Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранняя диагностика и профилактика врожденных пороков развития у детей в условиях отдельного региона

На правах рукописи

СОРОКИНА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ У ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ОТДЕЛЬНОГО РЕГИОНА

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург -2005

Работа выполнена на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Романенко Ольга Пантелеймоновна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Романюк Федор Петрович

Доктор медицинских наук, профессор

Эрман Лев Владимирович

Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

на заседании диссертационного совета Д 208.089.05 ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитою».

Автореферат разослан 11 ноября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор В.В. Кирьянова

Защита диссертации состоится

в /0 часов

l%04Jo

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования: Анализ многочисленных литературных источников свидетельствует об увеличении в последние десятилетия частоты врожденных пороков развития (ВПР), которые становятся ведущей патологией в структуре причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности (В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев, 2002; О.В. Шарапова, 2003, 2004, 2005; А.А.Баранов и др., 2003, 2005; А.А. Корсунский и др., 2005). В различных регионах Российской Федерации частота ВПР колеблется в достаточно широких пределах - от 1,5 до 56,17 на 1000 рождений, что связано с отсутствием до последнего времени единой системы их учета и с региональными различиями характера частот ВПР (Н.П. Бочков, 1996; Б.А. Кобринский, Н.С. Демикова, 2004).

Учитывая, что затраты на лечение большинства детей с ВПР не оправдываются в силу тяжести их последствий для здоровья и жизнеспособности этих детей, весьма актуальным является проведение ранней дородовой диагностики ВПР и развитие программ профилактической направленности. Несмотря на широкое распространение методов пренатальной диагностики ВПР и развитие медико-генетической службы в нашей стране, неизвестны реальные потребности того или иного региона в профилактических программах (B.C. Баранов, 1994; Е.В. Юдина, 1997).

Актуальность исследований в этом плане определяется и конкретными региональными проблемами. В последние годы в Кировской области смертность превышает рождаемость в 2 раза. Областной показатель младенческой смертности составляет 12,4 на 1000 родившихся живыми, в структуре причин которого удельный вес ВПР достигает 25 %. Общая заболеваемость новорожденных и детская инвалидность сохраняют тенденцию к росту, ведущими причинами которых являются ВПР.

Состояние проблемы свидетельствует об актуальности и своевременности интенсивных исследований, направленных на изучение

распространения ВПР в регионе, оценку эффективности пренатальной диагностики, выявление оптимальных путей и методов ранней диагностики ВПР и разработку комплекса мероприятий по их профилактике. Цель работы: Ранняя диагностика и профилактика ВПР у детей на основании определения групп риска семей по возникновению ВПР. Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность, структуру ВПР у детей и создать регистр ВПР у детей Кировской области.

2. Установить группы риска семей по возникновению ВПР развития у новорожденных.

3. Определить критерии ранней диагностики ВПР у детей.

4. Оценить эффективность пренатальной диагностики ВПР в регионе и разработать комплекс мероприятий по их профилактике.

Научная новизна: Впервые изучена заболеваемость и структура ВПР у детей Кировской области, проведен ретроспективный анализ динамики ВПР за последние годы, создан регистр ВПР у детей Кировской области. Разработан алгоритм выявления группы риска семей по возникновению ВПР у новорожденных, предложены критерии ранней диагностики и профилактики ВПР.

Практическая значимость: Создан территориальный регистр ВПР у детей и определены популяционные частоты ВПР, послужившие основанием для оценки эффективности проводимой пренатальной диагностики. Разработана региональная программа ранней диагностики и профилактики ВПР у детей. Внедрение в практику: Мониторинг ВПР у детей и методы пренатального скрининга ВПР внедрены в практику работы лечебных учреждений Кировской области: родильных домов, детских поликлиник и стационаров, женских консультаций, медико-генетической консультации. Материалы диссертации используются в учебном процессе на педиатрическом факультете и в институте последипломного образования Кировской государственной медицинской академии.

Подготовлены приказы, утвержденные Департаментом здравоохранения Администрации Кировской области от 22.12.2004 г. № 1003 «О совершенствовании медико-генетической службы Кировской области», и от 13.05.2005 г. №298 «О внесении дополнений и изменений в приказ от 29.03.2002 г. № 224 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей»». Положения, выносимые на защиту:

1. Оценка распространенности, структуры и динамики частоты ВПР в Кировской области.

2. Возможность ранней диагностики и профилактики ВПР у детей на основании определения групп риска семей по возникновению ВПР.

3. Оценка эффективности комплексной пренатальной диагностики ВПР.

4. Медико-организационные мероприятия по профилактике ВПР. Апробация работы: Материалы диссертации были доложены на областных научно-практических конференциях педиатров и акушеров-гинекологов (Киров, 2004, 2005), на заседании кафедры медицинской генетики и проблемной комиссии «Сохранение здоровья матери и ребенка» ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 7 в центральных научных журналах.

Объем и структура работы: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов работы, трех глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст изложен на 154 страницах, включает 44 таблицы и 19 рисунков. Библиографический указатель содержит 136 наименований, включая 95 отечественных и 41 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящая работа носила региональный характер и проводилась на территории Кировской области. Период исследования составил 7 лет (1998-2004 гг.).

При выполнении работы на территории Кировской области был внедрен

I г

мониторинг ВПР, как метод изучения частоты и структуры ВПР у детей в исследуемой популяции.

Для обеспечения единого подхода к учету ВПР нами были подготовлены:

• приказы Департамента здравоохранения Администрации Кировской области от 19.12.1997 г. №664 «О создании системы информационного обеспечения и создании регистра врожденных и наследственных заболеваний и врожденных пороков развития у детей», от 8.12.1998 г. № 820 «О мониторинге врожденных пороков развития у детей», и

• информационное письмо от 26.04.1999 г. № 03-19 «Мониторинг врожденных пороков развития у детей».

В основу региональной системы мониторинга заложено использование множественных источников информации (все детские ЛПУ) и два метода регистрации ВПР (текущая и ретроспективная). Информация заносилась в компьютеризированный регистр медико-генетической консультации по извещениям на выявленных детей с ВПР (<3 00 - С? 99) с ретроспективным учетом незарегистрированных случаев по медицинской документации (медицинская карта стационарного больного - форма 003/у; протоколы вскрытий - форма №013/у) и данным годовых отчетов по медико-генетической службе. В регистр собраны сведения на 2452 родившихся детей и плодов с ВПР среди 92096 новорожденных. При этом семьям оказывалась специализированная медико-генетическая помощь, в ходе которой проведено цитогенетическое обследование 302 новорожденным с ВПР.

На территории Кировской области была осуществлена комплексная программа пренатальной диагностики: сочетание ультразвукового и

биохимического скрининга II триместра беременности на альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин (первый уровень), и подтверждающее обследование беременных групп риска по рождению ребенка с ВПР через медико-генетическую консультацию (второй уровень).

С 1998 по 2004 гг. проведен анализ пренатального скрининга среди 87572 беременных женщин, состоявших на учете в женских консультациях. С 2002 по 2004 гг. проанализировано формирование и комплексное обследование 5881 беременных групп риска по ВПР плода, включающее ультразвуковое исследование второго уровня и пренатальное кариотипирование (по ' показаниям).

Среди 1000 беременных женщин (2003-2004 гг.) проведено исследование ассоциированного с беременностью протеина-A и свободной ß-субъединицы хорионического гонадотропина для раннего скрининга синдрома Дауна. Формирование группы беременных «высокого риска» осуществлялось на компьютерной программе комбинированного расчета риска «LifeCycle» фирмы «Wallac, PerkinElmer» в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней человека Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Российской академии медицинских наук.

Для ультразвукового подтверждения диагноза ВПР в антенатальном периоде использовались высокотехнологичные цифровые ультразвуковые аппараты: Aloka SSD - 1400 (Япония), HDI - 3000 (Германия), Voluson 730 Expert фирмы «General Electric».

Измерение уровня сывороточных маркерных белков проводилось на иммуноферментном анализаторе «Cobas Core 2» фирмы «Roche» и на многофункциональном анализаторе «Victor» фирмы «Wallac OY» соответственно тест-системами этих же фирм.

Для цитогенетического анализа применялись препараты из биоптатов хориона и плаценты, лимфоцитов пуповинной и периферической крови с использованием микроскопа «Axioskop» фирмы «Zeiss» и компьютерного

комплекса анализа изображений хромосом человека фирмы «Иста-Видео-Тест» (Санкт-Петербург).

В процессе внедрения и совершенствования методов пренатальной диагностики на территории области нами были подготовлены приказы, утвержденные Департаментом здравоохранения Администрации Кировской области:

• от 21.07.1999 г. №497 «О внедрении скринингового ультразвукового исследования в акушерстве»;

• от 29.03.2002 г. № 224 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей»;

• от 29.03.2002 г. № 223 «Об организации пренатального консилиума». Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась

методом регрессии путем проверки значимости регрессионных коэффициентов и методом непараметрической статистики при помощи критерия х-квадрат на основе программного пакета «Statistica for Windows 6.0» и «Excel 2000».

Результаты исследования и их обсуждение На основе мониторинга ВПР нами впервые были получены и оценены региональные данные о распространенности и структуре ВПР у детей.

Распространенность ВПР в Кировской области за 7-летний период (1998-2004 гг.) составила 26,63 на 1000 рождений. Сравнительный анализ динамики частоты ВПР за период с 1998 по 2004 гг. выявил тенденцию к росту общего уровня ВПР (темп тенденции равен 1,31), что объясняется улучшением их диагностики, раннего выявления и полнотой учета в системе мониторинга за эти годы (рис.1). Это наиболее правомерное объяснение, так как экологических причин в распространенности ВПР за рассматриваемый период не было. Но в целом частота ВПР в динамике за исследуемый период находится на пределе средних величин, характерных для территории России.

Годы

Рис.1. Динамика частоты ВПР за 1998-2004 гг. в Кировской области.

Распространенность отдельных нозологических форм ВПР сопоставима с данными для других регионов России (1996-2004 гг.) и регистра EUROCAT (1998-2002 гг.) (табл.1). Суммарная частота по 21 нозологической форме ВПР обязательного учета в Кировской области в динамике с 1998 по 2004 гг., как показали результаты регрессионного анализа, достоверно не изменяется и составляет 8,33 на 1000 рождений.

В структуре ВПР у детей в возрасте до года преобладают пороки сердечно-сосудистой системы (32 %), костно-мышечной системы (17 %) и мочеполовой системы (16 %) (рис.2). Структура ВПР в Кировской области соответствует результатам пятилетней работы (1999-2003 гг.) большинства регионов-участников объединенной базы мониторинга ВПР в Российской Федерации (Н.С. Демикова, Б.А. Кобринский, A.C. Лапина, 2005).

Таблица 1.

Распространенность отдельных нозологических форм ВПР (на 1000 рождений)

Нозологические формы Кировская область Данные по России Данные по ЕиКОСАТ

1. Анэнцефалия 0,11 0,10-0,86 0,02-0,48

2. Спинномозговая грыжа 0,62 0,34-1,33 0,07-1,43

3. Энцефалоцеле 0,09 0,04-0,39 0,00-0,24

4. Гидроцефалия врожденная 0,51 0,28-3,51 0,00-1,74

5. Микротия, анотия 0,14 0,03-0,19 0,00 - 0,26

6. Расщелина неба 0,27 0,20 -0,75 0,27-1,25

7. Расщелина губы/неба 0,65 0,27-1,33 0,49-1,54

8. Транспозиция крупных 0,34 0,10-0,39 0,07-0,62

сосудов

9. Гипоплазия левого сердца 0,07 0,05 - 0,08 0,00 - 0,37

10. Атрезия пищевода 0,20 0,12-0,34 0,13-0,44

11. Атрезия ануса 0,16 0,08-0,41 0,00-0,62

12. Агенезия, дисгенезия почек 0,03 0,14-1,43 0,00-0,44

13. Гипоспадия 1,35 0,6-2,6 0,13-2,41

14. Эписпадия 0,05 0,05 -

15. Экстрофия мочевого пузыря 0,02 0,02-0,05 -

16. Редукционные пороки 0,38 0,14-0,57 0,16-1,18

конечностей

17. Диафрагмальная грыжа 0,22 0,14-0,36 0,00-0,58

18. Омфалоцеле 0,16 0,10-0,48 0,00-0,56

19. Гастросхизис 0,25 0,08-0,47 0,02-0,44

20. Синдром Дауна 1,12 0,69-1,71 0,51-2,96

21. Множественные ВПР 1,60 0,13-7,58 -

Среди мертворожденных детей частота ВПР в Кировской области составила 12,41 %, что по данным регионального регистр.а в 6 раз превышает таковую среди живорожденных - 2,22 % и указывает на значительный вклад ВПР в мертворождаемость (р < 0,001).

16%

яЩщт»

'—«««тг ШШШШяЮт'

ШШШШт^

17%

® Сердечно-сосудистая Ш Мочеполовая 0 Множественные ВПР П Хромосомные болезни ■Другие_

й Костно-мышечная □Желудочно-кишечного тракта В Центральной нервной системы В Расщелина губы и/или неба

Рис. 2. Структура ВПР у детей в возрасте до 1 года (1998-2004 гг.).

В причинах младенческой смертности ВПР за период с 1998 по 2004 гг. стабильно занимают второе место, на их долю в среднем приходится - 27 % (табл.2). За 7-летний период наблюдается достоверное снижение показателя младенческой смертности от ВПР на 1000 родившихся живыми - с 4,88 до 3,06 (р < 0,01), что свидетельствует об эффективности проводимых профилактических мероприятий в области.

Таблица 2.

Показатели смертности детей до 1 года от ВПР (1998 - 2004 гг.)

Показатель, годы 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Всего

Число умерших в 214 179 172 213 188 179 171 1316

возрасте до 1 года

В том числе в 63 61 46 50 51 42 43 356

связи с ВПР

Удельный вес 29,44 34,08 26,74 23,47 27,13 23,46 25,15 27,05

ВПР, %

Частота ВПР, 4,88 5,03 3,68 3,96 3,77 3,06 3,06 3,89

на 1000 родов

Выявлены основные виды ВПР, влияющие на жизнеспособность детей в возрасте до года. Среди мертворожденных отмечено преобладание ВПР центральной нервной системы - 39 %, множественных ВПР - 25 % и врожденных пороков сердца - 21 % . Причиной младенческой смертности от ВПР почти в половине случаев явились врожденные пороки сердца - 48 %, также в значительной мере ее определяют ВПР желудочно-кишечного тракта - 25 %. Полученные результаты сопоставимы с изученной структурой ВПР по данным патологоанатомических исследований В.П. Ивановым (1997).

В нашей работе была изучена эффективность пренатального скрининга ВПР в регионе. В целом за период 1998-2004 гг. увеличился охват беременных ультразвуковым скринингом с 67 % до 91 %, биохимическим скринингом - с 54 % до 85 % (рис.3).

- ультразвуковой скрининг

- биохимический скрининг

"I-1-г-

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Годы

Рис. 3. Динамика пренатального скрининга за период 1998-2004 гг.

На фоне положительной динамики развития пренатального скрининга достоверно увеличился показатель прерванных беременностей по поводу тяжелых и летальных ВПР плода с 2,09 на 1000 родившихся в 1998 году до 4,98 в 2004 году (р < 0,05) (табл. 3). При этом элиминация плодов с ВПР позволила снизить показатель младенческой смертности от ВПР в области за период 1998 - 2004 гг. на 21,18 %.

Таблица 3.

Доля предупрежденных случаев ВПР в младенческой смертности

Показатели, на 1000 родившихся / годы 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Младенческая смертность 17,0 14,4 14,0 16,8 14,5 13,0 12,4

Прерванные беременности с ВПР 2,09 3,62 3,68 3,96 4,58 4,00 4,98

Доля предупрежденных случаев ВПР, % 10,95 20,08 20,81 19,08 24,01 23,53 28,65

В рамках нашей работы на основании регионального мониторинга и регистра ВПР у детей оценено влияние пренатальной диагностики на частоту грубых пороков развития у новорожденных - открытых дефектов нервной трубки.

Проведение пренатальной диагностики привело к снижению частоты дефектов нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida, энцефалоцеле) с 1,90 до 0,58 на 1000 новорожденных - в 3,3 раза (р < 0,001). Эффективность комплексной программы пренатальной диагностики ВПР подтверждается полным отсутствием случаев рождения детей с анэнцефалией в 2004 году.

Наше исследование доказывает целесообразность в определении групп риска семей по рождению ребенка с ВПР для обеспечения наиболее полного и раннего дородового выявления ВПР. С этой целью нами был разработан алгоритм ранней диагностики ВПР (рис. 4).

За трехлетний период (2002-2004 гг.) в Кировской области на основе данного алгоритма были установлены «группы риска» по рождению ребенка с ВПР: с отклонениями уровней сывороточных маркеров - 41,78 %, по наличию эхографических отклонений у плода - 15,30 %, с отягощенным анамнезом - 31,32 % и возрастом матери - 35 лет и старше - 11,60 % (табл.4).

Рис. 4. Алгоритм ранней диагностики ВПР.

Таблица 4.

Частота выявленных врожденных пороков развития в «группах риска»

Группы риска Исследования ВПР плода

N % N %

Отягощенный анамнез 1842 31,32 41 2а

Возраст матери: 35 лет и старше 682 11,60 23 3,4

Сывороточные маркеры 2457 41,78 58 2,4

Эхографические маркеры 900 15,30 154 17,1

Всего 5881 100 276 4,7

В целом за этот период было диагностировано 276 плодов с ВПР, что составило в 4,7 % от всей обследованной выборки (табл. 4). Высокий процент выявления ВПР в нашей работе объясняется обследованием только беременных группы риска (второй уровень), что сопоставимо с данными Л .А. Жученко (1999) - 4,3 %.

При формировании группы риска по возрастному критерию со стороны женщины установлено, что только 30,2% беременных старше 35 лет, проживающих на территории области, обращается к врачу-генетику. Кроме этого риск рождения ребенка с синдромом Дауна среди матерей старше 35 лет в 5,7 раз выше (0,51 %) по сравнению с женщинами молодого возраста (0,09 %) (р < 0,001), что необходимо учитывать для улучшения профилактической работы среди возрастных матерей. Полученные результаты согласуются с данными Н.В. Ковалевой, И.В. Бутомо (1994) и О.В. Удаловой (2001).

Установлено, что частота выявленных ВПР у плода различается в зависимости от факторов риска сформированных групп (рис.5). Наиболее высокую вероятность выявления ВПР имеют данные ультразвукового исследования плода и зависимость ВПР от возраста матери.

15

10

Анамнез

Сыв. маркеры

Возраст

Эхомармры

Рис. 5. Вероятность выявления ВПР в зависимости от факторов формирования групп риска.

Тем не менее соотношение пренатально- выявленных ВПР определяет значимость всех групп риска, среди которых факторы анамнеза составили -15 %, старший материнский возраст - 8 %, сывороточные маркеры - 21 %, эхомаркеры - 56 % (рис. 6).

В Эхомармры БЭСыв. маркары

□ Анамнез

□ Возраст

Рис. 6. Структура выявленных ВПР плода по «группам риска».

По результатам собственных исследований нами предложены критерии ранней диагностики ВПР, являющиеся основным условием обоснованности пренатального выявления ВПР в группах риска:

• эхографические признаки ВПР;

• диагностические уровни материнских сывороточных маркеров;

• возраст матери 35 лет и старше;

• факторы анамнеза - акушерского (невынашивание беременности), семейного (рождение предыдущих детей с ВПР), влияние тератогенных факторов в I триместре беременности.

В результате внедрения скрининга на синдром Дауна в I триместре беременности установлена его эффективность - 80 % (4 из 5 случаев) при 8,4 % ложноположительных результатов. В сравнении с исследованием в Санкт-Петербурге Т.К. Кашеевой (2005) - 87,5 % (7 из 8 случаев) при 10,2 % ложноположительных результатов.

В нашем исследовании установлены уровни сывороточных маркеров в зависимости от срока гестации по наблюдениям, которые закончились рождением здорового ребенка и предложен алгоритм обследования беременных в I триместре (рис.7).

Рис. 7. Алгоритм обследования беременных в I триместре.

С введением мониторинга ВПР в Кировской области улучшилось медико-генетическое консультирование и выявление хромосомной патологии у новорожденных с ВПР (28,9 %), что важно для прогноза и профилактики ВПР в этих семьях.

На основе проведенных исследований нами разработан комплекс медико-организационных мероприятий по профилактике ВПР у детей (табл. 5).

Таблица 5.

Медико-организационные мероприятия по профилактике ВПР

Уровни Этапы Мероприятия

I уровень: С периода • Формирование групп

территориальные женские планирования беременности риска для направления к генетику

консультации

В сроки • Биохимический скрининг

беременности: анализ крови на маркеры:

10-14 недель РАРР-А и &ее-р-ХГЧ

16-21 недель АФПиХГЧ

В сроки беременности: • Ультразвуковой скрининг

10-14 недель 3-х кратное УЗИ плода

22-24 недели

32-34 недели

П уровень: До наступления • Медико-генетическое

медико- беременности, консультирование

генетическая в течение • УЗИ плода 2-го уровня

консультация беременности, • Пренатальное и

после рождения ребенка постнатальное кариотипирование • Мониторинг ВПР

Таким образом, в нашей работе впервые получены сведения о распространенности и структуре ВПР в Кировской области, установлена возможность ранней диагностики и профилактики ВПР у детей на основании определения групп риска семей по возникновению ВПР и доказана эффективность комплексной пренатальной диагностики, медико-генетического консультирования и мониторинга ВПР в их профилактике.

19

ВЫВОДЫ

1. Распространенность пороков развития в Кировской области по данным мониторинга ВПР у детей за 7-летний период (1998-2004 гг.) составила 26,63 на 1000 рождений. В динамике выявлена тенденция к росту общего уровня ВПР в связи с улучшением их диагностики и полноты учета в системе мониторинга за эти годы. Распространенность отдельных нозологических форм ВПР сопоставима с данными для других регионов России и регистра ЕШОСАТ. Суммарная частота по 21 нозологической форме ВПР обязательного учета в Кировской области в динамике достоверно не изменяется и составляет 8,33 на 1000 рождений.

2. В структуре ВПР у детей в возрасте до года преобладают пороки сердечно-сосудистой системы (32 %), костно-мышечной системы (17 %) и мочеполовой системы (16 %).

3. Среди мертворожденных детей частота ВПР в Кировской области составила 12,41 %, что в 6 раз превышает таковую среди живорожденных (2,22 %). В причинах младенческой смертности ВПР за период с 1998 по 2004 гг. стабильно занимают второе место (27 %). Выявлены основные виды ВПР, влияющие на жизнеспособность детей в возрасте до года.

4. Доказана эффективность комплексной программы пренатальной диагностики ВПР в Кировской области. Положительная динамика развития пренатального скрининга за период с 1998 по 2004 гг. позволила снизить частоту дефектов нервной трубки у новорожденных в 3,3 раза, полностью избежать рождения детей с анэнцефалией и снизить областной показатель младенческой смертности на 21,18 %.

5. Установлено значение определения среди беременных групп высокого риска по рождению ребенка с ВПР в их ранней дородовой диагностике и профилактике. Выявляемость ВПР плода на основе групп риска за 2002-2004 гг. в Кировской области составило 4,7 %.

6. Разработан алгоритм и обоснованы критерии ранней диагностики ВПР, включающие эхографические признаки ВПР, диагностические уровни материнских сывороточных маркеров, возраст матери 35 лет и старше,

факторы анамнеза - акушерского (невынашивание беременности), семейного (рождение предыдущих детей с ВПР) и влияние тератогенных факторов в I триместре беременности.

7. Пренатальный скрининг в I триместре беременности позволил выявить синдром Дауна в 80 % (при 8,4 % ложноположительных результатов). Установлены региональные нормативы сывороточных маркеров - РАРР-А и йее-Р-ХГЧ и предложен алгоритм обследования беременных женщин в I триместре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании профилактических мероприятий на территории Кировской области и формировании региональной программы по охране здоровья матери и ребенка необходимо учитывать полученные данные о распространенности и структуре ВПР и основываться на разработанных мероприятиях по ранней диагностике и профилактике ВПР у детей.

2. Программа пренатальной диагностики ВПР должна проводиться на основе комплексного подхода с использованием ультразвукового и биохимического скрининга и полным охватом медико-генетическим консультированием беременных группы риска.

3. Разработанный алгоритм ранней диагностики ВПР и предложенный комплекс профилактических мероприятий позволят повысить эффективность работы практикующих врачей: акушеров-гинекологов, педиатров, генетиков по своевременному выявлению и профилактике ВПР у детей.

4. Профилактику врожденной патологии плода необходимо проводить путем формирования среди беременных групп риска. Органам здравоохранения необходимо учитывать этот факт при организации пренатальной диагностики.

5. Для профилактики рождения детей с синдрома Дауна необходимо использовать предложенный комбинированный скрининг в I триместре беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сорокина Т.В. Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней в Кировской области // Материалы научно-практической конференции «Ребенок с ограниченными возможностями в семье и обществе: основные проблемы и пути их решения». - Киров, 1997. - С.81-84.

2. Сорокина Т.В. Семейный случай инверсии хромосомы 9 / Овсепян В.А., Родина Н.Е. II Сборник тезисов Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей». - Москва, 1998. - С.50.

3. Сорокина Т.В. Случай сочетания синдрома Дауна с врожденным хроническим миелолейкозом / Овсепян В.А., Белова Е.В., Кудрявцева O.A., Рябов Н.В. // Материалы шестой научной конференции молодых ученых «Вопросы трансфузионной и клинической медицины». - Киров, 1999. - С.50.

4. Сорокина Т.В. Случай сочетания ранней формы задержки внутриутробного развития плода и синдрома Вольфа-Хиршхорна / Субботин Д.Н. // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. -1999. - Т.7. - № 3 - С.244-245.

5. Сорокина Т.В. Анализ службы пренатальной диагностики Кировской области за 1998 год / Субботин Д.Н. И Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1999. - Т.7. - № 3 -С.260.

6. Сорокина Т.В. Цитогенетическое обследование пациентов с подозрением на хромосомную патологию в Кировском НИИ гематологии и переливания крови за 7 лет (1993-1999 г.г.) / Овсепян В.А., Родина Н.Е., ДокшинаИ.А., Белова Е.В., Кудрявцева O.A., Рябов Н.В. // Сборник материалов второго (четвертого) Российского съезда медицинских генетиков. -Курск, 2000. -Т.1. -С.219-220.

7. Сорокина T.B. Цитогенетическое обследование пациентов с подозрением на хромосомную патологию, проведенное в Кировском НИИ гематологии и переливания крови за период 1993-2001 годы / Овсепян В.А., Родина Н.Е. // Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии». - Киров, 2002. - С. 105-106.

8. Сорокина Т.В. Пренатальная диагностика синдрома Дауна: сочетание ультразвуковых маркеров и возраста беременной / Субботин Д.Н. // Пренатальная диагностика. - 2002. - Т.1. - № 3 - С.220-221.

9. Сорокина Т.В. Роль медико-генетической службы Кировской области в профилактике врожденных пороков развития (ВПР) и наследственных заболеваний (НЗ) / КошелевВ.И., Овсепян В.А. // Медицинская генетика.-2003. ~Т.2.-№ 10.-С.441.

10. Сорокина Т.В. Цитогенетическое обследование пациентов с подозрением на хромосомную патологию в Кировской области за 10-летний период (1993-2002 г.г.) / Овсепян В.А., Родина Н.Е. // Медицинская генетика. - 2003. - Т.2. - № 10. - С.434.

11. Сорокина Т.В. Два случая синдрома акроцефалосиндактилии / Чиркова Г.Н., Новиков Н.В. // Педиатрия. -2003. -№ 5. - С. 100-103.

12. Сорокина Т.В. Ранняя диагностика ВПР, обусловленных хромосомными аномалиями, в системе их мониторинга / Овсепян В.А. // Материалы III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2004. - С.384.

13. Сорокина Т.В. Пренатальная профилактика врожденных пороков развития в Кировской области / Кошелев В.И. // Медицинская генетика. -2005. - Т.4 - № 6. - С.270.

14. Сорокина Т.В. Ранняя диагностика и профилактика врожденных пороков развития у детей в Кировской области // Вятский медицинский вестник. - Киров, 2005. -№ 2. - С.27-31.

Отпечатано в типографии Кировской ГМА. г. Киров, ул. К. Маркса, 112. Тираж 100 экз. Заказ 272.

»22013

РНБ Русский фонд

2006-4 18046

Актуальность темы: Анализ многочисленных литературных источников свидетельствует об увеличении в последние десятилетия частоты ВПР (Н.П. Бочков и др., 1996; Д.И. Зелинская, Б.А. Кобринский, 1997; В.П. Иванов и др., 1997; Л.П. Назаренко, 1998; О.В. Антонов, 2000; Е.А.Кириллова и др., 2000; О.В. Удал ова, 2001; О.П. Романенко, 2002). ВПР становятся ведущей патологией в структуре причин мертворождаемости, младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности (В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев, 2002; О.В. Шарапова, 2003, 2004, 2005; А.А. Баранов и др., 2003, 2005; А.А. Корсунский, Л.С. Балева, Е.Е. Карпеева и др., 2005). В различных регионах Российской Федерации частота пороков развития колеблется в достаточно широких пределах — от 7,5 до 40,0 на 1000 рождений, что связано с отсутствием до последнего времени единой системы их регистрации и учета (Н.С. Демикова, 2003). Важным остается вопрос о полноте и качестве диагностики ВПР в системе их мониторинга для контроля уровня популяционных частот и профилактики ВПР.

Учитывая, что затраты на лечение большинства детей с ВПР не оправдываются в силу тяжести их последствий для здоровья и жизнеспособности этих детей, весьма актуальным является проведение ранней дородовой диагностики ВПР и развитие программ профилактической направленности. Основное значение имеет оптимальное формирование групп риска семей по возникновению ВПР и проведение комплексной пренатальной диагностики ВПР. Несмотря на широкое распространение методов пренатальной диагностики ВПР и развитие медико-генетической службы в нашей стране, оценки влияния различных подходов и направлений при определении групп повышенного генетического риска в ранней диагностике и профилактике ВПР в регионах России практически не проводилось. Неизвестны реальные потребности того или иного региона в профилактических программах (B.C. Баранов, 1994; Е.В. Юдина, 1997).

Актуальность исследований в этом плане определяется и конкретными региональными проблемами. По данным территориального органа Федеральной службы государственной статистики демографическая ситуация в Кировской области расценивается как неблагополучная. Определяющей характеристикой демографических процессов, начиная с 1991 года и по настоящее время, является естественная убыль населения, которая достигла в 2003 году высокого значения - 9,7 (темп прироста за год 13 %). В 2003 году в области смертность превысила рождаемость в 2,2 раза. При этом уровень рождаемости в области ниже, чем в среднем по России на 10 % (8,8 на 1000 населения).

Областной показатель младенческой смертности составляет 12,4 на 1000 родившихся живыми, в структуре причин которого удельный вес ВПР достигает 25 %. Общая заболеваемость новорожденных в последние годы сохраняет тенденцию к росту. 71 % новорожденных детей имеет отклонения в состоянии здоровья, заболеваемость от врожденных аномалий стоит на втором месте. ВПР и хромосомные аномалии являются основными среди заболеваний у детей, приводящих к инвалидности (16-18 %).

Несмотря на вышеизложенное, не было унифицированного подхода к диагностике и учету ВПР, не проводился анализ и оценка пренатальной профилактики на популяционном уровне. Неизученными оставались особенности формирования групп повышенного риска по ВПР и хромосомной патологии плода, нечетко определены критерии ранней диагностики ВПР.

Состояние проблемы свидетельствует об актуальности и своевременности интенсивных исследований, направленных на изучение распространения ВПР в регионе, оценку эффективности пренатальной диагностики, выявление оптимальных путей и методов ранней диагностики ВПР и разработку комплекса мероприятий по их профилактике.

Цель работы: Ранняя диагностика и профилактика ВПР у детей на основании определения групп риска семей по возникновению ВПР.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность, структуру ВПР у детей и создать регистр ВПР у детей Кировской области.

2. Установить группы риска семей по возникновению ВПР у новорожденных.

3. Определить критерии ранней диагностики ВПР у детей.

4. Оценить эффективность пренатальной диагностики ВПР в регионе и разработать комплекс мероприятий по их профилактике.

Научная новизна: Впервые изучена заболеваемость и структура ВПР у детей Кировской области, проведен ретроспективный анализ динамики ВПР за последние годы, создан регистр ВПР у детей Кировской области, разработан алгоритм выявления группы риска семей по возникновению ВПР у новорожденных, предложены критерии ранней диагностики и профилактики ВПР.

Практическая значимость:

1. Создан территориальный регистр ВПР у детей.

2. Определены популяционные частоты ВПР в Кировской области.

3. Разработана региональная программа ранней диагностики и профилактики ВПР у детей.

Внедрение в практику:

Мониторинг ВПР у детей внедрен в практику работы ЛПУ области: родильных домов, детских поликлиник и стационаров, прозектур, медико-генетической консультации.

С целью единого похода к ранней диагностике ВПР и совершенствования системы мер профилактики ВПР разработаны и доведены до ЛПУ информационные письма Департамента здравоохранения Администрации Кировской области - от 15.05.1998 г. № 03-02 «Пренатальная профилактика пороков развития и хромосомных болезней» и от 01.06.2004 г. «Пренатальная профилактика врожденных пороков развития».

Разработан и тиражирован пакет памяток для населения в 2001 и 2003 гг., где особое место занимает информация о риске ВПР и доступности медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики.

По результатам исследования подготовлены приказы, утвержденные Департаментом здравоохранения Администрации Кировской области от 22.12.2004 г. № 1003 «О совершенствовании медико-генетической службы Кировской области», и от 13.05.2005 г. № 298 «О внесении дополнений и изменений в приказ от 29.03.2002 г. №224 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей»».

Материалы диссертации используются в учебном процессе на педиатрическом факультете и в институте последипломного образования Кировской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оценка распространенности, структуры и динамики частоты ВПР в Кировской области.

2. Возможность ранней диагностики и профилактики ВПР у детей на основании определения групп риска семей по возникновению ВПР.

3. Оценка эффективности комплексной пренатальной диагностики ВПР.

4. Медико-организационные мероприятия по профилактике ВПР.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на ежегодных областных научно-практических конференциях педиатров и акушеров-гинекологов (Киров, 2004, 2005), на областном семинаре врачей ультразвуковой диагностики (Киров, 2005).

Диссертационная работа была доложена на заседании кафедры медицинской генетики и проблемной комиссии «Сохранение здоровья матери и ребенка» Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Санкт-Петербург, 2005).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура работы: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов работы, трех глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст изложен на 154 страницах, включает 44 таблицы и 19 рисунков. Библиографический указатель содержит 136 наименований, включая 95 отечественных и 41 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность пороков развития в Кировской области по данным мониторинга ВПР у детей за 7-летний период (1998-2004 гг.) составила 26,63 на 1000 рождений. В динамике выявлена тенденция к росту общего уровня

ВПР в связи с улучшением их диагностики и полноты учета в системе мониторинга за эти годы. Распространенность отдельных нозологических форм ВПР сопоставима с данными для других регионов России и регистра EUROCAT. Суммарная частота по 21 нозологической форме ВПР обязательного учета в Кировской области в динамике достоверно не изменяется и составляет 8,33 на 1000 рождений.

2. В структуре ВПР у детей в возрасте до года преобладают пороки сердечно-сосудистой системы (32%), костно-мышечной системы (17%) и мочеполовой системы (16 %).

3. Среди мертворожденных детей частота ВПР в Кировской области составила 12,41 %, что в 6 раз превышает таковую среди живорожденных (2,22 %). В причинах младенческой смертности ВПР за период с 1998 по 2004 гг. стабильно занимают второе место (27 %). Выявлены основные виды ВПР, влияющие на жизнеспособность детей в возрасте до года.

4. Доказана эффективность комплексной программы пренатальной диагностики ВПР в Кировской области. Положительная динамика развития пренатального скрининга за период с 1998 по 2004 гг. позволила снизить частоту дефектов нервной трубки у новорожденных в 3,3 раза, полностью избежать рождения детей с анэнцефалией и снизить областной показатель младенческой смертности на 21,18 %.

5. Установлено значение определения среди беременных групп высокого риска по рождению ребенка с ВПР в их ранней дородовой диагностике и профилактике. Выявляемость ВПР плода на основе групп риска за 2002-2004 гг. в Кировской области составила 4,7 %.

6. Разработан алгоритм и обоснованы критерии ранней диагностики ВПР, включающие эхографические признаки ВПР, диагностические уровни материнских сывороточных маркеров, возраст матери 35 лет и старше, факторы анамнеза — акушерского (невынашивание беременности), семейного (рождение предыдущих детей с ВПР) и влияние тератогенных факторов в I триместре беременности.

7. Пренатальный скрининг в I триместре беременности позволил выявить синдром Дауна в 80 % (при 8,4 % ложноположительных результатов). Установлены региональные нормативы сывороточных маркеров - РАРР-А и free-P-ХГЧ и предложен алгоритм обследования беременных женщин в I триместре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При планировании профилактических мероприятий на территории Кировской области и формировании региональной программы по охране здоровья матери и ребенка необходимо учитывать полученные данные о распространенности и структуре ВПР и основываться на разработанных мероприятиях по ранней диагностике и профилактике ВПР у детей.

2. Программа пренатальной диагностики ВПР должна проводиться на основе комплексного подхода с использованием ультразвукового и биохимического скрининга и полным охватом медико-генетическим консультированием беременных группы риска.

3. Разработанный алгоритм ранней диагностики ВПР и предложенный комплекс профилактических мероприятий позволят повысить эффективность работы практикующих врачей: акушеров-гинекологов, педиатров, генетиков по своевременному выявлению и профилактике ВПР у детей.

4. Профилактику врожденной патологии плода необходимо проводить путем формирования среди беременных групп риска. Органам здравоохранения необходимо учитывать этот факт при организации пренатальной диагностики.

5. Для профилактики рождения детей с синдрома Дауна необходимо использовать предложенный комбинированный скрининг в I триместре беременности.