Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Ранние нарушения углеводного обмена: диагностика, скрининг, лечение

□□3468831

На правах рукописи

БАРСУКОВ Илья Алексеевич

РАННИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА: ДИАГНОСТИКА, СКРИНИНГ, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.03 - Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 2009

Москва-2009

003468891

Работа выполнена в ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского Министерства Здравоохранения Московской области»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Древаль

Александр Васильевич Сунцов

Юрий Иванович Гурьева

Ирина Владимировна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Защита состоится «/^ Я 2009 года в « ^ часов на заседании Дис-

сертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедгехнологий» по адресу: 117036, г. Москва, ул. Д. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедгехнологий»

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь ■---Е.А. Трошина

диссертационного совета, доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

В настоящее время в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост распространенности различных нарушений углеводного обмена [Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И. и др., 2005]. Двадцатого декабря 2006 года была принята резолюция ООН по сахарному диабету. Это первая резолюция ООН, которая заявила о всемирной угрозе, связанной с неинфекционным хроническим заболеванием [UN Resolution on Diabetes, 2006]. Число лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (РНУО), к которым в настоящее время относятся нарушенная толерантность к глюкозе (HIT), нарушенная гликемия натощак (НГН), а также их сочетание (НТГ+НГН) превышает число больных СД2 приблизительно в два раза [Дедов И.И. и др., 2003]. Установлено, что в первый год после выявления НТГ, у 5-10% пациентов НТГ переходит в СД2, через пять лет - у 20-35% человек, а если НТГ сочетается с НГН, то СД2 через 5 лет развивается у 38-65% [Dowse G.K. et al.,1991]. При наличии НТГ относительный риск развития СД2 в 6 раз выше, а относительный риск общей смертности в 1,48 раз выше, чем при нормальной толерантностью к глюкозе [обзор McMaster Univeraty, 2006]. По этим же данным, риск развития СД2 у человека с НГН в 4,7 раз выше, чем у человека с нормальной толерантностью к глюкозе. НГН ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [Edelstan S.L. et si., 1997]. Таким образом, повышение риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдается уже на стадии ранних нарушений углеводного обмена [de Vegt F. et al., 2001], и лечение должно проводиться уже на этапе НГН и НТГ в целях предотвращения развития СД2. Скрининг позволяет максимально рано выявить НТГ, НГН и СД2, что способствует своевременному началу лечения, а, значит и предотвращению развития серьёзных осложнений и инвалидизации больного в будущем [Дедов И.И., Сунцов Ю.И. и др., 2000]. Ведущие международные организации, такие как ВОЗ, АДА и МДФ, предлагают различные модели проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена. В последнее время меняются подходы к терапии РНУО, и предлагаются различные варианты лечебно-профилактических мероприятий, ставящих целью предотвращение перехода РНУО в СД2. Остается спорным вопрос о механизмах предотвращения СД2, а следовательно, и об оптимальном терапевтическом средстве его профилактики. В

целях снижения риска развития СД на стадии РНУО, помимо модификации образа жизни [Jeon C.Y. el al., 2007], в литературных источниках имеются указания на успешное применение метформина [Knowler W.C. et al., 2002], акарбозы [Чазова И.Е. и др., 2004], тиазолидиндионов [Gonzalez-Ortiz М. et al., 2007]. Поскольку в настоящее время не выработано четко сформулированных показаний к выбору той или другой группы пероральных сахароснижающих препаратов у больных с РНУО, изучение патофизиологических механизмов у данной категории больных представляется весьма актуальным [Древаль А.В., 2006]. С этой целью в научных исследованиях для изучения и оценки различных показателей углеводного обмена в динамике достаточно часто используется внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВТТГ).

Цель работы

Изучение распространённости ранних нарушений углеводного обмена (НГН, H i 1) и сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения двух муниципальных образований Московской области, определение наиболее эффективных схем скрининга и диагностики, а также лечения, предотвращающего переход ранних нарушений углеводного обмена в СД2.

Задачи исследования

1. Организовать и провести скрининг нарушений углеводного обмена репрезентативной выборки взрослого населения двух муниципальных районов Московской области.

2. Изучить эффективность различных моделей скрининга по выявлению различных типов ранних нарушений углеводного обмена и СД2.

3. Изучить зависимость гликемии натощак и через 2 часа в ОПТ от возраста, пола и массы тела у лиц без нарушения углеводного обмена.

4. Оценить распространённость ранних нарушений углеводного обмена и СД2 в зависимости от возраста и пола, сравнить полученные в ходе скрининга результаты с данными Государственного Регистра больных сахарным диабетом Московской области.

5. Изучить особенности параметров кинетики глюкозы во внутривенном тесте толерантности к глюкозе у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена и потенциальные возможности их использования для выбора сахароснижаю-щей терапии.

6. Сравнить эффективность терапии ранних нарушений углеводного обмена метформином и акарбозой в сочетании с модификацией образа жизни для профилактики развития СД2.

Научная новизна полученных результатов

Впервые в результате проведения популяционного скрининга определена фактическая распространённость ранних нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) и впервые выявленного СД2 на территории Московской области, изучены её особенности согласно половозрастному составу населения, проведено сравнение полученных результатов с данными Государственного Регистра больных сахарным диабетом Московской области; на полученном материале впервые оценена эффективность различных моделей скрининга, изучены особенности колебаний гликемии в ОПТ у лиц без нарушения углеводного обмена. Впервые в ходе открытого, рандомизированного, сравнительного исследования, по параметрам кинетики внутривенно введенной глюкозы, рассчитанным с помощью математического моделирования результатов B'l l i , была оценена эффективность терапии метформином и акарбозой у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

Практическая значимость работы

В результате изучения эпидемиологической ситуации по ранним нарушениям углеводного обмена и СД2 в Московской области предложены к использованию на практике наиболее эффективные модели скрининга и диагностики нарушений углеводного обмена, подготовлено два учебно-методических пособия для эндокринологов, врачей общей практики и организаторов здравоохранения, посвящён-ных организации и проведению скрининга и современным методам диагностики нарушений углеводного обмена. Установлено, что математическое моделирование результатов ВТТГ с определением коэффициентов элиминации глюкозы из крови и продукции глюкозы печенью может быть использовано для изучения эффективности терапии различными сахароснижающими препаратами у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. На основании проведенной сравнительной оценки эффективности терапии метформином и акарбозой у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена сделан вывод об эффективности этих препаратов в плане предотвращения развития СД2.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ, 1-ой научно-практической конференции эндокринологов ЦФО РФ «Распространённые и социально значимые эндокринные заболевания в ЦФО РФ» (Москва, 24 октября 2007), итоговой конференции работников лабораторий Московской области (Москва, 09 октября 2007), образовательной научно-практической конференции «Современные проблемы эндокринологии» (Москва, 27 ноября 2008). Результаты работы представлены в постер-ных докладах на 42 Европейском Конгрессе по эпидемиологии диабета (Кэм-бридж, 31 марта — 3 апреля 2007 года), 2 Международном Конгрессе по предиа-бету и метаболическому синдрому (Барселона, 25 — 28 апреля 2007 года), 43 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Амстердам, 18 — 21 сентября 2007 года), 43 Европейском Конгрессе по эпидемиологии диабета (Эльсинор, 5 — 8 апреля 2008 года), IV Всероссийском Диабетологическом Конгрессе, (Москва, 19 — 22 мая 2008), 5 Всемирном Конгрессе по предотвращению диабета и его осложнений (Хельсинки, 1—4 июня 2008), 44 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Рим, 7—11 сентября 2008 года), 2 Международной конференции по современным технологиям и лечению диабета (Афины, 25 - 28 февраля 2009 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, изданных в отечественной (12) и в зарубежной (7) печати.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского. Данные диссертационного исследования применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф .Владимирского.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 147 страницах, содержит 16 таблиц и 35 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), 4 глав, посвященных описанию материала, методов и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 151 работу: 30 отечественных и 121 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор модели скрининга влияет на показатели распространенности H11, НГН и СД2, что объясняется различной их чувствительностью по выявлению нарушений углеводного обмена. Использование упрощенных моделей, предусматривающих сокращение проведения ОГТТ, приводит к значительному снижению чувствительности метода для выявления НТГ.

2. Распространенность нарушений углеводного обмена по данным скрининга в обследованном регионе значительно превышает показатели официальной статистики.

3. Распространённость ранних нарушений углеводного обмена и СД2 в обследованной популяции имеет определённые поло-возрастные особенности, значительно отличающиеся от данных официальной статистики (Государственный Регистр больных сахарным диабетом).

4. Математическое моделирование результатов внутривенного теста толерантности к глюкозе (с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови и продукции глюкозы печенью) позволяет выявить дисбаланс углеводного обмена у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

5. Использование метформина или акарбозы в сочетании с коррекцией образа жизни может являться эффективным средством для предотвращения прогресси-рования ранних нарушений углеводного обмена в сахарный диабет 2 типа.

Краткое содержание работы

Материал и методы исследования

Организация и проведение скрининга нарушений углеводного обмена среди взрослого населения. Скрининг нарушений углеводного обмена запланирован и проведен среди взрослого населения двух муниципальных образований Московской области (Луховицкий район и г. Жуковский) в апреле-мае 2006 года. Из базы данных полисов обязательного медицинского страхования (ОМС), насчитывающей 100 666 человек, методом случайной выборки согласно половозрастному составу населения с помощью таблицы случайных чисел, генерируемых компьютерной программой Microsoft Office Excel 2006, были отобраны 8000 человек в возрасте от 18 лет и старше. Генерация номеров осуществлялась по возрастным группам с пятилетним интервалом, а также с учётом числа мужчин и женщин в каждой группе. Таким образом, половозрастной состав выборки полностью соот-

ветствовал таковому населения данных муниципальных образований. Минимальный возможный объём выборки был рассчитан с помощью компьютерной программы Epi Info и составил от 857 человек (при 95% уровне значимости) до 2378 человек (при 99,9% уровне значимости). Все участники до проведения обследования подписывали форму информированного согласия, утверждённую Независимым Комитетом по этике МОНИКИ. Обследуемым проводился стандартный ОПТ, измерение роста, массы тела и артериального давления. Глюкоза капиллярной крови во время ОПТ определялась с помощью автоматического анализатора HemoCue Glucose 201+ (Швеция). При обработке данных показатели глюкозы цельной крови были пересчитаны в плазма-эквивалентные значения при помощи коэффициента 1,11 согласно рекомендациям Международной Федерации клинической химии (I FCC). Интерпретация результатов проводилась в соответствии с критериями ВОЗ, 1999. Всего в скрининге приняли участие 2638 жителей Московской области.

Клиническая характеристика лиц с ранними нарушениями углеводного обмена, включенных в группы лечения. Проведено открытое рандомизированное исследование. В исследование было включено 49 пациентов (38 женщин, 11 мужчин) с ранними нарушениями углеводного обмена, в том числе с НГН-11 человек, НИ - 22 человека, с сочетанием НГН+НТГ - 16 человек. Критериями включения являлись: возраст 18 лет и старше, наличие диагноза НГН, НТГ или НГН+НТГ, отсутствие тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний, клинически значимых нарушений со стороны печени и почек. Все участники до начала проведения процедур исследования подписывали форму информированного согласия, утверждённую Независимым комитетом по этике МОНИКИ. Длительность исследования составила 6 месяцев. Все пациенты методом простой рандомизации были распределены в три группы: первой группе (20 человек) наряду со стандартными рекомендациями по коррекции образа жизни был назначен Метфор-мином («Сиофор») в суточной дозе 1700 мг; второй группе (16 человек); - Акар-боза («Глюкобай») в суточной дозе 150 мг и стандартные рекомендации по коррекции образа жизни, третья группа (13 человек) служила для контроля и получала только стандартные рекомендации по коррекции образа жизни. Разное число больных в группах обусловлено тем, что ряд больных выбыли из исследования по причине неявки на визиты сразу после скрининга и рандомизации. Исходно и через 6 месяцев был проведён ВТТГ: внутривенно болюсно вводился раствор 50%

глюкозы (из расчёта 0,6 г глюкозы на кг массы тела) с последующим частым забором крови для определения уровней глюкозы.

Методы исследования

Оценка эффективности различных моделей скрининга. Для исследования эффективности различных моделей скрининга использовалась оценка специфичности и чувствительности диагностического теста, т.е. метода скрининга. Специфичность диагностического теста - вероятность отрицательного результата диагностического теста при отсутствии болезни. Чувствительность диагностического теста - вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни. Чувствительность (Se) и специфичность (Sp) рассчитывалась по формулам: S9=TP/(TP+FN) и Sf)= TN/(TN+FP), где: TP- число правильных положительных результатов; TN— число правильных отрицательных результатов; FP- число ложноположительных результатов; FN- число ложноотрицательных результатов.

Оценка физикальных показателей. Окружность талии (ОТ) измерялась сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12 ребра и верхним передним краем подвздошной кости. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/(рост (м))2. Измерение роста производилось с помощью медицинского ростомера. Измерение массы тела производилось с помощью медицинских весов.

Оценка лабораторных показателей. Уровень инсулина, С-пептида и пикированного гемоглобина (HbA1c), AJIT, ACT оценивались при включении в исследование и через 6 месяцев участия в программе. Определение биохимических показателей (глюкоза, AJTT, ACT) проводилось в условиях биохимической лаборатории МОНИКИ (биохимический анализатор Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия), определение HbA1c производилось на автоматическом анализаторе гликированного гемоглобина Диастат (Био-Рад Лабораториз, США). Инсулин и С-пептид определялись РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия). Кроме того, для оценки чувствительности к инсулину определялся индекс инсулинорезистентности по методу НОМА-2 (Homeostasis Model Assessment-2), с помощью специальной компьютерной программы - НОМ A2Calculator.

Математическое моделирование результатов внутривенного теста толерантности к глюкозе. Математическое моделирование результатов внутривенного теста толерантности к глюкозе производилось с помощью специальной компьютерной программы COMPUTER PROGRAMM FOR IVGTT DATA PROCESSING. В начале и в конце исследования были рассчитаны следующие параметры: показатель скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс), показатель продукции глюкозы печенью (Я-индекс), а также двумерный параметр кинетики глюкозы Р (Н, к). Количественным показателем степени тяжести метаболических нарушений рассматривался критерий pN, т. е. расстояние от точки Р до кривой //(к), разделяющей лиц с нарушениями углеводного обмена и здоровых.

Статистическая обработка полученных данных

Стратифицированная выборка формировалась с помощью таблицы случайных чисел, генерируемых компьютерной программой Microsoft Office Excel 2006. Основная статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью компьютерной программы SPSS 11.0. Все результаты представлены в виде средних значений (M) ± стандартное отклонение (SD), а также целых значений (п) и процента (%). Для оценки корреляции между глюкозой плазмы и различными факторами использовался коэффициент корреляции Пирсона (г). Регрессионный анализ использовался для изучения влияния возраста на глюкозу плазмы натощак (ГПН) и глюкозу плазмы через два часа после нагрузки 75 г глюкозы (1II через 2 часа). Для сравнения числовых данных (после проверки данных на нормальное распределение с помощью критерия Колмогорова-Смирнова) использовался метод дисперсионного анализа A NOVA для нескольких групп. Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся с помощью критерия Стьюдента для связанных совокупностей. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (95%-й уровень значимости).

Результаты исследования и их обсуждение

Проблемы использования различных диагностических критериев и методов проведения скрининга нарушений углеводного обмена.

Влияние использования различных моделей проведения скрининга на распространённость нарушений углеводного обмена.

Проведено сравнение различных моделей проведения скрининга НУО путем определения их чувствительности (Se) и специфичности (Эр) по выявлению СД2, НТГ и НГН (данные представлены в таблице 1). Рассмотрены известные модели скрининга, предложенные АДА, ВОЗ и МДФ, а также несколько гипотетически

возможных моделей скрининга, предполагающие использование различных критериев НГН и проведения ОПТ в особых группах. Согласно ВОЗ, 1999/2006, НГН определяется как ГПН >6,1, но <7,0 ммоль/л, в то время как согласно АДА, 2003 предлагается диагностировать НГН с ГПН >5,5 ммоль/л. В зависимости от выбора диагностических критериев (АДА или ВОЗ) и метода исследования (определение только ГПН или ОПТ) рассмотрено восемь моделей проведения скрининга:

Модель 1 (проведение скрининга по критериям ВОЗ, 1999/2006 (с использованием ОГТТ)). Распространенность СД2 согласно модели 1 составила 7,2%, НГН -8,9%, НИ - 5,1% и сочетания НГН+НТГ - 3,8%. Данная модель использована в качестве «золотого стандарта» скрининга в определении чувствительности и специфичности других моделей.

Модель 2 (проведение скрининга по критериям ВОЗ, без использования ОГТТ) При проведении скрининга по модели 2 СД2 диагностировался у 5,9%, НГН -у 13,4%, НТГ не выявлялся. При использовании данной модели снижалась чувствительность по выявлению СД2 (Зе=0,81).

Модель 3 (проведение скрининга по критериям ВОЗ, с проведением ОГТТ, но без определения ГПН). Согласно данной модели скрининга, распространенность СД2 — 4,4%, НТГ —10,3%, НГН не выявлялась. Чувствительность данной модели по выявлению СД2 в данном случае также существенно снижалась (!3е=0,61). Специфичность по выявлению НТГ также снижалась (Зр=0,98), так как у части лиц с диагностированной НТГ на самом деле имеется диабет.

Модель 4 (проведение скрининга по критериям АДА,2003 (без использования ОПТ))

Согласно модели АДА, при которой рекомендуется исследовать только ГПН, частота выявления СД2 составляла 5,9%, НГН - 40,0%, диагностика НТГ не возможна. Чувствительность по выявлению СД2 с помощью модели 4 снижалась до 0,81 по сравнению с моделью 1. Чувствительность по выявлению НГН = 1, а специфичность по сравнению с первой моделью снижалась до 0,76, так как в этом случае 2/3 лиц с НГН (по АДА) имели ГПН от 5,6 до 6,0 ммоль/л, что не является НУО по критериям ВОЗ.

Модель 5 (проведение ОГТТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям АДА). При использовании модели 5 распространенность СД2 составила 6,9%, НГН - 32,7%, а НГН+НТГ - 6,3%. Чувствительность модели 5 по выявлению СД2 увеличивалась по сравнению с моделью 4 до 0,95, так как проведение ОГТТ лицам с НГН позволяет у некоторых из них диагностировать СД2 по второй точке в тесте.

Эта модель позволяет выявить часть больных с НТГ (Зе=0,71). Отказ от проведения ОПТ у лиц с нормальной ГПН позволяет сократить число измерений глюкозы плазмы на 27,0%. В этом случае невозможно выявить изолированную НТГ, а только сочетание НТГ+НГН.

Модель 6 (проведение ОПТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям ВОЗ). При использовании модели 6 распространенность СД2 составляет 6,7%, НГН - 9,6%, а НГН+НТГ - 3,8%. Бе (СД2)=0,92; 5р(СД2)=1. Чувствительность по выявлению НТГ - низкая (3е=0,43), поэтому использование данной модели снижает возможности скрининга по выявлению НТГ по сравнению с моделью 5.

Модель 7 (определение ГПН + проведение ОГТТ только у лиц с нормальными значениями ГПН по критериям ВОЗ). В данном случае распространенность СД2 составила 6,4%, НГН - 13,4%, НТГ - 5,1%. Бе (СД2) составляет 0,89; Бе (НТГ)=0,57. При использовании модели 7 СД2 не выявляется у лиц, у которых ГПН повышена до уровня НГН, а по второй точке в ОГТТ мог бы быть установлен СД2, что занижает распространенность диабета в популяции. Причем чувствительность данной модели по выявлению диабета ниже, чем у модели 5 (0,89 и 0,95, соответственно).

Модель 8 (проведение ОГТТ только у лиц с нормальными значениями ГПН по критериям АДА). Распространенность СД2, НГН и НТГ при скрининге согласно модели 8 составляет 6,2%, 40,0%, 2,6%, соответственно. В этом случае Эе (СД2)=0,86, а Эр (СД2)=1. Чувствительность по выявлению НТГ крайне низкая — 0,29. Бе (НГН) =1; Эр (НГН)=0,76. Снижение специфичности по выявлению НГН обусловлено тем, что у части лиц НГН диагностируется по ГПН в интервале 5,66,0 ммоль/л.

Таблииа 1.

Чувствительность (Зе) и специфичность (Эр) различных моделей проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена. _

Диагноз ^^^ № СД2 НТГ НГН

Бе* Эр* Бе* Эр* Эе* Эр*

Модель 1 1 1 1 1 1 1

Модель 2 0,81 1 0 1 1 0,99

Модель 3 0,61 1 1 0,98 1

Модель 4 0,81 1 0 1 1 0,76

Модель 5 0,95 1 0,71 1 1 0,77

Модель 6 0,92 1 0,43 1 1 0,99

Модель 7 0,89 1 0,57 1 1 0,99

Модель 8 0,86 1 0,29 1 1 0,76

*— чувствительность и специфичность оценивались по критериям ВОЗ, 1999 (модель 1).

Возрастные и гендерные особенности поведения глюкозы плазмы в оральном глюкозотолерантном тесте у лиц без нарушений углеводного обмена.

Используя данные, полученные в ходе скрининга, произведена оценка влияния возраста и индекса массы тела (ИМТ) на уровень глюкозы натощак и через два часа после нагрузки глюкозой у мужчин и женщин без нарушений углеводного обмена. Для изучения влияния возраста на глюкозу плазмы натощак (ГПН) и глюкозу плазмы через два часа после нагрузки 75 г глюкозы (ГП через 2 часа) использовался регрессионный анализ. Оценка производилась с помощью дисперсионного анализа всех доступных моделей регрессии. Установлено, что максимальное значение Я2 (коэффициент, характеризующий долю дисперсии ГПН или ГП через 2 часа, обусловленную воздействием возраста) для ГПН и для ГП через 2 часа даёт кубическая модель регрессии, причем как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, была получена формула, позволяющая прогнозировать значения ГПН и ГП через 2 часа в зависимости от возраста: у=Ь0+Ы*х+Ь2*х2+ЬЗ*х3, где у - прогнозируемый уровень ГПН или ГП через 2 часа; ЬО, Ы, Ь2, ЬЗ - коэффициенты регрессии; х — возраст.

Из 2508 обследованных у 1882 человек (30,5% - мужчин и 69,5% - женщин) выявлена нормогликемия. Средний возраст женщин был 49,11±15,21, мужчин — 50,33±17,11 лет (18 — 88), причем достоверных отличий у мужчин и женщин не отмечено (р=0,123). Средний уровень ГПН у лиц с нормогликемией составил 5,26±0,43 ммоль/л, в том числе 5,31±0,42 у мужчин и 5,24±0,44 у женщин. При этом данное различие достоверно (р=0,001). Данные по уровню ГПН в различных возрастных группах (декадах) представлены в таблице 2. Получена достоверная (р<0,001) положительная корреляция между возрастом и ГПН: г=0,11 у мужчин и Г=0,17 у женщин, что свидетельствует о возрастании уровня ГПН с увеличением возраста обследованных.

Таблица 2.

Возрастные и гендерные различия показателей глюкозы плазмы в ходе ОПТ улиц без нарушений углеводного обмена (п= 1882)

Возраст, лет ГПН, ммоль/л (М± аэ ГП 2ч, ммоль/л (М± Ю)

муж жен Р муж жен Р

18-29 5,20±0,40 5,10±0,42 0,06 5,49±1,38 6,15±1,18 <0,001

30-39 5,32±0,38 5,18±0,44 0,30 5,22±1,39 6,32±1,16 <0,001

4049 5,33±0,41 5,32±0,38 0,76 5,33±1,45 6,30±1,30 <0,001

50-59 5,33±0,46 5,27±0,43 0,19 5,87±1,55 6,23±1,27 0,01

60-69 5,33±0,41 5,28±0,44 0,34 5,99±1,40 6,45±1,25 0,002

>70 5,39±0,45 5,20±0,52 0,03 6,50±1,32 6,87±1,26 0,07

При снижении верхней границы нормы ГПН до 5,5 ммоль/л сохранялась положительная корреляция ГПН и возраста (г=0,11 у мужчин и г=0,15 женщин).

Проведенный регрессионный анализ позволил спрогнозировать увеличение ГПН с увеличением возраста у мужчин и женщин. Формула регрессии ГПН в зависимости от возраста у мужчин: у=4,833+0,026* х+(-0,0005* х2)+(-0,0000026)* х3; ^=0,013. Формула регрессии ГПН в зависимости от возраста у женщин: у=4,565+0,030*х+(-0,004)*х2+0,00000089*х3; Я2=0,029. Используя эта формулы, можно рассчитать предполагаемый уровень ГПН для любого возраста. Средний уровень ГП через 2 часа составил 6,15±1,35 ммоль/л, при этом у мужчин он был достоверно ниже, чем у женщин (5,75±1,48 и 6,33±1,26 соответственно, р<0,001). Получена достоверная (р<0,001) корреляция между возрастом и ГП 2 часа: г=0,30 у мужчин и г=0,13 у женщин. Проведенный регрессионный анализ позволил спрогнозировать рост ГП через 2 часа с увеличением возраста у мужчин и женщин. Формула регрессии ГП через 2 часа в зависимости от возраста у мужчин: у=9,211+(-0,276)*х+0,0058* х^-0,00003)* х3; К2=0,088. Формула регрессии ГП через 2 часа в зависимости от возраста у женщин: у=4,737+0,112*х+(-0,0026)* х^О,00002* х3; К2=0,017.

Используя эти формулы, можно рассчитать предполагаемый уровень ГП 2 часа для любого возраста.

Выявлено, что у значительной части обследованных, особенно мужчин, наблюдался так называемый «парадоксальный ответ» на нагрузку 75 г глюкозы, когда ГП через 2 часа была ниже уровня ГПН. Снижение гликемии во второй точке ОПТ отмечалось у 17,57% женщин и 37,70% мужчин. В возрастной группе от 30 до 49 лет подобные показатели наблюдалось более чем у 55% обследованных мужчин. Процент женщин с подобным «парадоксальным ответом» был в более чем в 3,5 раза меньше.

Также была изучена зависимость ГПН и ГП 2 часа от ИМТ. При этом наиболее достоверно кривую зависимости гликемии от ИМТ также описывала кубическая модель регрессии. Установлена слабая, но статистически достоверная (р<0,001) корреляция между ГПН и ИМТ у женщин: г=0,02. У мужчин достоверной корреляции ГПН и ИМТ получено не было: г=0,09, р=0,11. Достоверной корреляции между ГП 2 часа и ИМТ не наблюдалось как у мужчин, так и у женщин: г=0,05 (р=0,72) и г=0,07 (р=0,14), соответственно. При ИМТ не более 30 кг/м2 уровень ГПН достоверно выше у мужчин, а уровень ГТТ 2 часа достоверно выше у

женщин, в то время как при выраженном ожирении (ИМТ от 35 кг/м2 и выше) тендерные различия в уровне глюкозы плазмы не наблюдались.

Результаты скрининга нарушений углеводного обмена репрезентативной выборки взрослого населения.

Распространённость сахарного диабета 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена среди репрезентативной выборки взрослого населения Московской области.

Среди 2508 лиц без НУО в анамнезе выявлено 626 человек (24,9%) с различными нарушениями углеводного обмена, в том числе: СД2 — 7,2%, НТГ — 5,1%, НГН - 8,8%, сочетание НТГ и НГН - 3,8%. У 1882 человек (75,1%) нарушений углеводного обмена не обнаружено. В целом, распространённость РНУО превышала распространённость впервые выявленного СД2 в 2,5 раза. Распространённость как СД2, так и РНУО увеличивалась с возрастом, причём процент лиц с РНУО в каждой возрастной группе в 2-5 раз превышал процент больных СД2 (табл. 3). В возрастной группе от 41 до 50 лет распространённость РНУО почти в 6 раз превышала распространённость СД2. Обращает внимание высокая распространённость недиагностированных НУО среди лиц пожилого возраста, которая у лиц в возрасте от 61 до 70 лет превышала 30% (СД2 - 10,5%, РНУО - 23,5%), а у лиц старше 70 лет достигала почти 50% обследованных (СД2 -12,6%, РНУО - 35,4%).

Таблица 3.

Распространённость СД2 и ранних нарушений углеводного обмена в зависимости от пола и возраста по данным скрининга (%)

Возраст, лет Мужчины Женщины Достоверность гендерных различий Всего

СД2,%* РНУО,%* СД2, %* РНУО, %* Р(СД2) р(РНУО) СД2,%* РНУО, %*

18-30 0,98 5,88 0,92 4,59 >0,05 >0,05 0,94 5,00

31-40 0 4,00 2,19 9,84 <0,05 <0,05 1,55 8,14

41-50 0 15,97 4,01 17,19 <0,05 >0,05 2,99 16,88

51-60 11,49 18,39 10,25 15,48 >0,05 >0,05 10,58 16,26

61-70 9,34 24,18 11,14 23,14 >0,05 >0,05 10,53 23,50

Старше 70 12,96 28,70 12,43 39,64 >0,05 <0,05 12,64 35,38

Всего, %** 6,84 17,76 7,38 17,74 >0,05 >0,05 7,22 17,75

Всего, % 24,61 25,13 >0,05 24,97

Примечание: * — % от возрастной группы среди мужчин и женщин', ** — % от группы среди мужчин и женщин.

Распространенность различных РНУО в зависимости от пола и возраста представлена в таблице 4. Распространённость НТГ увеличивалась с возрастом постепенно, достигая максимальных значений у лиц старше 70 лет. Обращает внимание преобладание НТГ у женщин 41-50 лет. В данной возрастной группе НТГ встречается в 6,5 раз чаще, чем у мужчин. Значительный рост распространённости НГН отмечался у лиц 41-50 лет, причём у мужчин на данную возрастную группу приходился пик распространённости НГН (15,13%), в то время как у женщин максимальный процент НГН отмечен в возрасте старше 70 лет (15,38%). Сочетание НГН+НТГ не встречалось у мужчин и женщин в возрасте младше 51 и 41 года, соответственно.

Таблица 4.

Распространённость различных ранних нарушений углеводного обмена в за-

висимости от пола и возраста по данным скрининга (%)

Возраст, лет Мужчины Женщины Всего

НТГ* НГН* НТГ+НГН* НТГ* НГН* НТГ+НГН* НТГ НГН НТГ+НГН

18-30 1,96 3,92 0 2,29 2,29 0 2,19 2,81 0

31-40 1,33 2,67 0 3,83 6,01 0 3,10 5,04 0

41-50 0,84 15,13 0 5,44 10,89 0,86 4,27 11,97 0,64

51-60 2,30 11,49 4,60 4,81 6,49 4,18 4,14 7,82 4,29

61-70 4,95 13,74 5,49 6,29 9,14 7,71 5,83 10,71 6,95

Старше 70 11,10 9,26 8,33 13,6 15,38 10,65 12,6 13,00 9,75

Всего, %** 3,82 10,39 3,55 5,67 8,19 3,89 5,11 8,86 3,79

Всего, % 17,76 17,74 17,75

Примечание'. * — % от возрастной группы среди мужчин и женщин," -- % от группы среди мужчин и женщин.

Существенных тендерных различий в распространённости СД2 во всех возрастных группах (за исключением лиц в возрасте 31-40 и 41-50 лет, где случаев диабета у мужчин не отмечалось, а распространённость среди женщин составила 2,19% и 4,01%, соответственно) получено не было (р>0,05). Суммарная распространённость РНУО в возрастных группах 31-40 лет и в возрасте старше 70 лет достоверно (р<0,05) была выше у лиц женского пола (в 2,5 и 1,4 раза, соответственно), оставаясь в других возрастных группах на сопоставимом уровне (р>0,05).

Сравнение результатов скрининга репрезентативной выборки взрослого населения с данными Регистра больных сахарным диабетом Московской области.

По данным скрининга распространенность ранее недиагностированного СД2 составила 7,2%, в то время как по данным Регистра обследованных районов распространенность СД2 - 2,2%. Можно предположить, что реальная распространённость СД2 составляет 9,4% (7,2+2,2%), превышая регистрируемую в 4,3 раза. По данным Регистра распространённость СД2 у женщин во всех возрастных группах старше 40 лет почти в два раза выше чем у мужчин, оставаясь одинаковой у лиц в возрасте 18 — 40 лет. По данным скрининга, у мужчин 31-50 лет случаев СД2 в обследованной группе выявлено не было, а у женщин данной возрастной категории частота СД2 была на порядок выше, чем регистрируемая (табл. 5). В целом, распространённость выявленного в ходе скрининга СД2 во всех возрастных группах превышает регистрируемую. Обращает внимание значительное преобладание недиагностированного СД2 в возрастной группе 51-60 лет (т.е. у лиц трудоспособного возраста), причём у мужчин распространённость впервые выявленного СД2 превышала известную более чем в 5 раз, в то время как у женщин этой возрастной группы разница составляла 2,8 раз (10,25% и 3,8%, соответственно). Распространенность НИ по результатам скрининга составила 5,1%, НГН - 8,8%, сочетания НТГ и НГН — 3,8%. Следует заметить, что распространенность НТГ по данным Регистра СД в Московской области ничтожно мала. В частности в двух исследуемых районах распространенность НТГ равнялась в 2006 году 0,03%. Это связано с тем, что предиабет (НТГ и НГН) не выделен в отдельную нозологию в МКБ-10. Таким образом, распространенность впервые выявленных НУО в целом по данным скрининга составила 24,9%, а известная распространённость по данным Регистра двух обследованных районов - 2,23%. Такая разница в распространенности (в 11,2 раз) может объясняться почти полным отсутствием учета лиц с РНУО и заниженной, по сравнению с фактической, распространенностью СД2 по данным Регистра. Сопоставляя данные, полученные в ходе скрининга с уже известными, можно предположить, что распространённость всех НУО среди взрослого населения данных муниципальных образований может достигать 27,13% (24,9%+2,23%).

Таблица 5.

Распространённость СД2 согласно половозрастному составу по данным скрининга и данным Регистра (%)

Возраст, лет Данные Регистра Данные скрининга

Муж., % Жен., % Всего,% Муж., % Жен., % Всего,%

18-30 0,01 0,01 0,01 0,98 0,92 0,94

31-40 0,07 0,07 0,07 0 2,19 1,55

41-50 0,52 0,84 0,69 0 4,01 2,99

51-60 2,27 3,69 3,06 11,49 10,25 10,58

61-70 3,65 7,25 5,86 9,34 11,14 10,53

Старше 70 4,32 7,92 6,83 12,96 12,43 12,64

сумма, % 1,21 2,98 2,19 6,84 7,38 7,22

Некоторые подходы к лечению ранних нарушений углеводного обмена, выявленных в результате скрининга.

Кинетика глюкозы в Bi ll' у лиц с РНУО и возможности использования ее параметров (скорость элиминации и продукции глюкозы печенью) для выбора са-хароснижсаощей терапии.

В ходе проведенного открытого рандомизированного исследования 49 больным с ранними нарушениями углеводного обмена, получающим три варианта терапии (метформин 1700 мг/сутки, акарбоза 150 мг/сутки и контроль), до начала лечения и по завершении шести месяцев терапии был проведён Bill. По результатам Bill была оценено влияние различных вариантов терапии на продукцию глюкозы печенью (Я-индекс, ммоль/л), изменение скорости элиминации глюкозы из крови (k-индекс, %/мин) и на степень нарушения углеводного обмена (pN-критерий), который коррелирует с уровнем глюкозы плазмы натощак. Установлено, что на фоне лечения метформином продукция глюкозы печенью (среднее значение параметра Н) снизилась с 5,33±2,71 до 3,97±2,40 (на 25%), что отражает известное влияние метформина на углеводный обмен. При этом скорость элиминации глюкозы из крови (параметр к) также снизилась (с 1,54±0,41 до 1,40±0,73, то есть на 9%), что отражает, вероятно, адаптационный механизм уменьшения элиминации глюкозы тканями на фоне снижения поступления глюкозы из печени в кровь. При этом уровень глюкозы плазмы натощак и коррелирующий с ним показатель степени тяжести метаболических нарушений (pN-критерий) — заметно не изменились (табл. 6). Таким образом, с помощью Bill' удается обнаружить

уменьшение потока глюкозы из печени в кровь и, соответственно, из крови в ин-сулинзависимые ткани, на фоне неизменного уровня гликемии. На фоне лечения акарбозой динамика показателей углеводного обмена оказалась другой: продукция глюкозы печенью незначительно увеличилась (с 4,73±0,50 до 4,90±0,42, то есть на 3,5%) и при этом скорость элиминации глюкозы из крови снизилась (с 1,75±0,50 до 1,51±0,41, то есть на 14%). В группе контроля заметно увеличилась как продукция глюкозы печенью (с 3,40±0,26 до 4,63±0,74, то есть на 36%), так и скорость элиминации глюкозы из крови (с 1,60±0,46 до 1,88±0,50, то есть на 17%), что может свидетельствовать об ухудшении метаболических процессов, т.к. увеличивающаяся продукция глюкозы печенью требует всё более высокой скорости элиминации глюкозы из крови для подержания гомеостаза углеводного обмена. Вышеприведенная трактовка отражает концепцию развития РНУО, представленную в работах проф. Древаля A.B. — предиабет в ней рассматривается как нарушение баланса глюкозы между печенью и периферическими инсулинзави-симыми тканями и характеризуется повышенным потоком глюкозы из печени, который компенсируется повышенной ее элиминацией периферическими тканями. В результате, любой препарат, уменьшающий поступление глюкозы из портальной системы печени (в том числе из ЖКТ) будет способствовать улучшению баланса глюкозы и, соответственно, оказывать профилактическое действие относительно СД2.

Сравнительная оценка эффективности терапии ранних нарушений углеводного обмена метформином и акарбозой в сочетании с модификацией образа жизни.

По группам лечения данные распределились следующим образом: в группе лечения метформином СД2 развился у 4 лиц (26,7%), нормогликемия - у 5 человек (33,3%); в группе лечения акарбозой СД2 развился у 2 (20,0%), нормогликемия - у 4 человек (40,0%); и в группе контроля СД2 развился у 4 (40,0%) лиц, случаев нормогликемии не было. По частоте перехода в СД2 статистической разницы между группами не получено (р>0,05), по частоте нормализации углеводного обмена между группами лечения метформином и акарбозой статистически достоверной разницы не было, а в сравнении с группой контроля разница достоверна (р<0,05). Таким образом, относительное снижение риска развития СД2 в группе лечения метформином составило 13,3%, а в группе лечения акарбозой — 20,0% (в сравнении с контрольной группой). Динамика основных клинико-лабораторных показателей до и после лечения показаны в таблице 6. Из-за не-

большого размера групп изменения большинства показателей не имеют статистической достоверности, однако основные тенденции они отражают.

Таблица 6.

Динамика основных клинико-лабораторных показателей до и после лечения

показатель группа лечения группа лечения контрольная группа

(динамика) метформином акарбозой

изменение Р изменение Р изменение Р

(разница) (разница) (разница)

Масса тела (кг) -4,07+4,49 0,003 -4,93±7,02 0,068 -3,03±4,35 0,07

ИМТ (кг/м2) -1,43±1,57 0,003 -1,86±2,66 0,07 -1,19±1,79 0,082

Талия (см) -2,47±2,99 0,007 -1,00+4,47 0,547 -3,25±6,86 0,222

АД сист. (мм рт ст) -8,67±11,87 0,13 -7,22+6,67 0,012 -6,11 ±7,40 0,038

АД диаст. (мм рт ст) -5,33±5,81 0,03 -6,67+8,29 0,042 -5,56 ±10,14 0,139

Инсулин (пмоль/л) -18,36+33,06 0,058 +4,55±59,38 0,824 +33,37±84,73 0,302

С-пептид (пмоль/л) -0,22±0,86 0,348 +0,35+0,76 0,205 -0,31±1,35 0,532

НЬа1с (%) -0,13±0,36 0,386 -0,16±0,18 0,120 +0,38+0,91 0,471

НОМА-2 -0,54+1,09 0,101 +0,74±2,11 0,355 +0,83±1,62 0,224

ГПН (ммоль/л) -0,18±0,85 0,639 -0,3±0,85 0,46 +0,88±1,55 0,34

ГП 2 часа (ммоль/л) +0,14±2,08 0,872 -1,3±1,54 0,19 -0,35±1,77 0,72

Н-индекс (ммоль/л) -1,37±2,91 0,198 +0,18±0,73 0,665 +1,23±0,90 0,141

к-индекс (%/мин) -0,13±0,90 0,679 -0,24±0,49 0,401 +0,28±0,18 0,116

рМ-критерий -0,02 ±0,76 0,923 +0,02±0,04 0,30 -0,05±0,11 0,54

Значительные отличия были получены по влиянию метформина и акарбозы на инсулинорезистентность, которая оценивалась с помощью индекса ИЧ-НОМА-2 и средних значений концентрации инсулина в плазме крови натощак. В то время как в группе лечения метформином индекс 1Р-НОМА-2 снизился на 0,54 (с 1,85±1,75 до 1,31±0,87), в группе лечения акарбозой и группе контроля данный показатель повысился (на 0,74 и 0,83, соответственно). Схожая ситуация и с уровнем инсулина натощак: в группе лечения метформином инсулин снизился в среднем на 18,4 пмоль/л, в группе лечения акарбозой и группе контроля, наоборот повысился (на 4,6 пмоль/л и 33,4 пмоль/л, соответственно). Во всех группах произошло снижение массы тела (на 4,07 кг и 4,93 кг в группах лечения метформином и акарбозой и 3,03 кг в группе контроля) и АД. Максимальное снижение

систолического давления (на 8,67 мм рт. ст.) произошло в группе лечения мет-формином, а диастолического (на 6,67 мм рт. ст.) в группе лечения акарбозой.

ВЫВОДЫ

1. Выбор модели скрининга (диагностических критериев и методики проведения) влияет на показатели распространенности НТГ, НТО и СД2, что объясняется различной их чувствительностью по выявлению нарушений углеводного обмена. Рекомендации ВОЗ для проведения скрининга, принятые в 1999 и вновь утверждённые в 2006 году, обладают наибольшей чувствительностью по выявлению СД2 и НТГ. Использование упрощенных моделей, предусматривающих сокращение числа ОПТ, приводит к значительному снижению чувствительности метода для выявления НТГ.

2. Распространённость всех нарушений углеводного обмена в обследованном регионе составляла 27,1%, в том числе СД2 — 9,4%. Распространенность ранее недиагностированных нарушений углеводного обмена составляла 24,9%, в том числе НГН - 8,8%, НТГ - 5,1%, НГН+НТГ - 3,8% и СД2 - 7,2%. Таким образом, фактическая распространенность СД2 в обследуемом регионе была выше регистрируемой в 4,3 раза.

3. Распространённость нарушений углеводного обмена увеличивалась с возрастом. При этом, распространённость ранних нарушений углеводного обмена значительно возрастала после 40 лет от 8,1% в возрастной группе 31-40 лег до 16,9% в возрастной группе 41-50 лет, достигая максимума (35,4%) у лиц старше 70 лет. Распространённость СД2 резко возрастала после 50 лет от 3,0% в возрастной группе 41-50 лет до 10,6% в возрастной группе 51-60 лет, достигая максимума также у лиц старше 70 лет (12,6%). Существенных тендерных различий в распространённости СД2 во всех возрастных группах (за исключением лиц в возрасте 31-40 и 41-50 лет, где случаев диабета у мужчин не отмечалось, а распространённость среди женщин составила 2,19% и 4,01%, соответственно) получено не было (р>0,05). Суммарная распространённость РНУО в возрастных группах 31-40 лет и в возрасте старше 70 лег достоверно (р<0,05) была выше у лиц женского пола (в 2,5 и 1,4 раза, соответственно), оставаясь в других возрастных группах на сопоставимом уровне.

4. У лиц без нарушений углеводного обмена уровень глюкозы плазмы натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы в ходе ОПТ увеличивался с возрастом. С увеличением индекса массы тела у лиц с нормогликемией наблюдалась слабая положительная корреляция глюкозы плазмы натощак у женщин. У лиц с

нормогликемией имели место определённые тендерные различия в уровне глюкозы: глюкоза плазмы натощак была выше у мужчин (р=0,001), в то время как глюкоза плазмы через 2 часа после нагрузки достоверно выше (р<0,001) у женщин.

5. У лиц с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне терапии метформином с помощью математического моделирования результатов внутривенного теста (с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови и продукции глюкозы печенью) доказано уменьшение дисбаланса углеводного обмена - снижение продукции глюкозы печени на 25%.

6. Применение метформина в суточной дозе 1700 мг в течение 6 месяцев приводило к нормализации углеводного обмена у 33,3% лиц с НТГ и НГН, переход в СД2 отмечался в 26,7% случаев. Прием акарбозы в суточной дозе 150 мг в приводил к нормализации углеводного обмена у 40,0% лиц с НТГ и НГН, переход в СД2 наблюдался в 20,0% случаев. В ipyime контроля случаев нормализации гликемии отмечено не было, а переход в СД2 имел место у 40% лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая распространённость недиагностированных ранних нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 типа среди населения Московской области обуславливают необходимость проведения скрининговых программ, особенно в группах риска.

2. При проведении скрининга ранних нарушений углеводного обмена целесообразно использовать рекомендации ВОЗ, 1999 года. Если цель скрининга — выявление только СД2, то возможно использование рекомендаций консенсуса АДА и МДФ, 2005 года (проведение ОПТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям АДА), что позволяет значительно сократить число ОПТ (на 27,0%), сохраняя высокую чувствительность метода (Se=0,95).

3. Использование метформина в дозе 1700 мг/сутки или акарбозы в дозе 150 мг/сутки в сочетании с коррекцией образа жизни может являться эффективным средством для предотвращения прогрессирования ранних нарушений углеводного обмена в сахарный диабет 2 типа.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков И.А., Пончакова Г.В., Кузнецов A.B. Распространённость сахарного диабета 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена среди взрослого населения Московской области // Ожирение и метаболизм 2008; №2 (15): С. 11-16.

2. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков И А. Скрининг и диагностика. Практическое руководство «Стандарты диагностики и лечения сахарного диабета 2 типа Международной Диабетической Федерации и уровень их реализации в Московской области»; Москва, «Серебряные нити», 2007: С. 4-18. ISBN 5-89163039-7.

3. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков И.А. Организация и проведение скрининга для выявления нарушений углеводного обмена, учебное пособие; Москва, «Смарт-проект», 2008: С. 1-40. ISBN 978-5-98511-041-8.

4. Древаль AB., Мисникова ИВ., Барсуков ИА. Результаты скрининга нарушений углеводного обмена репрезентативной выборки взрослого населения Московской области // Кто есть кто в медицине 2008; № 6 (35): С. 12-17.

5. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков И.А., Кузнецов A.B., Пончакова ГВ. Сравнение результатов эпидемиологического скрининга на сахарный диабет 2 типа и данных Регистра. Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2005-2006 годах (по данным Регистра)»; Москва: «Элекс-КМ», 2008: С. 60-68. ISBN 978-593815-046-1.

6. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков ИА. Восемь моделей проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена // Проблемы эндокринологии 2008; №6: С. 3-7.

7. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков И.А., Тишенина P.C. Возможности медикаментозной профилактики сахарного диабета 2 типа у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена // Проблемы эндокринологии 2008; № 5: С. 3-7.

8. Древаль A.B., Мисникова И.В., Барсуков ИА. Лечение ранних нарушений углеводного обмена II Лечащий врач 2008; № 10: С.36-39.

9. Мисникова ИВ., Древаль A.B., Барсуков И.А. Возрастные и тендерные особенности гликемии у лиц без нарушений углеводного обмена. Материалы IV Всероссийского Диабетологического Конгресса, Москва, 19-22 мая 2008: С. 354.

10. Древаль А.В., Мисникова И.В., Барсуков И.А. Влияние возраста и массы тела на глюкозу плазмы в ходе орального глюкозотолерантного теста у лиц без нарушений углеводного обмена // Терапевтический архив 2009 — принято к печати.

11. Древаль А.В., Мисникова И.В., Барсуков И.А. Современные подходы к диагностике ранних нарушений углеводного обмена, пособие для врачей - в печати.

12. Древаль А.В., Мисникова И.В., Барсуков И.А., Пончакова Г.В., Кузнецов А.В. Распространенность сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена в зависимости от используемых критериев их диагностики // Сахарный диабет 2009; - принято к печати.

13.Drewal A.V., Misnikova I.V., Barsukov I.A.: Diagnosing of early glucose metabolism disturbances (IFG, IGT) by new method of IVGTT data processing. Diabetes & Vascular Disease Research. Abstracts of 2nd International Congress on "Prediabetes" and the Metabolic Syndrome, 25й - 28rd April 2007, Barcelona, Span; March 2007, Vol 4, Suppl 1, S107.

14. Dreval A.V., Misnikova I.V., Barsukov I.A.: Eight models of diabetes screening-impact on epidemiological results Abstract Volume of 44™* Annual Meeting of the EASD, 7^-11^ September 2008, Roma, ltdy, S150, #355. Diabetologia 2008; 51, Suppl 1: S1-S588.

15. Misnikoval., Dreval A., Barsukov I., PonchakovaG., Kuznetzov A.: Prevalence of type 2 diabetes mellitus, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance among adult population of Moscow county. Abstracts of 42nd Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD; 31й March - 3rd April 2007, Cambridge, UK, P34, S84.

16. Misnikova I., Dreval A., Barsukov I., Ponchakova G., Kuznetzov A.: Prevalence of impa'red fasting glucose, impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus among adult population of Moscow County. Diabetes & Vascular Disease Research. Abstracts of 2nd I nternati onal Congress on" Predi abetes" and the M etabol i с Syndrome, 25s1-23rd April 2007, Barcelona, Span; March 2007, Vol 4, Suppl 1, S113.

17. Misnikova I.V., Dreval A.V., Barsukov I.A.: Probl ems and the r resolves in diabetes screening. Abstract Volume of 43^ Annual Meeting of the EASD, 18a - 21rd September 2007, Amsterdam, Holland, S118, #0265. Diabetologia 2007; 50, Suppl 1: S1-S538.

18. Misnikova I., Dreval A., Barsukov I. Five models of screening of gluoose metabolism abnormalities. Abstracts of 43nd Annual Meeting of the European Diabetes

Epidemiology Group of the EASD, Lo-scolen, Elsinor, Denmark; 5th - 8th April 2008: P. 54, #5.

19. Misnikoval., Dreval A., Barsukov I. Eight screening models of glucose metabolism abnormalities identification. Abstract Book of 5th World Congress of Revention of Diabetes and its Complication (WCPD 2008), Helsinki, Finland; 1th - 4th June 2008: P. 74, #P11-01.

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

В111 — внутривенный тест толерантности к глюкозе

ГПН — глюкоза плазмы натощак

ГП 2 часа — глюкоза плазмы через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы

в ходе ОПТ

ИМТ — индекс массы тела

МО - Московская область

НГН - нарушенная гликемия натощак

НИ — нарушенная толерантность к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест

РНУО — ранние нарушения углеводного обмена

СД2 - сахарный диабет 2 типа

НЬА1С — гликированный гемоглобин

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная.

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ №798

Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

В настоящее время в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост распространенности различных нарушений углеводного обмена [28]. Так, в 1997 году в мире насчитывалось 146,8 млн. больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) и Международный институт сахарного диабета (Мельбурн, Австралия) прогнозировал увеличение к 2010 году до 200 млн. [37]. Однако уже в 2007 году 246 млн. жителей планеты (5,9% лиц в возрасте 20-79 лет) страдали СД2 и эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) прогнозируют увеличение их числа до 380 млн. к 2030 году. Двадцатого декабря 2006 года была принята резолюция Организации Объединённых Наций (ООН) по сахарному диабету. Это первая резолюция ООН, которая заявила о всемирной угрозе, связанной с неинфекционным хроническим заболеванием [140]. Известно, что истинная распространённость явного СД2 в несколько раз превышает регистрируемую [142], время от возникновения заболевания до его выявления может достигать 7—12 лет [74], около 50% больных СД2 к моменту установления диагноза уже имеют те или иные осложнения этого заболевания [100].

В России в настоящее время по официальным данным - более 2,5 млн. больных сахарным диабетом [5]; по данным некоторых популяционных исследований - их число в 3-4 раза больше, а число лиц с ранними нарушениями углеводного обмена превышает число больных СД2 приблизительно в два раза [4,10]. К ранним нарушениям углеводного обмена (РНУО) в настоящее время относятся: нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенная гликемия натощак (НГН), а также их сочетание (НТГ+НГН) [151]. Ряд авторов объединяют данные нарушения общим термином «предиабет», что подчёркивает их неблагоприятную прогностическую направленность [29,66]. Предиабет определяется как промежуточное состояние между нормальным и характерным для сахарного диабета гомеостазом глюкозы [84].

Установлено, что в первый год после установления диагноза НТГ, у 5— 10% пациентов НТГ переходит в СД2, через пять лет - у 20-35% человек, а если НТГ сочетается с НГН, то СД2 через 5 лет развивается у 38-65% [68]. По данным обзора McMaster, относительный риск развития СД2 у человека с НТГ в шесть раз выше, чем у человека с нормальной толерантностью к глюкозе (и в двенадцать раз выше при сочетании НТГ и НГН у одного лица); относительный риск общей смертности у лиц с НТГ в 1,48 раз выше, чем в норме, в том числе относительный риск фатальных сердечно-сосудистых событий - в 1,66 раза выше [108]. По этим же данным, риск развития СД2 у человека с НГН в 4,7 раз выше, чем у человека с нормальной толерантностью к глюкозе. НГН ассоциируется с повышенным риском развития сердечнососудистых событий и смертности от всех причин [71]. Таким образом, установлено, что повышение риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдается уже на предиабетическом уровне гипергликемии [10,61,62,102,128], соответственно и лечение должно проводиться уже на этапе НГН и НТГ, предотвращая развитие СД2.

Истинная распространенность РИУО в Российской Федерации и, в частности, в Московской области не известна. Это подтверждается данными Государственного Регистра больных сахарным диабетом, созданного в 2003 году в Московской области. Регистр регулярно обновляется и позволяет оценить распространенность сахарного диабета. Почти полное отсутствие в Регистре лиц с РНУО связано с тем, что НТГ и НГН не учитываются в Международной классификации болезней (МКБ-10) как нозологические единицы. Именно поэтому они не выносятся в лист уточненных диагнозов амбулаторной карты больного, а, следовательно, большинство случаев НТГ и НГН остается неучтенными [22]. Таким образом, ранние нарушения углеводного обмена практически не регистрируются и больные данной группы не ставятся на диспансерный учёт, а значит не получают своевременного лечения.

Скрининг (от англ. screening - «просеивание») позволяет максимально рано выявить НТГ, НГН и СД2, что способствует своевременному началу лечения, а, значит и предотвращению развития серьёзных осложнений и инвалидизации больного в будущем [9,22]. В настоящее время ведущие международные организации, такие как ВОЗ, АДА и МДФ, предлагают различные модели проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена. При этом результаты скрининга во многом зависят от используемых диагностических критериев и метода исследования (определение только гликемии натощак или использование орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ)).

Таким образом, раннее выявление ранних нарушений углеводного обмена будет способствовать своевременному началу лечебно-профилактических мероприятий и профилактике развития СД2 и его осложнений.

В связи с отсутствием общепринятой точки отсечения для НГН, а также с установленным многочисленными исследованиями ростом распространённости СД2 и РНУО с возрастом [4,10,84,130,142], представляют интерес работы, изучающие колебания гликемии у лиц без нарушений углеводного обмена, связанные, в первую очередь, с возрастом, а также массой тела.

В последнее время постепенно меняются подходы к терапии РНУО, и предлагаются различные варианты лечебно-профилактических мероприятий, ставящих целью предотвращение перехода РНУО в СД2. Остается спорным вопрос о механизмах предотвращения СД2, а следовательно, и об оптимальном терапевтическом средстве его профилактики. В научных исследованиях для изучения и оценки различных показателей углеводного обмена в динамике достаточно часто используется внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВТТГ). Использование ВТТГ позволяет оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови в норме, при различных нарушениях углеводного обмена и на фоне назначения различных сахароснижающих препаратов. С этой целью применяется математическое моделирование с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови (^-индекс) и продукции глюкозы печенью (//-индекс) [14,15,69,70]. Поскольку в настоящее время не выработано четко сформулированных показаний к выбору той или другой группы пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) у больных с РНУО, изучение патофизиологических механизмов у данной категории больных с помощью ВТТГ представляется весьма актуальным.

Основой лечения ранних нарушений углеводного обмена является модификация образа жизни (гипокалорийная диета и повышение физической активности), направленная, в первую очередь, на снижение массы тела. Это подтверждается результатами ряда крупных международных исследований, таких как DPS, USDPP, Da Qing, XENDOS, STORM, STOP-NIDDM и др. [12, 36,54,104,126,138]. Для коррекции гипергликемии на стадии предиабета, помимо модификации образа жизни [12,89,138], в литературных источниках имеются указания на успешное применение бигуанидов (метформина) [36,94], ингибиторов альфа-глюкозидаз (акарбоза) [25,55,101], тиазолидиндионов (троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон) [56,79,93,109,148], позволяющее снизить риск развития СД2. Вопрос о целесообразности применения секретагогов инсулина (препаратов сульфонилмочевины, глинидов) у пациентов с предиабетом, в настоящее время остаётся открытым [12].

Цель работы

Изучение распространённости ранних нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) и сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения двух муниципальных образований Московской области, определение наиболее эффективных схем скрининга и диагностики, а также лечения, предотвращающего переход ранних нарушений углеводного обмена в СД2.

Задачи исследования

1. Организовать и провести скрининг нарушений углеводного обмена репрезентативной выборки взрослого населения двух муниципальных районов Московской области.

2. Изучить эффективность различных моделей скрининга по выявлению различных типов ранних нарушений углеводного обмена и СД2.

3. Изучить зависимость гликемии натощак и через 2 часа в ОГТТ от возраста, пола и массы тела у лиц без нарушения углеводного обмена.

4. Оценить распространённость ранних нарушений углеводного обмена и СД2 в зависимости от возраста и пола, сравнить полученные в ходе скрининга результаты с данными государственного Регистра больных сахарным диабетом Московской области.

5. Изучить особенности параметров кинетики глюкозы во внутривенном тесте толерантности к глюкозе у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена и потенциальные возможности их использования для выбора сахароснижающей терапии.

6. Сравнить эффективность терапии ранних нарушений углеводного обмена метформином и акарбозой в сочетании с модификацией образа жизни для профилактики развития СД2.

Научная новизна полученных результатов

Впервые в результате проведения популяционного скрининга определена фактическая распространённость ранних нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) и впервые выявленного СД2 на территории Московской области, изучены её особенности согласно половозрастному составу населения, проведено сравнение полученных результатов с данными государственного Регистра больных сахарным диабетом Московской области; на полученном материале впервые оценена эффективность различных моделей скрининга, изучены особенности гликемии в ОГТТ у лиц без нарушения углеводного обмена.

Впервые в ходе открытого, рандомизированного, сравнительного исследования, по параметрам кинетики внутривенно введенной глюкозы, рассчитанным с помощью математического моделирования результатов ВТТГ, была оценена эффективность терапии метформином и акарбозой у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

Практическая значимость работы

В результате изучения фактической эпидемиологической ситуации по ранним нарушениям углеводного обмена и СД2 в Московской области предложены к использованию на практике наиболее эффективные модели скрининга и диагностики нарушений углеводного обмена, подготовлено два учебно-методических пособия для эндокринологов, врачей общей практики и организаторов здравоохранения, посвящённых организации и проведению скрининга и современным методам диагностики нарушений углеводного обмена. Установлено, что математическое моделирование результатов ВТТГ с определением коэффициентов элиминации глюкозы из крови и продукции глюкозы печенью может быть использовано для изучения эффективности терапии различными сахароснижающими препаратами у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена. На основании проведенной сравнительной оценки эффективности терапии метформином и акарбозой у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена сделан вывод об эффективности этих препаратов в плане предотвращения развития СД2.

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: подготовке выборки для проведения скрининга, организации и проведении скрининга в двух муниципальных образованиях Московской области, отборе больных с ранними нарушениями углеводного обмена для исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.

Реализация результатов работы

По материалам диссертационного исследования подготовлено два учебно-методических пособия (усовершенствованная медицинская технология): «Организация и проведение скрининга для выявления нарушений углеводного обмена», учебное пособие; «Современные подходы к диагностике ранних нарушений углеводного обмена», пособие для врачей. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Данные диссертационного исследования применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (26 мая 2008 г.), 1-ой научно-практической конференции эндокринологов ЦФО РФ «Распространённые и социально значимые эндокринные заболевания в ЦФО РФ» (Москва, 24 октября 2007), итоговой конференции работников лабораторий Московской области (Москва, 09 октября 2007), образовательной научно-практической конференции «Современные проблемы эндокринологии» (Москва, 27 ноября 2008).

Результаты работы представлены в постерных докладах на 42 Европейском Конгрессе по эпидемиологии диабета (Кэмбридж, 31 марта — 3 апреля 2007 года), 2 Международном Конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому (Барселона, 25 — 28 апреля 2007 года), 43 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Амстердам, 18 —21 сентября 2007 года), 43 Европейском Конгрессе по эпидемиологии диабета (Эльсинор, 5 — 8 апреля 2008 года), IV Всероссийском Диабетологическом Конгрессе, (Москва, 19 — 22 мая 2008), 5 Всемирном Конгрессе по предотвращению диабета и его осложнений (Хельсинки, 1 - 4 июня 2008), 44 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Рим, 7 — 11 сентября 2008 года), 2 Международной конференции по современным технологиям и лечению диабета (Афины, 25 - 28 февраля 2009 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, изданных в отечественной (12) и в зарубежной (7) печати.

Выводы

1. Выбор модели скрининга (диагностических критериев и методики проведения) влияет на показатели распространенности НТГ, НГН и СД2, что объясняется различной чувствительностью моделей по выявлению нарушений углеводного обмена. Рекомендации ВОЗ для проведения скрининга, принятые в 1999 и вновь утверждённые в 2006 году, обладают наибольшей чувствительностью по выявлению СД2 и НТГ. Использование упрощенных моделей, предусматривающих сокращение числа ОГТТ, приводит к значительному снижению чувствительности метода для выявления НТГ (8е от 0,71 до 0,29).

2. Распространённость всех нарушений углеводного обмена в обследованном регионе составляла 27,1%, в том числе СД2 - 9,4%. Распространенность ранее ^диагностированных нарушений углеводного обмена составляла 24,9%, в том числе НГН - 8,8%, НТГ - 5,1%, НГН+НТГ -3,8% и СД2 - 7,2%. Таким образом, реальная распространенность СД2 в обследуемом регионе выше регистрируемой в 4,3 раза.

3. Распространённость нарушений углеводного обмена увеличивалась с возрастом. При этом, распространённость ранних нарушений углеводного обмена значительно возрастала после 40 лет от 8,1% в возрастной группе 31-40 лет до 16,9%о в возрастной группе 41-50 лет, достигая максимума (35,4%) у лиц старше 70 лет. Распространённость СД2 возрастала после 50 лет от 3,0% в возрастной группе 41-50 лет до 10,6% в возрастной группе 51-60 лет, достигая максимума также у лиц старше 70 лет (12,6%о). Существенных тендерных различий в распространённости СД2 во всех возрастных группах (за исключением лиц в возрасте 31-40 и 41-50 лет, где случаев диабета у мужчин не отмечалось, а распространённость среди женщин составила 2,19% и 4,01%, соответственно) получено не было (р>0,05). Суммарная распространённость РНУО в возрастных группах 31-40 лет и в возрасте старше 70 лет достоверно р<0,05) была выше у лиц женского пола (в 2,5 и 1,4 раза, соответственно), оставаясь в других возрастных группах на сопоставимом уровне.

4. У лиц без нарушений углеводного обмена уровень глюкозы плазмы натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы в ходе ОГТТ увеличивался с возрастом. С увеличением индекса массы тела у лиц с нормогликемией наблюдалась слабая положительная корреляция глюкозы плазмы натощак у женщин. Достоверной корреляции между индексом массы тела и глюкозой плазмы натощак у мужчин, уровнем глюкозы плазмы через 2 часа после нагрузки, как у мужчин, так и у женщин получено не было. У лиц с нормогликемией имели место определённые тендерные различия в уровне глюкозы: глюкоза плазмы натощак была выше у мужчин (р—0,001), в то время как глюкоза плазмы через 2 часа после нагрузки достоверно выше (р<0,001) у женщин.

5. У лиц с ранними нарушениями углеводного обмена на фоне терапии метформином с помощью математического моделирования результатов внутривенного теста (с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови и продукции глюкозы печенью) доказано уменьшение дисбаланса углеводного обмена - снижение продукции глюкозы печени на 25%.

6. Применение метформина в суточной дозе 1700 мг в течение 6 месяцев приводило к нормализации углеводного обмена у 33,3% лиц с НТГ и НГН, переход в СД2 отмечался в 26,1% случаев. Прием акарбозы в суточной дозе 150 мг в приводил к нормализации углеводного обмена, соответственно у 40,0%о лиц, переход в СД2 наблюдался в 20,0% случаев. В группе контроля случаев нормализации гликемии отмечено не было, а переход в СД2 имел место у 40% лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

Практические рекомендации

1. Высокая распространённость ^диагностированных ранних нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 типа среди населения Московской области обуславливают необходимость проведения скрининговых программ, особенно в группах риска.

2. При проведении скрининга ранних нарушений углеводного обмена целесообразно использовать рекомендации ВОЗ, 1999 года. Если цель скрининга - выявление только СД2, то возможно использование рекомендаций консенсуса АДА и МДФ, 2005 года (проведение ОГТТ только у лиц с НГН, определяемой по критериям АДА), т.к. с помощью этого можно значительно сократить число ОГТТ (на 27,0%), сохраняя высокую чувствительность метода (Se=0,95).

3. Использование метформина в дозе 1700 мг/сутки или акарбозы в дозе 150 мг/сутки в сочетании с коррекцией образа жизни может являться эффективным средством для предотвращения прогрессирования ранних нарушений углеводного обмена в сахарный диабет 2 типа.

В результате проведенной работы подготовлено два учебно-методических пособия: «Организация и проведение скрининга для выявления нарушений углеводного обмена», учебное пособие; «Современные подходы к диагностике ранних нарушений углеводного обмена», пособие для врачей.