Khokha, J. Yeh,. T. Grammer, R. Harland // Developmental Cell. 2005. - Vol. 8. - P. 401-411.

111. Kobylinska-Babiej, J; Wady ukladu moczowego wdzieci z poradni dzieciecych w Eubinie / J. Kobylinska-Babiej, A. Dyduch //. Wiad Lek. 2003. -Vol. 56(1-2).- P. 10-13.

112. Kurz, H. Angiogenesis and vascular remodeling by intussusceptions: From to function / H. Kurz, P.H. Burri, V.G. Djonov // News Physiol. Sci. 2003. -Vol. 18.-P. 65-70.

113. Lackgren, G. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux: Current status. / G. Lackgren // Indian J. Urol. 2009. - Vol. 25. - P. 34-39.

114. Lama, G. Reflux nephropathy and hypertension correlation with the progression of renal" damage / G. Lama, M.A. Tedesco, L. Graziano et al. // Pediat. Nephrol. 2003. - Vol. 18 (3). - P. 241-245.

115. Lee, E.U. The monocyte chemoattractant protein-1 / CCR2 loop, inducible by TGF-beta, increases podocyte motility and albumin permeability / E.U. Lee, C.H. Chung, C.C. Khoury et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009. -Vol. 297(1)-P. 85-94.

116. Lee, J.H. Vesicoureteral reflux increases the risk of renal scars: a study of unilateral reflux / J.H. Lee, C.H. Son, M.S. Lee et al. // Pediatr. Nephrol. -2006.-Vol. 21.-P. 1281-1287.

117. Levtchenko, E. Treatment children with acute pielonephritis: a prospective randomised study / E. Levtchenko, C. Lahy, J. Levy // Pediatr. Nephrol. -2001.-Vol. 16(11).-P. 878-884.

118. Liu, Y. Epithelial to mesenchymal transition in renal fibrogenesis: pathologic significance, molecular mechanism and therapeutic intervention / Y. Liu // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15. - P. 1-12.

119. Liu, Y. Hepatocite growth factor in kidney fibrosis: therapeutic potential and mechanisms of action / Y. Liu // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004. - Vol. 287.-P. 7-16.

120. Macedo, C.S. Renal scars in children with primart vesicouretrtal reflux / C.S. Macedo, M.C. Riyuzo, H.D. Bastos // J Pediatr (Rio). 2003. - Vol. 79 (4). -P. 355-362.

121. Maharaj, A.S.R. Roles for vegf in the adult / A.S.R. Maharaj, D'Amore P.A. // Microvasc. Res. 2007. - 74. - P. 100-113.

122. Malemud, C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C.J. Malemud // Front Biosci. 2006. - Vol. 11. - P. 1696-1701.

123. Mar, R. Chronic kidney disease in children: state of art / R. Mar // Pediatr. Nephro. 2007. - V. 22. - P. 1687-1688.

124. Marks, S. Imaging in chaildhood-urinary tract infections: time in reduse investigation / S. Marks, I. Gordon, K. Tullus // Pediatr Nephrol. 2008. - V. 23.-P. 9-17.

125. Marra, G. Severe vesicoureteral reflux and chronic renal failure: A condition peculiar to male gender? Data from the ItalKid Project / G. Marra, C. Oppezzo, G. Ardissino, et al. // J. Pediatr. 2004. - Vol. 144. - P. 677-681.

126. Massague, J. Smad transcription factors / J. Massague, J.Seoane, D. Wotton // Genes and Development. 2005. - Vol: 19. - P. 2783-2810.

127. Mcllwain, C.C. Glutathione S-Transferase Polymorphisms and Cancer Incidence and Therapy / C.C. Mcllwain, D.M. Townsend, K.D. Tew // Oncogene. 2006. Vol. 25. - P. 1639-1648.

128. Mene, P. Mechanisms of repair after kidney injury / P. Mene, R. Polei, F.J. Festuccia//Nephrology-2003 .-Vol. 16, №2-P. 186-195.

129. Meyer, T.W. Tubular injury in glomerular disease / T.W. Meyer // Kidney Int. 2003. - Vol. 63. - P. 774-787.

130. Mezzano, S. Angiotensin II and Renal Fibrosis / S. Mezzano, M. Ruiz-Ortega, J.Egido // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 635-640.

131. Miyajima, A. Novel nuclear factor kappaB activation inhibitor prevents inflammatory injury in unilateral ureteral obstruction / A. Miyajima, T. Kosaka, K. Seta et al. // J. Urol. 2003. - Vol. 169. - P. 1559-1563.

132. Miyako, M. The glomerular changes in children with reflux nephropathy / M. Miyako, Y. Shoichi, R. White et al. // J Payhol. 2005. -Vol. 162 (3). - P. 245-253.

133. Miyata; T. Renoprotection of angiotensin receptor blockers: beyond blood pressure lowering / T. Miyata // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - Vol. 21 (4). - P. 846-849.

134. Montini, G. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. / G. Montini, L. Rigon, P. Zucchetta, et al. //Pediatrics. 2008. - Vol. 122. - P. 1064-1071.

135. Morel, F. Gene and protein characterization of the human glutathione S-Transferase kappa and evidence for a peroxisomal localization / F. Morel, C. Rauch, E. Petit et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 16246-16253.

136. Morii, T. Association of monocyte chemoattractant protein-1 with renal tubular damage in diabetic nephropathy. / T. Morii, H. Fujita, T. Narita et al. // J. Diabetes Complications. 2003. - Vol. 17. - P. 11-15.

137. Ninichuk, V. Delayed chemokine receptor 1 blockade prolongs survival in collagen 4A3-deficient mice with Alport disease / V. Ninichuk, O. Gross, C. Reichel et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - Vol. 16. - P. 977-985.

138. Nishide, M. MMP-2 inhibition-reduces renal macrophage infiltration with increased fibrosis in UUO / Nishide M., Kawakatsu H., Okumura Y., Hamaoka K. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - Vol. 354. - P. 133139.

139. Mizusawa et al. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2003. - Vol. 94 (7). - P. 644-670.

140. Oh, M.M. The role of vesicoureteral reflux in acute renal cortical scintigraphic lesion and ultimate scar formation / M.M. Oh, M.H. Jin, J.H. Bae et al. // J. Uroli 2008. - Vol. 180 (5). - P. 1884-1885.

141. Okada, H. Connective tissue growth factor expressed in tubular epithelium plays a pivotal role in renal fibrogenesis.Jam / H. Okada, T. Kikuta, T.

142. Kobayashi et al. // J Am Soc Nephrol: 2004. - Vol. 15. - P. 1430-1440.t

143. Okamoto, Y. Dermination of age-related changes in human vascular endothelial growth factor in the serum and urine of healthy subjects / Y. Okamoto, Nagai, Nakajo et al. // Clin. Lab. 2008. - Vol. 54 (5-6). - P. 173177.

144. Orellana, P. Relationship between acute pyelonephritis, renal scarring, and vesicoureteral reflux: Results of a coordinated research project / P. Orellana, P. Baquedano, V. Rangarajan et al. // Pediatr Nephrol. 2004. - Vol. 19. -P. 1122-1126.

145. Papetti, M. Mechanisms of normal and tumo-derived angiogenesis / M. Papetti, I.M. Herman // Am. J. Physiol. Cell Phisiol. 2002. - Vol. 282. - P. 947-970.

146. Pavai, S. Urinary type IV collagen levels in diabetes mellitus / S. Pavai // Malaysian J. Pathol. 2010. - Vol. 32 (1). - P. 43-47.

147. Raz, R. Urinary tract infections in children present and future / R. Raz // Harefuah. - 2003. - Vol. 142 (4) - P: 269-271.

148. Riddell, J. Learning from history or the rationale for considering surgical correction of vesicoureteral reflux / J. Riddell, J.F. Guimond // Can. Urol. Assoc. J. 2010. - Vol. 4 (4). - P. 280-283.

149. Rodhe, N. Cytokines in urine in elderly subjects with acute cystitis and asymptomatic bacteriuria / N. Rodhe, S. Lfgren, J. Strindhall et al. // Scand. J. Prim. Health. Care. 2009. - Vol. 27 (2). - P. 74-79.

150. Roth, K. Obstructive uropathy: an important cause of chronic renal failure in children / K. Roth, H. Koo, S. Spottswood, J. Chan // Clin. Pediatr. 2002. -Vol.41 (5).-P. 309-314.

151. Ruiz-Ortega, M. Proinflammatory actions of angiotensin II / M. Ruiz-Ortega, O. Lorenzo, Y. Suzuki et al. // Curr. Opin Nephrol. Hypertens. 2001. -Vol. 10.-P. 321-329.

152. Schrijvers, B.F. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in' renal pathophysiology / B.F. Schrijvers, A. Flyvbjerg, A.S. De Vriese // Kidney Int. 2004. - Vol. 65. - P. 2003-2017.

153. Sean Eardley, K. Macrophages and progressive tubulointerstitial disease / K. Sean Eardley, P. Cockwell // Kidney Int. 2005. - Vol. 68. -P. 437-455.

154. Sharma, K. TGF-beta impars renal autoregulation via generation of ROS / K. Sharma, A. Cook, M. Smith, et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005. -Vol. 288 (5).-P. 1069-1077.

155. Silva, J.M. Independent risk factors for renal damage* in series of primary vesicoureteral reflux: a multivariate analysis / J.M. Silva, J.S. Diniz, E.M. Lima et al. //Nephrology (Carlton). 2009. - Vol. 14 (2). - P. 198-204.

156. Skalova, S. Urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (U-NAG) activity in. children with vesicoureteral reflux / S. Skalova, P. Rejtar, S.Kutilek // Bratisl Lek Listy. 2009. - Vol. 110 (2). - P. 69-72.

157. Smellie, J.M. Medical versus surgical treatment in children with severe bilateral vesicoureteric reflux and bilateral nephropathy: a randomized trial / J.M. Smellie, T.M. Barrat, C. Chantler et al. // Lancet 2001. Vol. 357. - P. 1309-1310.

158. Soylu, A. Predictors of renal scar in children with urinary infection and vesicoureteral reflux / A. Soylu, B.K. Demir, M Tt. rkmen et al. // Pediatr Nephrol. 2008. - Vol. 23 (12). - P. 2227-2232.

159. Spiegelaere, W.D. Expression* and localization of angiogenetic growth factors in developing porcine mesonephric glomeruli / W. D: Spiegelaerel, P. Cornilliel, T. Erkens et al. //J.H.C. Express. 2010. -P. 37.

160. Stauffer, C.M. Family history and behavioral abnormalities in girls with recurrent urinary tract infections: a controlled study / C.M. Stauffer, B. An der Weg, R. Donadini et-al. //J. Urol. 2004. - Vol. 171 (4). - P. 1663 - 1665;

161. Steensberg, A. The role of IL-6 in exercise — induced immune changes and metabolism / A. Steensberg // Exerc. Immunol. Rev. 2003. - Vol. 9 - P. 4047.

162. Strutz, F. New insights into mechanism of fibrosis in immune renal injury / F. Strutz, E.G. Neilson // Springer Semin. Immunopathol. 2003. - Vol. 24. -P. 459-476.

163. Subauste, M.C. transient exposure of human bronchial epithelial cells to cytokines level persistent increased expression of ICAM-1 / M.C. Subauste, D.C. Choi, Proud D. // Inflammation. - 2001. - Vol. 25 (6). - P. 373-380.

164. Supavekin S., Zhang W., Kucherlapati R. et al. Differential gene expression following early renal ischemia/reperfiision / S. Supavekin, W. Zhang, R. Kucherlapati et al. // Kidney Int. 2003. - Vol. 63. - P. 1714-1724.

165. Surendran, K. Matrilysin (MMP-7) expression in renal tubular damage: association with Wnt4 / K. Surendran, T.C. Simon, H. Liapis, J.K. McGuire // Kidney Int. 2004. - Vol. 65. - P. 2212-2222.

166. Swerkersson, S. Relationship among vesicoureteral reflux, urinary tract infection and renal damage in children / S. Swerkersson, U. Jodal, R. Sixt et al. //J. Urol.-2007.-Vol. 178. P. 647-651.

167. Takamatsu, N. Risk factors for chronic kidney disease in Japan: a communitybased study / N. Takamatsu, H. Abe, T. Tominaga et al. // BMC Nephrol. 2009. - Vol. 10. - P. 34-44.

168. Tam, P.W.K. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) is a marker of active renal vasculitis / P.W.K. Tam, J.S. Sauders, A. George et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2004. - Vol. 19. - P. 2761-2768.

169. Tashiro, K. Attenuation of renal fibrosis by proteasome inhibition in rat obstructive nephropathy: possible role of nuclear factor kappa B / K. Tashiro, S. Tamada, N. Kuwabara et al. // Int. J. Mol. Med. 2003. - Vol. 12. - P. 587592.

170. Taskinen, S. Post-pyelonephritic renal scars are not associated with vesicoureteral reflux in children / S. Taskinen, K. Ronnholm // J Urol. 2005. - Vol. 173.-P. 1345-1348.

171. Tombesi, M. Renal damage in refluxing and non-refluxing siblings of index children with vesicoureteral reflux / M. Tombesi, C.M. Ferrari, J.J. Bertolotti //Pediatr Nephrol. 2005. - Vol. 20. - P. 1201-1202.

172. Topaloglu, Dr. R. Progression to renal failure / Dr. R. Topaloglu // Turkish Journal of Pediatrics. 2005. - Vol. 47. - P. 3-8.

173. Vaughan, M.R. How do mesangial and endothelial cells from the glomerular tuft / M.R. Vaughan, S.E. Quaggin // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol. 19. -P. 24-33.

174. Viedt, C. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the kidney: does it more than simply attract monocytes / C. Viedt, S. Orth // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol. 17. - P. 2043-2047.

175. Wen // Immunol. Rev. 2006. - Vol. 213. - P. 213-227. 221;. Wahlj S; TGF-beta:; a, mobile purveyor of immune privilege / S. Wahl, J. Wen // Immunol: Rev. - 2006: - Vol; 2131- P: 213-227.

176. Wald, E.R. Evaluating urine cultures in young infans / E.R. Wald // Pediatr. Infect. Dis. J. 20041 - Vol: 23 (4); - P; 376-377.

177. Wald, E.R. Vesicoureteral reflux: The role of antibiotic prophylaxis / E.R. Wald // Pediatrics. 2006. - Vol; 117. - P. 919-922.

178. Wang, J. Clinical significance of urinary interleukin-6 in children with reflux nephropathy / J. Wang, R. Konda, H. Sato et al. // J. Urol. 2001. -Vol. 165 (1).-P. 210-214.

179. Wang, Z.G. Characterization of novel VEGF (vascular endothelial growth factor)-C splicing isoforms from mouse / Z.G. Wang, T.S. Puri, R.J. Quigg // Beohem J. -2010.- Vol. 428 (3). P. 347-354.

180. Weidekamm, C. Effects'of ATI and A1'2 receptor blockade on angiotensin II induced! apoptosis of human renal proximal tubular epithelial cells / G. Weidekamm; P.Hauser, G. Hansmann et.al. // Wien. Klin. Wochenschr. -2002,-Vol: 114, Apol5.-P.725-729.

181. Westhuyzen, J. Measurement of tubular enzymuria facilitates early detection of acute renal impairment in the intensive care unit / J. Westhuyzen, Z.H. Endre, G. Reece et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18. - P. 543551.

182. Wheeler, D. Antibiotics and surgery for vesicoureteric reflux: a metaanalysis of randomised controlled trials / D. Wheeler, D. Vimalachandra, E. M. Hodson et al. // Archives of Disease in Childhood. 2003. - Vol. 88 (8). -P. 688-694.

183. Wilson, H.M. Macrophages and the kidney / H.M. Wilson, D. Walbaum, A.J. Rees // Curr. Opin Nephrol. Hypertens. 2004. - Vol. 13. -P. 285-290.

184. Wolf, G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury / G. Wolf // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15 (6). - P. 61-63.

185. Wolf, G. The Renin-Angiotensin System and Progression of Renal Disease. / G. Wolf. // J.: Contributions to Nephrology. 2001.

186. Zaffanello, M. Evaluating kidney damage from vesico-ureteral reflux in children / M. Zaffanello, M Franchini, M Brugnara, V Fanos // J. Kidney diseases and transplantation. 2009. - Vol. 20 (1). - P. 57-68.

187. Zhang, L. Transforming growth factor-beta: an important role in CD4+CD25+ regulatory T-cells and immune tolerance / L. Zhang, H. Yi, X. Xia, Y. Zhao // Autoimmunity. 2006 - Vol. 39. - P. 269-276.

188. Zoja, C. Proteinuria and phenotypic change of proximal tubular cells / C. Zoja, M. Morigi, G. Remussi II J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol. 14. - P. 36