Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Рамиприл: гипотензивная эффективность и влияние на патологические процессы в органах-мишенях у больных эссенциальной артериальной гипертензией

?Г6

од

На правах рукописи

ПЕКАРСКИЙ Станислав Евгеньевич

РАМИПРИЛ: ГИПОТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ОРГАНАХ-МИШЕНЯХ У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬ-НОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.06- кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск 1997

Работа выполнена в НИИ кардиологии Томского научного центра РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Мордовии Научный консультант: кандидат медицинских наук И.Н. Ворожцова Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Ф.Ф. Тетенев доктор медицинских наук, профессор Э.И. Белобородова

Ведущая организация: Новосибирская медицинская академия

Защита состоится « 22 » октября 1997 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.39.01 при НИИ кардиологии Томского научного центра РАМН по адрес}' г. Томск, ул. Киевская 111

С диссергацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ РАМН.

Автореферат разослан « 20 » сентября 1997 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.Т. Тепляков

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

По результатам эпидемиологических исследований артериальная гипертония выявляется у 10-20% населения и сопровождается уменьшением продолжительности жизни, повышенной частотой развития сердечно-сосудистых осложнений, и высокими уровнями как общей, так и сердечно-сосудистой смертности(Доклад Комитета экспертов ВОЗ по борьбе с артериальной гипертонией, 1996). Повышенная смертность гипертоников обусловлена прогрессирующим поражением жизненно важных органов: сердца, почек, головного мозга, что подтверждается достоверной статистической связью между повышенным артериальным давлением и распространенностью поражений вышеуказанных органов, выявленной при помощи широкомасштабных проспективных и ретроспективных исследований. Так по данным Фрамингемского исследования застойная сердечная недостаточность выявляется у гипертоников в 2-4 раза чаще, чем в среднем в популяции и является причиной смерти в 50% случаев не леченой артериальной гипертонии (Но К., Pinsky J., Kannel W. et al., 1993). По данным Frant и Groen, которые пронаблюдали 418 пациентов с 1931 по 1941 годы то есть до появления антигипертензивных препаратов, показатель смертности был почти в 7 раз выше в средней возрастной группе, при этом в 41% смерть наступила от заболеваний сердца (без уточнения причин), 15% - от почечной недостаточности и 9% от инсультов (Frant R., Groen J., 1950). Сходные результаты были получены Bechgaard (1946) из наблюдения за 1038 пациентами в течение 4-11 лет в тот же период: уровень общей смертности в средней возрастной группе (до 50 лет) превысил нормальные показатели в 8.75 раза, а наиболее частой причиной смерти также были заболевания сердца, инсульты - в 13,6% и почечная недостаточность - в 8,1% случаев. По наиболее часто цитируемым данным Society of Actuaries, опубликованным в 1959 году, основанным на анализе 4 900 000 страховых полисов средней продолжительностью 7,2 года и 102 000 случаев смерти, общая смертность в исходно клинически здоровой популяции гипертоников возрастает экспоненциально с увеличением исходного артериального давления в интервале 128-167/83-102 мм рт.ст. с нормальных значений для 128/82 мм рт.ст. до 240% (по отношению к средним в популяции) для 167/102 мм рт.ст. (Society of Actuaries, Chicago, 1959).

Проблема выбора эффективной терапии у больных эссенциальной гипертонией имеет два аспекта.

Первый связан с оценкой эффективности антигипертензивных препаратов. Достоверными объективными «конечными» критериями эффективности анти-гипертензивного лечения является снижение показателей заболеваемости и смертности в гипертензивной популяции. Однако такие критерии эффектив-

ности не могут быть использованы при проведении клинических испытаний препаратов по следующей причине: между появлением стабильного повышения артериального давления и развитием фатальных и не фатальных осложнений у пациентов с артериальной гипертонией проходит в среднем около 20 лет, в то время как контролируемые клинические исследования редко продолжаются дольше 5-7 лет. Следовательно, для оценки эффективности в таком случае требуются промежуточные критерии, более динамичные, но, тем не менее, достоверно связанные с конечными. Долгое время единственным таким критерием был уровень артериального давления, поскольку только для него была достоверно доказана связь с показателями заболеваемости и смертности гипертоников. В настоящее время аналогичная связь доказана для целого ряда показателей, получивших название факторы риска, среди которых первое место занимают поражения органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка, поражение почек (микроальбуминурия), цереброваскулярные нарушения и др. Следовательно, оценка эффективности антигипертензивного препарата должна учитывать не только снижение артериального давления, но и его непосредственное влияние на патологические процессы в органах-мишенях, например способность вызывать редукцию гипертрофии левого желудочка. В последнем докладе Комитета экспертов ВОЗ по артериальной гипертонии, опубликованном в 1996 г. сказано: «абсолютная эффективность лечения зависит от величины суммарного риска развития сердечнососудистых заболеваний». С этих позиций эффективный антигипертензивный препарат должен обладать не только хорошим гипотензивным действием, но и не менее выраженным влиянием на патологические процессы в органах-мишенях: сердце, почках, головном мозге, определяющие повышенную заболеваемость и смертность в гипертензивной популяции. В этом отношении получено много данных о влиянии препаратов на сердце и почки и очень мало об их действии на головной мозг и мозговое кровообращение, особенно в отношении новых препаратов, какими являются ингибиторы АПФ.

Второй аспект связан с тем, что при планировании лечения конкретного пациента врачу недостаточно просто знать о способности того или иного препарата влиять на поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии, но необходимо иметь возможность и способы достоверно и точно прогнозировать выраженность такого действия у данного больного. Практически такая задача сводится к поиску взаимосвязей между характером и выраженностью эффектов препаратов в отношении органов-мишеней и индивидуальными характеристиками пациентов (то есть свойствами или признаками, принимающими разные значения для разных пациентов) Наиболее простым способом для этого является изучение зависимости вышеуказанных эффектов препарата от параметров, определяемых при стандартных клинических обследованиях больных исходно и на фоне пробного курса терапии.

К настоящему времени накоплено большое количество данных о влиянии препаратов на патологические процессы в органах-мишенях при артериальной гипертонии. Однако, эти данные ограничиваются только констатацией факта наличия взаимосвязей и не содержат информации о точной прогностической значимости таких взаимосвязей, которые позволили бы предсказывать эффективность лечения в каждом конкретном клиническом случае.

Цель исследования:

Изучить гипотензивную эффективность рамиприла, его влияние на патологические процессы в органах-мишенях при эссенциальной артериальной гипертонии, а также возможность прогнозировать характер выраженность этого влияния на основании данных клинического обследования пациентов.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние рамиприла при курсовом лечении в течение 3-х месяцев на АД по данным его офисных измерений и суточного мониторирования.

2. Изучить влияние препарата при курсовом лечении на массу и функцию левого желудочка по данным эхокардиографии и допплеркардиографии.

3. Изучить влияние рамиприла на функцию почек по данным динамической сцинтиграфии почек с Тс-99м-ДТПА.

4. Изучить влияние рамиприла на церебральную гемодинамику по данным допплерографии внутренних сонных артерий.

5. Используя методы одномерной и многомерной статистики изучить возможность количественного прогноза клинических эффектов рамиприла и определить наиболее значимые прогностические критерии структурно-функциональных изменений в органах-мишенях под влиянием 3-х месячного курса лечения препаратом.

Научная новизна.

Получены новые научные факты о влиянии рамиприла на кровообращение в полушариях головного мозга.

Обнаружено, что редукция гипертрофии левого желудочка, нормализация фильтрационной функции почек и кровотока по сонным артериям под влиянием рамиприла не зависит от принимаемой дозы препарата.

Доказана возможность достоверного количественного прогноза терапевтических эффектов антигипертензивных препаратов по данным о характере и выраженности исходных нарушений и результатам суточного мониторирования АД.

Основные положения, выносимые на защиту.

Рамиприл оказывает сбалансированное нормализующее действие на скорость кровотока по полушариям головного мозга у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией.

Рамиприл оказывает сбалансированное нормализующее действие на фильтрационную функцию почек у пациентов с эссенциальной гипертензией.

Регрессия гипертрофии левого желудочка под действием рамиприла может быть достоверно количественно предсказана исходно до назначения препарата по данным клинического обследования и значению массы левого желудочка.

Влияние рамиприла на мозговое кровообращение, фильтрационную функцию почек, массу левого желудочка и внутрисердечную гемодинамику' у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией, зависит, в первую очередь, и независимым образом, от исходной выраженности изменений этих параметров, значительно меньше от степени снижения артериального давления и не зависит от дозы препарата.

Использование пола, возраста, антропометрических и анамнестических данных пациентов, а также результатов суточного мониторирования артериального давления в дополнение к данным об исходной выраженности патологических изменений в органах-мишенях и степени гипотензивного эффекта значительно повышает точность предсказания вышеуказанных эффектов рамиприла и делает возможным достоверный количественный прогноз редукции гипертрофии левого желудочка и изменений скорости кровотока по полушариям головного мозга под влиянием лечения данным препаратом.

Практическая значимость работы.

Обнаруженное сбалансированное нормализующее действие рамиприла на полушарное кровообращения головного мозга и фильтрационную способность почек у больных эссенциальной артериальной гипертензией служит основанием для его использования с целью профилактики гипертонической энцефалопатии и почечной недостаточности у пациентов с высоким риском развития указанных осложнений.

Вследствие выявленной независимости регрессии ГЛЖ под действием рамиприла от дозы препарата и степени снижения артериального давления, для предупреждения и коррекции гипертензивного поражения левого желудочка могут быть использованы, минимальные дозы прпарата

Продемонстрирована возможность достоверного количественного прогноза эффектов антигипертензивного лечения методами многофакторного статистического анализа на примере вывода формулы для количественного предсказания величины регрессии ГЛЖ под действием рамиприла.

Апробация работы.

Материалы работы доложены на юбилейной научной конференции, посвященной 15-тилетию Томского НИИ Кардиологии: «Современные проблемы кардиологии» (г. Томск, 1995); юбилейной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Д. Д. Яблокова (Томск, 1996), на I Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 1997).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Материалы и методы

Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании.

Критерии включения пациентов в исследование:

• уровень артериального давления в покое не менее 160/95 мм рт. ст.;

• возраст пациентов в пределах 30-60 лет;

• установленный по результатам расширенного клинико-инструментального обследования диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии, соответствующий понятию эссенциальной артериальной гипертонии.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• симптоматический характер артериальной гипертонии;

• наличие явных органических поражений органов-мишений (инфаркт миокарда, инсульт, стенозирующий атеросклероз коронарных и сонных артерий и т.д.);

• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, сопровождающихся тяжелой функциональной недостаточностью органов и тканей;

По вышеуказанным критериям в исследование было включен 81 пациент. Из них 3 пациента прекратили прием препарата вследствие выраженных побочных эффектов (отек Квинке - 1;выраженная гипотензия при использовании минимальной дозы - 1;появление стенокардии напряжения - 1); 11-ти пациентам вследствие отсутствия гипотензивного эффекта и плохого общего самочувствия в соответствии с протоколом клинической апробации препарата к лечению был добавлен гипотиазид и они были исключены из исследования; 7 пациентов не явились для контрольного обследования, контакт с ними был потерян.

Таким образом, в исследовании приняло участие 60 пациентов, 35 мужчин и 25 женщины в возрасте от 21 до 53 лет. По классификации ВОЗ, разработанной совместно с International Hypertension Society от 1993 г., пациенты, принимавшие участие в исследовании, принадлежали, главным образом, к умеренной и тяжелой ЭАГ.

Протокол исследования

Исследование проводилось параллельно клинической апробации препарата Тритаце фирмы Hoechst АС(Германия) в соответствии с утвержденным протоколом. В течение 10 дней с момента поступления пациента в отделение (период элиминации) выполнялось расширенное клиническое обследование, по результатам которого пациенты отбирались для включения в исследование. В течение этого времени пациенты не принимали антигипертензивных препаратов. Затем всем пациентам, включенным в исследование, назначался рами-прил в дозе 2.5 мг в сутки, при отсутствии гипотензивного эффекта через 3 недели доза увеличивалась вдвое и в дальнейшем не менялась вне зависимости наступал гипотензивный эффект или нет в течение 12 недель. При отсутствии гипотензивного эффекта через 3 недели части пациентам в целях выполнения протокола клинической апробации к лечению добавлялся гипотиа-зид в дозе 50 мг/сут, однако в последствии такие пациенты исключались из анализа. По истечении 12 недель лечения больные снова поступали в отделение для повторного обшеклинического обследования и проведения специальных методов исследования. В конце периода элиминации и через 12 недель лечения всем больным проводилось эхокардиография в М-режиме, импульсная доплеркардиография, допплерография сонных артерий, динамическая сцинтиграфия почек, суточное мониторирование АД, а также рутинное клиническое обследования для контроля возможных побочных эффектов. Офисное измерение артериального давления проводилось стандартизованным способом, как среднее из трех последовательных измерений, в первый день поступления больного в отделение, для исключения известного влияния стационарного режима на его уровень.

Методы исследования.

Эхокардиография.

Измерение параметров левого желудочка проводилось в М-режиме. Для оценки ГЛЖ рассчитывались следующие показатели:

масса миокарда левого желудочка по формуле Devereux: ММЛЖ (г) = 1.04 х [(КДР+МЖП+ЗС)3 - (КДР)3] - 13.6; относительная толщина стенки ЛЖ (ОТС): ОТС = 2 х ЗС/КДР; площадь поперечного сечения ЛЖ (ППС): ППС = п х [(МЖП+ЗС+КДР)2-КДР2].

ФУ и ФВ рассчитывались общепринятым способом с использованием встроенного программного обеспечения.

Допплеркардиография.

Импульсная допплерография трансмитрального тока крови в диастолу выполнялась из апикальной позиции, обеспечивающей четырехкамерный вид с тщательной настройкой направления до получения наибольших скоростей. Учитывая, что даже небольшие изменения в ЧСС могут значительно воздействовать на трансмитральный кровоток, для допплерографических измерений записывалось не менее 10-ти R-R интервалов. Параметры трансмитрального кровотока рассчитывались в соответствии со стандартной техникой. В качестве конечных результатов брались средние значения 3-х измерений.

Допплерография сонных артерий.

Скорости кровотока измерялись во внутренней сонной артерии на уровне бифуркации общей сонной артерии при ее хорошей визуализации. С помощью встроенного программного обеспечения, использующего стандартные формулы. рассчитывались следующие параметры скорости:

• ПС - максимальная линейная скорость, соответствующая систолическому выбросу ЛЖ;

• КДС - минимальная линейная скорость, соответствующая концу диастолы ЛЖ;

• СС - средняя линейная скорость на протяжении всего сердечного цикла;

• ПИ - пульсовой индекс: ПИ = (ПС - КДС)/СС

• ОСК - объемная скорость: ОСК = СС х диаметр артерии.

Динамическая щнптиграфия почек с определением СКФ.

Исследование проводилось на гамма-камере «Омега 500» (фирмы «Technicare» США-Германия) с использованием Тс99т-ДТПА.

Покадровая сцинтиграфическая съемка проводилась в течение 20 минут при продолжительности одного кадра 60 сек в положении сидя, при этом детекторная головка гамма-камеры устанавливалась над областью, охватывающей практически весь корпус пациента, включая область почек. Размер матриц изображения - 64x64 пиксел. Расчет СКФ был основан на методе, предложенном Schlegel [93], позднее модифицированном Gates [45], при котором СКФ рассчитывается раздельно по скорости нарастания интенсивности излучения над областью каждой почки, отражающей скорость накопления введенной радиоактивности в канальцевой системе почки, в течение первых 2-3-х минут (когда выведением препарата из почек можно пренебречь), исходя из точного значения введенной радиоактивности, без использования проб крови или мочи.

Суточное мониторирование артериального давления.

Для проведения исследований была использована. Измерение артериального давления проводилось аппартом Tonoport II, фирмы Hellige (Германия) аускультативным методом, при этом микрофон располагался над областью плечевой артерии, а тоны Короткова воспринимались только в том случае, если они совпадали по частоте с ЧСС, получаемой одновременно по электродным отведениям, входящим в состав системы, что обеспечивало высокую точность измерений. В режиме: 48 измерений в течение 24 часов с интервалом в 30 мин.

Определялись следующие параметры:

• среднее по часам систолическое артериальное давление, как среднее 2-х измерений в течение часа;

• среднесуточное систолическое артериальное давление, как среднее всех сделанных измерений: СР.-СУТ.САД ^САД+САДг+.-.+САДО/п, где САД - значения отдельных измерений сделанных прибором за период работы, an- число таких измерений;

• среднесуточное диастолическое артериальное давление (СР.-СУТ.САД) аналогичным образом;

• ночное снижение систолического артериального давления как относительное уменьшение средне ночного САД по сравнению со среднедневным, при этом ночной период определялся как отрезок времени с 22.00 до 6.00: НОЧН.СН.САД = (среднедневное САД - средне ночное САД)/среднедневное САД;

• ночное снижение диастолического артериального давления (НОЧН.СН.ДАД) аналогичным образом;

• коэффициент вариабельности систолического артериального давления:

дартное отклонение, САД - текущие измерения делаемые прибором в течение суток, п - общее количество измерений за сутки; • коэффициент вариабельности диастолического артериального давления (КВДАД) аналогичным образом.

Методы математической обработки полученных данных.

Обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica for Windows 5.0, StatSoft, Inc. 1995 на компьютере IBM PC/AT. Определение достоверности динамики количественных признаков, характеризующих структурно-функциональное со

КВСАД = SD/СР.-СУТ.САД, где SD =

- стан-

п

стояние органов-мишеней, под влиянием лечения проводилось с помощью парного ^критерия для зависимых выборок. Оценка влияния, оказываемого на динамику значений признаков, различными факторами проводилась методом сравнения подгрупп, выделенных в соответствии с интервалами значений, изучаемого фактора; а также с помощью вычисления коэффициентов парной корреляции. Возможность однофакторного прогноза оценивалась по значению Я2 (квадрата коэффициента парной корреляции для соответствующего признака). Определение собственного независимого влияния каждого фактора на динамику исследуемых признаков и ранжирование факторов по величине их влияния выполнялось на основе вычисления коэффициентов парциальной корреляции в уравнении множественной регрессии. Точность многофакторного прогноза определялась по значению суммарного Я2 для линейной регрессионной модели.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Гипотензивный эффект рампприла.

При использовании указанных доз препарата гипотензивный эффект наблюдался у 73%(44 из 60 пациентов), что соответствует данным литературы. По данным суточного мониторирования гипотензивный эффект отмечен у 65 % пациентов и отсутствовал у 35%..

Таблица 1

Динамика офисного АД вцелом по группе обследованных пациентов.

САД мм рт.ст. ДАД мм рт.ст.

шах 1ШП М±8Б шах тт М+БО

Исходно 245 140 180.8 ±22.9 160 90 110.8 ±11.8

Через 3 мес.лечения 190 120 147.4 ±19.1 125 70 98.0 ±11.3

Значимость снижения, р 6.2Е-17 1.4Е-11

По данным группового сравнения и корреляционного анализа достоверное влияние на выраженность гипотензивного эффекта, оказывал только исходный уровень АД (г=0,70; р<0.01 для САД и г=0,50; р<0.05 для ДАД). Достаточно выраженная, хотя и недостоверная отрицательная взаимосвязь наблюдалась между степенью снижения АД под влиянием рамиприла и массой тела пациентов.

Для оценки собственного независимого влияния (прогностической значимости) различных факторов (исходные уровни АД, пол, возраст, рост, вес пациентов, длительность АГ) на величину гипотензивного эффекта и возможности его точного количественного прогноза на по значениям этих признаков было построено уравнение множественной регрессии, согласно которому соб-

ствсннос, независимое от других факторов достоверное положительное влияние на снижение АД как систолического, так и диастолического оказывали только его исходные уровни (кэффициенгы парциальной корреляции 0,62 и 0,39 соответственно). Достаточно близко к достоверному снижение ДАД отрицательно зависело от возраста. Ни вес пациентов, ни длительность АГ не оказывали влияния на выраженность гипотензивного эффекта рамиприла. Суммарный Я2 равен 0,44 для САД и 0.34 для ДАД, что не позволяет надежно предсказывать снижение АД на фоне лечения по имеющимся данным, однако, метод позволил выявить независимый характер прогностической значимости исходных уровней АД.

По результатам мониторирования АД регулярный прием рамиприла вызывал значимое снижение среднесуточного АД, как систолического, так и диастолического.

Таблица 2

До лечения После лечения

М+ББ М+ББ Р

СР.-СУТ. САД 145.42±21.18 135.71+16.63 0.004

СР.-СУТ. ДАД 95.33±13.09 88.65+10.65 0.004

КВ САД 0.096±0.03 0.11±0.03 0.06

КБ ДАД 0.109+0.02 0.12±0.02 0.002

НОЧН.СН. САД % 7.8±6.8 7.6±8.4 0.86

НОЧН.СН. ДАД % 6.5±5.8 6.8±8.4 0.86

По результатам корреляционного анализа, снижение среднесуточных значений АД прямо зависело от своего исходного уровня, достоверно для САД и почти достоверно для ДАД (0,65; р<0.01 и 0,44; р<0.05 соответственно), а также хотя и недостоверно, но достаточно явно - от длительности АГ (коэффициенты парной корреляции 0,36 для САД и 0,46 для ДАД). Для мультфакторного прогноза динамики суточного АД под влиянием рамиприла и определения ее независимых предикторов (факторов имеющих собственное независимое влияние на исследуемую величину) была использована множественная регрессия. Полученные коэффициенты суммарной детерминации И2 (0,17 и 0,16) не достаточны для количественного прогноза, однако, обнаружилось достоверное независимое отрицательное влияние роста пациентов на снижение среднесуточных значений АД (коэффициенты парциальной корреляции - ОД4; р<0.01 для САД и 0,34; р<0.05 для ДАД).

Мониторирование, кроме того, позволяет получить суточный профиль АД. Ниже представлены средние по часам значения АД в обследованной группе до и после лечения. Как видно из приведенных данных снижение АД под действием рамиприла наблюдается на протяжении всех суток, однако более вы-

ражено в дневные и вечерние часы и минимально в ночное время. Хорошо выражено гипотензивное действие рамиприла также во время утреннего подъема АД (07.00-09.00).

Почасовое САД до (верхняя кривая) и после (нижняя кривая) лечения ра-миприлом:

Почасовое ДАД до и после лечения рамиприлом (обозначения те же)

На графиках хорошо видно, что рамиприл не нарушает нормальный цир-кадный ритм АД.

Таблица 3

Почасовое САД при суточном мониторировании на фоне лечения рамиприлом (средние значения по всей группе обследованных): __

Время до ч/з 3 мес. Разница до ч/з 3 мес. Разница

суток дечения лечения мм рт.ст дечения лечения мм рт.ст.

00.00 147.6±22.2 130.0±20.0 17.6 99.0±15.7 88.2114.9 10.8

01.00 138.3+22.3 131.8+14.1 6.5 94.5±13.2 89.7115.4 4.8

02.00 134.6+25.0 125.5±27.6 9.1 91.0±16.0 87.7117.0 3.3

03.00 137.8+25.1 133.5+22.9 4.3 92.3±17.4 92.4118.6 -0.1

04.00 133.5±21.8 130.4±18.5 3.0 92.5±14.1 83.8115.6 8.8

05.00 135.0±24.1 129.9±16.5 5.1 85.4±16.7 82.3114.6 3.1

06.00 139.8±26.3 128.5±20.7 11.3 91.3+16.0 89.7117.4 1.5

07.00 146.8+24.2 133.4±21.8 13.4 97.2117.4 96.3119.6 0.8

08.00 151.1+22.5 140.5±18.0 10.5 109.0125.9 97.0113.5 12.0

09.00 152.6±21.3 143.7+16.3 8.9 103.0114.0 92.8115.4 10.1

10.00 142.4±16.8 143.Ш6.1 -0.7 100.0112.7 95.8117.2 4.2

11.00 149.3+19.2 142.7±17.8 6.7 105.1116.7 101.4115.0 3.7

12.00 152.7+19.3 138.3±19.0 14.4 109.0117.4 95.6111.3 13.4

13.00 148.6±20.1 142.0115.1 6.6 108.2+18.6 93.8114.2 14.4

14.00 146.3+22.1 136.9+18.8 9.4 100.1112.9 88.3111.5 11.8

15.00 140.5±17.2 125.2+11.7 15.3 95.5114.7 85.7114.0 9.8

16.00 149.5±20.2 128.1±14.7 21.4 102.5113.2 88.2114.9 14.2

17.00 151.9+21.8 136.1+15.9 15.8 101.8117.8 95.3+16.0 6.5

18.00 152.9±22.1 139.1+15.4 13.8 106.2113.3 92.9113.3 13.3

19.00 154.9+22.1 137.5±16.9 17.5 106.2116.8 89.5115.6 16.6

20.00 151.6+27.2 136.2±14.0 15.4 102.9122.0 91.0114.7 11.8

21.00 153.1+25.8 139.6±16.3 13.5 105.1116.4 97.9114.3 7.2

22.00 155.5+25.5 137.2±12.5 18.2 106.8114.3 94.4117.0 12.4

23.00 147.5±22.9 140.2±19.6 7.3 97.5113.8 91.8115.6 5.7

Влияние рамиприла на ГЛЖ

Исходно на фоне увеличения всех показателей, характеризующих ГЛЖ: МЖП, ЗС, ОТС, ППС и ММЛЖ отмечалось снижение ФУ и ФВ, свидетельствующее об уменьшении сократительной способности миокарда. В тоже время показатели диастолической функции оказались повышенными. Таким образом, выраженная ГЛЖ сопровождалась повышенными показателями диастолической функции и небольшим снижением систолической функции, что не соответствует принятой точке зрения о том, что при АГ и ГЛЖ страдает в

первую очередь, и, главным образом, диастолическая функция ЛЖ, а также о том, что изменения Е и А должны быть взаимно противоположны: снижение Е при увеличении А.

Статистически значимых парных корреляций показателей массы и функции ЛЖ с полом, возрастом, ростом, весом, пациентов, параметрами АД и длительностью заболевания выявить не удалось, однако, обратили на себя внимание тенденции к положительной взаимосвязи всех показателей ГЛЖ с возрастом и уровнем среднесуточного ДАД. После исключения в процедуре множественной регрессии взаимного влияния переменных друг на друга степень ГЛЖ достоверно положительно зависела от возраста пациентов (г= 0,38 для ММЛЖ) и отрицательно от вариабельности за сутки систолического АД (г=-0,37 для ППС) и степени ночного снижения диастолического АД (г=-0,32 для ММЛЖ), причем независимым образом.

Показатели систолической и диастолической функций ЛЖ не были значимо связаны ни с одним из использованных в анализе параметров, однако обращает на себя внимания хотя и не достоверное, но достаточно выраженное отрицательное влияние вариабельности ДАД на систолическую функцию ЛЖ.

Рамиприл вызывал значительную и достоверную регрессию гипертрофии левого желудочка, оцениваемую по значениям ЗС, МЖП, ОТС, ППС и массы миокарда ЛЖ.

Таблица 4

Исходно После лечения Р

ЗС 11,47 ±1,74 10,42 ±1,16 3.36Е-05

МЖП 11,33 ±1,94 9,98 ±1,11 1.24Е-07

ОТС 0,46 ±0,11 0,40 ±0,04 0,006

ППС 22,42 ±4,43 19,86 ±2,84 1.1Е-06

ММЛЖ 281.69 ±76.86 247.47 ±48.45 0.001

СР.-СУТ.САД 145.42 ±21.18 135.71 ±16.63 0.004

СР.-СУТ. ДАД 95.33 ±13.09 88.65 ±10.65 0.004

САД 180 ±13.1 155.1 ±22.9 4 х Ю"10

ДАД 110.4 ±11.6 102.4 ±10.9 2.5 х Ю-7

Поиск факторов, влияющих на характер и степень этой регрессии и оценка возможности ее количественного прогноза основании данных о половой принадлежности, возрасте, росте, весе пациентов, длительности АГ и характере гипотензивного эффекта проводилась в несколько этапов. Вначале было выполнено сравнение редукции ГЛЖ в подгруппах с разными интервалами значений переменных, предлагаемых в качестве факторов, на нее влияющих. В следующей таблице представлены данные по подгруппам с разной выраженностью гипотензивного эффекта, при этом не было обнаружено достоверных

различий в степени уменьшения показателей ГЛЖ в группах с отсутствием снижения АД, умеренным и выраженным гипотензивным эффектом (достоверность различий определялась по значениям относительной динамики показателей на фоне лечения для каждого пациента в сравниваемых группах):

Таблица 5

Динамика показателей ГЛЖ по группам в зависимости от степени снижения ДАД в %_

Отсутствие снижения 0-10 мм рт.ст. > 10 мм рт.ст.

ЗС 8.1% 12.7 % 4.5 %

МЖП 17.7 % 14.4 % 4.7 %

отс 4.9 % 14.6 % 4.7 %

ППС 17.5 % 13.6 % 5.1 %

ММЛЖ 16.7 % 11.7% 5.4 %

Эти данные свидетельствуют, что регрессия ГЛЖ под действием рамипри-ла не зависит ни от наличия гипотензивного эффекта, ни от его выраженности. Параллельно, как и прежде, учитывая недостаточную чувствительность сравнительного метода, была рассчитана корреляционная матрица, в соответствии с которой динамика показателей ГЛЖ явно зависела от своего исходного уровня (г колеблется в пределах 0,31-0,46), а динамика ММЛЖ, кроме того, обратным образом зависит от степени снижения среднесуточных значений АД (г=-0,44 для САД и г=-0,59 для ДАД). Поскольку переменные, изучаемые в качестве факторов, влияющих на редукцию ГЛЖ не являются абсолютно независимыми, то для оценки их собственного независимого вклада (прогностической значимости) в уменьшение массы ЛЖ методом множественной регрессии были рассчитаны коэффициенты парциальной корреляции, а также суммарные Я и Я2, определяющие точность количественного прогноза редукции ГЛЖ по всей совокупности используемых для прогноза параметров. Согласно результатам регрессионного метода основным фактором, достоверно влияющим на выраженность уменьшения ГЛЖ под действием рами-прила, является ее исходный уровень: для всех показателей ГЛЖ характерна прямая зависимость от своего исходного уровня (коэффициент парциальной корреляции между относительной динамикой ММЛЖ и ее исходным уровнем, (г=0,52; р<0,001), для других параметров ГЛЖ г колебался в пределах 0,250,48. Пол пациентов является другим независимым фактором, влияющим на динамику ГЛЖ при лечении рамиприлом: для мужчин характерно более выраженная регрессия ГЛЖ, достоверная по значениям показателей ММЛЖ (г=-0,38; р<0,01) и ППС (г=-0,30; р<0,05) и близкая к достоверной по значениям ЗС и МЖП. Рост пациентов также является независимым фактором положительным образом действующим на степень регрессии ГЛЖ по значениям

показателей ЗС (г=0,31; р<0,05) и ОТС (г=0,29; р<0,05). Среди факторов, влияние которых не достигает уровня статистической значимости, но имеет близкое к нему значение, выделяются 4 параметра: ночное снижение САД и ДАД, увеличение которых обладает противоположным эффектом на уменьшение ГЛЖ под действием рамиприла (отрицательным и положительным соответственно), вес, отрицательно влияющий на степень уменьшения показателей ГЛЖ, и снижение вариабельности ДАД, также отрицательно связанное с уменьшением показателей ГЛЖ. Не обнаружено никакой более или менее выраженной связи регрессии ГЛЖ с выраженностью гипотензивного эффекта.

Таким образом, проведенный анализ позволил выявить совокупность всех в соответствии с имеющимися данными значимых независимых предикторов регрессии ГЛЖ под влиянием рамиприла и распределить их в порядке предсказательной мощности.

Тем не менее, для практических целей количественного прогноза уравнение регрессии, содержащее 15 членов в соответствии с 15-ю факторами использованными в анализе достаточно громоздко. Поэтому следующим шагом было, жертвуя уникальностью коэффициентов, уменьшить число членов уравнения регрессии без существенной потери степени общей связи. Это было реализовано с помощью комбинации поэтапного увеличения набора переменных с последовательным исключением отдельных переменных из используемого на данном этапе набора методом обратной пошаговой регрессии таким образом, чтобы коэффициент суммарной детерминации R2 оставался достаточно высоким, а уравнение стало намного менее громоздким.

На первом этапе для целей количественного предсказания были использованы значения исходной ММЛЖ и динамики офисного АД (при этом в виду малого количества переменных исключения не требовалось):

Уравнение регрессии при этом имеет вид:

УМЕНЬШЕНИЕ ММЛЖ = -0,23 + 0. 0013 х ММЛЖИСходно - 0,14 х СНИЖЕНИЕ ДАД - 0. 008 х СНИЖЕНИЕ САД

Однако, точность такого прогноза (оцениваемая по значению суммарного R2) невелика, всего лишь 29%, что не позволяет использовать эту формул}' в практических целях.

На втором этапе к использованному ранее набору переменных были добавлены пол, возраст, рост, вес пациентов и длительность АГ, что позволило улучшить точность прогноза более чем в 2 раза (методом обратной пошаговой регрессии переменные, мало влияющие на R2 исключены), точность прогноза при этом составила 65%, то есть ±17,5%:

Уравнение регрессии в этом случае:

УМЕНЬШЕНИЕ ММЛЖ = 30,57 + 0,0013 х ММЛЖИСходно - 0,32 х ПОЛ + 0,01 х РОСТ - 0,005 х ДЛИТЕЛЬНОСТЬ АГ - 0,003 х ВЕС

В соответствии с этим уравнением редукция массы ЛЖ под влиянием ра-миприла может быть достоверно (р<0.00045) предсказана с точностью 65% (то есть ±17,5%) до начала лечения по значениям исходной массы ЛЖ, пола, роста, веса и длительности АГ.

На третьем этапе набор переменных была дополнен параметрами динамики суточного АД, что позволило повысить точность прогноза до 88%, или ±3,7% соответственно (переменные, мало влияющие на К2 исключены методом обратной пошаговой регрессии):

Уравнение регрессии при этом приобрело вид: УМЕНЬШЕНИЕ ММЛЖ = -0,26+0,001 х ММЛЖИСходно + 0,004 х УВЕЛИЧЕНИЕ НОЧН.СН. ДАД - 0,297 х СНИЖЕНИЕ СР.-СУТ.ДАД - 0,04 х УВЕЛИЧЕНИЕ НОЧН.СН.САД

В соответствии с этим результатом редукция массы ЛЖ может быть достоверно (р<0.002) предсказана по значениям исходной массы ЛЖ и динамики параметров суточного АД на фоне пробного курса терапии.

Влияние рамипрнла на функцию ЛЖ у больных ЭАГ.

Однозначных достоверных изменений показателей диастолической и систолической функций на фоне лечения выявлено не было. По данным корреляционного и регрессионного методов динамика функциональных показателей зависела только от своего исходного уровня. Другими словами, редукция гипертрофии ЛЖ не была связана с изменением его функции.

Таблица 6

Исходно После лечения Р

ФУ 36.2 ±5.5 37.4 ±3.4 0.39

ФВ 59.9 ±7.5 61.7 ±4.2 0.35

Е 82.1 ±21.2 77.6 ±16.6 0.39

А 73.0 ±19.3 68.7 ±16.9 0.32

Е/А 1.15 ±0.27 1.18 ±0.31 0.61

Влияние рамипрнла на функцию почек.

Исходно у большинства пациентов наблюдалось ухудшение фильтрационной функции почек, что свидетельствует о наличии достаточно выраженных изменениях в почках и повышенном риске развития почечной недостаточности. Эвакуаторная функция находилась в пределах нормы или нарушена незначительно.

17

Таблица 7

СКФ и период полувыведения исходно в целом по группе обследованных па-

циентов^

М +SD N % пациентов со снижением СКФ/увеличением Т1/2

СКФ мл/мин 78,32 ±26,96 110-130 85,0

Т 1/2 мин 15,55 ±9,57 <18 26,53

На фоне лечения, несмотря на снижение АД, СКФ увеличивалась, хотя и статистически незначимо, ТШтакже имел недостоверную тенденцию к увеличению. У мужчин абсолютные значения СКФ были несколько выше, чем у женщин.:

Таблица 8

Динамика СКФ и Т1/2 на фоне лечения рамиприлом.

СКФ Т1/2

Исходно Ч/з 3 мес. лечения Исходно Ч/з 3 мес. лечения

В целом 79.7±28.7 87.2±28.4 16.3+10.0 16.8±9.8

Мужчины 83.4±33.7 90.4±27.4 16.1+8.6 17.0±8.3

Женщины 70.7±14.7 81.7±30.7 14.3+7.1 16.7±11.6

Учитывая наличие прямо противоположных изменений почечных функций у разных пациентов, было выдвинуто предположение о наличии их неслучайной разнонаправленной динамики у разных пациентов. Учитывая то, что в исследование включались пациенты с отсутствием выраженных заболеваний почек с нарушением эвакуаторной функции, а также то, что основным и главным проявлением патологических изменений при ЭАГ является изменение СКФ, а изменение Т1/2 связано и практически полностью зависит от СКФ были сформированы 2 группы в зависимости от характера динамики СКФ на фоне лечения: 1-я группа - с увеличением СКФ и вторая со снижением СКФ. Далее обе группы сравнивались между собой: Как видно из таблицы группы достоверно отличались только по исходному уровню СКФ и близко к достоверному по уровню исходного ДАД, причем положительной динамике СКФ соответствовал низкий исходный уровень, а отрицательной - высокий, что предполагает наличие обратной зависимости между динамикой СКФ на фоне лечения и ее исходным уровнем. Таким образом, тип изменений СКФ под влиянием рамиприла не был связан с выраженностью гипотензивного эффекта, но достоверно зависел от своего исходного уровня. Анализ корреляционной матрицы также показывает наличие хотя и недостоверной, но достаточно выраженной обратной зависимости динамики СКФ от своего исходного уровня (г=-0.49) и положительной от возраста (к=0.36).

Таблица 9

Сравнительный анализ по группам пациентов с положительной и отрицательной динамикой СКФ.__

Меап Меап

Группа 1 Группа 2 Р

СКФ 63.2417 98.4111 0.008660

ДАД ИСХОДНО 108.7500 116.1111 0.161523

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ АГ 11.6364 8.2857 0.373817

ГОСТ 169.8571 164.0000 0.415099

СНИЖЕНИЕ ДАД 0.0849 0.1225 0.451654

САД ИСХОДНО 185.0000 177.7778 0.452295

ВОЗРАСТ 47.0000 43.2222 0.456691

ДОЗА 3.7500 4.1667 0.470252

ПОЛ 100.6667 100.5556 0.625069

УВЕЛИЧЕНИЕ ФУ 0.0112 0.0366 0.625627

УВЕЛИЧЕНИЕ ФВ 0.0078 0.0247 0.666660

СНИЖЕНИЕ САД 0.1880 0.1670 0.681062

ВЕС 81.4286 79.2500 0.860327

Т1/2 18.7792 18.7944 0.997830

Динамика периода полувыведения достоверно была связана только со своим исходным уровнем, также обратной связью (г=-0,47; р<0.001).

Ниже обнаруженная взаимосвязь динамики СКФ и ее исходного уровня проиллюстрирована графически:

СКФ

Для оценки прогностического значения исходного уровня СКФ, а также других возможных предикторов динамики СКФ под влиянием рамиприла был использован метод множественной регрессии, который обнаружил наличие достоверной обратной связи динамики СКФ со своим исходным уровнем (г=-0,54; р<0.001), положительной - со снижением среднесуточного САД (г=0,36; р<0.005)и отрицательную - со снижением среднесуточного ДАД (г=-0,31;

р<0.001). Суммарный R2 при этом равен 0,43, оставляя ошибку >±25%. Из этих 43% общей взаимосвязи 20% обусловлено исходной СКФ, снижением САД и ДАД, величиной принимаемой дозы препарата; 10% обусловлено переменными: рост, вес, возраст, пол пациентов, длительность АГ; 13% связано с динамикой параметров суточного АД. Таким образом, и в этом случае добавление тривиальных данных клинического обследования (пол, возраст и т.д.) позволяет улучшить точность предсказания, равно как и данных об изменении показателей суточного АД

Головной мозг

Нарушения мозгового кровообращения являются одним из основных осложнений артериальной гипертонии (АГ), и при отсутствии адекватного лечения согласно данным, полученным до появления антигипертензивных препаратов, являются причиной смерти в 9-13% случаев в данной группе больных [Frant, Groen. 1950 ; Bechgaard, 1946]. К сожалению, функциональная оценка мозгового кровообращения до настоящего времени остается чрезвычайно трудной задачей, требующей использования сложного дорогостоящего оборудования и высококвалифицированного персонала и применяется, как правило, в научной деятельности. В настоящей работе была изучена возможность косвенной оценки мозгового кровообращения методом доплерографии сонных артерий у больных АГ путем последовательного проведения данного исследования и эцефалоангиосцинтиграфии с Тс04, и сравнения полученных параметров каротидного кровотока по результатам допплерографин и показателей мозговой гемодинамики по данным сцинтиграфии. с использованием метода множественной регрессии. Всего в анализ включено 28 таких парных исследований. При этом было обнаружено, что среднее время циркуляции по полушарию было достоверно связано с конечно-диастолической скоростью в гомолатеральной сонной артерии, а также достаточно близко к достоверному уровню - с пульсовым индексом.

Таблица 10

Фрагмент корреляционной матрицы, отражающий взаимосвязи между показателем скорости полушарного кровотока по данным энцефалоангиосцинти-

СР.ВРЕМЯ ЦИРКУЛЯЦИИ РФП ПО ПОЛУШАРИЮ

ПС -0.35

КДС -0.60*

пи 0.51*

ОС -0.21

ЩС Г^'льсошшидасс

Для оценки собственного влияния КДС и ПИ на скорость полушарного кровотока был использован метод множественной регрессии, по результатам которой собственным независимым влиянием на кровоток по полушариям обладает только КДС (г=-0,35; р<0,05). Это говорит о том, что парная корреляционная взаимосвязь менаду средним временем циркуляции по полушариям и пульсовым индексом по большей части обусловлена его зависимостью от КДС, а не его собственным влиянием.

Правильность проведения данного сравнительного исследования и принципиальная сопоставимость сцинтиграфических и допплерографических результатов подтверждается наличием достоверной независимой статистической связи между артериальным временем, то есть усредненным временем движения болюса по отрезку общая сонная артерия - полушарие, отражающим кровоток по сонным артериям и объемной скоростью кровотока по сонным артериям по данным допплерографии (г=-0,42; р<0,01).

Учитывая, что среднее время циркуляции обратно пропорционально объему крови протекающему по полушарию в единицу времени, а также достаточную значимость такой линейной модели (р<0.05), то можно рассматривать конечно-диастолическую скорость тока крови в сонной артерии как приемлемый косвенный показатель для сравнительной оценки объемного кровотока по полушарию вцелом.

Таким образом, допплерография сонных артерий может быть использована как скрининговый метод для выявления нарушений кровотока по полушариям головного мозга у больных ЭАГ, а также как легкодоступный способ динамического наблюдения за его изменениями на фоне проводимой терапии.

В данной работе допплерография сонных артерий была использована для оценки влияния 3-х месячного курса терапии рамиприлом на мозговое кровообращение.

Влияние рамиприла на кровоток по сонным артериям.

Результаты допплерографической оценки кровотока по сонным артериям до и после лечения рамиприлом приведены в следующей таблице (использованы средние значения между правой и левой артериями):

Таблица 11

Динамика параметров каротидного кровотока на фоне лечения рамиприлом

До лечения После лечения

М ±БО М+БО Р

Пульсовой индекс 2.4 ±1.1 2.0 ±0.8 0.037

Пиковая (систолическая) скорость 90.7 ±16.6 87.6 ±16.5 0.276

Конечно-диастолическая скорость 28.7 ±9.2 30.7 ±8.1 0.535

Средняя скорость 59.5 ±11.9 52.3 ±10.3 0.001

Объемная скорость 19.5 ±4.2 20.0 ±3.6 0.170

Достоверное снижение пульсового индекса и средней скорости при отсутствии изменений объемного скорости кровотока отражает увеличение эластичности артериальных стенок и диаметра сосуда, поскольку, чем больше растягивается артерия во время систолы ЛЖ, тем меньше линейная скорость движения того же объема крови в этот момент (пиковая скорость) за счет большего поперечного сечения артерии. При этом объемная скорость кровотока в артерии определяется в основном пропускной способностью микроциркуляторного русла, изменяющейся в соответствии с потребностью обслуживаемых органов и тканей в кислороде под действием механизмов ауторегуляцни. Эластичность сосудистой стенки зависит от двух разных факторов: мышечного тонуса, обусловленного АД и физических свойств материала стенки, обусловленных соотношением мышечных и коллагеновых волокон, и следовательно, ее изменение может зависеть как от снижения АД, так и от непосредственного влияния рамиприла на структуру артериальной стенки. Для раздельной оценки влияния различных факторов: снижения АД под действием рамиприла, изменения параметров его суточного профиля, возраста, пола, роста, веса пациентов, длительности АГ на характер изменений эластичности артериальной стенки по значению пульсового индекса был использован метод множественной регрессии, по результатам которого увеличение эластичности достоверно и независимо связано со своим исходным уровнем (г=-0,55; р<0.001) и увеличением ночного снижения САД (г=0,48; р<0.005). При этом тот факт, что увеличение эластичности артериальной стенки не связано со снижением АД свидетельствует о непосредственном влиянии препарата на структуру сосудистой стенки.

Кроме обнаруженных достоверных изменений ПИ и СС отмечается также небольшое и недостоверное увеличение КДС, ОС и снижение ПС на фоне лечения рамиприлом, которые также были проверены на наличие неслучайных разнонаправленных изменений методом кластерного анализа значений относительной динамики этих показателей на фоне лечения рамиприлом. Случаи группировались одновременно по значениям всех трех показателей скорости. По результатам кластерного анализа были получены 3 группы, достоверно отличающиеся друг от друга по характеру динамики всех трех скоростей:

Метод Ward Евклидовы расстояния

8 7 б 5 4 3 2 1 О

Таблица 12

Численность и средние значения выделенных групп

Группа 1 п=24 Mean Группа 2 п=14 Mean Группа 3 п=9 Mean

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ ПС 0.001223 -0.182378 0.247986

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ КДС 0.097386 -0.264589 0.925981

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ ОС 0.094500 -0.145960 0.342707

По средним значениям вторая группа соответствует отрицательной, первая - фактически нулевой, а третья - положительной динамике показателей. Поэтому, для выявления факторов связанных с противоположным типом изменений кровотока по сонным артериям, сравнивались между собой 2-я и 3-я группы. Тип динамики показателей скорости кровотока по сонным артериям было связан с достоверными различиями в их исходных значениях: меньшим исходным значениям соответствовало увеличение скоростей под влиянием рамиприла, а большим - уменьшение, что соответствует обратной зависимости изменений скоростей кровотока от своих исходных значений.

23

Таблица 13

Сравнительный анализ по группам с противоположной динамикой парамет-

Меап Меап

Группа 3 Группа 2 Р

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ КДС 0.9260 -0.2646 0.000000

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ СС 0.1739 -0.2997 0.000010

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ ПИ -0.192682 0.091713 0.092026

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ ОС 0.3427 -0.1460 0.000058

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ ПС 0.2480 -0.1824 0.000059

КДС 18.8611 34.0357 0.000896

СС 48.5139 64.5982 0.007567

пи 1.4940 1.1448 0.014358

ОС 16.0025 20.6773 0.017841

ПС 78.1667 95.1607 0.038569

РОСТ 170.3333 165.5000 0.232320

УВЕЛИЧЕНИЕ ФВ -0.0211 0.0235 0.385077

УМЕНЬШЕНИЕ КВСАД -0.0792 0.0772 0.388879

ОТН. ИЗМЕНЕНИЕ ФВ 0.6254 0.6011 0.414821

УМЕНЬШЕНИЕ КВДАД -0.1597 -0.2893 0.449648

ВОЗРАСТ 48.6667 46.2143 0.457638

СНИЖЕНИЕ САД 0.2071 0.1674 0.498124

ПОЛ 100.6667 100.5714 0.665553

ВЕС 82.8333 80.2500 0.682844

УВЕЛИЧЕНИЕ НОЧН.СН.ДАД 0.8894 -0.5206 0.770205

СНИЖЕНИЕ ДАД 0.1085 0.1204 0.795834

СНИЖЕНИЕ СР.-СУТ.САД 0.1091 0.0981 0.867654

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ АГ 13.9000 14.7500 0.893178

СНИЖЕНИЕ СР.-СУТ.ДАД 0.1144 0.1206 0.916654

УВЕЛИЧЕНИЕ НОЧН.СН.САД -0.4881 -0.4336 0.940322

Анализ корреляционной матрицы подтверждает наличие достоверной обратной зависимости изменений параметров каротидного кровотока от своих исходных уровней за исключением ПС, для которой значение коэффициента парной корреляции, тем не менее, лишь немного ниже уровня статистической значимости. На следующем этапе с помощью метода множественной регрессии оценивалась величина собственного независимого влияния динамики офисного и суточного АД, пола, возраста, веса пациентов, а также длительности заболевания на изменения параметров каротидного кровотока под влиянием рамиприла.

Результаты регрессионного анализа допилерографических данных продемонстрировали наличие универсальной независимой взаимосвязи изменений скорости каротидного кровотока, в том числе и КДС под влиянием рамиприла от исходного состояния (г=-0,65; р<0.0001). Кроме того, снижение САД независимо от исходного уровня КДС оказывает положительное (г=0,39; р<0.05), а снижение его вариабельности - отрицательное влияние (г=-0,35; р<0.05) на выраженность изменений КДС под влиянием рамиприла.

Обратная зависимость между динамикой КДС и ее исходным уровнем проиллюстрирована на графике, причем область нулевой динамики соответствует исходным значениям в диапазоне 25-35 см/сек, при больших - динамика КДС имеет отрицательный знак, при меньших - положительный. Это соответствует такому характеру изменений, когда размах значений уменьшается и они располагаются более кучно вокруг среднего:

Влияние рамиприла на КДС

Влияние рамиприла га КДС

65

55

45

35

25

15

25 35

КДС исходно

1 -1 4:

Т Мах Мш I I Меап+БО Меап-вБ » Меап

КДС исходно КДС после лечения

Кроме того, динамика КДС оказалась значимо связана положительным образом со снижением САД, и отрицательным с уменьшением вариабельности САД, то есть гипотензивный эффект увеличивал выраженность вышеописанных изменений.

Учитывая выявленную взаимосвязь между КДС и средним временем циркуляции Тс04 по полушариям, можно с определенной выше достоверностью сделать заключение об аналогичных изменениях полушарного кровообращения под влиянием рамиприла, то есть - усиление исходно замедленного и уменьшение исходно усиленного кровотока по полушариям, тем большее, чем сильнее снижение САД.

Количественный прогноз изменений КДС проводился методом пошаговой регрессии. На первом этапе были использованы только показатели исходной КДС и динамики офисного АД. Тем не менее, точность прогноза составила 71,4%, то есть ±14,3% соответственно:

УВЕЛИЧЕНИЕ КДС = 0.71 - -0.03 х КДСисходно + 20.5 х СНИЖЕНИЕ САД -10.6 х СНИЖЕНИЕ ДАД + 0.04 х ДОЗА

Данное уравнение позволяет по исходному значению СКФ и снижению АД на фоне лечения прогнозировать изменение СКФ с достаточной точностью.

Включение параметров пола, возраста, роста, веса и др. не привело к заметному увеличению точности предсказания. Зато добавление параметров суточного АД увеличило точность прогноза до 98%, то есть до ±1,3%

Уравнение регрессии в этом случае имеет вид: ИЗМЕНЕНИЕ КДС = 1,16 - 0,06 х КДСисходно - 0,14 х УВЕЛИЧЕНИЕ НОЧН.СН.САД -1,4 х УМЕНЬШЕНИЕ КВСАД + 4,1 х СНИЖЕНИЕ СР.-СУТ.САД - 3,95 х СНИЖЕНИЕ СР.-СУТ.САД - 0,37 х УМЕНЬШЕНИЕ КВДАД

Достоверность такого прогноза составила р<0,001. Таким образом, использование параметров суточного АД позволяет увеличить точность прогноза на 28%.

К сожалению, в отношении изменений объемной скорости кровотока по полушариям головного мозга в данной ситуации возможен только качественный прогноз, поскольку коэффициент детерминации между КДС и средним временем циркуляции РФП по полушариям составляет только 43%.

В целом, согласно полученным данным основными особенностями влияния рамиприла на органы-мишени у пациентов с ЭАГ были нормализующий характер действия на функциональные показатели, к тому же сбалансированное, то есть как при исходном увеличении, так и при уменьшении и пропорциональное степени отклонения от нормы, а также независимость от принимаемой дозы препарата, что имеет важное в практическом отношении следствие: рамиприл может применяться для профилактики и коррекции поражений органов-мишеней у пациентов с ЭАГ в минимальных дозах, не вызывающих, практически, побочных эффектов. Вторым важным фактом можно считать обнаружение независимости регрессии ГЛЖ от степени гипотензивного эффекта, из чего следует, что рамиприл эффективен, в смысле снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности даже при отсутствии снижения АД.

Выводы

1. Рамиприл обладает достаточно высокой гипотензивной эффективностью у больных с тяжелой и умеренной артериальной гипертензией при курсовом приеме даже в средних дозах, причем степень этого эффекта зависит, главным образом, от исходного уровня АД.

2. Рамиприл оказывает, независимое от величины принимаемой дозы, действие на органы-мишени при эссеншшльной гипертензии: вызывает значительную регрессию гипертрофии левого желудочка, оказывает сбалансированное нормализующее действие при умеренных нарушениях систоли-

ческой и диастолической функций левого желудочка, фильтрационной функции почек и церебральной гемодинамики (по данным каротидной допплерографии).

3. При прогнозировании эффектов, оказываемых рамиприлом на органы-мишени у пациентов с ЭАГ, не имеющих проявлений тяжелой функциональной недостаточности органов и тканей наибольшее предикгорное значение имеет исходная выраженность органных поражений, а для фильтрационной функции почек и церебральной гемодинамики, также и снижение САД.

4. Использование при прогнозировании эффектов, оказываемых рамиприлом на органы-мишени у больных с эссенциальной артериальной гипертонией эффективности рамиприла показателей пола, возраста, роста, веса пациентов, длительности АГ, а также динамики параметров суточного АД значительно повышают точность такого предсказания и позволяют сделать не только качественный, но и достаточно точный количественный прогноз влияния препарата на органы-мишени у пациентов с ЭАГ.

5. Редукция гипертрофии левого желудочка под влиянием рамиприла может быть количественно точно достоверно предсказана уже при назначении лечения по значениям исходной массы левого желудочка, пола, роста, веса пациентов и длительности АГ.

Практические рекомендации.

• Учитывая нормализующее влияние рамиприла на кровоток по полушариям головного мозга, препарат может быть эффективно использован для профилактики дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов с ЭАГ и повышенным риском развития церебро-сосудистых нарушений.

• Учитывая нормализующее влияние рамиприла на СКФ препарат может быть использован для профилактики почечной недостаточности у больных ЭАГ и гипертонической нефропатией.

• Дозонезависимый характер действия рамиприла на органы-мишени при ЭАГ является основанием для использования минимальных доз препарата с целью профилактики и коррекции их поражений

Список литературы, опубликованной по теме диссертации.

1. Pekarsky, 1. N. Vorojtsova, G. V. Semke, S. V. Triss, V. F. Mordovin Effects of ramipril on target organ involvement in essential hypertension. \\ 5th International Conference on Non-invasive Cardiology. Adstracts. Tel-Aviv, Israel, December 17-21, 1995

2. Pekarsky, I. N. Vorojtsova, I. Degay, V. F. Mordovin. Doppler flowmetry in patients with essential hypertension \\ First International Conference on Ultrasound in Vascular Disease. Abstacts. Malmq. Sweden, September 25-27, 1996.

3. С.Е.Пекарский, И.Н.Ворожцова, Г.В.Семке, С.В.Трисс, В.Ф.Мордовин. Влияние рамиприла на объемную скорость кровотока по сонным артериям у пациентов с артериальной гипертонией. \\ Кардиология,- 1996,- N10,-

4. С.Е.Пекарский, И.Н.Ворожцова, В.Ф.Мордовин. Уменьшение гипертрофии левого желудочка, и динамика параметров суточного мониторирова-ния АД под влиянием рамиприла у больных эссенциальной артериально гипертонией. \\ Терапевтический архив,- 1997,- Т.69,- N. 4,- С. 18-20.

5. С.Е.Пекарский, Н.Г.Кривоногов, С.В.Трисс, В.Ф.Мордовин. Особенности ренопротективного действия рамиприла у больных эссенциальной артериальной гипертонией. \\ Клиническая фармакология и терапия,- 1997,- N. 1.

6. С.Е.Пекарский, П.Г.Кривоногое, С.В.Трисс, В.Ф.Мордовин. Влияние рамиприла на функцию почек у больных эссенциальной гипертонией \\ Сборник тез. Клинические и эксперементальные исследования молодых ученых Сибирского отделения РАМН, Новосибирск, 1996, С.90.

7. Пекарский С. Е., Ворожцова И. П., Семке Г. В., Мордовии В. Ф. Рамиприл в лечении больных эссенциальной гипертонией. \\ Тезисы конференции "Современные проблемы кардиологии", Томск.- 1995,- с. 67.

8. С.Е.Пекарский, И.Н.Ворожцова, В.Ф.Мордовин. Уменьшение гипертрофии левого желудочка, динамика офисного и суточного АД под влиянием рамиприла у больных эссенциальной артериально гипертонией. \\ Тезисы 1 Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ, Москва, 20-23 мая1997 г.

9. Мордовии В. Ф„ Трисс С. В., Семке Г. В., Пекарский С. Е Использование суточного мониторирования и пробы с физической нагрузкой для оценки эффективности антигипертензивного лечения. \\ Тезисы конференции "Современные проблемы кардиологии", Томск,- 1995,- с. 64.

10.В.Ф.Мордовии, С.Е.Пекарский, И.Н.Ворожцова, Г.В.Семке, Н.Г.Кривоногов, С.В.Трисс. Эффективность рамиприла для лечения больных с артериальной гипертонией. \\ Сборник тезисов "Сибирский симпозиум по электростимуляции и хирургическому лечению аритмий и сердечной недостаточности", Томск, 1996, С.4-37-138.

Р.29-31.

С. 26-27.

/

/

У/

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - пиковая скорость трансмитрального тока крови в

фазу систолы предсердий АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

Е - пиковая скорость трансмитрального тока крови в

фазу раннего наполнения желудочков ЗС - задняя стенка левого желудочка

КВДАД - коэффициент вариабельности диастолического

артериального давления КВСАД - коэффициент вариабельности систолического ар-

териального давления КДС - конечно-диастолическая скорость тока крови по

сонным артериям ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НОЧН.СН.ДАД - ночное снижение диастолического артериального давления

НОЧН.СН.САД - ночное снижение систолического артериального давления

ОС - объемная скорость тока крови по сонным артериям

ОТС - относительная толщина стенки левого желудочка

ПИ - пульсовой индекс

ППС - площадь поперечного сечения левого желудочка

ПС - пиковая скорость тока крови по сонным артериям

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СР.СУТ.ДАД - среднесуточное диастолическое артериальное давление

СР.СУТ.САД - среднесуточное систолическое артериальное давление

СС - средняя скорость тока крови по сонным артериям

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертония