Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Ранние стадии хронической ишемии головного мозга

На правах рукописи

Анисимова Анастасия Вячеславовна

Ранние стадии хронической ишемии головного мозга

14.00.13. - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Научный консультант: академик РАМН, профессор Е.И.Гусев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В .Л. Голубев доктор медицинских наук, профессор А.В.Степанченко доктор медицинских наук, профессор А.С.Петрухин

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт неврологии РАМН

Защита диссертации состоится "_"__2004г. в

__часов

на заседании диссертационного совета Д20807201 при ГОУ ВПО РГМУМЗРФ по адресу: 117997, Москва, ул.Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ по адресу: Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан "_"______2004г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

П.Х.Джанашия

Mi

£53Лу Общая характеристика работы

Актуальность исследования

В последние десятилетия в России,согласно данным основных регистров заболеваемости г отмечается рост цереброваскулярной патологии, которая вышла на 2-е место среди причин смерти, и начало ее в более молодом возрасте с развитием таких тяжелых осложнений как инсульт (ежегодно фиксируется более 450 тыс. инсультов, летальность от которых достигает 35%), сосудистый паркинсонизм, эпилепсия и деменция сосудистого генеза. Учитывая высокую медико-социальную значимость цереброваскулярной патологии, становится ясной актуальность и необходимость дальнейшего изучения ее различных аспектов, одним из которых является хроническая ишемия мозга. Этот процесс представляет собой ту основу, при прогредиентном течении которой возникают тяжелые сосудисто-мозговые осложнения с высокой степенью летальности или инвалидизации. В современной отечественной и зарубежной ангионеврологии существует много дискуссионных моментов, связанных с терминологией, классификацией, диагностикой, патогенезом, терапией и профилактикой хронических цереброваскулярных заболеваний. В отечественной версии для обозначения этой патологии наиболее часто употребляются термины: дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая недостаточность мозгового кровообращения или хроническая ишемия мозга (ХИМ) по МКБ 10 пересмотра. Термин ХИМ был взят для обозначения изучаемого цереброваскулярного процесса.

Среди отечественных и зарубежных исследователей большой вклад в изучение ХИМ внесли Боголепов Н.К., Бадалян Л.О., 1962; Максудов Г.А., Шмидт Е.В., 1985; Гусев Е.И., 1992; Бурцев Е.М., 1998; Скворцова В.И. и со-авт., 2001; Верещагин Н.В., 2001; Трошин В.Д., 2002; Шпрах В.В., 1997, 2003; Богуславский И. и др., 2001; Scheiberg Р., 1998; Czlonkowsa А., 2003; Хаджиев Д., 2003; Davis С., 2003 и др.).

Согласно традиционным представлениям причинами формирования ХИМ являются артериальная гипертензия и/или атеросклероз (Шпрах В.В., 1997 и др.; Bogousslavsky J. et al. 2001; Остроумова О.Д., 2002). В то же время практически не изучена роль артериальной гипотензии в патогенезе этой патологии, ее значимость, особенно при кризовом течении, как фактора риска прогресс ирова-ния ХИМ. Имеются единичные исследования по венозной ангиоархитектонике при дисциркуляторной энцефалопатии (Бурцев Е.М. и соавт., 1999). Большое внимание при изучении патогенеза ХИМ уделено выявлению изменений агре-гационных свойств тромбоцитов, уровня фибриногена, ряда других факторов коагуляции и фибринолиза, вязкости крови (Мартынов Ю.С. и соавт., 1998 и др.; Гусев Е.И. и соавт., 2001).

Вместе с тем известно, что существенная роль в происхождении изменений гемодинамики, реологических, газотранспортных свойств крови, особенно на микроциркуляторном уровне, принадлежит эритроцитам (ЭР) (Лопухин Ю.М. и др, 1985; Reinhart W.H. и др., 1986). ЭР имеют общие свойства с глад-комышечными клетками (ГМК) сосудистой стенки благодаря единому мезен-химальному источнику происхождения. Пролиферация ГМК представляет собой ранний этап формирования атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Параллельно происходят изменрншцггруктуры и свойств мембраны ЭР,

что отражается на морфофункционал

»li^'cfoÜCTKäfc'ÄieHiaifrKH. Мембрана ЭР

£.-: . ...гкл

г

определяет плотность отрицательного заряда его поверхности, что обеспечивает взаимоотталкивание ЭР и стабильность их суспензии. Состояние мембраны ЭР влияет на изгибную упругость, форму, размер клетки, ее способность к проникновению в капиллярное русло, а также газотранспортные и газообменные свойства. Нарушение этих функций ЭР может привести к возникновению ише-мической гипоксии мозга. Регистрация тонких изменений кривизны мембраны ЭР и исследование их роли в патоморфогенезе ранних стадий ХИМ не проводились.

Современные методы визуализации существенно затрудняют диагностику ранних стадий ХИМ в связи с полиморфизмом и малой степенью клинических проявлений. В результате отсутствуют достаточно четкие клинико-диагностические критерии заболевания, маркеры его стадий, прогредиентности течения. Не разработаны предикторы индивидуального риска прогрессирования ХИМ, развития осложнений, вследствие чего отсутствует стратегия индивидуального подхода к проведению комплекса лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с высоким риском прогрессирования ХИМ на ранних стадиях заболевания.

Следует отметить, что ранние стадии ХИМ заслуживают особого внимания, т.к. именно на этом этапе процесса возможно получение наибольшего эффекта при проведении адекватных терапевтических и профилактических мер. В последние годы появилась четкая тенденция и возможности изучения церебро-васкулярных заболеваний на клеточном и субклеточном, молекулярном уровнях (P. Pignateli и др.; M.S. Wainwiright и др., 2003). Высокая значимость такого подхода к исследованию ранних стадий ХИМ обоснована тем, что существенно расширяет возможности выявления новых и более ранних механизмов патоморфогенеза и клинических проявлений заболевания, т.к. установлено, что патоморфогенез болезни от субклеточного до органного уровней протекает не синхронно, а с существенным опережением субклеточных и клеточных уровне-вых изменений по сравнению с тканевыми, органными или системными. Такой уровень изучения, в частности, эритроцитарного пула сосудисто-клеточного звена гемостаза при ранних стадиях ХИМ не проводился. Возможно, планируемые исследования позволят выявить новые более ранние маркеры диагностики ХИМ, ее стадий, прогредиентности течения заболевания, уточнить и раскрыть новые патогенетические механизмы и на основании этого разработать индивидуальную тактику лечения и профилактики прогрессирования хронической ишемии мозга.

В настоящее время для лечения больных ХИМ широко используются комплексы препаратов вазоактивного, гипотензивного, антиагрегантного, липо-тропного, антиоксидантного действия. Вместе с тем эффективность средств с метаболической, нейропротективной, нейротрофической, нейромодулирующей медиаторной, репаративной активностью у больных ранними стадиями ХИМ изучена недостаточно. Большинство исследований об эффективности глицина, церебролизина, аплегина (10% раствора карнитина хлорида) проводились либо при инсульте, либо в более поздних стадиях ХИМ с формированием сосудистой деменции Не изучено действие лазеротерапии на состояние свойств клеток крови, гемодинамику и степень ишемии мозга у пациентов с ранними стадиями ХИМ. Нет работ с катамнестической оценкой эффективности лечебно-

профилактических мероприятий с учетом индивидуальных особенностей течения и проявления заболевания.

Учитывая медико-социальную значимость проблемы ХИМ, особенно ее ранних стадий, а так же тот факт, что многие аспекты данной патологии изучены недостаточно, проведение комплексного исследования ранних стадий заболевания с применением современных новых методов визуализации и лечения представляется актуальным и целесообразным.

Цель работы: изучение критериев диагностики, патогенетических механизмов клеточного и субклеточного уровней, разработка схем лечения и профилактики ранних стадий хронической ишемии мозга.

Задачи исследования:

1. Разработать интегральные критерии оценки клинических, лабораторных и инструментальных параметров для диагностики ранних стадий ХИМ.

2. Изучить особенности состояния агрегационных свойств тромбоцитов, Эритроцитов, уровня фибриногена у пациентов I и II стадий ХИМ с учетом величины артериального давления, а также исследовать морфологические и функциональные изменения эритроцитов методом компьютерной морфоденси-тометрии, оценить их роль в формировании микроциркуляторных расстройств; выявить маркеры ранней диагностики ХИМ и прогредиентного течения заболевания.

3. Изучить особенности патогенетических механизмов хронической ише-мической гипоксии мозга и ее прогрессирования на ранних стадиях процесса.

4. Разработать индивидуальные схемы медикаментозной (аплегин, це-ребролизин, церебрил), немедикаментозной (лазеротерапия) и сочетанной (лазеротерапия в комплексе с реополиглюкином) терапии пациентов ранними стадиями ХИМ и оценить степень их эффективности.

5. Разработать и оценить эффективность комплекса лечебно-профилактических мероприятий и рекомендаций по профилактике прогрессирования ранних стадий ХИМ на основе проспективного наблюдения и лечения групп риска прогредиентного течения заболевания.

Научная новизна

На основе комплексного обследования с применением современных методов визуализации (МЯТ, МЯ-ангиография, УЗДГ, компьютерная морфоден-ситометрия (КМДМ) эритроцитов периферической крови) были уточнены критерии, определяющие стадии ранних форм ХИМ. Впервые показана ведущая роль морфофункциональных изменений эритроцитов в патогенезе микроциркуляторных расстройств на ранних стадиях ХИМ. Установлено, что наряду с изменениями резистивных сосудов, морфофункциональные нарушения эритроци-тарного пула лежат в основе формирования ишемической гипоксии, ее прогрессирования при ранних стадиях заболевания. Именно это звено сосудисто-клеточного гемостаза определяет степень выраженности биоэнергетической и метаболической гипоксии на ранних стадиях ХИМ и ее патоморфологический исход: некроз или нейроапоптоз. Изучены и показаны особенности клинико-патогенетических механизмов развития ранних стадий ХИМ при артериальной

гипотензии. Впервые для терапии ранних стадий ХИМ был применен препарат широкого спектра действия с прямым антигипоксическим влиянием Э-Ь-карнитина хлорид (аплегин). Были выявлены и изучены новые (ранее не описанные) антиагрегантные свойства аплегина и доказано его коррегирующее влияние на деформируемость, морфоденситометрические свойства эритроцитов, а также на артериальное давление при артериальной гипотонии и «мягкой» артериальной гипертензии. Показана высокая терапевтическая и профилактическая эффективность аплегина, церебролизина и комплекса реополиглю-кин-лазеротерапия при ранних стадиях ХИМ. Впервые проведено проспективное 9-летнее наблюдение больных ранними стадиями ХИМ, на основе которых были получены данные, позволившие определить критерии выделения групп пациентов разной степени риска прогрессирования ХИМ и развития осложнений, в том числе и инсульта, на ранних стадиях заболевания. На основании полученных результатов разработана стратегия лечения и профилактики пациентов в группах риска и диспансерного наблюдения. Катамнестическое наблюдение пациентов старшей возрастной группы (65-75 лет) выявило особенности клинико-лабораторных проявлений компенсированной формы хронической ишемии мозга.

Практическая значимость работы

Разработана бальная оценка жалоб, клинических, лабораторных и инструментальных характеристик I и II стадий ХИМ при различном уровне артериального давления, позволившая уточнить стадию заболевания, особенности течения, возможность прогрессирования. Разработан и внедрен в клиническую практику новый метод исследования, позволяющий количественно охарактеризовать надмолекулярный уровень структуры эритроцитов - компьютерная морфоденситометрия эритроцитов (КМДМ). Показано, что маркерами прогре-диентности заболевания является повышение агрегационных свойств эритроцитов, уровня фибринохена, увеличение по сравнению с нормой числа измененных форм в субпопуляции эритроцитов, снижение процентного содержания дискоцитов, деформируемости, выходящие за пределы компенсаторных изменений.

Маркерами перехода I стадии ХИМ во II является увеличение размеров агрегатов эритроцитов, скорости агрегации тромбоцитов, снижение процентного содержания дискоцитов ниже 60%, стоматоцитов ниже 2,5%, увеличение процентного содержания эхинодискоцитов свыше 4,6%, дискоспикулоцитов свыше 0,3%, спикулоцитов свыше 0,8%, возрастание индекса спикулярности свыше 0,15, показателя локальной кривизны мембраны свыше 12,5 ± 1,5, площади поверхности эритроцита свыше 27,0.

Разработаны схемы и курсы лечебно-профилактических мероприятий и на основе 9-летнего диспансерного наблюдения доказана их высокая эффективность в отношении лечения, профилактики прогредиентности течения ХИМ и развития ее осложнений. Установлена высокая эффективность монотерапии аплегином, церебролизином, комплексным применением реополиглюкина и лазеротерапии на область кубитальной вены. На основании изучения действия церебрила обоснована необходимость его применения в сочетании с антиагре-гантной терапией. Исследование когнитивных функций и психо-

эмоционального статуса пациентов с ранними стадиями ХИМ показали, что высокая личностная и реактивная тревожность, депрессия являются факторами риска развития и прогрессирования заболевания. Разработанные курсы лечебной и профилактической направленности для пациентов с ранними стадиями ХИМ позволяют улучшить состояние здоровья и качество их жизни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Развитие хронической ишемии мозга представляет собой сложный стадийный процесс, характеризующийся лрогредиентным развитием гипоксии мозга с нарушением его функций. На ранних этапах ее формирования одним из определяющих механизмов патогенеза является структурно-функциональное изменение резистивных сосудов микроциркуляторного русла и идущие параллельно нарушения морфофункциональных свойств эритроцитарного пула. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, определяемые у пациентов ранних стадий ХИМ, возникают на фоне уже сформировавшейся хронической гипоксии, включаясь в патогенез заболевания вследствие поступления в кровоток значительного количества проагрегантных тромбоцитарных факторов.

2. Компьютерное морфоденситометрическое (КМДМ) исследование субпо-пуляционного состава эритроцитов и их надмолекулярной структуры выявило наличие изменения этих параметров на ранних этапах хронической ишемии мозга, когда исследования свойств всей популяции эритроцитов (агрегацион-ные, деформационные, газотранспортные) еще остаются в пределах физиологической нормы за счет сохранности компенсаторных механизмов регуляции ге-мо- и гомеостаза. КМДМ эритроцитов является дополнительным методом обнаружения ранних стадий ХИМ и объективизации оценки эффективности лечебных воздействий.

3. Выявлены особенности состояния агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов, содержания фибриногена у пациентов I и П стадий ХИМ при различном уровне артериального давления, которые коррелируют с показателем общего суммарного диагностического критерия, что свидетельствует о состоянии компенсаторных механизмов регуляции агрегатного состояния крови. Разработанный и примененный в работе показатель суммарного индивидуального клинико-диагностическою критерия (СИДК) позволил наиболее объективно охарактеризовать индивидуальные особенности проявления ранних стадий ХИМ и вероятность их прогрессирования.

4. Наличие корреляции между значительным возрастанием СИДК и повышением агрегационных свойств эритроцитов как в I, так и во II стадии ХИМ, при различных уровнях АД указывает на важную патогенетическую значимость функционального состояния эритроцитарного звена сосудисто-клеточного гемостаза при ранних стадиях ХИМ и на недостаточность компенсаторных механизмов его регуляции. Основным сосудистым регионом формирования ранних стадий ХИМ является микроциркуляторное русло.

5. Артериальная гипотония, наряду с артериальной гипертензией и атеросклерозом, является дополнительным этиологическим фактором развития ХИМ. Прогрессирование хронической ишемической гипоксии при низком АД обусловлено наличием «фоновой» гипоксемии, венозной гипотонии, способст-

вующих ускорению гипоксических структурно-функциональных изменений сосудов микроциркуляции и клеток крови с последующим формированием «порочных» кругов, усугубляющих тяжесть хронической ишемической гипоксии мозга.

6. Маркерами прогредиентности и перехода I стадии ХИМ во II являются увеличение более, чем в 1,5 раза скорости агрегации тромбоцитов и размеров агрегатов эритроцитов, снижение показателя дискоцитарности (ниже 60%) и увеличение эхиноцитарности почти в 2 раза.

7. Разработаны дифференцированные курсы, схемы лечения и профилактики прогрессирования ранних стадий ХИМ с применением традиционных медикаментозных и немедикаментозных методов терапии, а также с использованием в качестве монотерапии препаратов и методов многофакторного действия (ап-легин, церебролизин, церебрил, реополиглюкин в сочетании с лазеротерапией).

8. Выявлена компенсированная (стабильная) форма течения ХИМ у пациентов старшего (65-78 лет) возраста с особенностями психо-эмоционального статуса, когнитивных функций, нейросенсорного восприятия, которые дают им возможность сохранять рациональность мышления, высокую трудоспособность и хорошее качество жизни.

9. Разработана эффективная стратегия лечения и профилактики пациентов групп высокого риска прогрессирования ХИМ и развития осложнений, которая позволила каждые 2 года в среднем снижать число пациентов в группе высокого риска на 24%, а число осложнений за 9 лет наблюдения снизить до 1,6%. В аналогичной группе высокого риска при нерегулярном лечении эти показатели характеризовались увеличением числа больных с высоким риском прогредиентности ХИМ на 34,9%, а показателя осложнений - в 2,83 раза).

Внедрение в клиническую практику

Результаты диссертационной работы используются в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета на базе городской клинической больницы №1 в отделениях неврологии, в консультативно-диагностических центрах г. Москвы, а также в лекциях и практических занятиях студентов, проводимых на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских вузов и факультете усовершенствования врачей. Некоторые аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования тем новых научных исследований, продолжающих данное научное направление.

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского государственного медицинского университета и апробирована на совместной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ПНИЛ по изучению нарушений мозгового кровообращения.

Основные положения работы были изложены на VII Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995), на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), на Всероссийском конгрессе Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (Москва, 2003), на конференции «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психо-неврологических боль-

ных в современном обществе» (Санкт-Петербург, 2003), а также неоднократно на научно-клинических конференциях кафедры неврологии и нейрохирургии №1 РГМУ.

Публикации. Результаты диссертационной работы изложены в 21 публикации, по материалам исследования зарегистрированы 3 заявки на изобретение (№ 2003119034; 2003129135 и 2003129136), изданы методические рекомендации (5), пособие для врачей (1).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, 75 таблиц, 11 рисунков, 8 графиков, 55 схем, списка литературы, включающего 193 отечественных и 279 зарубежных источников.

Содержание работы

Общая характеристика больных и методы исследования.

В работе представлены результаты обследования 783 больных в возрасте от 35 до 55 лет с жалобами неврологического характера.

В эту группу не включались лица, страдающие хроническим алкоголизмом, токсико- и/или наркоманией, аллергическими, тяжелыми соматическими заболеваниями, эндокринопатиями, эпилепсией, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тяжелые черепно-мозговые травмы и нейроинфекции.

Изучение анамнеза, факторов риска (ФР) сосудистых заболеваний, жалоб, данных клинико-лабораторных исследований, которые выявили наличие диффузной неврологической симптоматики, изменений при параклиническом обследовании позволило диагностировать у этих 783 пациентов наличие ранних стадий хронической ишемии мозга (ХИМ). Помимо этих лиц были обследованы 51 пациент в возрасте от 65 до 78 лет с компенсированным (стабильным) течением заболевания. Контрольную группу составили 86 практически здоровых лиц в возрасте от 30 до 55 лет (44 женщины и 42 мужчины). У всех пациентов помимо анамнеза, ФР, были проанализированы по частоте встречаемости и тяжести проявления жалобы (24 параметра), состояние неврологического статуса (11 параметров), данные следующих параклинических методов исследования: ЭКГ, состояние вегетативной нервной системы, глазного дна, Я-графия шейного отдела позвоночника, ЭЭГ, морфофункциональное состояние клеток крови: агрегационная способность тромбоцитов (ТР) на адреналин по методу Борна и О'Брайена, агрегация эритроцитов (ЭР) на ионен на агрегометре Элви-240, фирмы Ме<1а1а, Швеция, деформируемость эритроцитов по методу Теке] в модификации В.М.Кузина (1987), компьютерная морфоденситометрия эритроцитов по методике Когана Э.М. и Жукоцкого А.В.,1998, разработанной в лаборатории цитологии НИИ ФХМ, позволяющая изучить их клеточно-субклеточные изменения (рис. 1), биохимический анализ крови с определением уровня фибриногена, холестерина, глюкозы, мочевины, билирубина; УЗДГ экстракраниальных артерий; 105 пациентам проведены МЯТ головного мозга и МП-ангиография сосудов головного мозга. Состояние когнитивных функций исследовалось по шкале Лурия, степень реактивной и личностной тревожности по тесту Спилбергера, депрессии - по шкале Бека, оценка объема и переключения внимания по методу Шульте.

□о

Ч

3(а,в) -» 7

<

Рис. 1. Структурная схема видеокомпьютерного комплекса морфоденси-тометрического (МДМ) анализа (TENETA®). Представлена модификация для совместной цифровой обработки данных электронной микроскопии и световой микроскопии.

Специализация комплекса МДМ-анализа обеспечивается модификацией блока 1 (например, для микроскопии необходима замена 1а на тринокуляр стандартного светового (и/или люминесцентного) микроскопа и использование соответствующей версии специализированной программы в программной среде МДМ-анализа [А В.Жукоцкий, 1996,2001].

1. Устройство ввода изображений, включающее видеодатчик ( CCD-камера, цифровой фотоаппарат) •

1а оптико-механическое устройство оптического отображения (фотообъектив, микрообъектив и др.); N.B. Возможен вариант прямого ввода оцифрованного сигнала с электронного носителя.

16. диафрагмируемый протяженный источник диффузно распределенного (согласно закону Ламберта проходящего света, негатоскоп, конденсор темного/светлого поля (КСТП).

1в- Осветительное устройство падающего света для освещения непрозрачных носителей изображения (софитный стол).

2. Специализированная система видеотракта, включающая:

2а - утройство оцифровки (фрейм-граббер, аналого-цифровой преобразователь),

26 - программно управляемый блок хранения и многооконного (фреймового) отображения базы данных (БД) видеоархивированных изображений, включающих МДМ-представление результатов цифровой обработки изображений (ЦОИ) (галерея МДМ-ЦОИ):

2в - Видеоконтрольное устройство (ВКУ) оперативного контроля и отображения галереи МДМ-ЦОИ.

3. Блок цифровой обработки изображений в составе, а. аппаратная часть, системный блок (IBM).

б программная часть ■ специализированное программное обеспечение (СПО) МДМ-анализа биоюгических объектов; СПО МДМ-анализа результатов дчя количественной оценки

Результаты стереологической реконструкции с цепью супрамолекуляр-ной визуализации ЭР на 1 и II стадиях ХИМ данных количественного анализа

см. рис 2а-2г

4, 5. Двухоконная организация диалогового интерфейса (в конструктиве дисплея)

4 - окно исходного отображения объекта;

5 - окно результата ЦОИ и/или МДМ-представления

6.-Модем (сетевая карта). 7- Устройство документации (печати, CD-RW) 7а. - протокол (сводка результатов статистической обработки, первичные данные, заключение).

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования с целью разработки более точного метода определения стадии ХИМ нами была создана система бальной оценки всех данных, полученных при обследовании 484 пациентов и введено понятие общего суммарного диагностического критерия (СИДК), который включал в себя СИДК по жалобам, клинике, особенностям течения и результатам параклинических обследований с учетом уровня артериального давления. Распределение 484 пациентов по возрасту, полу, особенностям течения и величине АД представлено в табл. 1.

Табл. 1

Характеристика больных ХИМ

Характеристика ХИМ 1 стадии (282 чел.) Всего боль ных ХИМ ХИМ И стадии (202 чел.) Всего боль-

Пол М (84 чел.) Ж (198 чел.) М (68 чел.) Ж (134 чел.) ных ХИМ

Возраст 3545 л. 4655 л. 3545 л. 4655 л. I 3545 л. 4655 л. 3545 л. 4655 л. II

Количество 68 16 158 40 282 29 39 52 82 202

АД Выше нормы 42 16 84 35 203 12 25 28 58 123

Норма 23 - 18 2 43 11 8 10 I 12 41

Ниже нормы 3 - 56 3 62 6 6 14 12 38

Течение ХИМ Бескри зовое (стабильное) 21 4 101 12 138 9 7 23 19 58

Кризовое 40 2 55 6 103 7 15 16 35 73

Медленно прогрессирующее 6 3 13 22 4 9 5 13 31

Быстро прогрессирующее 8 3 7 3 Г 21 9 п 8 8 15 40

С учетом уровня АД были разработаны диапазоны колебания общего СИДК для I и II стадий ХИМ.

В дальнейшем анализ полученных результатов исследования проводился раздельно при I и II стадии болезни с учетом возраста, пола, уровня артериального давления. В результате выделено по три группы больных (с повышенным, нормальным и пониженным АД) в каждой стадии заболевания. В этих группах анализировались особенности изменения реологических свойств крови, деформируемости и морфоденситометрии эритроцитов, что выявило внутри каждой группы подгруппы больных. Такой принцип подхода к анализу полученных данных обследования позволил в наиболее полной мере решить поставленные цель и задачи исследования.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на основе принципов доказательной медицины и включала расчет средних арифметических (М), дисперсий данных исследований, построения доверительных интервалов для этих средних (М:Ир ш) при различных уровнях ошибки I рода (р<0.001; 0.05; 0.02; 0.01), вычисление квадратичного отклонения, нахождения максимального и минимального элементов совокупности, проверку достоверности различия между группами показателей по критерию Стьюдента; проводился статистический непараметрический анализ средних суммарных показателей соответствующих групп I и II стадии болезни между собой и с данными контрольной группы, а также между подгруппами внутри групп по методу Манна-Уи гни; метод построения гистограмм, линейный корреляционный анализ по Пирсону. Проверка на нормальность проводилась с помощью критерия согласия (х2-критерий Пирсона). Гипотеза о нормальности принималась на уровне доверительной вероятности (р >0.05). Для построения интегрального критерия динамики ХИМ использовался метод многомерной статистики - метод главных компонент.

Цифровая обработка изображений форменных элементов периферической крови с целью субклеточной визуализации морфофункционального состояния цитоплазматической мембраны ЭР, проводилась с помошью новой информационной технологии - КМДМ-анализа (рис. 1). Результаты надмолекулярной визуализации субпопуляций нормальных и атипичных (I ст. ХИМ), патологических (II ст. ХИМ) - см. рис 2а-г, соответственно. На рис. 26 представлены результаты цифровой обработки изображений ЭР по технологии МДМ-анализа до и после лечебного воздействия, обеспечивающие повышение доказательности (точность - < 3-5%, надежность - > 0,95) оценки эффективности лечебных воздействий.

Исследование реологических свойств крови и деформируемости эритроцитов капиллярной крови проведено 715 пациентам: 487 -1 и 228 - II стадии ХИМ. I группу с повышенным АД составили 177 - I и 129 пациентов - II стадии ХИМ. Независимо от стадии заболевания у пациентов с артериальной ги-пертензией (АГ) выявлены 3 типа изменений, которые были наиболее выражены во И стадии заболевания. Это определило распределение пациентов с АГ в каждой стадии ХИМ на 3 подгруппы. Первые подгруппы составили 66 больных I и 36 - II стадией болезни. У них выявлялось повышение общего балла агрега-

и

2а Стереологическая реконстр> кция 26. Супрамолекулярная визуализация

методом КМДМ морфофункциональ- методом КМДМ-анализа структурной

пой организации эритроцитов паци- реорганизации эритроцита до и после

ентов I ст. ХИМ (слева внизу - рефе- лечения

2в. г Стереологическая реконструкция структуры эритроцита методом К МДМ-анализа \ пациентов I и II ст ХИМ. соответственно

ции тромбоцитов (ТР) при умеренно (особенно в I стадии) повышенной концентрации фибриногена и нормальных показателях среднего общего балла аг-ретации эритроцитов (ЭР). Коэффициент фильтрации ЭР в I стадии равнялся 20-25% (М 20-35%), а во II-10-15% Средний суммарный бал по исследуемым показателям был достоверно выше (р ^ 0,05) при II стадии ХИМ, что коррелировало с достоверно более высокими показателями СИДК но клинике (р 0,05) и по общему СИДК (р ^ 0,001) При сравнении с контролем все показатели клинико-параклинических данных были достоверно (р < 0,001) выше > пациентов I и особенно II стадией заболевания

Во вторые подгруппы вошло 28 больных I и 40 - II стадией ХИМ У этих пациентов определены нормальные показатели среднею общего балла агрегации ТР. более высокий чем в первых подгруппах уровень фибриногена (особенно во II стадии) в сочетании с высоким средним баллом показателя агрегации ЭР, крупными агрегатами, высокой скоростью процесса Деформируемость

ЭР была ниже, чем в первых подгруппах. Общий балл по реологии превышал аналогичный показатель первых подгрупп, особенно во 11 стадии ХИМ (р < 0,001), что сопровождалось существенным возрастанием СИДК по клинике и общего СИДК во вторых подгруппах (р < 0,001) в каждой стадии болезни, особенно во II (р < 0,001), по сравнению с первыми подгруппами (рис. 3,4).

Третьи подгруппы с АГ составили 101 пациент I и 53 - II стадией ХИМ. У этих больных отмечалось повышение общих средних баллов агрегации TP и ЭР, высокое содержание фибриногена (Ф) и снижение деформируемости ЭР, в наибольшей мере во II стадии ХИМ. В этих подгруппах определялся и наиболее высокий (по сравнению с контролем и предыдущими подгруппами) суммарный балл по реологии, СИДК по клинике и показатель общего СИДК (р <" 0,05), которые также были выше во II стадии заболевания (рис. 3, 4).

Таким образом, у пациентов с АГ выявлено 3 типа изменений, имевших одинаковую направленность в соответствующих подгруппах I и II стадий ХИМ. Выявлена тенденция к нарастанию тяжести изменений исследуемых параметров и коррелировавшей с ними величины показателей СИДК при переходе от I стадии болезни ко II и от I подгруппы к III внутри каждой стадии ХИМ (р < 0,05). Наименьшая, но достоверная по сравнению с контролем (р < 0,05) выраженность изменений показателей гемореологии и СИДК имела место в первых подгруппах обеих стадий ХИМ, что, видимо, обусловлено определенной степенью сохранности (меньше во II стадии) компенсаторных механизмов регуляции агрегатного состояния крови (PACK). На это указывает и компенсаторный характер повышения деформируемости ЭР. Изменения, выявленные, начиная со вторых подгрупп I и особенно II стадии заболевания, указывают на нарастающую степень недостаточности как местных, так и, по-видимому, центральных механизмов регуляции гемостаза и реологии крови, что способствовало ухудшению микроциркуляции и усугублению степени ишемической гипоксии. Наличие четкой корреляции между повышением агрегации ЭР (даже при неизмененном уровне агрегации TP) и резким возрастанием показателей клинического и общего СИДК дают основание полагать, что ведущая патогенетическая роль в формировании ишемической гипоксии на ранних стадиях ХИМ принадлежит изменениям эритроцитарного пула сосудисто-клеточного звена гемостаза.

II группу составили пациенты с нормальным АД: 46-1 и 61 - II стадии ХИМ. При I стадии ХИМ имелось 2 подгруппы: в первой - агрегация форменных элементов крови была в пределах нормы, деформируемость ЭР имела тенденцию к компенсаторному снижению при небольшом повышении концентрации Ф. Это указывает на достаточно хорошее состояние компенсаторных механизмов PACK. В пользу этого свидетельствует низкий суммарный балл по реологии, не отличающийся достоверно (р > 0,05) от контроля и наиболее низкие показатели СИДК по клинике и общего СИДК, которые, однако, были достоверно выше соответствующих параметров контрольной группы (р<0,05) (рис. 3, 4). Для второй подгруппы I стадии ХИМ было характерно умеренное повышение агрегации TP при нормальной агрегации ЭР, умеренном снижении их деформируемости, вероятнее всего, компенсаторного характера. Общий суммарный балл по реологии, баллы клинического и общего СИДК были дос-

Сумма баллов СИДК 12111 мо-

Баллы

юо

90

оо ?о 60

зо

40 30

зо

■ (31)

25 -| 20 1 5 Ю -5 -О

норма

АД > N п = 177

98,3

тр

эр= N

тр=Ы эр> N

тр >Ы эр> N

АД = N П = 43

67

тр=Ы эр= N

тр

эр= N

АД < N П = 62

тр <Ы эр=Ы

тр=Ы эр= N

тр=Ы эр> N

тр >Ы эр» N

х -достоверность по отношению к контрольной группе (р<0,001) - тромбоциты Ц - эритроцигты

Рис. 3. Соотношение СИДК и реологических параметров крови у

больных I стадией ХИМ.

Сумма баллов

120110 100 90

во

70 60 50 40 30

1(31)

И1.24

113,71

85,45,

АД > N П = 123

87,03

92,31

АД= N П =41

| (109,111)

АД < N п - 38

Баллы

зо

20 -

1 о -

норма

тр

эр= N

1

%

тр=Ы эр> N

тр

эр> N

тр =Ы эр» N

I

тр

эр» N

1

тр

эр> N

х-достоверностъ по отношению к контрольной группе (р<0,001) И - тромбощггы □ - эритроциты

Рис.4. Соотношение СИДК и реологических параметров крови

у больных П стадией ХИМ.

товерно выше, чем в контроле и I подгруппе (р < 0,05), что может указывать на некоторую недостаточность механизмов PACK в этой подгруппе.

При II стадии заболевания также было выявлено 2 типа изменений исследуемых показателей, но они имели другой характер: в первой подгруппе при нормальной агрегации TP выявлялась очень высокая агрегация ЭР, повышение уровня Ф и ригидности эритроцитов в сочетании с высоким баллом клинического и общего СИДК; во второй подгруппе к этим изменениям присоединялось повышение агрегационных свойств ТР. При этом возрастал и показатель общего СИДК. Таким образом, при нормальном АД уже в I стадии ХИМ выявляется подгруппа пациентов с неизмененными агрегационными свойствами TP и Э, но повышенные показатели СИДК по клинике и общего СИДК позволяют диагностировать у них I стадию заболевания. Во II стадии ХИМ с появлением изменений эритроцитарного звена гемостаза, так же как и у пациентов с АГ, по-видимому, существенно ухудшается состояние микроциркуляции и развивается более тяжелая степень ишемической гипоксии мозга. В пользу этого свидетельствует значительное возрастание показателей клинического и общего СИДК, т.е. нарушения со стороны эритроцитарного пула и при нормотонии, по-видимому, имеют наибольшее значение в развитии ранних стадий ХИМ.

У пациентов с нормотонией, особенно во II стадии выявлен достаточно большой процент лиц ( при 1-31,2%, при II - более 56%) с повышенным уровнем холестерина (X), который в I стадии ХИМ был непостоянным и колебался от 5,8 до 6,5 ммоль/л, а во II стадии - от 6,9 до 8,1 ммоль/л и, как правило, носил перманентный характер. Этот факт позволяет предположить значимую роль атеросклероза (АТС) в патогенезе и прогрессировании ранних стадий ХИМ у данной категории больных.

Группу пациентов со стойко пониженным АД составили 88 лиц I и 38 - II стадий ХИМ. В I стадии выявлено 4 подгруппы больных. В I и II подгруппах (22 и 24 пациента) при нормальных показателях агрегации ЭР, их деформируемости и небольшом повышении содержания Ф (особенно у лиц > 45 лет) определялись пониженная (в I) или нормальная (во II) агрегация ТР. Такой характер состояния исследуемых параметров указывает на достаточную степень сохранности компенсаторных реакций системы PACK. У пациентов этих подгрупп с низким АД, тонусом артериальных и венозных сосудов, замедлением гемодинамики, особенно на микроциркуляторном уровне, развивается так называемая «фоновая» ишемия, гипоксемия и гипоксия тканей (в т.ч. мозга). Особенно это значимо для лиц старше 45 лет, у которых определенную роль в патогенезе ХИМ начинает играть и АТС. Наличие относительно невысоких показателей клинического и общего СИДК может являться подтверждением компенсаторной направленности изменений агрегации форменных элементов крови, деформируемости ЭР у пациентов данных подгрупп. В III подгруппу включено 18 человек с нормальной агрегацией TP, высокой агрегацией ЭР, низкой их деформируемостью, более высоким уровнем Ф. Гиперагрегация ЭР, по-видимому, усугубляет состояние «фоновой» гипоксии, т.к. в условиях низкого сосудистого тонуса и замедления гемодинамики она может существенно ухудшить состояние микроциркуляции, включаясь в патогенез формирования ХИМ. Это предположение подтверждается значительным возрастанием в III подгруппе, по сравнению с предыдущими (р < 0,001), показателей клинического и общего

СИДК. В IV подгруппе (18 человек) к вышеописанным изменениям исследуемых параметров присоединяется повышение агрегации TP, что также сопровождается высокими значениями всех составляющих общий СИДК. При II стадии ХИМ у всех 38 пациентов был выявлен аналогичный IV подгруппе I стадии, но более выраженный, характер изменений исследуемых показателей агрегации TP, ЭР, их деформируемости и содержания Ф. Определялись очень высокие значения показателей клинического и общего СИДК, которые были сходны с соответствующими данными наиболее тяжелой (III подгруппы) II стадии ХИМ с АГ.

Проведенный корреляционный анализ усредненных изменений агрегации TP, их размеров, скорости агрегации и показателей клинического СИДК в группах с повышенной агрегацией TP и нормальными значениями агрегации ЭР между I и II стадиями ХИМ показал, что для тромбоцитарного звена гемостаза маркером перехода I стадии болезни во II является увеличение скорости агрегационного процесса (в 1,45р.). Это подтверждено корреляционно-регрессионным анализом всех показателей агрегации TP и показателей клинического СИДК, который выявил высокую корреляционную зависимость (R = 0,81) между скоростью агрегации TP и показателями СИДК по клинике.

Аналогичный анализ параметров агрегации ЭР и клинического СИДК обнаружил, что для ЭР маркером прохредиентности ХИМ является увеличение размеров агрегатов. Корреляционно-регрессионный анализ этих параметров выявил высокую степень корреляции между ними, особенно во II стадии заболевания (R, = 0,75; R„ = 0,96).

Таким образом, исследование реологических свойств крови при ранних стадиях ХИМ показало наличие неоднозначных изменений и их особенности у пациентов с различным уровнем АД. Степень этих изменений отражает компенсаторные возможности системы PACK. Доказано, что причиной развития заболевания являются не только АГ, АТС, но и артериальная гипотензия. Выявлены маркеры прогредиентности ХИМ для TP и ЭР. Показано при клинико-параклиническом сопоставлении, что изменения агрегационных свойств ЭР играет наиболее важную роль в патогенезе микроциркуляторных нарушений, формировании и прогрессировании ХИМ на ранних стадиях заболевания.

Компьютерная морфоденситометрия эритроцитов

По результатам анализа проведенных КМДМ ЭР созданы компьютерные видеоархивы ЭР для каждого больного (см рис. 2а-г), на их основании произведено разделение клеток на субпопуляции в процентных долях (сводная эрит-рограмма) для I, II стадий ХИМ и контрольной группы (рис. 5). При I стадии заболевания выявлено достоверное (р < 0,001) снижение процентного содержания дискоцитов до 60%, появление и/или увеличение процентного содержания атипичных форм: сфероцигов с 0,7 до 11%, лептоцитов от 0,1 до 2,2%, эхино-дискоцитов от 0,4 до 4,6% (рис. 2а, внизу), снижение стоматоцитов с 5,8 до 2,5%. Для И стадии заболевания характерно дальнейшее снижение процентного содержания дискоцитов до 48%, увеличение сфероцитов с 11,3 до 12,3%,

хх- достоверность по отношению к контролю (р<0,01); х - достоверность по отношению к контролю (р<0,05); V - достоверность между группами (р <0,01)

Рис. 5. Сводная эритроцитограмма больных ХИМ I и II стадий

лептоцитов с 2,3 до 3,6%, эхинодискоцитов с 4,6 до 9,3% (рис. 2г), снижение процентного содержания стоматоцитов с 2,6 до 1,4%; появление и нарастание спикулоцитов с 0,8% до 4,2%, дискоспикулоцитов с 0,3 до 4%. Методом МДМ-анализа спикулы (рис. 2 в,г) выявляются как в тороидальной, так и в пэллорги-ческой частях эритроцита. При этом индекс спикулярности в I стадии ХИМ возрастает с 0,1 (И) до 0,15, а при II стадии - с 0,15 до 0,3.

Трехмерная реконструкция формы эритроцита методом КМДМ-анализа позволила установить локальные изменения кривизны мембраны и вычислить интегральный показатель ее локальной кривизны для ранних стадий ХИМ, что является информативным критерием объективизации распознавания данной стадии (ср. рис. 2в,г и рис 5).

В норме он составляет 4,0 ± 1,3, при I стадии отмечается его возрастание до 12,5 ± 1,5, а при II с 12,5 ± 1,5 до 34,0 ± 4,0. У пациентов с ранними стадиями заболевания отмечено появление эритроцитов с большой площадью поверхности: при I стадии от 24,35 до 26,979, а при II свыше 26,979 до 30,12. Их число также возрастает при прогрессировании заболевания Увеличение площади поверхности эритроцитарной мембраны, локальные изменения ее кривизны, возрастание индекса спикулярности, по-видимому, обусловлены повышением молярной доли X в мембране ЭР Неравномерное распределение X в виде класте-

ров как между наружными и внутренними монослоями, так и в пределах каждого листка бислоя, связано с неодинаковым сродством его к фосфолипидам с возникновением их транспозиции Следствием накопления X и его эфиров в эритроцитарной мембране является нарушение ее проницаемости, значительное возрастание микровязкости из-за ограниченной подвижности жирнокислотных цепей, изменение конформации и функциональной способности белковых молекул ферментных систем и рецепторов мембраны ЭР(Арчаков А.И., Лопухин Ю.М., 1979; Heron D.S. et al, 1980). Это приводит к увеличению агрегационной способности, деформируемости ЭР, нарушению микрореологических свойств крови (Белоусов Ю.В. и соавт., 1976; Engstrom G. et а!., 1986). Доказанная в научных исследованиях корреляция между накоплением X в эритроцитарной мембране и отложением его в артериальной стенке свидетельствует об едином патоморфогенезе атерогенного процесса в этих структурах. Информация о форме мембраны ЭР и их субпопуляционном составе позволяет уточнить стадию ХИМ на ранних этапах и оценить прогноз заболевания. В наших исследованиях изменения субпопуляционного состава эритроцитов и показателей КМДМ выявлялись у группы пациентов I стадии ХИМ (13,35% от всех обследованных) с нормальным и пониженным АД, у которых имелись нормальные показатели агрегации TP и ЭР, деформируемости ЭР, умеренное повышение Ф. Это, по-видимому, можно объяснить тем, что количество патологически измененных форм ЭР у этих пациентов было небольшим и еще не оказывало влияния на показатели изучаемых функций всей популяции клеток. Вместе с тем, как было сказано, выявляемое при КМДМ наличие измененных ЭР является наиболее ранним маркером уже развивающегося атеросклеротического процесса. В пользу этого положения могут свидетельствовать наши данные об изменениях сосудов глазного дна у этих пациентов в виде неравномерности калибра и неровности стенок артерий, расширения вен, а также изменения показателей интим-медия при ультразвуковом дуплексном сканировании резистивных артерий.

Наличие при этом рассеянной неврологической симптоматики давало основание расценить жалобы данных пациентов как проявление наиболее ранней (первой) стадии ХИМ.

У пациентов I стадии ХИМ с нормальным и умеренно повышенным АД при неизмененной агрегации ЭР и повышенной агрегации TP при КМДМ исследовании ЭР выявлено большее число измененных клеток по сравнению с пациентами, реология крови которых оставалась в пределах нормы Вместе с тем, количество патологических форм ЭР в общей их популяции еще не проявлялось в виде изменения показателей агрегации ЭР в целом У пациентов этой группы патогенетическую значимость в развитии ишемической гипоксии, по-видимому, имеют два основных фактора- тонусные и структурно-функциональные изменения сосудистой стенки резистивных сосудов и наличие определенного числа ЭР с морфофункциональными изменениями мембраны и свойств всей клетки (способность к деформации, транспорту и обмену газов и др.). Следствием этого является ухудшение гемодинамики на уровне микроциркуляции и газообмена через измененные мембраны капилляров и ЭР с формированием определенной степени ишемической гипоксии. Повышение агре-гационных свойств TP в наибольшей мере на этом этапе заболевания имело

функциональный характер, обусловленный умеренной I иперкатехоламине-мией вследствие гиперактивности симпато-адреналовой системы. Повышение ее тонуса определяется рядом факторов: наследственность, частые стрессовые ситуации, гиподинамия, особенности психо-эмоционального статуса в виде повышенной личностной и реактивной тревожности, а у лиц более старшего (4555 лет) возраста имеет значение фактор гормональной перестройки. Подтверждением такого механизма гиперагрегации ТР на этом этапе ХИМ в определенной степени является быстрая нормализация этого показателя под воздействием лазеротерапии на шейные симпатические ганглии; при назначении апле-гина (холиномиметическое влияние), малых доз р-блокаторов, антагонистов Са+2 каналов, снижающих гиперактивность симпатического отдела вегетативной нервной системы, а также легких седагивных фитопрепаратов.

При прогрессировании I и во II стадии ХИМ с аналогичными изменениями агрегационных свойств ТР и ЭР в патогенезе повышения агрегации ТР имели значение не только гиперактивность симпатической нервной системы, но и фактор более распространенного поражения сосудистой стенки (вследствие АТС, АГ, гипотонии). Деструктивные изменения сосудов с повреждением эндотелия способствуют выделению из их стенки проагрегирующих агентов: адреналина, АДФ, серотонина, тканевого тромбопластина, простагландинов, тромбоксана А2 и др., утрате в месте деструкции эндотелия отрицательного заряда, снижению синтеза простациклина, антикоагулянтных, антифибринолити-ческих агентов, обнажению коллагена. Однако, у этой части пациентов повреждение сосудистой стенки было, по-видимому, еще неглубоким, т.к. применение комплекса мягких седативных средств и антиагрегантов в малых дозах достаточно быстро нормализовывало показатели агрегации ТР. Это согласуется с данными о том, что степень активации агрегации форменных элементов крови определяется глубиной травматизации сосудистой стенки, т.к. одним из ведущих активаторов агрегационных процессов в этих случаях является коллаген. Структура последнего в разных слоях сосудистой стенки различна. Поверхностный фибриллярный коллаген I типа быстро активирует ТР при контакте, но образующиеся агрегаты ТР непрочны и под влиянием гемодинамического, ан-тиагрегантных, фибринолитических и др. факторов фрагментируются и смываются с поверхности сосуда.

Следующую группу пациентов составили лица со стабильно высокой, нередко с кризовым течением АГ I и II стадий ХИМ, пациенты с артериальной гипотонией I стадии ХИМ и нормотонией II стадии заболевания. Изменения реологических свойств крови в этой группе характеризовались нормальной агрегацией ТР, повышенным до 4,9-5,1 г/л уровнем фибриногена и значительным до 1,5 раз в I стадии и до 2,5 раз во II стадии ХИМ увеличением агрегации ЭР, снижением их деформируемости, особенно во II стадии болезни. При КМДМ исследовании ЭР в I стадии ХИМ выявлены значительные изменения субпопу-ляционного состава ЭР (рис. 4) (снижение процентного количества дискоцитов, увеличение числа патологических форм до 15,3 раз, возрастание индекса спи-кулярности в 1,5 раза, среднего интегрального показателя кривизны мембраны более, чем в 3 раза). Обнаружены субпопуляции ЭР с увеличением периферической части мембраны (тора) и центральной ее части (пеллора), в резулыате чего возрастает площадь поверхности и диаметр ЭР (крупные эритроциты). Эти

изменения нарастают во II стадии ХИМ, когда значительно увеличивается число спикулярных форм (индекс спикулярности превышает норму в 3 раза), средний интегральный показатель кривизны мембраны более, чем в 11 раз, а число дискоцитов снижается до 48-50% . Следствием этих процессов являются изменения проницаемости мембраны, снижение скорости переноса 02 и диссоциации оксигемоглобина, резкое возрастание агрегационной способности и снижение фильтруемости клеток. Патофизиологически это наиболее полно реализуется на уровне микроциркуляции в виде существенных расстройств гемодинамики и транспорта газов на границе кровь-ткань. В результате у этих пациентов формируется значительно более выраженная степень ишемической гипоксии, чем в предыдущих группах. Это подтверждается и резким возрастанием показателей клинического и общего СИДК у этих пациентов при I и II стадиях ХИМ независимо от величины АД. Уровень АД лишь определяет, благодаря специфичности влияния на сосудистую стенку и эритроциты, особенности и скорость развития в них морфофункциональных изменений и степень ишемической гипоксии. При АГ и гипотонии изменения показателей КМДМ ЭР выявляются обычными методами (агрегация и деформируемость) уже в I и нарастают во II стадии заболевания. При нормотонии они, как правило, определяются этими методами только во II стадии ХИМ. При этом имеет место четкая корреляция выраженности изменений морфофункциональных свойств ЭР со значительным возрастанием показателей клинического и общего СИДК. Следовательно, изменение морфофункциональных свойств эритроцитов является одним из ведущих патогенетических механизмов формирования ранних стадий хронической ишемической гипоксии. Чем грубее нарушения морфофункциональных взаимоотношений сосудов микроциркуляторного русла и ЭР, тем больше степень ишемической гипоксии мозга, выраженность ее клинических проявлений и тем чаще болезнь принимает прогредиентный характер течения и больше вероятность развития осложнений.

Нормальные показатели агрегации ТР на адреналин у этой категории пациентов возможно связаны с несколькими причинами: истощение их реакции на данный агрегирующий агент, полное связывания адренорецепторов ТР избытком адреналина, выделяющегося при стрессорной активации симпатического звена вегетативной нервной системы и при распространенном поражении сосудистой системы, в результате цитотоксического действия высокого уровня катехоламинов на мембранно-рецепторный аппарат ТР. Возможен и механизм «сброса» рецепторов при высокой концентрации катехоламинов.

Четвертую группу больных составили пациенты 1 и II стадий ХИМ с АГ и артериальной гипотонией с кризовым прогредиентным течением и лица с нормальным АД II стадии заболевания. К вышеописанным в третьей группе мор-фофункциональным изменениям ЭР, у них присоединялась повышенная агрегация ТР, высокий уровень фибриногена (4,98-5,5 г/л). Увеличение концентрации последнего играло определенную роль в возрастании агрегации ЭР, ТР и вязкости крови, особенно на микроциркуляторном уровне. Повышение агрегации ТР в этой группе, по-видимому, связано и с более глубоким поражением сосудистой стенки атеросклеротического и/или гипер- или гипотонического ге-неза, с обнажением других типов коллагена. В результате происходит быстрое

формирование прочных агрегатов тромбоцитов. Этому способствует более значительное образование проагрегантов и снижение синтеза сосудистой стенкой простациклина, активаторов фибринолиза, антитромбина III в местах повреждения, а также, возможно, вследствие определенной степени гипоксиче-ского влияния на стволовые центры регуляции агрегатного состояния крови, что снижает рефлекторный синтез антиагрегантов, антикоагулянтов, факторов фибринолиза в организме в целом. Включение в патогенез ХИМ тромбоцитар-ного звена гемостаза вызывает значительно меньшее увеличение клинического и общего СИДК при ранних стадиях ХИМ. Видимо, на этом этапе ХИМ изменения свойств тромбоцитарного компонента в формировании хронической ишемии менее значимо и вовлекается в процесс позднее на фоне уже имеющейся ХИМ определенной степени выраженности.

Таким образом, проведенные исследования с использованием комплекса методов, включающих КМДМ ЭР, позволили выйти на новые клеточный и субклеточный уровни изучения ХИМ. Это дало возможность установить факт очень раннего изменения субпопуляционного состава ЭР. их структуры и свойств, которые определялись у пациентов с ранними клиническими проявлениями ХИМ, когда обычные лабораторные методы исследования агрегацион-ных свойств ЭР (тканевой уровень) не обнаруживали их изменений. Метод КМДМ ЭР позволил выявить маркеры ранней диагностики ХИМ, обосновать ведущую патогенетическую роль в формировании заболевания изменений мор-фофункциональных свойств эритроцитарного звена гемореологии. Наличие прямой взаимосвязи изменений мембраны ЭР, его формы и функций с тяжестью и распространенностью сосудистых поражений, т.е. одновременно развивающихся патоморфологических и функциональных изменений резистивных сосудов и эритроцитов, объединенных общим механизмом поддержания гомео-стаза, позволяет сделать вывод о том, что на ранних стадиях ХИМ регионом, где развертываются гемодинамические и газотранспортные нарушения, является микроциркуляция. Патологические изменения именно на этом уровне обуславливают формирование хронической ишемической гипоксии мозга. Ее па-томорфогенез в I стадии ХИМ осуществляется на уровне молекула X и его эфи-ров - мембрана эритроцита, во II стадии - на уровне мембрана ЭР - сосудистые изменения.

В процессе исследования было установлено, что патогенез сосудистых изменений на раннем этапе развития ХИМ имеет некоторые особенности формирования, обусловленные различным уровнем АД. При АГ вазоконстрикция резистивных сосудов и капилляров на начальном этапе носит функциональный характер. Компенсаторным механизмом, улучшающим состояние микроциркуляции, является, как показали наши исследования, снижение деформируемости ЭР, что обеспечивает их более легкое проникновение в капиллярное русло. Часто повторяющаяся и/или достаточно длительная вазоконстрикция веде г к постепенному ремоделированию стенки резистивных артерий в виде гипертрофии и/или гиперплазии гладкомышечных волокон (ГМВ), что сочетается с повреждением эндотелия и его мембраны (Шляхтов Е.В. и соавт., 2002), в том числе и на капиллярном уровне. В генезе этих изменений также играют роль вызываемые вазоконстрикцией нарушения кровотока по vasa vasorum с развитием ишемической гипоксии сосудистой стенки, нарушением ее питания и

энергообеспечения. Повреждению эндотелия способствует и гидродинамическое действие крови на спазмированный сосуд и сам спазм ГМВ.

Патогенез изменения сосудов при нормальном АД может быть связан с ранним развитием диффузного и очагового АТС (скорее всего генетически детерминированный процесс, усиленный влиянием ФР экзогенной природы) с формированием ранних нарушений липидного обмена, что способствует повреждению сосудистой стенки и ухудшению ее гемодинамических и защитных свойств.

При низком АД патогенез ремодуляции сосудов может быть обусловлен снижением тонуса артерий с замедлением в них и в vasa vasorum кровотока, что вызывает гипоксию сосудистой стенки, повышение ее проницаемости, отек, усугубляя степень «фоновой» гипоксии при гипотонии. Кроме того, гипоксия и нарушение питания артериальной стенки способствует формированию в ней дегенеративно-дистрофических изменений с повреждением эндотелия.

Еще одним патогенетическим механизмом ХИМ при гипотонии является снижение венозного тонуса с развитием венозного застоя, повышением венозного давления, гипоксией стенок вен с увеличением их проницаемости, развитием перифокального отека со сдавлением мелких церебральных сосудов и усугублением расстройств гемодинамики на микроциркуляторном уровне. Подтверждением воэможности такого патогенетического механизма формирования ХИМ при гипотонии может служить выявляемое у многих пациентов на MRT расширение периваскулярных пространств. Следовательно, уровень АД в определенной мере определяет начальные патогенетические особенности ремодуляции сосудистой стенки, особенно резистивных сосудов. В последующем эти особенности нивелируются и дальнейшее изменение сосудов и формирование ХИМ происходит по общим патогенетическим механизмам, не зависящим от уровня АД.

При утрате эндотелием своих барьерных функций возникает инфильтрация сосудистой стенки и мембраны капилляров белками, липидами, в том числе X и его эфирами, макрофагами, форменными элементами крови с развитием воспалительной реакции, отека и стимуляцией атерогенеза. Кроме того, происходит активация агрегации TP и ЭР, связанная с изменением заряда сосудистой стенки вследствие повреждения эндотелиального слоя, а также с освобождением из стенки измененного сосуда большого количества факторов агрегации, коагуляции с внутрисосудистым образованием тромбина, фибрина, грубодис-персных белков. Снижается синтез простациклина, антикоагулянтов и активность местного фибринолиза. В результате повышается вязкость крови, что в комплексе с изменением сосудистой стенки резистивных сосудов и мембраны капилляров существенно ухудшает гемодинамику на уровне микроциркуляции, газотранспортные свойства крови, газообмен через измененные капилляры и усугубляет степень ишемической гипоксии тканей, в том числе и мозга. Одновременно с началом ремодуляции сосудов, т е на самых ранних этапах формирования ХИМ, так же независимо от уровня АД, происходят морфофункцио-нальные изменения ЭР с нарушением их деформируемости, усилением агрега-ционных и снижением газотранспортных свойств, ухудшением диссоциации оксигемоглобина, что является важнейшим патогенетическим механизмом развития ХИМ. Нарастающая гипоксия ствола мозга может нарушить функцию

центров регуляции агрегатного состояния крови, вызывая гемореологические и коагуляционные изменения центрального генеза, усугубляя степень ишеми-ческой гипоксии.

Таким образом, независимо от величины АД на самом раннем этапе формирования ХИМ у всех пациентов методом КМДМ выявлены атипичные формы ЭР с измененными функциональными свойствами, которые начинают выявляться с помощью традиционных методов на более поздних стадиях заболевания. Подтверждением данного факта является высокая корреляционная зависимость (К=0.8 при р<0.01) между морфофункциональными изменениями ЭР и показателями клинического и общего СИДК. Эта взаимосвязь также указывает на ведущее значение нарушений морфофункциональных свойств ЭР в формировании и прогрессировании хронической ишемической гипоксии на ранних стадиях ее развития. Изменения тромбоцитарного звена на начальных этапах ХИМ носят в наибольшей степени функциональный характер, что подтверждается как невысокими показателями клинического и общего СИДК, так и хорошей и быстрой эффективностью средств, снижающих повышенную активность симпатического отдела вегетативной нервной системы у пациентов с повышенной агрегацией только ТР. Более значимое включение тромбоцитарного звена в патогенез ХИМ происходит позднее, на фоне уже имеющейся хронической гипоксии определенной степени выраженности под влиянием большого количества поступающих в кровоток различных проагрегантных тромбоцитарных факторов. Они освобождаются из измененной сосудистой стенки и/или имеют центральное происхождение. Существенную роль в этом процессе играет и снижение активности антиагрегантной защиты как местного так и центрального генеза. Уровень АД в значительной мере определяет начальные патогенетические особенности ремодуляции сосудистой стенки, особенно резистивных сосудов, которые в последующем теряют свои индивидуальные черты и формируются по общим патогенетическим механизмам сосудистых изменений. Регионом, где реализуются сосудисто-клеточные нарушения гемодинамики, газотранспортного и субстратного обеспечения тканей, является микроциркулятор-ное русло.

Лечение больных с ранними стадиями хронической ишемии мозга (ХИМ)

Учитывая, что ХИМ относится к мультифакториальным заболеваниям со сложными и разнообразными механизмами патогенеза, лечение пациентов проводилось индивидуально подобранными комплексами лечебно-профилактических мероприятий.

В задачи исследования входило изучение и сопоставления эффективности терапии и профилактики прогрессирования ранних стадий ХИМ базисной терапией и лекарственными препаратами, лазеротерапией, которые обладают поли-модапьным действием. Для этой цели были применены аплегин, церебролизин, церебрил, лазеротерапия, которая у группы пациентов сочеталась с реополиг-люкином. Лекарственные средства применялись в виде монотерапии.

Выбор аплегина обусловлен его многофакторным действием. Он хорошо проникает за гематоэнцефалический барьер и является прямым антигипоксан-том. Основной механизм антигипоксического действия аплегина заключается в способности препарата поставлять в митохондрии в качестве энергетического субстрата жирнокислотный ацил КоА, способный окисляться по типу (3 окисле-

ния до ацетил КоА в условиях гипоксии, что устраняет дефицит макроэргиче-ских соединений, ингибирует все реакции патологической метаболической цепи, нейтрализует токсическое влияние продуктов нарушенного метаболизма на окислительное фосфорилирование, создает основу для восстановления аэробного гликолиза. Аплегин обладает нейротрофическим, регуляторным ней-ротрансмиттерным влиянием на структуры мозга, чувствительные к ацетилхо-лину, является антиоксидантом, оказывает репаративное действие на мозговую ткань. Увеличивая продукцию углекислоты, обладает вазодилататорным действием, способствует поддержанию рН среды, активирует диссоциацию оксиге-моглобина.

Лечение аплегином проведено 66 пациентам I и 55 - II стадии ХИМ в возрасте от 35 до 55 лет с различным уровнем АД. Преобладали лица с неблагоприятным течением заболевания (кризовое, быстропрогрессирующее): в I стадии они составляли 67,7%, во II - 79,4%. Контролем служили пациенты, получавшие базовую терапию, не включавшую аплегин, аналогичные по возрасту, полу, процентному распределению по уровню АД. Анализ действия аплегина проводился на основе динамического обследования больных до, сразу после окончания курса терапии аплегином, через 3 недели и через 6 месяцев Лечение проводилось дифференцированно с учетом стадии ХИМ, особенностей ее течения и риска прогрессирования.

Анализ терапевтического влияния аплегина показал, что положительное действие препарата начиналось раньше (после 2-3 введений), нарастало в течение 2,5-3 мес. после окончания курса лечения и сохранялось через 6 мес. наблюдения. Эффект лечения в контрольной группе четко выявлялся позже (через 2,5-3 недели от начала лечения), был менее выражен и сохранялся к 6 месяцу лишь у пациентов с наиболее благоприятным течением ХИМ (1-ые группы I стадии заболевания). Во всех остальных случаях все изучаемые параметры достигали исходного уровня раньше (через 3,5-4 мес.).

Высокая эффективность аплегина обусловлена описанным ранее его положительным полимодальным действием, что способствовало влиянию на все основные патогенетические механизмы формирования ХИМ и существенно уменьшало или полностью ликвидировало ишемическую гипоксию мозга. Благодаря наличию в аплегине 2-х изомеров препарат оказывал нормализующее влияние на эмоциональный статус в зависимости от исходного состояния. При тревожно-невротическом, тревожно-депрессивном синдромах аплегин нивелировал все симптомы за счет преимущественного влияния П-изомера, обладающего тормозным действием. У пациентов с астено-ипохондрическим, астено-депрессивным синдромами коррекция расстройств происходила вследствие преимущественного воздействия возбуждающего Ь-изомера Аплегин оказывал достаточно быстрое положительное влияние на когнитивные функции па- < циентов. Наличие вазодилататорного и антигипоксического, холиномиметиче-ского действия препарата способствовало более легкой нормализации АД и урежению кризов при АГ. За счет стимулирующего влияния 1.-изомера на клетки ретикулярной формации происходила коррекция АД при гипотонии.

В процессе лечения впервые было установлено нормализующее действие А на изначально повышенные агрегационные свойства ТР и ЭР. Снижение агрегации ТР определялось после 3-х, реже - 4-х внутривенных введений препа-

рата или 4-5 пероральных приемов у всех пациентов ХИМ. Эффект антиагре-гантного действия сохранялся до 6 мес. после окончания курса лечения. В контрольной группе прием антиагрегантов начинал оказывать свое влияние на агрегацию ТР через неделю, а четко стабильное действие определялось через 22,5 недели. Через 6 мес. у этих пациентов показатели агрегации ТР достигали исходного уровня. Аплегин оказывал положительное влияние и на агрегацию ЭР, а также способствовал нормализации их КМДМ параметров. После первого курса внутривенного введения препарата у пациентов обеих стадий ХИМ практически полностью восстанавливался субпопуляционный состав ЭР, снижался показатель локальной кривизны мембраны, площади поверхности клетки, индекс спикулярности и показатели агрегации. При наличии неполной нормализации этих параметров у некоторых пациентов с наиболее неблагоприятным течением II стадии ХИМ, им назначались повторные курсы из 3-х внутривенных введений аплегина или пероральный прием препарата в течение 5 дней через 23 недели, после чего все изменения морфофункциональных свойств ЭР полностью регрессировали. К этому сроку у пациентов контрольной группы некоторая положительная динамика исследуемых параметров выявлялась только при I стадии ХИМ. Эффективность аплегина в отношении коррекции агрегационных свойств ЭР, ТР, морфоденситометрических характеристик и деформируемости ЭР обусловлена его способностью к ликвидации нарушений энергетического метаболизма, возрастанию уровня АТФ в клетках крови, сосудистой стенке, что способствует восстановлению нормального метаболизма, активации репара-тивных процессов с восстановлением структурной целостности сосудистой стенки, клеток крови, их мембранно-рецепторного аппарата. В результате снижается образование и выделение в кровоток агрегирующих агентов сосудистого происхождения, активируется синтез простациклина, антикоагулянтов и местный фибринолиз. Кроме того, доказано, что увеличение в крови и в ТР концентрации АТФ ведет к конкурентному связыванию ее молекулы с АДФ-рецепторами ТР, причем этот процесс происходит с большой скоростью, а комплексы рецептор-АТФ обладают высокой прочностью. Холиномиметические свойства аплегина защищают эндотелий, ЭР и ТР от цитотоксического действия избытка катехоламинов, являющихся сильными проагрегантами. Восстановление уровня АТФ в ЭР с восстановлением структуры их мембранно-рецепторного аппарата ведет к прекращению образования патологических крупных ригидных форм клеток с высокой агрегационной активное 1ью и низкой способностью к транспорту газов. Благодаря своим свойствам аплегин может оказывать положительное влияние на сосудисто-двигательный центр и центры регуляции агрегатного состояния крови, что нормализует тонус рези-стивных сосудов, уровень гемостатического потенциала по центральному механизму. Таким образом, аплегин оказывал существенное влияние на патогенетические механизмы формирования хронической ишемии мозга и организма в целом. Об этом свидетельствовала четкая и достаточно стойкая положительная динамика клинико-параклинических данных и самочувствие пациентов На протяжении 6-летнего применения аплегина ни у одного из наблюдаемых пациентов не было выявлено ухудшения показателей УЗДГ МАГ, МЛ-ангиографии, развития окклюзий, стенозов церебральных артерий, что может подтверждать предположение о способности препарата тормозить патогенетические меха-

низмы АТС, АГ и гипотонии, которые являются ведущими этиологическими факторами ХИМ. Не отмечено случаев аллергии или непереносимости аплеги-на. Препарат высоко эффективен при обеих стадиях ХИМ, в том числе и при склонности к прогредиентному течению заболевания ( ' ) Через 6 мес. после окончания терапии аплегином возвращение к исходному состоянию при I стадии ХИМ в группах аплегина составило 0,8% - 3,8% (в контроле 20,5% -42,1%), во II стадии при лечении аплегином 1,1% - 6,8% (в группах контроля -31,3%-45,5%).

Активная rpvrnia I стадия ХИМ I 1лац*бо I ciajuiH XilM 4.S

SOJ

652

34.4

46.9

ЛК1ИВН4И rpjima II сгаднн XJIM JLiaue6o II пали» XJIM

? "»

36.4

56.4

_лначн 1ЛЦ.ИПР j ту чш екн<»

~yMl"piSOIOr J.TJVWWKP

Ol'I ■} фф(ГК J J

Рис. 6. ')фф№|ц]||Ю1'П| лгчгинн яилггнном больных I и II сгаднй Х1ГМ по сравнению с плацебо (ntpej 6 Mtc)

Вторым препаратом с многофакторным действием, который был применен для терапии ранних стадий ХИМ, являлся церебролизин. Он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), содержит аминокислотные, пептидные, в том числе биологически активные компоненты. Препарат оказывает ней-ротрофическое, защитное холинэргическое, репаративное, метаболическое действие. Метаболическое влияние церебролизина осуществляется за счет увеличения синтеза GLUT-1-транспортера глюкозы через ГЭБ и, усиливая гликолиз, повышает синтез АТФ и уменьшает степень энергетического дефицита, выраженность патологического метаболизма. Как холинергический препарат, церебролизин защищает клетки от воздействия избытка катехоламинов, оказывает модулирующее нейротрансмиттерное влияние Все л о определило выбор препарата для терапии ранних стадий ХИМ с разработкой доз и схем лечения. Терапия церебролизином проведена 100 пациентам I и 55 - II стадией ХИМ с

различным уровнем АД в возрасте от 35 до 55 лет. Пациенты контрольных групп получали индивидуально подобранную базисную терапию. Больные активных групп (группы, получавших церебролизин) не имели статистически значимых отличий по показателям СИДК, возрасту, полу от групп контроля. Обследование и анализ результатов двух методов лечения проводился до начала, сразу после окончания курса церебролизина, через 2 и 6 мес. В группы получавших церебролизин не включались пациенты с АД > 160-170/90-100 мм рт.ст., т.к. по литературным и нашим предварительным данным, препарат может повышать АД, вызывать боли в сердце, тахикардию, усиление тревоги, нарушение сна у этих больных. При кризовом течении АГ (после купирования криза) назначались небольшие дозы препарата (не более 3,0 мл) внутривенно струйно. При хорошей переносимости через 6-7 дней доза увеличивалась до 4,0 мл.

Анализ результатов лечения церебролизином пациентов I стадии ХИМ показал, что ко времени окончания курса терапии у всех пациентов отмечено достоверное (р^0,001) улучшение когнитивных функций, психоэмоционального статуса, уменьшение жалоб общемозгового характера, особенно у пациентов с нормальным АД, умеренной и стабильной АГ и гипотонией. Выявлен регресс неврологических симптомов со снижением показателя клинического СИДК, достоверно улучшался паттерн ЭЭГ. У пациентов с изменением агрегационных свойств ТР, ЭР, их деформируемости и КМДМ показателей положительная динамика была менее выражена, тем не менее общий СИДК у всех лечившихся церебролизином к концу лечения достоверно снижался (р<0,001) и был достоверно ниже, чем у пациентов контрольных групп. При обследовании через 2 мес. у больных, получавших церебролизин, положительная динамика всех параметров общего СИДК нарастала (р<0,05), а в контроле достоверно (р<0,05) снижался только СИДК по жалобам, а остальные компоненты общего СИДК существенно не изменялись Следовательно, в группах контроля при 1 стадии ХИМ достоверное улучшение наступало позднее и было выражено в меньшей степени через 2 мес. наблюдения. Через 6 мес. выявлено нарастание СИДК по жалобам у всех пациентов, но в группах, получавших церебролизин, оно было достоверно ниже (р<0,05), чем в контроле. Возрастание СИДК по клинике отмечено у 56% больных, лечившихся церебролизином, и у всех пациентов контрольных групп Следует отметить, что менее выраженный эффект при терапии церебролизином к 6 мес. имелся у пациентов с изначально высокой агрегацией ЭР, грубыми изменениями их КМДМ показателей, а также у тех больных, у которых к этим изменениям эритроцитарного пула присоединялось повышение агрегации ТР. В группах с нормальными агрегационными свойствами ТР, ЭР, их деформируемостью при небольших изменениях КМДМ показателей ЭР к 6 мес. определялась лишь тенденция к нарастанию всех компонентов общего СИДК. В группах контроля составляющие общего СИДК у всех больных к 6 мес. достигали исходного уровня. Таким образом, максимальный и более длительный эффект при лечении церебролизином при I стадии ХИМ наблюдался у лиц без изменений реологических свойств крови и с наименьшими изменениями КМДМ ЭР при нормальном АД, артериальной гинотонии. Меньший эффект отмечен у лиц с повышенной агрегацией ТР, особенно на фоне АГ. В подгруппах с выраженными изменениями морфофункциональных свойств ЭР, а также

обоих клеточных элементов крови эффективность церебролизина была еще ниже, причем полное ее отсутствие наблюдалось у 10,2% больных (в предыдущих подгруппах - 0,9%, 1,2%, 3,4% и 8,5% соответственно). В подгруппах контроля к бмес. эффект отсутствовал у 14,5%, 16,5%, 19,2%, 35,3% и 41,9% соответственно). Во II стадии ХИМ к окончанию срока лечения улучшение состояния, клинико-параклинических данных выявлено у всех пациентов, получавших церебролизин, особенно у лиц с повышением агрегации только ТР. В группах контроля к этому сроку положительная динамика исследуемых параметров отмечалась лишь как тенденция. Аналогичные результаты были получены при исследовании групп церебролизина через 2 мес. В контроле к 2 мес. определялось достоверное снижение агрегации ТР, СИДК по жалобам у лиц с исходно повышенной агрегацией только этих клеток крови. В остальных контрольных группах изменения всех компонентов общего СИДК были менее достоверны (Р<0,02) Через 6 мес. у всех пациентов, получавших церебролизин, выявлялось повышение всех параметров общего СИДК, особенно у тех больных, где изначально имелись выраженные изменения морфофункциональных свойств ЭР, а также в тех группах, где к этим изменениям присоединялись высокие значения агрегации ТР. У этих пациентов все компоненты общего СИДК практически достигали исходных показателей до начала лечения. В контроле показатели общего СИДК у всех пациентов к 6 мес. не отличались от исходных данных. Таким образом, церебролизин при ранних стадиях ХИМ обладал более выраженным положительным действием, чем базисная терапия: его влияние начиналось раньше, нарастало ко 2 мес., сохраняясь до 6 мес. у большинства пациентов I стадии и I группы ( с повышением только агрегации ТР) II стадии ХИМ. Особенно эффективным было влияние церебролизина на когнитивные функции и психо-эмоциональную сферу у всех пациентов ХИМ. Это действие препарата сохранялось до 6 мес., что существенно улучшало качество жизни больных, и было, видимо, обусловлено его нейротрофическими, нейропротек-тивными, модулирующим нейротрансмиттерным и репаративными свойствами. Положительное влияние церебролизина на пациентов ранних стадий ХИМ со снижением у них показателей клинического и общею СИДК может быть, вероятно, связано с его определенным метаболическим, антигипоксическим действием. Оно реализуется через выявленную нами способность церебролизина оказывать определенное коррегирующее влияние на агрегационные свойства ТР, ЭР. их морфофункциональные показатели. Это влияние в наибольшей мере определялось при I стадии ХИМ. По-видимому, благодаря холиномиметиче-ским свойствам, церебролизин оказывает защитное влияние на катехоламино-вые рецепторы ТР и ЭР, а также на эндотелий сосудов. Положительное действие церебролизина на исходно высокую деформируемость ЭР связано как с его чолиномиметическим влиянием, так и с тем, чю препарат снижает уровень X в крови и, возможно, в мембране ЭР (НеЬегШгет, 1986) и сосудистой стенке. Аминокислотные и пептидные (особенно избыток холиномиметических пептидов) компоненты церебролизина способны положительно влиять на белково-липидный состав мембраны ЭР, ее рецепторы, а также по конкурентному механизму уменьшать связь рецепторов ЭР с такими грубодисперсными белками крови, как фибриноген, тромбин, глобулины, растворимые комплексы фибрин-мономеров, которые значительно повышают агрегацию ЭР и вязкость крови

(ЯоЛег М., 1994). Следствием этого является улучшение микроциркуляции, а снижение содержания X в мембране ЭР, сосудистых стенках резистивных сосудов, мембране капилляров, создает в итоге более адекватные условия для газообмена между ЭР и тканями, в том числе и головного мозга. В результате снижается степень гипоксии и создаются условия для активации церебролизином азробного гликолиза, что снижает энергетический дефицит и метаболические нарушения. Очень хороший эффект оказывал препарат на пациентов с артериальной гипотонией даже при II стадии ХИМ. У них выявлена тенденция к нормализации АД (возможно через нейротрофическое влияние церебролизина на активирующие кору нейроны ретикулярной формации), что уменьшало у этих пациентов и «фоновую» гипоксию. Препарат не вызывал аллергических реакций. Эффективность лечения церебролизином пациентов ранних стадий ХИМ представлена на рис.7.

Акгтжня груши I стадии ХИМ Плацебо I стадии XILM 4.S

APn

303 { \

'58.4

Акишиля i pyrnia II ci ¿дня XJLM I Li<uitñ и II о адик XIIA1

■•2 „.

S6.4

5

56.4

С жачитгльног )лучшение

С умеренное

y.lV'IIU ПИН* LJ 1н- п|к|н'к Т ,1

Рис. 7. Эффективность лечснкн нгргбралнлкипм больны* Т и XI сгалкй Х1Ш пи сршмснши с шшцсб» (н(рет 6 и«;

Методом лечения ранних стадий ХИМ может быть лазеротерапия. Использован метод лазерного облучения аппаратом «Vita 01» области кубиталь-ной вены неинвазивным способом в постоянном режиме с длиной волны 0,82ц в инфракрасном диапазоне с мощностью излучения 35 мвт/см2, а также облучение области шейно-грудных вегетативных ганглиев, участвующих в регуляции мозгового кровотока и вегетативных функций, области воротниковой зоны аппаратом «Vita» в импульсном режиме с частотой импульсов 100 ± 10 гц и средней мощностью излучения 10 х 02 мВт. Лечение было проведено 215 пациентам I и 104 - П стадии ХИМ в возрасте 35-55 лет В каждой стадии выделено по 3 группы больных с изменениями агрегационных свойств ТР, ЭР, их КМДМ показателей, уровня Ф, а в I стадии - еще 2 группы с нормальными показателями агрегационной способности клеток крови (IV гр.) и со сниженной агрегаци-

ей TP при неизмененных показателях агрегации ЭР и фибриногена (V гр.). Пациенты с измененными данными гемореологии обеих стадий ХИМ лечились лазеротерапией (ЛТ) в сочетании с внутривенным введением реополиглюкина, а пациенты IV и V групп I стадии ХИМ - только ЛТ. Контролем являлись аналогичные по полу, возрасту, клинико-параклиническим данным пациенты, получавшие базисную терапию. Все группы созданы на основе рандомизированного контролируемого метода. Обследование пациентов проводилось до начала лечения, после окончания курса ЛТ, через 2 и 3 месяца.

Анализ полученных результатов лечения в активных (лазеротерапия) и контрольных группах I стадии ХИМ показал, что ЛТ давала более раннее (через 6-7 дней, в контроле - через 10-14 дней) и нарастающее к 2 месяцам улучшение всех компонентов общего СИДК, которые сохранялись и через 3 мес. наблюдения. В контрольных группах положительные изменения начинались не только позже, но и были выражены в меньшей степени, стабилизируясь к 2 месяцам наблюдения. К 3 мес. все исследуемые параметры достигали исходного уровня. Сравнение эффективности 2-х методов лечения в период наибольшего эффекта (через 2 мес.) показало, что в I активной группе значительное улучшение отмечено у 66,7%, умеренное - у 27,8%, отсутствие эффекта - у 5,5%. В то же время в I контрольной группе эти показатели равнялись 22,2%, 38,9% и 38,9%, соответственно. Во II активной группе значительное улучшение имело место у 60%, умеренное - у 33,3%, отсутствие эффекта - у 6,7% пациентов; в группе контроля эти цифры соответственно равнялись 13,3%, 40%, 46,7%. В III активной группе - значительное улучшение выявлено у 50% (в контроле -10,7%), умеренное у 35,7% (в контроле - 32,2%), отсутствие эффекта - у 14,3% (в контроле - 57,1%). Пациентам IV и V групп (92 чел.) без изменений реологических параметров крови ЛТ проводилась без реополшлюкина путем воздействия на шейные симпатические ганглии (при АГ), область кубитальной вены и воротниковые зоны. В IV и V активных группах после окончания курса ЛТ отмечено достоверное (р<0,001) снижение всех компонентов общего СИДК. Это, видимо, было обусловлено положительным влиянием ЛТ на состояние гемодинамики по позвоночным артериям, на коллатеральное кровообращение (по данным УЗДГ). В контроле выявлено достоверное, но менее выраженное (р<0,05) снижение СИДК по жалобам и некоторым параклиническим данным при отсутствии изменений клинического и общего СИДК. Через 2 мес. в активной IV и V группах положительная динамика достоверно (р<0,001) нарастала, в то время как в контроле аналогичные изменения были значительно менее выраженными (р<0,05). Через 3 и 6 мес. положительные изменения в активной IV и V группах оставались стойкими. У 95,2% пациентов IV и 92% - V групп нормализовалось АД как при АГ, так и при гипотонии. В контрольной IV и V группах уже к 3-м месяцам исследуемые параметры вернулись к исходному уровню. Эффективность лечения через 2 мес в IV группе оценивалась как значительное улучшение у 71,3% лиц активной группы и 22,6% - в контроле; как умеренное улучшение - у 24,8% и у 40,1%, соответственно, отсутствие эффекта в активной группе составило 3,9%, в контроле - 30,3%. В V активной группе значительное улучшение отмечено у 80% (в контроле - 20%), умеренное улучшение у 16% (в контроле - 36%), без эффекта - 4% (в контроле - 44%).

При II стадии ХИМ во всех активных группах выявлено достоверное снижение всех компонентов общего СИДК по отношению к исходным данным окончанию срока лечения ЛТ Кроме того, к этому моменту в I группе выявлено достоверное снижение на 4-6 день агрегации TP, а во II и III группах достоверное (р<0,001) снижение агрегации обоих клеточных элементов, четкая тенденция к нормализации КМДМ показателей ЭР, их деформируемости, уровня X в крови, улучшение гемодинамики, особенно по позвоночным артериям (по данным УЗДГ). На глазном дне уменьшались явления спазма артерий и расширения вен В группах контроля стойкое снижение агрегации TP происходило позже - к концу 2 недели и в меньшей степени. Агрегация ЭР, их деформируемость, КМДМ показатели к этому времени не изменялись. Так же не отмечалось достоверного снижения (р<0,05) параметров общего СИДК, выявлена лишь тенденция к его снижению за счет суммирования недостоверных изменений всех его составляющих. Через 2 мес. во всех активных группах положительная динамика всех изучаемых параметров продолжала нарастать (р^0,05) В контроле этот процесс был выражен в меньшей степени (р<0,02). При обследовании через 3 мес. в активных группах исследуемые показатели повысились, но оставались достоверно (р<0,05) ниже исходных данных. В группах контроля к этому сроку все изучаемые парамегры практически достигли первоначального (до лечения) уровня.

Эффективность лечения в группах ЛТ + реополиглюкин была наибольшей в I группе (с изменением агрегации только TP) и наименьшей в III, где выявлено повышение агрегации обоих форменных элементов крови. В III группе значительное улучшение наблюдалось у 13,3%, умеренное - у 36,7%, отсутствие эффекта у 50% больных. В контроле эффективность была еще ниже: в III группе умеренное улучшение отмечено у 33,3%, отсутствие эффекта - у 66,7% пациентов.

Таким образом, ЛТ при ранних стадиях ХИМ оказывала довольно быстрое, более значительное и стойкое положительное влияние по сравнению с базисной терапией, особенно у пациентов I стадии и в группе с повышенной агрегацией только TP II стадии ХИМ. ЛТ на область кубитальной вены оказывала сосудорасширяющее действие. Улучшение микроциркуляции связано также с прямым через рецепторный аппарат антиагрегантным эффектом ЛТ на TP, ЭР.

При облучении лазером шейных симпатических ганглиев уменьшается активность симпато-адреналовой системы и синтез катехоламинов, их цито-токсическое действие на клетки крови, эндотелий сосудов, в том числе и капилляров; снижается тонус резистивных сосудов, что в итоге способствует улучшению микроциркуляции. ЛТ улучшает гемодинамику в системе позвоночных артерий, обеспечивая лучшее кровоснабжение стволовых центров регуляции сосудистого тонуса, агрегатного состояния крови, что также положительно влияет на состояние гемодинамики и уменьшает степень ишемической гипоксии.

Выявлено нормализующее воздействие ЛТ на АД при гипотонии. Оно реализуется через активацию фермента ацетилхолинэстеразы, разрушающего ацетилхолин, т.е. ЛТ уменьшает степень «фоновой» гипоксии при артериальной гипотензии.

Лечение церебрилом (препарат ноотропного действия) проведено 15 пациентам I стадии ХИМ с повышенной агрегацией ТР и ЭР, сниженной деформируемостью ЭР. Показатели данных обследования до начала лечения, сразу после ею окончания и через 1,5 мес. сопоставлялись с контролем (15 здоровых лиц того же пола и возраста).

Сразу после окончания курса лечения отмечалось снижение показателя СИДК по жалобам. Практически не изменялись показатели всех остальных компонентов общего СИДК. В то же время выявилось достоверное (р<0,05) отрицательное влияние церебрила на показатели агрегации форменных элементов крови и деформируемости ЭР. Через 1,5 мес. показатели СИДК по жалобам достигли исходного уровня. Данные агрегации ТР, ЭР и их деформируемости остались на уровне показателей после лечения церебрилом. В связи с этим достоверно (р<0,001) возрос показатель общего СИДК. Эффективность препарата сразу после курса лечения: значительное улучшение самочувствия, состояния эмоциональных функций отмечено у 20% (через 1,5 мес. - у 6,7%), умеренное улучшение - у 33,3% (через 1,5 мес. - у 26,7%), отсутствие эффекта - у 46,7% (через 1,5 мес. - у 66,6%). Аналогичная, но менее выраженная положительная динамика исследуемых параметров выявлена и у 15 пациентов II стадии ХИМ с изменениями агрегации ТР и ЭР, которые под влиянием церебрила также нарастали. Эффективность препарата в этой стадии была ниже: сразу после лечения значительное улучшение имело место лишь у 6,66% (через 1,5 мес. - 0%), умеренное улучшение - у 26,7% (через 1,5 мес. - 13,3%), отсутствие эффекта у 66,7% (через 1,5 мес. - у 86,7%) пациентов. Вероятно, с целью улучшения терапевтического действия церебрила на больных ранними стадиями ХИМ, целесообразно назначать этот препарат в комбинации с антиагрегантами, липотроп-ными средствами.

В процессе 9,5-летнего наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХИМ, а также лиц изначально более старшего возраста (>60 лет) сформировалась группа в возрасте от 65 до 78 лет со стабильным или медленно прогрессирующим течением заболевания У этих пациентов сохраняется хорошее качество жизни, многие продолжают работать, полностью справляясь с большими стрессовыми и умственными нагрузками. Эту группу составили 51 пациент (17 мужчин и 34 женщины), средний возраст мужчин - 68,3 года, женщин -70,57 года. Продолжительность заболевания в среднем у мужчин равнялась 9 годам, у женщин - 15,86г Основные этиологические факторы ХИМ те же, что и у лиц более молодого возраста - АТС и/или АГ. Среди ФР имелись наследственная предрасположенность, стрессы, АГ, артериальная гипотония в молодом возрасте, ожирение I степени у 22 пациентов. Все лица этой группы не имели вредных привычек, многие занимались спортом, были активны на протяжении всей жизни. 43 человека всегда имели хорошие материальные условия, у остальных были трудности материально-бытового характера, но последние 6-7 лет они хорошо обеспечены, окружены заботой и вниманием 92% из этой группы в течение многих лет наблюдались и при необходимости лечились, а остальные находятся под постоянным наблюдением только последние 6-8 лет. На основании полного клинико-параклинического обследования 29 пациентов отнесены ко II стадии ХИМ, общий СИДК которых соответствовал показателю больных 35-55 лет II стадии заболевания с нормотонией. У этих пациентов аг-

регация ТР, уровень Ф были умеренно повышены, а агрегация ЭР превосходила норму в 2,0 раза КМДМ ЭР выявила снижение количества дискоцитов до 52-60%, повышение числа патологических форм, индекса спикулярности в 2,3 раза, показателя локальной кривизны мембраны до 30,1 ± 3,6. Коэффициент фильтрации ЭР равнялся 10-15%. У 22 пациентов агрегация ТР была в норме, ЭР - в 1,6 р выше нормы, уровень Ф - умеренно повышен. КМДМ ЭР, их деформируемость были изменены в меньшей степени, чем у 29 больных. На основании бальной оценки общего СИДК эти пациенты занимали промежуточное место между I и II стадиями ХИМ, ближе к первой. Сопоставление результатов обследования обеих групп пациентов старшего возраста и данных больных среднего (45-55 лет) возраста показало, что лица старшего возраста по всем исследуемым параметрам занимают промежуточное положение между больными среднего возраста со стабильным течением I стадии ХИМ и пациентами того же возраста с прогредиентным кризовым течением II стадии заболевания, т.е. последняя группа больных имела более тяжелые проявления ХИМ по сравнению с обеими группами пациентов старшего возраста, несмотря на то, что они были моложе их на 15-20 лет (рис.8). Особенностями для лиц старшего возраста была высокая толерантность к терапии и отсутствие таких тяжелых осложнений, как инсульты, инфаркты миокарда, сосудистая деменция, паркинсонизм. Исследование памяти показало, что наилучшая сохранность кратковременной и долговременной памяти имела место у лиц среднего возраста I стадии с благоприятным течением заболевания.

Изменения кратковременной памяти у лиц старшего возраста и пациентов среднего возраста с неблагоприятным течением ХИМ достоверно не отличались (р<0,05). Долговременная память была хуже у лиц старшего возраста 11 стадии ХИМ, за ними располагались пациенты среднего возраста с неблагоприятным течением заболевания. Наибольшую сохранность долговременной памяти имели лица среднего возраста с благоприятным течением I стадии болезни. С малой степенью достоверности (р£0,05) от них отличались II группа обследуемых старшего возраста. Личностная тревожность у лиц II группы старшего возраста была умеренно, а в I группе - значительно повышена. Однако, у всех пациентов старшего возраста в отличие от больных среднего возраста II стадии ХИМ, выявлена низкая реактивная тревожность, отсутствие депрессии, хороший объем и переключение внимания, что, видимо, помогает этим пациентам адекватно реагировать на стрессы, находить наиболее оптимальный выход из трудных жизненных ситуаций. Это, возможно, способствовало более благоприятному течению ХИМ у этих пациентов. Еще одним фактором антириска ХИМ является отсутствие ограничений свободы принятия решений, в том числе и в рамках профессиональной деятельности, а также психоэмоциональная и материальная защищенность.

Анализ сопоставления показателей общего СИДК, его составляющих и возраста пациентов выявил две основные суммирующие компоненты благоприятного и патологического течения ХИМ (рис 9). Компонента благоприятного течения характеризует естественные возрастные цереброваскулярные изменения. Патологическая компонента отражает возможность быстрого прогрессиро-вания ХИМ и развития ее осложнений. '

Баллы СИДК (общ)

I гр. - средний возраст, стабильное теченге

(I стадия);

II тр. -цюдшш возраст, прогредиентное (быстрое) теиние (1-Й ст);

III ip. - старший возраст, стабилью» течение (II ст.);

IV гр. - старший возраст, медтенное про-грессирование с редкими кризами (II ст.)

Рис. 8. Особенносги клинкко-реологических показателей

В суммарный балл по агрегации тромбоцитов В9 суммарный балл по агрегации эритроцитов_

I гр. Шгр. IV гр. Пгр.

норма

старшего возраста с благоприятным течением

ж у па ХИМ

пациентов

В современных условиях жизни возрастной диапазон от 30-32 до 50 лет по своему психоэмоциональному фону и социальному статусу, профессиональным нагрузкам и возникающим изменениям церебральных артерий и морфо-функциональных свойств крови является определяющим в отношении дальнейшего течения ХИМ. Пациенты, у которых в этом возрастном периоде выявляются неблагоприятные изменения клинических и лабораторных параметров, состояния психоэмоциональной сферы при наличии совокупности ФР (иногда с небольшой индивидуальной проявляемостью) составляют группу высокого риска прогрессирования заболевания.

Баллы СИДК (общ.)

критическая возрастная зона (32 - 55 лет)

Рис. 9. Динамика прогрессирования ХИМ в зависимости от возраста.

В настоящем исследовании проанализирована значимость выделения групп риска и проведения среди них лечебно-профилактических мероприятий на основе катамнестического наблюдения в течение 9,5-10 лет. С этой целью была разработана примерная шкала критериев включения пациентов в группу высокого (ГР() и умеренного (ГР2) риска прогрессирования ХИМ. В группу высокого риска - ГР| вошли 77 пациентов, имевшие сочетание следующих устранимых и неустраняемых ФР: частые острые или длительные хронические

стрессы; гиподинамия; изменение АД, в том числе «мягкая» гипертензия, с нестабильным течением и с частыми цереброваскулярными кризами; стойкое снижение АД с частыми гипотоническим кризами, особенно у лиц среднего возраста; стойкая гиперхолестеринемия; раннее начало цереброваскулярной патологии (первые проявления ХИМ до 30-летнего возраста); длительное (более

10 лет) и чрезмерное курение; ожирение II-III степени; наследственный фактор риска сосудистой патологии; наличие сопутствующей кардиальной патологии; СИДК по жалобам в I стадии 22,3 ± 4,7 б., во II - 28,4 ± 4,8 б.; СИДК по клинике в I стадии - 7,8-8,1 б.; во II - 10,7-13,5 б.; СИДК по всем методам обследования в I стадии - 58-65 б., во II - 63-75 б.; общий СИДК в I стадии - 87-96 б., во

11 -109-116 б.; особенности течения ХИМ: частые цереброваскулярные, сердечно-сосудистые кризы, нестабильность АД.

Группу умеренного (ГР2) риска составили 25 пациентов, отобранные по следующим критериям: стрессы (острые или хронические); отягощенная наследственность; АГ или гипотония с редкими кризами, АД может быть в пределах нормы; гиподинамия; умеренная, чаще непостоянная (до 6,8 ммоль/л) гиперхолестеринемия или ее отсутствие; начало цереброваскулярной патологии в возрасте 35-45 лет и старше); курение менее 10 лет в умеренном количестве; ожирение 1-Й степени; СИДК по жалобам в I стадии ХИМ равняется 13,8 ± 3,8 б., во II - 18,4 ± 4,6 б.; СИДК по клинике в I стадии - 5,6 ± 1,8 б., во II - 9,1 ± 2,1 б.; СИДК по всем методам обследования в I стадии - 52-55 б., во II - 56-62 б., общий СИДК в I стадии - 69-85 б., во II - 85-92 б. Через 2 года лечения и профилактики 24 пациента ГР] перешли в ГР2 и соотношение между группами стало не 77 к 25, а 53 к 34, причем из ГР2 15 пациентов сформировали группу диспансерного наблюдения (ГДН). К 2002 году ГР, сократилась с 75,5% до 12,7%, ГР2 возросла с 24,5% до 35,3%, в ГДН входили 53 пациента (52%), что превышало половину от первоначально взятых больных групп риска. 10,8% пациентов было переведено из ГР] в ГР2. В целом улучшение и/или стабилизация состояния имели место у 87,3% лиц групп риска. За время наблюдения среди пациентов ГР] были осложнения: 3 мелкоочаговых инфаркта миокарда; 1 малый инсульт. Все осложнения закончились благополучно с полным восстановлением работоспособности. К 2002 г. в ГР] остались пациенты с изначально очень высокой степенью индивидуального риска прогрессирования ХИМ и развития цереброваскулярных или кардиальных осложнений (рис. 10). Для более объективной оценки эффективности разработанных комплексов лечебно-профилактических мероприятий была проанализирована динамика состояния 63 пациентов группы риска, которые в силу различных обстоятельств не получали регулярного лечения за тот же период наблюдения. Из 63 пациентов ГР] вошли 33 человека (54,4%), в ГР2 - 30 (47,6%). К 2002 г. численность ГР) возросла в 1,67 раза, ГР2 уменьшилась, а ГДН - составила 1,6%. За это время у наблюдаемых пациентов произошло 3 инсульта по ишемическому, 2 - по геморрагическому типу, 2 инфаркта миокарда, т.е. 7 осложнений (11,1%). В группе регулярного лечения 4 осложнения (3,92%), т.е. в 2,83 раза меньше. В группе нерегулярного лечения произошло 5 тяжелых инсультов (1-е летальным исходом), а в группе профилактики - 1 малый инсульт (рис. 11). .На основании 9-летнего наблюдения показана значительная эффективность применения комплекса индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий в отношении

80 70 60 50 40 30 20 10 0

1994 1996 1998 2000 2002

□ ГР1

□ ГР2 ШГДН

• ГР1 -группа высокого риска

• ГР2 - группа умеренного риска

• ГДН - группа диспансерного наблюдения

Рис. 10. Динамика групп риска ХИМ при регулярном лечении

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1994 1996 1998 2000 2002

£

□ ГР1

□ ГР2

в гдн

• ГР1 -группа высокого риска

• ГР2 - группа умеренного риска

• ГДН - группа диспансерного наблюдения

Рнс. 11. Динамика групп риска ХИМ при нерегулярном лечении

прогрессирования ХИМ и ее остожнений. 'по позволяет рекомендовать его к применению у пациентов ранними стадиями тболевания Важность мер профи тактики обусловлена 1ем, чго в группу наибольшего риска часто попадают люди молодого (35-4^ лег) возраста Своевременное лечение и осуществление мер профи 'антики у этих пациентов является наиболее эффективным и перспективным Применение данного индивидуального лечебно-профи тк'ическото комгпекса мероприятий позволило улучшить и стабилизировать состояние каядые 2 года у 25-30% пациентов, а за 9 лег у 88,3% трупп риска в сравнении с персту гярно лечившимися пациентами, i тс этот показатель ^оставит всею 11,12% У всех иациен'ов, поучавших регулярное течение и гр^Фи^акшчесние мероприятия, сохраняется высокое качество жи'.ни

Выводы

1 Разработан интефальный дифференциально-диагностический критерий опреде гения ранних стадий хронической ишемии мозга, являющийся совокупностью оценки результатов клинико-лабораторных, нсйропсихологических методов обследования и особенностей течения заболевания.

2 Выявлены особенности вменений агрегационнык свойств тромбоцитов, чритроциюв сотержания фибриногена у пациентов 1 и Н стадий ХИМ при различном уровне артериального давления

а) При ар!ериальной гинергенми установлено три типа вменений 1 тип повышение афсчаиии тромбоцитов. 1! тип - увегичение агрегации эритроци-•ов [И титт повышение агрегапионных свойств обоих борменных элементов крови Уровень фибриногена уве ¡ичивается от I типа к Н1 Эти изменения бы w достоверно (р^0.001) более выражены при II стадии заболевания по сравнению с первой

б) При лормогонии в обеих стадиях ХИМ выявлено два гигга изменений Для I стадии 1 типа характерны нормальные показатели афегации тромбоцитов и эритроцитов при умеренном повышении уровня фибриногена: для 11 типа -повышение афегации тромбоцитов и фибриногена. При II стадии заболева ния I тип изменений характеризовался более высоким, чем в I стадии уровнем агрегации тромбоцитов и фибриногена, при И типе - увеличением агрегации эрифогштов и фибриногена.

в) При артериальной ¡ипотензии в 1 стадии ХИМ установлено четыре типа изменений. из которых два характеризовались пониженной или нормальной агрегацией тромбоцитов и умеренной гиперфибриногенемией: при Ш типе -повышением агрегации эритроцитов и содержания фибриногена; при IV типе к этим изменениям присоединяется увеличение афегации тромбоцитов При II стадии имелся только один тип изменений, аналогичный IV типу 1 стадии, но с достоверно (р*"0,001) более выраженными отклонениями от нормы

3. Установлена корреляция показателя общего суммарного индивидуального диагностического критерия (СИДК) и его составляющих при различном уровне артериального давления с изменениями агрегационных свойств клеток крови. Значительное возрастание показателя общего СИДК выявлено при увеличении агрегационной способности эритроцитов, что свидетельствует о ведущей патогенетической роли изменений эритроцитарного пула сосудисто-клеточного звена гемостаза при ранних стадиях хронической ишемии мозга.

4. Компьютерное морфоденситометрическое (КМДМ) исследование субпо-пуляционного состава и надмолекулярной структуры эритроцитов позволило выявить и объективизировать их изменения на ранних этапах ХИМ, при которых показатели средних суммарных параметров свойств этих клеток (агрега-ционная способность, деформируемость и др.) остаются еще в пределах нормы. Следовательно, КМДМ исследование эритроцитов в сочетании с данными клинико-лабораторного и инструментального обследования позволяют диагностировать ХИМ на наиболее ранних стадиях заболевания, более точно объективизировать стадию, осуществить прогноз, выявить группы риска прогресси-рования ХИМ, объективизировать оценку эффективности лечебных воздействий.

5. Установлены особенности изменений КМДМ, характерные для I и II стадий ХИМ, а также морфофункциональные маркеры прогредиентности и перехода I стадии заболевания во II: увеличение размеров агрегатов эритроцитов, возрастание скорости агрегации тромбоцитов, снижение дискоцитарности ниже 60%, увеличение процентного содержания эхинодиско- и спикулоцитов.

6. Проведенные исследования дают основание полагать, что на ранних стадиях ХИМ одним из определяющих механизмов патогенеза являются структурно-функциональные изменения резистивных сосудов микроциркуляторного русла и идущие параллельно морфофункциональные нарушения эритроцитарного пула, что приводит к формированию хронической ишемической гипоксии. Изменения тромбоцитарного звена гемостаза вначале носят функциональный характер, приобретая органические черты при ранних стадиях ХИМ на фоне сформировавшейся хронической гипоксии, включаясь в патогенез вследствие поступления в кровоток значительного количества проагрегантных тромбоци-тарных факторов, главным образом, из измененных сосудистых стенок

7. Артериальная гипотония имеет важное значение в развитии ранних стадий ХИМ. Наличие «фоновой» гипоксемии, по-видимому, способствует ускоренному формированию морфофункциональных изменений сосудов микроциркуляторного русла и клеток крови, особенно эритроцитов, с последующим образованием «порочных кругов», усугубляющих степень и определяющих быстрое прогрессирование хронической гипоксии мозга.

8. На основании результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований и оценки факторов риска были разработаны дифференцированные схемы лечения и профилактики ранних стадий ХИМ, включающие медикаментозные и немедикаментозные методы терапии: базисная комплексная терапия, лечение аплегином (10% раствор карнитина хлорида), церебролизи-ном, реополиглюкином в сочетании с лазеротерапией, церебрилом.

9. Аплегин оказывал быстрый и стойкий терапевтический эффект пациентов I и II стадиями ХИМ, о чем свидетельствовало значительное и стойкое снижение общего СИДК и его компонентов. Наряду с ранее известными (анти-гипоксическим, нейропротективным, антиоксидантным, модулирующим ней-ротрансмиттерным, репаративным) свойствами, у пациентов с ранними формами заболевания препарат также оказывал антиагрегантное действие на тромбоциты, эритроциты, нормализовывал уровень фибриногена, показатели КМДМ эритроцитов. Положительное влияние на морфофункциональные свойства клеток крови в сочетании с антигипоксическим действием дают основание полагать наличие у аплегина и антиатерогенных свойств.

10. Применение церебролизина в дозе от 3,0 до 10,0 мл (по показаниям) оказывало достаточно быстрое и стойкое положительное влияние на неврологический, психо-эмоциональный статус у пациентов I стадии ХИМ и улучшало когнитивные функции (память, восприятие, концентрацию и быстрое переключение внимания) при II стадии заболевания.

11. Комбинированное применение лазеротерапии с внутривенным введением реополиглюкина давало положительный клинический эффект, сокращало сроки лечения пациентов обеих стадий ХИМ со стойкими нарушениями реологических свойств крови и спондилопатией шейного отдела позвоночника. При выраженном корешковом синдроме, наличии признаков вертебробазиляр-ной недостаточности без грубых изменений агрегационных свойств форменных элементов крови положительный эффект был отмечен при назначении только лазеротерапии.

12. Церебрил вызывал нестойкое положительное действие, главным образом, на психо-эмоциональную сферу пациентов, особенно I стадии ХИМ. Однако, было выявлено отрицательное воздействие препарата в виде повышения агрегационных свойств форменных элементов крови, в наибольшей степени, тромбоцитов.

13. Выявлена и изучена компенсированная (стабильная) форма течения ХИМ у пациентов старшего возраста (60-75 лет), которая по своим клинико-инструментальным параметрам занимает промежуточное положение между группами пациентов среднего возраста (45-55 лет) благоприятного и быстро-прогрессирующего течения заболевания. Особенностью психо-эмоционального статуса пациентов старшего возраста с компенсированным течением ХИМ является умеренный или низкий уровень реактивной тревожности, отсутствие депрессии, что способствует более благоприятному течению ХИМ.

14. На основе девятилетнего наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХИМ разработана стратегия профилактики предикторов высокого риска прогрессирования и развития осложнений заболевания, что позволило снижать число лиц с риском развития прогредиентного течения ХИМ каждые два года приблизительно на 26% с формированием группы диспансерного наблюдения, которая за 9 лет составила 52% от исходного числа пациентов. За то же время в группе нерегулярного лечения число больных с высоким риском прогрессирования ХИМ возросло на 34,9%, а группы диспансерного наблюдения - лишь на 1,6%. Количество осложнений в этой группе в 3 раза превысило аналогичный показатель в группе регулярного лечения.

Практические рекомендации

1. Установлены особенности изменений субпопуляционного состава эритроцитов и их надмолекулярной структуры при КМДМ исследовании, характерные для I и II стадий ХИМ. Для I стадии заболевания типично снижение процентной доли дискоцитов до 60%, увеличение процентных долей сферо- (до 11%), лепто- (до 2,2%), эхинодискоцитов (до 4,6%), возрастание индекса спи-кулярности с 0,1 до 0,15, интегрального показателя локальной кривизны мембраны с 4,0 до 12,5 ± 1,5; площади поверхности эритроцита с 24,35 до 26,976. При II стадии ХИМ процентное содержание дискоцитов снижается до 48%, возрастает процентное содержание сферо- (до 12,3%), лепто- (до 3,6%), эхино-диско- (до 9,3%), дискоспикуло- (до 0,4%), спикулоцитов (до 4,2%); индекса спикулярности до 0.3, интегрального показателя кривизны мембраны до 34,0 ± 4,0; площади поверхности эритроцита до 30,12.

2. К маркерам прогредиентности ранних стадий ХИМ (перехода I стадии во II) по показателям реологических свойств крови являются увеличение скорости агрегации тромбоцитов, размеров агрегатов эритроцитов, возрастание содержания фибриногена.

3. Применение новой информационной технологии - компьютерной морфо-денситометрии (К МДМ) позволяет объективизировать, упростить и автоматизировать оценку эффективности лечебных воздействий.

4. К группе угрожаемых по развитию и прогредиентности течения ранних стадий ХИМ относятся не только лица с артериальной гипертензией, атеросклерозом, но и пациенты с артериальной гипотонией, особенно при кризовом течении. В связи с этим, при наличии жалоб неврологического характера пациенты с гипотонией должны быть обследованы и взяты на диспансерное наблюдение и лечение.

5. В комплекс лечебно-профилактических мероприятий ранних стадий ХИМ необходимо включать методы, устраняющие или уменьшающие действие устраняемых факторов риска, в сочетании с медикаментозной и немедикаментозной терапией (по показаниям).

6. Для лечения I и II стадий ХИМ рекомендуется применение препарата ап-легин (10% раствор карнитина хлорида) с многофакторным действием. Первый курс целесообразно проводить в виде внутривенных введений препарата из расчета 5-7 мг/кг веса пациента в течение 3-10 дней (по показаниям). Поддерживающие курсы могут состоять из 3 внутривенных введений или перорально-го приема аплегина по 5,0 мл 1 раз в сутки в течение 3-5 дней. Полный курс лечения препаратом следует проводить 1 раз в год.

7. При ранних стадиях ХИМ возможно применение церебролизина в малых дозах (3-5 мл) с хорошим и достаточно стойким эффектом (до 6 мес.). Курсы церебролизина в более легких случаях рекомендуется проводить 1 раз в год, а у лиц со склонностью к прогредиентному течению заболевания 2 раза в год. Пациентам с нестабильной артериальной гипертензией и кризовым течением предпочтительно назначение препарата в дозе от 3 до 4,0 мл из-за возможности

развития осложнений (повышение артериального давления, боли в сердце, тахикардия и др.).

8. Лазеротерапия на область кубитальной вены по 15 мин в течение 7-14 дней в сочетании с внутривенным введением 250,0 мл реополиглюкина назначается пациентам с наличием изменений агрегационных свойств форменных элементов крови. В случае выраженного остеохондроза с вертеброгенным влиянием на гемодинамику позвоночных артерий при нормальных показателях реологических свойств крови целесообразно назначение только лазеротерапии на область кубитальной вены, шейные симпатические ганглии, паравертеб-ральные точки шейного отдела позвоночника и воротниковую зону.

9. Церебрил рекомендуется использовать в комплексе с антиагрегантными, вазоактивными, липотропными препаратами.

10.Выявленный возрастной диапазон (от 30-55 лет) наиболее высокого риска прогрессирования ХИМ и развития осложнений требует организации диспансерного наблюдения и при необходимости лечения этой группы лиц.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эластичность эритроцитов и метаболизм газов у больных с ишеми-ческим инсультом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989;7 : 1002-1007. (Соавт.: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

2. Дифференцированная терапия ишемического инсульта. Актуальные проблемы неврологии. Тезисы докладов пленума правления Всесоюзного научного общества неврологов. г.Фрунзе. 1989:70-72 (Соавт.: Кузин В.М., Колесникова Т.Н.).

3. Laser therapy in treatment of early forms of cerebral circulatory in sufficiency. Nation. Development Organization., Yordan-Amman. 1993:60-61 (Соавт.: Сатдинов P.H.).

4. R-protein fitres responce on the laser treatment for early stage of brain blood flow insufficiency. Nation. Development Organization., Yordan-Amman 1993:66-68 (Соавт.: Скибина О.Г.).

5. «Применение низкоэнергетических инфракрасных терапевтических лазеров «Vita» и «Vita-01» в медицинской практике». Ассоциация новых медицинских технологий, М.; 1994:111 (Соавт.: Головин С.Н., Струтынский A.B., Баранов А.П.).

6. Клинико-биохимические особенности у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. VII Всероссийский съезд неврологов. Нижний Новгород. 1995:162 (Соавт.: Сатдинов Р.Н).

7 Клинические и биохимические изменения при ИК- лазеротерапии у больных с хронической цереброваскулярной патологией VII Всероссийский

съезд неврологов. Нижний Новгород. 1995:161 (Соавт: Сатдинов Р.Н., Ясама-нова А.Н.).

8. Дифференцированное лечение больных с дисциркуляторной энцефалопатией. VII Всероссийский съезд неврологов. Нижний Новгород. 1995:88

9. Использование аплегина для метаболической защиты головного мозга при гипоксии. Ж. Медико-фармацевтический вестник. 1996;1:14-17 (Соавт: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

10. Лечение больных с церебральной венозной дисциркуляцией. Ж. Медико-фармацевтический вестник. 1996;2:34-37 (Соавт: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

11. Сочетанное применение лазеротерапии и гемоделюции у больных с ДЭ. Сб. I Поволжская научная конференция «Лазер в медицине», г. Самара. 1998:47-48

12. Антигипоксические свойства карнитина (аплегина). МЗ РФ Всероссийское общество неврологов, VIII Всероссийский съезд неврологов.21-24 мая 2001 г. Казань: 248 (Соавт: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

13. Опыт применения церебрила при хронической сосудистой мозговой недостаточности. МЗ РФ Всероссийское общество неврологов, VIII Всероссийский съезд неврологов.21-24 мая 2001 г. Казань: 194 (Соавт: Быкова А.Ю., Колесникова Т.И.).

14. Влияние низкоэнергетического инфракрасного лазерного излучения на реологические свойства крови у больных дисциркуляторной энцефалопатией. МЗ РФ Всероссийское общество неврологов, VIII Всероссийский съезд неврологов.21-24 мая 2001 г. Казань:195 (Соавт: Кабанов А. А, Колесникова Т.И.).

15. О проблеме объективизации цитологической диагностики с помощью опто-электронных систем. МДМ-метод. В кн. Интеллектуальные системы. Москва. 2001;тЗ, в4:232-248 (Соавт: Жукоцкий A.B., Строгалов A.C., Якубова Н.И.).

16. Особенности нейро-психологической сферы у пациентов старшего возраста с компенсированной формой хронической ишемией мозга МЗ РФ. Санкт-Петербургская ассоциация неврологов, Санкт-Петербург. 2003.124

17. Клинико-диагностические критерии и некоторые вопросы патогенеза ранних стадий хронической ишемии головного мозга. Ж. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение к журналу «Инсульт». 2003; 8: 64-75. (Соавт: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

18. Особенности функционально-морфологических показателей клеток крови у больных с ранними формами хронической ишемией головного мозга Журн. Вестник, РГМУ, 2003; №3(29):26-30 (Соавт: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

19. Реологические показатели крови у больных с ранними формами ишемии головного мозга. Современные научные направления в неврологии. Юбилейный альманах научных трудов, МЗ РФ, М; МГМСУ, 2003:126-168 (Со-авт: Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

20. Морфоденситометрический анализ эритроцитов на ранних стадиях хронической ишемии головного мозга. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение («Инсульт»)2003;9:141-142 (Соавт: Кузин В.М.. Колесникова Т.И.).

21. Профилактика прогрессирования хронической ишемии головного мозга. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение («Ин-сульт»)2003 ;9:153-154

22. Роль изменений функционально-морфологических показателей тромбоцитов и эритроцитов в патогенезе ранних форм хронической ишемии головного мозга. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение («Инсульт»)2003¡9:142-143 (Соавт- Кузин В.М., Колесникова Т.И.).

23. О работе диссертационных советов по специальности «Нервные болезни» в 1998-2002 годах. 2004г. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004; №6: 67-70 (Соавт: Ткаченко С.Б., Самко H.H., Иванова И.И.).

Методические рекомендации и пособия для врачей:

1. «Гипербарическая оксигенация при лечении больных с мозговым инсультом». Под редакцией Е.И. Гусева. Методические рекомендации МЗ РФ, М; 1992:28

2. «Метаболическая защита мозга карнитином (аплегин)». Под редакцией Е.И. Гусева. Методические рекомендации МЗ РФ, М; 2000:14.

3. «Диагностическое и прогностическое использование биохимических маркеров ишемического повреждения головного мозга». Под редакцией В.И. Скворцовой. Методические рекомендации МЗ РФ, М; 2001:24

4 «Современные методы лечения больных с вертебрально-базиллярной 'недостаточностью». Под редакцией Е.И. Гусева. Пособие для врачей, МЗ РФ, М; 2002: 22

5. «Диагностика и профилактика ранних стадий ХИМ». Под редакцией Е.И. Гусева. Методические рекомендации, МЗ РФ, М; 2003:36

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АТС - атеросклероз

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ГДН - группа диспансерного наблюдения

ГМК - гладкомышечные клетки

ГМВ - гладкомышечные волокна

ГР1 - группа высокого риска прогрессирования ХИМ

ГР2 - группа умеренного риска прогрессирования ХИМ

МАГ - магистральные артерии головы

КМДМ - компьютерная морфоденситометрия

ЛТ - лазеротерапия

Система PACK - система регуляции агрегатного состояния крови СИДК - суммарный индивидуальный диагностический критерий TP - тромбоциты

УЗДГ - ультразвуковая доплерография Ф - фибриноген ФР - факторы риска X - холестерин

ХИМ - хроническая ишемия мозга ЭР - эритроциты

MRT - магниторезонансная томография

MR - ангиография - магниторезонансная ангиография

Подписано в нечагь 5 З.ОЗ 2004 г Формат 60x84/16

Чира,к ЮО ж) Заказ № Юв Ус • нем л ?),0

ООП < Гечполшрафценгр > Г1ЛД Л'? 5 (-477 (еп/факс 7(.

РНБ Русский фонд

2006-4 8532

Актуальность проблемы. В последние десятилетия в России сложилась неблагоприятная эпидемиологическая ситуация в отношении заболеваемости и смертности от цереброваскулярных заболеваний. Согласно данным основных регистров заболеваемости в России ежегодно происходит более 450 тыс. инсультов, летальность при которых достигает 35%, а в целом сосудистые заболевания головного мозга в нашей стране вышли на 2-е место среди причин смерти населения. Отмечено, что показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний постоянно растет. Так, с 1980 по 1995г. он увеличился на 18,5%, а к 1998г. - достиг 21,4%, составив 279,3 на 100 тысяч населения, по данным ВОЗ, и этот рост продолжается, что обусловлено нестабильностью социально-экономического положения населения, ухудшением экологической обстановки, недостаточностью самостоятельных финансовых ресурсов здравоохранения, отсутствием полноценной системы медицинского страхования, оптимальных профилактических мероприятий. Учитывая рост заболеваемости, летальности, высокую степень инвалидизации при сосудистой патологии мозга, а также факт снижения возрастного уровня начала заболевания, становится ясной актуальность и необходимость дальнейшего изучения разных аспектов этой проблемы. Особенно важным является исследование факторов риска (в том числе наследственные), эпидемиологии, вопросов первичной и вторичной профилактики, этиологии, патогенеза, а так же разработка комплекса адекватных и эффективных лечебно-профилактических мероприятий хронической ишемии мозга (ХИМ) (Гусев Е.И. и соавт., 2002; Верещагин Н.В., 2001, Варакин Ю.Я., 2001; Богуславский и др., 2001; Бурцев Е.М., 1998; Скворцова В.И. и соавт., 2001; Фейгин В.Л. и соавт., 1991; Шпрах В.В., 1997; Трошин В.Д., 2002 и др.). ХИМ является тем фоном, на котором при её прогредиентном течении, развиваются такие грозные осложнения, как инсульт, паркинсонизм и деменция сосудистого генеза. Особого внимания заслуживают ранние стадии ХИМ, т.к. именно на этих стадиях возможно добиться наибольшего эффекта при проведении лечебно-профилактических мероприятий в отношении прогрессировать заболевания, развития осложнений, сохранения здоровья и хорошего качества жизни населения, особенно среди лиц молодого трудоспособного возраста. В связи с этим исследования ранних стадий ХИМ имеют большую медицинскую и социальную значимость.

Вместе с тем, диагностика ранних стадий ХИМ в связи с полиморфизмом клинических проявлений, частым возникновением в очень молодом возрасте, нередко бывает затруднена из-за отсутствия достаточно четких клинико-диагностических критериев заболевания, его стадий и маркеров прогреди-ентного течения. Не разработаны предикторы индивидуального риска про-грессирования ХИМ и развития осложнений, в результате чего отсутствует стратегия активного индивидуального подхода к проведению адекватного комплекса лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с высоким риском прогрессирования ХИМ на ранних стадиях заболевания.

Согласно традиционным представлениям причинами развития ХИМ являются артериальная гипертония и/или атеросклероз (Трошин В.Д., 2002; Шпрах В.В., 1997; Варакин Ю.Я., 2001, Остроумова О.Д. и соавт., 2002; Во-§оизз1аУ8ку I. е1 а1, 2001 и др.). В то же время практически не изучена роль артериальной гипотензии в патогенезе этой патологии, её значимость, особенно при кризовом течении, как фактора риска прогрессирования ХИМ. Имеются лишь единичные работы по венозной ангиоархитектонике при дис-циркуляторной энцефалопатии (Бурцев Е.М. и соавт., 1999). Большое внимание при исследовании патогенетических факторов ХИМ уделяется изменениям системы гемостаза (Мартынов Ю.С. и соавт., 1998; Гусев Е.И. и соавт., 2001 и др.). В наибольшей степени изучены изменения агрегационных свойств тромбоцитов, фибриногена, вязкости крови, ряда других параметров коагуляции и фибринолиза. Практически не исследована роль изменений морфофункциональных свойств эритроцитов в патогенезе ХИМ (особенно ранних стадий), её прогрессировании и возникновении осложнений. Недостаточно изучена и проанализирована значимость изменений экстра- и интра-краниальных сосудов головы в сопоставлении с изменениями реологических свойств крови и особенно эритроцитарного пула в патогенезе ранних стадий ХИМ при различном уровне артериального давления, что, возможно, позволит углубить и уточнить представления об их роли в формировании ишеми-ческой гипоксии мозга и выбрать адекватную тактику лечебно-профилактических мероприятий.

Для лечения больных ХИМ широко используются препараты гипотензивного, вазоактивного, антиагрегантного, липотропного, антиоксидантного действия (Гусев Е.И. и соавт., 2001, 2002; Шпрах В.В., 1997, Трошин В.Д., 2002 и др.)- Вместе с тем эффективность применения препаратов, влияющих на церебральный метаболизм, оказывающих нейропротективное, нейромоду-лирующее, нейротрофическое и репаративное действие в отношении головного мозга у больных ранними стадиями ХИМ изучена мало. Основные исследования о влиянии церебролизина, глицина проведены при поздних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии с развитием сосудистой деменции, различной тяжести, при деменции Альцгеймера, а также при ишемическом инсульте (Гусев Е.И. и соавт., 1994, 1998, 2001; Верещагин Н.В., Лебедева Н.В., 1998; Скворцова В.И. и соавт., 2001; Яхно Н.Н. и соавт., 1998; Табеева Р.Г., 2002; Рютнер Е. И соавт., 1998; КоПег В. сг а1., 1990; Хюа 8. е1 а1., 1998; РатззеЛ М., 1999 и др.). Отсутствуют исследования о влиянии препарата с многофакторным действием аплегина (10% раствора карнитина хлорида) при ранних стадиях ХИМ. Не изучено влияние лазеротерапии на состояние свойств крови у пациентов с той же патологией. В доступной нам литературе мы не встретили работ, в которых проводился бы индивидуальный подбор комплекса лечебно-профилактических мероприятий в соответствии с особенностями течения ХИМ и катамнестической оценкой их эффективности.

Учитывая медико-социальную значимость проблемы ХИМ, особенно ее ранних стадий, а так же тот факт, что многие аспекты данной патологии изучены недостаточно, проведение комплексного исследования с применением современных новых методов визуализации и лечения представляется целесообразным.

Цель исследования: изучение критериев диагностики, патогенетических механизмов клеточного и субклеточного уровней, разработка схем лечения и профилактики ранних стадий хронической ишемии мозга.

Задачи исследования:

1. Разработать интегральные критерии оценки клинических, лабораторных и инструментальных параметров для диагностики ранних стадий ХИМ.

2. Изучить особенности состояния агрегационных свойств тромбоцитов, эритроцитов, уровня фибриногена у пациентов I и II стадий ХИМ с учетом величины артериального давления, а также исследовать морфологические и функциональные изменения эритроцитов методом компьютерной морфоденситометрии, оценить их роль в формировании микроциркулятор-ных расстройств; выявить маркеры ранней диагностики ХИМ и прогреди-ентного течения заболевания.

3. Изучить особенности патогенетических механизмов хронической ишемической гипоксии мозга и ее прогрессировать на ранних стадиях процесса.

4. Разработать индивидуальные схемы медикаментозной (аплегин, це-ребролизин, церебрил), немедикаментозной (лазеротерапия) и сочетанной (лазеротерапия в комплексе с реополиглюкином) терапии пациентов ранними стадиями ХИМ и оценить степень их эффективности.

5. Разработать и оценить эффективность комплекса лечебно-профилактических мероприятий и рекомендаций по профилактике прогрес-сирования ранних стадий ХИМ на основе проспективного наблюдения и лечения групп риска прогредиентного течения заболевания.

Научная новизна. На основе комплексного обследования с применением современных методов визуализации (MRT, MR-ангиография, УЗДГ, компьютерная морфоденситометрия (КМДМ) эритроцитов периферической крови) были уточнены критерии, определяющие стадии ранних форм ХИМ. Впервые показана ведущая роль морфофункциональных изменений эритроцитов в патогенезе микроциркуляторных расстройств на ранних стадиях ХИМ. Установлено, что наряду с изменениями резистнвных сосудов, морфо-функциональные нарушения эритроцитарного пула лежат в основе формирования ишемической гипоксии, ее прогрессирования при ранних стадиях заболевания. Именно это звено сосудисто-клеточного гемостаза определяет степень выраженности биоэнергетической и метаболической гипоксии на ранних стадиях ХИМ и ее патоморфологический исход: некроз или нейроа-поптоз. Изучены и показаны особенности клинико-патогенетических механизмов развития ранних стадий ХИМ при артериальной гипотензии. Впервые для терапии ранних стадий ХИМ был применен препарат широкого спектра действия с прямым антигипоксическим влиянием О-Ь-карнитина хлорид (аплегин). Были выявлены и изучены новые (ранее не описанные) антиагре-гантные свойства аплегина и доказано его коррегирующее влияние на деформируемость, морфоденситометрические свойства эритроцитов, а также на артериальное давление при артериальной гипотонии и «мягкой» артериальной гипертензии. Показана высокая терапевтическая и профилактическая эффективность аплегина, церебролизина и комплекса реополиглюкин-лазеротерапия при ранних стадиях ХИМ. Впервые проведено проспективное 9-летнее наблюдение больных ранними стадиями ХИМ, на основе которых были получены данные, позволившие определить критерии выделения групп пациентов разной степени риска прогрессирования ХИМ и развития осложнений, в том числе и инсульта, на ранних стадиях заболевания. На основании полученных результатов разработана стратегия лечения и профилактики пациентов в группах риска и диспансерного наблюдения. Катамнестическое наблюдение пациентов старшей возрастной группы (65-75 лет) выявило особенности клинико-лабораторных проявлений компенсированной формы хронической ишемии мозга.

Практическая значимость работы. Разработана бальная оценка жалоб, клинических, лабораторных и инструментальных характеристик I и II стадий ХИМ при различном уровне артериального давления, позволившая уточнить стадию заболевания, особенности течения, возможность прогресси-рования. Разработан и внедрен в клиническую практику новый метод исследования, позволяющий количественно охарактеризовать надмолекулярный уровень структуры эритроцитов - компьютерная морфоденситометрия эритроцитов (КМДМ). Показано, что маркерами прогредиентности заболевания является повышение агрегационных свойств эритроцитов, уровня фибриногена, увеличение по сравнению с нормой числа измененных форм в субпопуляции эритроцитов, снижение процентного содержания дискоцитов, деформируемости, выходящие за пределы компенсаторных изменений.

Маркерами перехода I стадии ХИМ во II является увеличение размеров агрегатов эритроцитов, скорости агрегации тромбоцитов, снижение процентного содержания дискоцитов ниже 60%, стоматоцитов ниже 2,5%, увеличение процентного содержания эхинодискоцитов свыше 4,6%, дискоспи-кулоцитов свыше 0,3%, спикулоцитов свыше 0,8%, возрастание индекса спи-кулярности свыше 0,15, показателя локальной кривизны мембраны свыше 12,5 ± 1,5, площади поверхности эритроцита свыше 27,0.

Разработаны схемы и курсы лечебно-профилактических мероприятий и на основе 9-летнего диспансерного наблюдения доказана их высокая эффективность в отношении лечения, профилактики прогредиентности течения ХИМ и развития ее осложнений. Установлена высокая эффективность монотерапии аплегином, церебролизином, комплексным применением реополиг-< люкина и лазеротерапии на область кубитальной вены. На основании изучения действия церебрила обоснована необходимость его применения в сочетании с антиагрегантной терапией. Исследование когнитивных функций и психо-эмоционалыюго статуса пациентов с ранними стадиями ХИМ показали, что высокая личностная и реактивная тревожность, депрессия являются факторами риска развития и прогрессировать заболевания. Разработанные курсы лечебной и профилактической направленности для пациентов с ранними стадиями ХИМ позволяют улучшить состояние здоровья и качество их жизни.

Выводы

1. Разработан интегральный дифференциально-диагностический критерий определения ранних стадий хронической ишемии мозга, являющийся совокупностью оценки результатов клинико-лабораторных, нейропсихологических методов обследования и особенностей течения заболевания.

2. Выявлены особенности изменений агрегационных свойств тромбоцитов, эритроцитов, содержания фибриногена у пациентов I и II стадий ХИМ при различном уровне артериального давления. а) При артериальной гипертензии установлено три типа изменений: I тип -повышение агрегации тромбоцитов; II тип — увеличение агрегации эритроцитов; III тип — повышение агрегационных свойств обоих форменных элементов крови. Уровень фибриногена увеличивается от I типа к III. Эти изменения были достоверно (р<0,001) более выражены при II стадии заболевания по сравнению с первой. б) При нормотонии в обеих стадиях ХИМ выявлено два типа изменений. Для I стадии I типа характерны нормальные показатели агрегации тромбоцитов и эритроцитов при умеренном повышении уровня фибриногена; для II типа - повышение агрегации тромбоцитов и фибриногена. При II стадии заболевания I тип изменений характеризовался более высоким, чем в I стадии уровнем агрегации тромбоцитов и фибриногена; при II типе - увеличением агрегации эритроцитов и фибриногена. в) При артериальной гипотензии в I стадии ХИМ установлено четыре типа изменений, из которых два характеризовались пониженной или нормальной агрегацией тромбоцитов и умеренной гиперфибриногенемией; при III типе - повышением агрегации эритроцитов и содержания фибриногена; при IV типе к этим изменениям присоединяется увеличение агрегации тромбоцитов. При II стадии имелся только один тип изменений, аналогичный IV типу I стадии, но с достоверно (р<0,001) более выраженными отклонениями от нормы.

3. Установлена корреляция показателя общего суммарного индивидуального диагностического критерия (СИДК) и его составляющих при различном уровне артериального давления с изменениями агрегационных свойств клеток крови. Значительное возрастание показателя общего СИДК выявлено при увеличении агрегационной способности эритроцитов, что свидетельствует о ведущей патогенетической роли изменений эритроцитарного пула сосудисто-клеточного звена гемостаза при ранних стадиях хронической ишемии мозга.

4. Компьютерное морфоденситометрическое (КМДМ) исследование субпопуляционного состава и надмолекулярной структуры эритроцитов позволило выявить и объективизировать их изменения на ранних этапах ХИМ, при которых показатели средних суммарных параметров свойств этих клеток (агрегационная способность, деформируемость и др.) остаются еще в пределах нормы. Следовательно, КМДМ исследование эритроцитов в сочетании с данными клинико-лабораторного и инструментального обследования позволяют диагностировать ХИМ на наиболее ранних стадиях заболевания, более точно объективизировать стадию, осуществить прогноз, выявить группы риска прогрессирования ХИМ, объективизировать оценку эффективности лечебных воздействий.

5. Установлены особенности изменений КМДМ, характерные для I и II стадий ХИМ, а также морфофункциональные маркеры прогредиентности и перехода I стадии заболевания во И: увеличение размеров агрегатов эритроцитов, возрастание скорости агрегации тромбоцитов, снижение дискоцитарностн ниже 60%, увеличение процентного содержания эхинодиско- и спикулоцитов.

6. Проведенные исследования дают основание полагать, что на ранних стадиях ХИМ одним из определяющих механизмов патогенеза являются структурно-функциональные изменения резистивных сосудов микроциркуляторного русла и идущие параллельно морфофункциональные нарушения эритроцитарного пула, что приводит к формированию хронической ишемической гипоксии. Изменения тромбоцитарного звена гемостаза вначале носят функциональный характер, приобретая органические черты при ранних стадиях ХИМ на фоне сформировавшейся хронической гипоксии, включаясь в патогенез вследствие поступления в кровоток значительного количества проагрегантных тромбоцитарных факторов, главным образом, из измененных сосудистых стенок

7. Артериальная гипотония имеет важное значение в развитии ранних стадий ХИМ. Наличие «фоновой» гипоксемии, по-видимому, способствует ускоренному формированию морфофункциональных изменений сосудов микроциркуляторного русла и клеток крови, особенно эритроцитов, с последующим образованием «порочных кругов», усугубляющих степень и определяющих быстрое прогрессирование хронической гипоксии мозга.

8. На основании результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований и оценки факторов риска были разработаны дифференцированные схемы лечения и профилактики ранних стадий ХИМ, включающие медикаментозные и немедикаментозные методы терапии: базисная комплексная терапия, лечение аплегином (10% раствор карнитина хлорида), церебролизином, реополиглюкином в сочетании с лазеротерапией, церебрилом.

9. Аплегин оказывал быстрый и стойкий терапевтический эффект пациентов I и II стадиями ХИМ, о чем свидетельствовало значительное и стойкое снижение общего СИДК и его компонентов. Наряду с ранее известными (антигипоксическим, нейропротективным, антиоксидантным, модулирующим нейротрансмиттерным, репаративным) свойствами, у I пациентов с ранними формами заболевания препарат также оказывал антиагрегантное действие на тромбоциты, эритроциты, нормализовывал уровень фибриногена, показатели КМДМ эритроцитов. Положительное влияние на морфофункциональные свойства клеток крови в сочетании с антигипоксическим действием дают основание полагать наличие у аплегина и антиатерогенных свойств.

10. Применение церебролизина в дозе от 3,0 до 10,0 мл (по показаниям) оказывало достаточно быстрое и стойкое положительное влияние на неврологический, психо-эмоциональный статус у пациентов I стадии ХИМ и улучшало когнитивные функции (память, восприятие, концентрацию и быстрое переключение внимания) при II стадии заболевания.

11. Комбинированное применение лазеротерапии с внутривенным введением реополиглюкина давало положительный клинический эффект, сокращало сроки лечения пациентов обеих стадий ХИМ со стойкими нарушениями реологических свойств крови и спондилопатией шейного отдела позвоночника. При выраженном корешковом синдроме, наличии признаков вертебробазилярной недостаточности без грубых изменений агрегационных свойств форменных элементов крови положительный эффект был отмечен при назначении только лазеротерапии.

12. Церебрил вызывал нестойкое положительное действие, главным образом, на психо-эмоциональную сферу пациентов, особенно I стадии ХИМ. Однако, было выявлено отрицательное воздействие препарата в виде повышения агрегационных свойств форменных элементов крови, в наибольшей степени, тромбоцитов.

13. Выявлена и изучена компенсированная (стабильная) форма течения ХИМ у пациентов старшего возраста (60-75 лет), которая по своим клинико-инструментальным параметрам занимает промежуточное положение между группами пациентов среднего возраста (45-55 лет) благоприятного и быстропрогрессирующего течения заболевания. Особенностью психо-эмоционального статуса пациентов старшего возраста с компенсированным течением ХИМ является умеренный или низкий уровень реактивной тревожности, отсутствие депрессии, что способствует более благоприятному течению ХИМ.

14. На основе девятилетнего наблюдения и лечения пациентов с ранними стадиями ХИМ разработана стратегия профилактики предикторов высокого риска прогрессирования и развития осложнений заболевания, что позволило снижать число лиц с риском развития прогредиентного течения ХИМ каждые два года приблизительно на 26% с формированием группы диспансерного наблюдения, которая за 9 лет составила 52% от исходного числа пациентов. За то же время в группе нерегулярного лечения число больных с высоким риском прогрессирования ХИМ возросло на 34,9%, а группы диспансерного наблюдения - лишь на 1,6%. Количество осложнений в этой группе в 3 раза превысило аналогичный показатель в группе регулярного лечения.

Практические рекомендации

I .Установлены особенности изменений субпопуляционного состава эритроцитов и их надмолекулярной структуры при КМДМ исследовании, характерные для I и II стадий ХИМ. Для I стадии заболевания типично снижение процентной доли дискоцитов до 60%, увеличение процентных долей сферо- (до 11%), лепто- (до 2,2%), эхинодискоцитов (до 4,6%), возрастание индекса спикулярности с 0,1 до 0,15, интегрального показателя локальной кривизны мембраны с 4,0 до 12,5 ± 1,5; площади поверхности эритроцита с 24,35 до 26,976. При

II стадии ХИМ процентное содержание дискоцитов снижается до 48%, возрастает процентное содержание сферо- (до 12,3%), лепто- (до 3,6%), эхинодиско- (до 9,3%), дискоспикуло- (до 0,4%), спикулоцитов (до 4,2%); индекса спикулярности до 0.3, интегрального показателя кривизны мембраны до 34,0 ± 4,0; площади поверхности эритроцита до 30,12.

2.К маркерам прогредиентности ранних стадий ХИМ (перехода I стадии во II) по показателям реологических свойств крови являются увеличение скорости агрегации тромбоцитов, размеров агрегатов эритроцитов, возрастание содержания фибриногена.

3.Применение новой информационной технологии - компьютерной морфоденситометрии (К МДМ) позволяет объективизировать, упростить и автоматизировать оценку эффективности лечебных воздействий.

4.К группе угрожаемых по развитию и прогредиентности течения ранних стадий ХИМ относятся не только лица с артериальной гипертензией, атеросклерозом, но и пациенты с артериальной гипотонией, особенно при кризовом течении. В связи с этим, при наличии жалоб неврологического характера пациенты с гипотонией должны быть обследованы и взяты на диспансерное наблюдение и лечение.

5.В комплекс лечебно-профилактических мероприятий ранних стадий ХИМ необходимо включать методы, устраняющие или уменьшающие действие устраняемых факторов риска, в сочетании с медикаментозной и немедикаментозной терапией (по показаниям).

6.Для лечения I и II стадий ХИМ рекомендуется применение препарата аплегин (10% раствор карнитина хлорида) с многофакторным действием. Первый курс целесообразно проводить в виде внутривенных введений препарата из расчета 5-7 мг/кг веса пациента в течение 3-10 дней (по показаниям). Поддерживающие курсы могут состоять из 3 внутривенных введений или перорального приема аплегина по 5,0 мл 1 раз в сутки в течение 3-5 дней. Полный курс лечения препаратом следует проводить 1 раз в год.

7.При ранних стадиях ХИМ возможно применение церебролизина в малых дозах (3-5 мл) с хорошим и достаточно стойким эффектом (до 6 мес.). Курсы церебролизина в более легких случаях рекомендуется проводить 1 раз в год, а у лиц со склонностью к прогредиентному течению заболевания 2 раза в год. Пациентам с нестабильной артериальной гипертензией и кризовым течением предпочтительно назначение препарата в дозе от 3 до 4,0 мл из-за возможности развития осложнений (повышение артериального давления, боли в сердце, тахикардия и др.).

8.Лазеротерапия на область кубиталыюй вены по 15 мин в течение 7-14 дней в сочетании с внутривенным введением 250,0 мл реополиглюкина назначается пациентам с наличием изменений агрегационных свойств форменных элементов крови. В случае выраженного остеохондроза с вертеброгенным влиянием на гемодинамику позвоночных артерий при нормальных показателях реологических свойств крови целесообразно назначение только лазеротерапии на область кубитальной вены, шейные симпатические ганглии, паравертебральные точки шейного отдела позвоночника и воротниковую зону.

9.Церебрил рекомендуется использовать в комплексе с антиагрегантными, вазоактивными, липотропными препаратами.

Ю.Выявленный возрастной диапазон (от 30-55 лет) наиболее высокого риска прогрессирования ХИМ и развития осложнений требует организации диспансерного наблюдения и при необходимости лечения этой группы лиц.

502