Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Ралтитрексид в химиолучевом лечении рака головы и шеи

На правах рукописи

Красноперова Людмила Дмитриевна

РАЛТИТРЕКСИД В ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИЙ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

14 00.14 - онкология 14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2007

II

□030В0824

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, Сакаева Дина Дамировна

доктор медицинских наук, Муфазалова Наталья Альбертовна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Липатов Олег Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Сибиряк Сергей Владимирович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2007 г в_часов на заседании диссертационного

Совета К 208 006.01 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н, доцент

ИР Рахматуллина

Актуальность темы

До настоящего времени лечение больных раком головы и шеи (РГШ) остается нерешенной проблемой, о чем свидетельствуют неудовлетворительные показатели 5-летней выживаемости Неудачи лечения этого контингента больных связаны в первую очередь с трудностями излечения больных местнораспространенными формами рака III-IV стадии, удельный вес которых составляет 70-80% По сводным статистическим данным, 3-летняя выживаемость при III стадии составляет 33-52%, при IV стадии - 5-10,9%

Общая смертность на первом году с момента установления диагноза по РФ достигла 40,30%, по РБ - 39,80% [Двойрин В.В и соавт ,1995, Гланц С., 1999] Все это говорит о недостаточной эффективности оказываемой специализированной лечебной помощи Основными проблемами, затрудняющими повышение результативности терапии, являются поздняя выявляемость заболевания, особенности течения процесса (быстрый рост и метастазирование), неудачи в лечении местнораспространенных форм болезни [Важенин А В , 1991, Ахундов АА , 1994]

Большинство исследователей по-прежнему считают, что наиболее радикальным лечением при РГШ остается хирургическое вмешательство [Битюцкий ПГ, 1990, Алферов ВС, 2000] Но возможности самого радикального пособия имеют ряд серьезных ограничений, что связано с анатомо-физиологическими особенностями данной области и особенностями течения злокачественных новообразований головы и шеи Даже при небольших размерах опухоли требуется выполнение сложных, травматичных, расширенных операций По-прежнему высоки показатели летальности, рецидивирования, а выживаемость после радикальных операций - не более 43,0% [Алферов В С , 1993, Дарьялова С JI и соавт , 1989]

Поэтому лучевая терапия по радикальной программе в настоящее время является самым широко применяемым методом противоопухолевого

воздействия при РГШ Около 80,0% первичных больных подлежат тому или иному виду лучевого пособия [Воробьев ЮИ и соавт , 1976; Гулидов И А, 1991]

Однако результаты применения приоритетного лучевого метода нельзя признать удовлетворительными Так, частота рецидивов после радикального облучения достигает 21,20%, а 5-летняя выживаемость не превышает 9,0 — 15,0% [Важенин А В и соавт ,1988, Дарьялова С Л и соавт , 1992]

Одним из немногих реальных способов повышения результативности лучевого лечения является одновременное применение противоопухолевых препаратов [Бяхов М Ю и соавт , 2000] «Золотым» стандартом при этом считается использование цитостатика из группы антиметаболитов - 5-фторурацила [Карасева В В , 1996] Однако фторпиримидины 2 поколения, одним из представителей которых является ралтитрексид, имеют ряд преимуществ уменьшают репопуляцию опухолевых клеток в результате прямого цитостатического действия, улучшают реоксигенацию опухоли и частично синхронизируют фазы ее клеточного цикла [Гилман А Г, 2006] Благодаря этому, фторпиримидины 2 поколения обеспечивают более высокую частоту объективного ответа, укорачивают время до достижения ответа, имеют иной профиль токсичности, позволяющий сохранять тайминг противоопухолевой терапии Вероятно, причиной указанных особенностей ралтитрексида является его прямое повреждающее воздействие на фермент тимидилатсинтетазу То есть ралтитрексид, как и 5-фторурацил, нарушает синтез ДНК, однако механизм указанного эффекта для этих препаратов различен 5-фторурацил препятствует протеканию реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой, а ралтитрексид напрямую повреждает этот фермент Более того, известно, что резистентность к 5-фторурацилу коррелирует с повышенным содержанием в этих опухолях тимидилатсинтетазы [Переводчикова Н И, 2005, Корман Д Б , 2006]

На сегодняшний день доказана клиническая эффективность ралтитрексида при химиолучевом лечении распространенного

колоректального рака Показаниями к применению ралтитрексида являются также рак молочной железы и рак поджелудочной железы

Известно, что разовое облучение в дозе 5 Гр повышает в 13 раз уровень тимидинфосфорилазы в течение 9-ти дней в ксенотрансплантате человеческого рака толстой кишки (\ViDr) и молочной железы (МХ-1) не влияя на активность фермента в нормальных тканях Следовательно, применение ралтитрексида может блокировать, в конечном счете, восстановление радиационных повреждений опухолевой клетки, поскольку тимидинфосфорилаза — один ключевых ферментов репарации постлучевых повреждений Учитывая, что ингибирование тимидинфосфорилазы является одним из универсальных факторов усиления радиопоражаемости злокачественных опухолей, можно ожидать повышения результативности лучевого лечения больных раком головы и шеи в условиях применения ралтитрексида в качестве радиосенсибилизатора [8а\уас1а N е1 а1,1999]

Фторпиримидины 2 поколения (в частности ралтитрексид) имеют ряд преимуществ обеспечивают более высокую частоту объективного ответа, укорачивают время до достижения ответа, имеют иной профиль токсичности, позволяющий сохранять тайминг терапии

Однако методика ХЛЛ РГШ с применением ралтитрексида не разработана, а клинических работ по данной проблеме в доступной литературе нет

Таким образом, большое социальное значение РГШ, возможность повышения результативности самого широко применяемого при этом метода противоопухолевого воздействия - лучевой терапии за счет одновременного использования современного цитостатика ралтитрексида, определяют актуальность проведенного исследования

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности консервативной терапии местнораспространенного рака головы и шеи на основе преимуществ химиолучевого лечения в сочетании с ралтитрексидом Для достижения этой цели в процессе работы решались следующие

задачи-

1 Разработать методику химиолучевого лечения рака головы и шеи с применением ралтитрексида

2 Оценить результативность разработанной методики химиолучевого лечения в контролируемом и рандомизированном исследовании

3 Оценить частоту и тяжесть побочных эффектов противоопухолевого лечения в исследуемых группах

4 Провести анализ показателей иммунитета в исследуемых группах

Научная новизна исследования

1. Разработана новая методика химиолучевого лечения (ХЛЛ) больных раком головы и шеи с использованием препарата ралтитрексид

2 На репрезентативном клиническом материале изучена эффективность методики ХЛЛ с применением ралтитрексида у больных раком головы и шеи

3 В сравнительном аспекте оценен профиль токсичности ХЛЛ с использованием фторпиримидина 1-го поколения (5-фторурацила) и «нового» фторпиримидина — ралтитрексида

4 В сравнительном аспекте изучен иммунологический статус больных раком головы и шеи при лучевой терапии с использованием фторпиримидинов (5-фторурацил, ралтитрексид) и самостоятельной лучевой терапии

Научно-практическая значимость исследования

Обоснована эффективность и безопасность применения фторпиримидина ралтитрексида в радикальной радиохимиотерапии местнораспространенного рака головы и шеи

Разработана и апробирована новая методика химиолучевого лечения больных раком головы и шеи с включением ралтитрексида, которая позволяет значимо улучшить непосредственные результаты лечения больных раком ротоглотки и больных раком головы и шеи IV стадии по сравнению с традиционным курсом лучевой терапии

Установлено, что включение ралтитрексида в программы химиолучевой терапии больных раком головы и шеи сопоставимо по эффективности с применением 5-фторурацила

Применение ралтитрексида в химиолучевой терапии больных раком головы и шеи IV стадии обеспечивает повышение выживаемости пациентов по сравнению с традиционным курсом облучения в сроки наблюдения до 5 лет, уменьшение частоты развития метастазов и продолженного роста опухоли

Показано, что ралтитрексид имеет иной спектр токсичности, чем 5-фторурацил Использование ралтитрексида не усугубляет частоту и тяжесть наиболее грозных гематологических осложнений- лейкопении и нейтропении, а также частоту и выраженность стоматита, одного из серьезнейших проявлений гастроинтестинальной токсичности

Включение в программы химиолучевого лечения больных раком головы и шеи ралтитрексида, как и 5-фторурацила, не влияет на течение общей лучевой реакции и местные лучевые изменения различных органов и тканей

Использование фторпиримидинов в качестве радиосенсбилизаторов (5-фторурацил и ралтитрексид) в программах лучевой терапии больных раком головы и шеи не только не усугубляет иммунологическую недостаточность, обусловленную лучевой терапией, но и обеспечивает большую сохранность защитных функций клеток фагоцитарного звена иммунитета

Полученные результаты свидетельствуют, что включение в программы лучевой терапии ралтитрексида достоверно улучшает как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения больных раком головы и шеи Основные положения, выносимые на защиту: 1 Методика химиолучевого лечения больных раком ротоглотки, основанная на введении ралтитрексида на фоне лучевого воздействия, приводит к лучшим клиническим результатам по сравнению с самостоятельной лучевой терапией

2 Радикальная радиохимиотерапия рака головы и шеи с применением препарата ралтитрексид обладает минимальным и вполне толерантным спектром токсичности, что позволяет проводить ее в амбулаторных условиях

3 Включение в программу лучевой терапии больных раком головы и шеи ралтитрексида не ведет к углублению иммунологической недостаточности, обусловленной опухолевым процессом и лучевой терапией

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции «Теоретические и клинические вопросы челюстно-лицевой хирургии» (Уфа, 2005), Международной научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 2006), совместном заседании кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО (г Уфа, 2007) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», а также радиологических отделений ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

Внедрения

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность радиологических отделений и отделения общей онкологии ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ (г Уфа), научно-педагогическую работу кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО, кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, кафедры фармакологии №2 Государственного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г Уфа) Изданы методические рекомендации МЗ РБ для врачей онкологов и радиологов

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 методических рекомендации МЗ РБ

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации

Указатель литературы включает 318 источников, из которых 149 принадлежат отечественным и 169 - зарубежным авторам Текст иллюстрирован 7 рисунками и 27 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лучевое и химиолучевое лечение больных РПП, включенных в данное исследование проводилось в радиологических отделениях ГУЗ РКОД Министерства здравоохранения республики Башкортостан в 2000-2003 гг Исследование было проспективным и рандомизированным Критерии включения в протокол

^ Пациенты с морфологически подтвержденным нерезекгабельным плоскоклеточным раком ротоглотки и гортани или отказавшиеся от оперативного вмешательства ^ Стадия III, IV, Мо

^ Отсутствие предшествующей химиотерапии, облучения или хирургического вмешательства

Возраст от 18 до 70 лет

Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев Статус по ЕСОО 0 или 1 В исследование вошло 184 больных распространенным плоскоклеточным РГШ, которые были разделены на 3 группы в первой группе (61 больной) в 1 и 22 дни за 1 час до облучения вводили ралтитрексид

в дозе 3,0 мг/м2 (15 минутная внутривенная инфузия), во второй группе (61 больной) аналогичное лучевое лечение дополнялось назначением 5-фторурацила в дозе 500 мг/м2, внутривенно 5 раз ежедневно с 1 дня облучения, в третьей группе (62 больных) проводилась дистанционная гамма терапия РОД 2 Гр до СОД 64 Гр (контроль),

Большинство пациентов были лица мужского пола (83,6% в 1-й, 83,6% во 2-й и 83,8% в 3-й группах) Средний возраст больных в 1-ой - группе составил 52,0±12,3 года, во 2-ой - 55,0±10,7, в контрольной группе -53,5±11,5 года (табл 1) По данным литературы пик заболеваемости РГШ приходится на возраст 56 — 75 лет, опухоли встречаются у мужчин чаще, чем у женщин в нашем исследовании - в соотношении (4 1) Однако в настоящее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости среди женщин, что, по-видимому, связано с возрастанием доли курящих и употребляющих спиртные напитки Употребление алкоголя и курение являются основными предрасполагающими факторами развития рака этой локализации

Морфологическая характеристика опухолей в группах была сходная плоскоклеточный рак разной степени дифференцировки

Абсолютному большинству больных была установлена стадия заболевания ТЗ№)М0, либо Т1-3 Ы1М0 (79,0% больных в контрольной группе, 77,0% - в группе с 5-фторурацилом, 71,9% - в группе с р алтитрексидом)

Метастазы в регионарных лимфатических узлах были выявлены у больных в группе ралтитрексида у 51 больного (83,6%), в группе 5-фторурацила - у 49 больных (80,3%), в группе лучевой терапии - у 49 больных (79,0%) Несмещаемый характер или контралатеральное расположение было соответственно у 39,3%, 32,8% и 38,7% больных Больные раком ротоглотки и гортани были представлены в каждой группе в равном соотношении

Таблица 1

Распределение больных по группам с учетом прогностических факторов

Прогностические факторы ЛТ + ралтитрексид N = 61 ЛТ + 5 ФУ N = 61 ЛТ (контроль) N = 62

Пол м 49 (83,6%) 49 (83,6%) 50 (83,8%)

ж 12 (16,4%) 12(16,4%) 12 (16,2%)

Средний возраст (М±м), годы 52 ± 12,3 55 ± 10,7 53,5 ± 11,5

Стадия

III 46 (71,9%0 47 (77,0%) 49 (79%)

IV 15 (28,9%) 14 (23,0%) 13 (21%)

Степень дифференцировки

высокая (в 1) 25 (41,0%) 21 (34,4%) 23 (37,1%)

средняя (в 2) 18 (29,5%) 20 (32,8%) 19 (30,6%)

низкая (в 3-4) 16(26,2%) 16(26,2%) 18(29,0%)

различная 2 (3,3%) 4 (6,6%) 2 (3,3%)

Метастатическое поражение региона рных лимфоузлов

без метастазов 10(16,4%) 12 (19,7%) 13 (21,0%)

одностороннее 27 (44,3%) 29 (47,5%) 25 (40,3%)

двустороннее 24 (39,3%) 20 (32,8%) 24 (38,7%)

Локализация процесса

ротоглотка 26 (40,6%) 29 (47,5%) 28 (45,2%)

гортань 35 (59,4%) 32 (52,5%) 34 (54,8%)

Отягощенный соматический анамнез прослеживался почти у всех пациентов старше 50 лет У 84 пациентов (45,5%) отмечались сопутствующие хронические заболевания Большинство больных имели не одну патологию Чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой системы, хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ), патология желудочно-кишечного тракта Большая часть больных с ХНЗЛ и заболеваниями сердечно-сосудистой системы имели длительный анамнез табакокурения и приема алкоголя У 174 больных имелись вредные привычки Большинство пациентов, вошедших в данное исследование, характеризовалось низю'м социально экономическим статусом Более 90,0% пациентов значительную часть жизни злоупотребляли алкоголем и курением

Лучевое лечение провели по общепринятым методикам, изложенным в соответствующих рекомендациях и стандартных протоколах Больные получали дистанционную гамма-терапию в статическом режиме на аппаратах «РОКУС-АМ» и «АГАТ-Р1» Лучевая топометрия, клиническая дозиметрия не отличались от общепринятых методик

В процессе первичного и контрольного обследования больных РГШ в динамике применяли общеклинические, инструментальные и лабораторные методы обследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая данные экспериментальных и клинических исследований последних лет, мы предприняли попытку улучшения результатов лечения больных местнораспространенными формами рака ротоглотки и гортани на основе нового варианта радиомодификации, при котором роль радиосенсибилизатора играл прямой ингибитор тимидилатсинтетазы -раптитрексид

В качестве препарата сравнения применялся классический фторпиримидин — 5-фторурацил, обладающий выраженным синхронизирующим эффектом, в течение многих лет, использующийся в качестве радиосенсибилизатора, при лечении рака головы и шеи

Первой из наиболее важных характеристик проводимой терапии стала оценка непосредственных результатов лечения - локальный контроль над процессом Решающее значение для реализации эффекта терапии имело анатомическое расположение опухоли и степень распространенности опухолевого процесса

Локальный контроль у больных раком гортани был выше, чем у больных опухолями ротоглотки Так, в группе пациентов, получавших в качестве радиосенсибилизатора раптитрексид общая частота положительных объективных ответов (ПЭ+ЧЭ) составила 91,4%, получавших 5-фторурацил -87,4%, в контрольной - 85,2%

Не наблюдалось ответа на терапию в группе, получавшпх ралтитрексид, у 2 (5,7%); 5-фторурацил - у 3 (9,7%), в контрольной группе - у 3 (8,8%) больных Прогрессия заболевания отмечена у 1-го пациента из группы ралтитрексида и 1-го больного из группы 5-фторурацила и у 2-х больных в контрольной группе

Таким образом, самостоятельная лучевая терапия у больных раком гортани позволяет достигнуть достаточного клинического эффекта, включение радиосенсибилизаторов не усиливает локальный контроль

Иная картина наблюдается у больных раком ротоглотки Самостоятельная лучевая терапия позволяет достигнуть положительного ответа лишь у 42,8% пациентов Включение в программы лучевой терапч^ цитостатиков позволяет достоверно увеличить эффективность терапии так г группе больных, получавших ралтитрексид, общая частота положительных ответов достигла 69,2%, а в группе 5-фторурацила - 65,6%

Выраженность клинических ответов зависела и от стадии заболевания У пациентов III стадии РГШ, получавших в качестве радиосенсибилизатора ралтитрексид общая частота положительных объективных ответов (ПЭ+ЧЭ) составила 89,1%, 5- фторурацил - 80,9%, в контрольной группе - 73,6%

Не наблюдалось ответа на терапию в группе, получавших ралтитрексид у 4 (8,7%), 5-фторурацил - у 8 (17,0%), в контрольной группе - у 10 (20,4%) больных Прогрессия заболевания отмечена в группах радиомодификации го 1 пациенту (2,1% и 2,1% соответственно), а у получавших только лучевую терапию - в 3 случаях (6,1%)

У пациентов IV стадии РГШ, получавших в качестве радиосенсибилизатора ралтитрексид, частота положительных объективна ответов (ПЭ+ЧЭ) составила 66,6%, получавших 5-фторурацил - 64 2%, ь контрольной - 38,6%, что достоверно хуже по сравнению с обеими группами радиомодификации

Число неудач лечения у больных IV стадии заболевания было гораздо выше, чем у больных III стадии в группе ралтитрексида - 6,7% против 2,2%,

в группе 5-фторурацила 7,1% против 2,1%, в контроле 15,4% против 6,1%

Анализ полученных результатов показал, что эффективность противоопухолевого лечения у больных III стадии РГШ существенно выше, чем у пациентов IV стадии

Гораздо более важным является то обстоятельство, что внутри каждой из этих стадий статистически значимых различий в частоте положительного эффекта в группах больных, получавших радисенсибилизаторы, не было

Полученные результаты свидетельствуют о том, что включение фторпиримидинов в программы лучевой терапии достоверно повышает радикальность лучевого лечения. Выраженность ответа не зависела от того, какой препарат был применен в качестве радиосенсибилизатора оба фторпиримидина продемонстрировали равную эффективность Однако, применение новой методики ХЛЛ с включением ралтитрексида у больных раком ротоглотки и больных IV стадии РГШ позволило достоверно улучшить непосредственные результаты терапии

На следующем этапе наших исследований была проведена оценка ближайших и отдаленных результатов терапии

Анализ показал, что у больных раком гортани частота развития рецидивов и метастазов в группах достоверно не различалась Продолженный рост опухоли у больных, которым в качестве радиосенсибилизатора вводился ралтитрексид, наблюдался в 14,2%, 5-фторурацил - в 15,6%, в группе лучевой терапии - в 26% (р<0,05) Продолжительность ремиссии при применении ралтитрексида, составила 11,1±1,8, 5-фторурацил - 10,8±2,1, в контрольной - 10,0±1,6 месяцев

Включение ралтитрексида в программу ХЛЛ больных раком ротоглотки позволило достоверно снизить частоту развития рецидивов

В группе, где в качестве радиосенсибилизатора вводился ралтитрексид, у 26,9% больных наблюдался продолженный рост опухоли, где применялся 5-фторурацил - у 34,5% У половины больных раком ротоглотки, прошедших курс дистанционной гамма-терапии отмечался продолженный рост опухоли

Включение ралтитрексида в программу лучевой терапии больных раком ротоглотки позволило снизить частоту развития метастазов по сравнению с контрольной группой

Частота развития рецидивов у больных III стадией РГШ в группах статистически значимо не различалась У больных с IV стадией рецидивы развились в среднем в 2 раза чаще в 20%, 21,4% и 30,0% случаев соответственно Применение радиосенсибилизаторов позволило статистически значимо снизить частоту развития метастазов

У больных III стадии РГШ, получавших ралтитрексид в 15,2% случаев отмечался продолженный рост опухоли, в группе 5-фторурацила в 17,0%, в контроле в 30,0% У больных IV стадии заболевания продолженный рост опухоли наблюдался у 40,0% больных, получавших ралтитрексид, 50,0%, получавших 5-фторурацил и 61,6% лучевую терапию (табл 2)

Таблица 2

Ближайшие результаты химиолучевого лечения больных раком головы и шеи IV стадии

Показатель Ралтитрексид+ЛТ N=15 5 ФУ+ЛТ N=14 лт N=13

Частота рецидивирования 2 1 1

Продолженный рост 6 (40,0%) 7 (50,0%) 8 (61,5%)*

Частота метастазирования 2(13,3%) 2 (14,3%) 4 (30,8%)*

Продолжительность ремиссии при рецидиве (мес) 9,4 ± 1,2 9,0 ± 0,9 7,3 ±1,1

Средняя продолжительность ремиссии у больных IV стадии рака головы и шеи с рецидивом заболевания в группе с ралтитрексидом оказалась равной 9,4±1,2 месяца, в группе с 5- фторурацилом - 9,0+0,9 месяца, а в контрольной группе - 7,3±1,1 месяца (различия статистически недостоверны)

Аналогичные данные у больных П1 стадии составили соответственно

12,8±1,9 месяца, 12,2±2,3 месяца и 11,1±1,6 (различия статистически недостоверны)

Таким образом, применение радиосенсибилизаторов позволило статистически значимо снизить частоту развития метастазов и продолженного роста опухоли у больных IV стадии РГШ

Выяснено, что включение ралтитрексида в программу лучевой терапии больных раком гортани позволило статистически значимо улучшить отдаленные результаты лечения: общая 5-летняя выживаемость в группе с ралтитрексидом составила 57,8%, 5-фторурацилом - 55,2%, в контроле -46,5% (р<0,05) (рис 1)

—*—РТ + ЛТ - -5-ФУ + ЛТ —♦—ЛТ

Рис 1 Общая выживаемость больных раком гортани

При локализации опухоли в ротоглотке общая 5-летняя выживаемость была значительно ниже, чем при раке гортани Радиомодификация ралтитрексидом при раке ротоглотки также позволила улучшить отдаленные результаты лечения Общая 5-летняя выживаемость больных раком ротоглотки, получивших лучевую терапию составила 35,2%, при радиосенсибилизации ралтитрексидом 45,7%, а 5-фторурацилом - 43,6%

Включение ралтитрексида в программы ХЛЛ больных РГШ позволило

достоверно улучшить показатели общей выживаемости кА при III так и IV стадиях заболевания (рис 2, 3)

—А—РТ + ЛТ --•-- 5-ФУ + ЛТ —4-ЛТ

Рис 2 Общая выживаемость больных раком головы и шеи III стадии

-*-РТ + ЛТ --•-- 5-ФУ + ЛТ -*-ЛТ

Рис 3 Общая выживаемость больных раком головы и шеи IV стадии

Проводимая терапия сопровождалась умеренно выраженными проявлениями токсичности (преимущественно гематологической и гастроинтестинальной)

В группе больных, получавших 5-фторурацип достоверно чаще

регистрировалась лейкопения у 20 из 61 больного В 25,6% случаев наблюдалась лейкопения I степени, в 6,4% - II степени, в 1,6% - 1П степени тяжести

В группе ралтитрексида осложнение отмечалось лишь у 9 из 61 больного; в 12,8% зарегистрирована лейкопения I степени тяжести, в 1,6% -II степени Частота развития и тяжесть лейкопении в группе ралтитрексида не отличалась от таковой в группе лучевой терапии

Нейтропения развилась у 13 из 61 больного в группе 5-фторурацила В 14,4% случаев наблюдалась I степень тяжести осложнения, в 6,4% - II степени Частота развития нейтропении в группах пациентов, получавших ралтитрексид и лучевую терапию, были сопоставимы и составили 8% и 9,6% соответственно

Таким образом, ралтитрексид, как радиомодификатор, в отличие от 5-фторурацила не влияет на частоту и тяжесть гематологических проявлений токсичности химиолучевого лечения

Серьезным проявлением гастроинтестинальной токсичности в группе 5-фторурацила был стоматит У пациентов, получавших ралтитрексид в качестве радиомодификатора, это осложнение наблюдалось в 3 раза реже, что по частоте соответствовало группе контроля Следовательно, переносимость ралтитрексида лучше, профиль токсичности иной

Следует отметить, что по данным литературы повышение уровня трансаминаз — один из видов дозолимитирующней токсичности ралтитрексида Однако в нашем исследовании уровень повышения ферментов не превышал 5 верхних 1раниц норм, и лишь у 1 больного подъем превысил этот предел (в анамнезе у пациента был вирусный гепатит) На наш взгляд более тяжелая степень печеночной токсичности, развивающаяся при введении ралтитрексида, на которую указывают разные авторы, обусловлена применением препарата у другой категории больных - пациентов с колоректальным раком (иной анатомический регаон, частое микрометастазирование в печень)

У пациентов, получавших в качестве радиосенсибилизатора ралтитрексид достоверно чаще отмечались головная боль и астенический синдром Отдельно необходимо остановиться на повышении температуры, которое наблюдали в 22,2% Достаточно неожиданным оказался постоянный характер лихорадки и неэффективность нестероидных противовоспалительных средств В 8,7% случаев наблюдали гипертермию до 39-40°С в течение 5-6-дней, которая персистировала на субфебрильных цифрах еще одну неделю Все эти пациенты страдали ХНЗЛ в прошлом, и их лихорадочное состояние клинически вначале было расценено даже как обострение сопутствующей патологии Ни в одном случае рентгенологически не было данных за пневмонию, применение антибактериальных препаратов оказалось бесполезным и ни разу повышение температуры не сочеталось с лейкопенией Особенно тяжело переносили лечение больные, у которых выраженная лихорадка сопровождалась астенией Небольшое число наблюдений не позволяют утверждать, что ХНЗЛ в анамнезе являются неблагоприятным фактором, предрасполагающим к развитию побочных реакций в виде гипертермии Для выяснения этих корреляций необходимы более широкие исследования, а пока описанные наблюдения - лишь особенность нашего материала Ни в одном случае повышения температуры не была установлена конкретная причина ее возникновения, возможно данный феномен обусловлен особенностями нейротоксичности ралтитрексида и соответственно - «центральным» генезом лихорадки

Таким образом, тяжелых проявлений токсичности в группах не было Развившиеся осложнения были вполне переносимы, их развитие не увеличивало общих сроков проведения лучевой терапии

Проведена оценка частоты и тяжести ранних лучевых реакций и повреждений в процессе курса дистанционной гамма-терапии в основных группах и в аналогичные сроки - в контрольных

Реакция кожи на лечение была умеренно выраженной, чаще проявлялась явлениями сухого эпидермита Со стороны слизистых оболочек

чаще наблюдался катаральный эпителиит у 64,0% больных, получавших ралтитрексид, 62,6% получавших 5-фторурацил и 58,0% получивших лучевую терапию; очагово-пленчатый эпителиит развился у 26,3%, 28,0% и 23%) больных соответственно Диффузно-пленчатый эпителиит развился у 2больных из контрольной группы и получавших ралтитрексид у 1 больного из группы, где в качестве радиосенсибилизатора использовался 5-фторурацил Это совпадает в целом с данными литературы

Таким образом, включение в программу лучевой терапии цитостатиков не ухудшило течения, как общей лучевой реакции, так и местных лучевых изменений различных органов и тканей в исследуемых группах

Не менее важным аспектом работы стало изучение динамики показателей иммунитета у больных раком головы и шеи в процессе ХЛЛ

Известно, что ионизирующее излучение обладает наиболее сильными иммунодепрессивными свойствами, оказывающее прямое повреждающее действие на лимфоидную ткань и циркулирующие лимфоциты При этом развивается иммунодефицит центрального и периферического генеза Тяжесть изменений зависит от площади облучаемой поверхности Большинство противоопухолевых препаратов обладают

иммунодепрессивным эффектом. Следует подчеркнуть, что фторпиримидины относятся к препаратам в большей степени угнетающим Т-систему иммунитета

У больных распространенным РГШ при клинико-иммунологическом обследовании до лечения были выявлены определенные изменения достоверное уменьшение абсолютного числа зрелых Т- и В-лимфоцитов, снижение поглотительной способности фагоцитов, резкое повышение интенсивности кислородзависимого метаболизма клеток в условиях спонтанного НСТ-теста, что может свидетельствовать о развитии опухолевой интоксикации, либо проявлением реактивности в ходе развития процесса

В условиях проведения химиолучевой терапии у больных РГШ сохранялось снижение содержания в крови общего пула лимфоцитов, а

содержание основных популяций (Т- и В-) лимфоцитов сохранялось на уровне такового до начала лечения, но при этом во всех группах выявлено примерно одинаково выраженное снижение концентрации «активных» Т-лимфоцитов Отмечено снижение иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-цитотоксические лимфоциты) При этом показатели популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов, получавших лучевую терапию и в группах радиомодификаторов, статистически значимо не различались

Состояние гуморального звена иммунитета в процессе химиолучевого лечения существенно не изменялось

Вместе с тем, проведение химиолучевой терапии оказывало существенное влияние на состояние фагоцитарного звена иммунной системы (табл 3)

Это проявилось уменьшением как числа клеток, участвующих в фагоцитозе, так и их поглотительной активности, более выраженное в группе лучевой терапии. Важно, что в условиях проведения химиолучевого воздействия в группах больных, получавших радиосенсибилизаторы, наблюдалось достоверное уменьшение активации оксидантного метаболизма фагоцитов в спонтанном НСТ-тесте В тоже время интенсивность кислородзависимого метаболизма фагоцитов в условиях индукции сохранялась на исходном уровне в группах пациентов, получавших радиомодификаторы, а в группе лучевой терапии зарегистрировано статистически значимое снижение этого показателя, что может свидетельствовать о снижении микробицидной активности фагоцитов, часто ведущей к развитию инфекционных осложнений этой категории пациентов

Таблица 3

Показатели состояния фагоцитарного звена иммунитета больных раком головы и шеи в процессе химиолучевого лечения

№ Группа п Количество лейкоцитов, Ю'/л Фагоцитарная активность Фагоцитарное число нет спонтанный, % нет индуцированный Индекс активации

1 Здоровые доноры 20 5,40 ± 0,47 41,70 ± 3,50 3,90 ± 0,70 14,10 ± 3,00 45,70 ± 3,60 3,14 ± 0,40

Пациенты до начала терапии

2 Ралтатрексид + ЛТ 17 5,12 ± 0,41 41,20 ± 3,90 3,05 ± 0,58 25,50 ± 2,31*'1"2 47,80 ± 3,70 1,90 ± 0,26

3 5-ФУ+ЛТ 18 5,00 ± 0,53 43,00 ± 1,74 3,60 ± 0,19 26,68 + ЗДО*1'3 45,60 ± 3,20 1,75 ± 0,33

4 Лучевая терапия 18 4,75 ± 0,45 42,25 ± 3,20 3,44 ± 0,27 25,60 ± 2,90"м 46,34 ± 3,90 1,86 ± 0,24

Пациенты по завершении противоопухолевого лечения

5 Ралтатрексид + ЛТ 17 5,10 ± 0,32 31,60 ± 2,40*ь6 3,10 ± 0,22 17,40 ± 0,98**2"5 42,60 ± 2,30 2,25 ± 0,43

6 5-ФУ+ЛТ 18 5,42 ± 0,21 3 10'1"6 29,60 ± ..2-б 2,85 ± 0,38 15,30 ± МО**3"6 44,40 ± 3,10 2,70 ± 0,51

1 Лучевая терапия 18 5,55 ± 0,34 27,10 + 2,80.'4-7 2,54 ± 0,3 2*4'7 23,20 ± 1,90*'7 30,40 ± 2,10'4"7 1,16 + 0,15

Примечание: различия достоверны (* р<0,05, ** р<0,01)

При этом индекс активации (соотношение спонтанной и индуцированной активации кислородзависимого метаболизма фагоцитов) характеризующий защитный потенциал фагоцитов, не только не снижался г условиях проведения химиолучевого лечения в группах пациентов, получавших 5-фторурацил либо ралтитрексид, но даже несколько возрастал, не достигая конечно же уровня здоровых доноров

Можно заключить, что включение в программы лучевой терапии больных РГШ 5-фторурацила или ралтитрексида не только не повлекло за собой усугубления иммунологической недостаточности, обусловленной лучевой терапией, но и обеспечило большую сохранность защитного потенциала клеток фагоцитарного звена иммунитета

Данные проведенного исследования свидетельствуют, что включение в программы лучевой терапии ралтитрексида достоверно улучшает как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения больных раком головы и шеи

Высокая эффективность при умеренном профиле токсичности -основные характеристики предлагаемой методики химиолучевой терапии больных местнораспространенным раком головы и шеи с включением ралтитрексида

ВЫВОДЫ

1 Обоснована и апробирована новая методика химиолучевого лечения больных местнораспространеным раком головы и шеи с включением ралтитрексида, которая позволяет достоверно улучшить непосредственные результаты лечения больных раком ротоглотки и больных раком головы и шеи IV стадии по сравнению с традиционным курсом облучения

2 Применение ралтитрексида в химиолучевой терапии больных раком головы и шеи IV стадии обеспечивает повышение выживаемости пациентов по сравнению с лучевой терапией в сроки наблюдения до 5-ти лет Уменьшение частоты метастазирования и продолженного роста опухоли

3 Использование ралтитрексида не усугубляет частоту и тяжесть гематологических осложнений, а также выраженность стоматита по сравнению с 5-фторурацилом Включение в программы химиолучевого лечения больных раком головы и шеи ралтитрексида и 5-фторурацила не влияет на течение общей лучевой реакции и местные лучевые изменения

4 Использование ралтитрексида в программах лучевой терапии больных раком головы и шеи не усугубляет иммунологическую недостаточность, обусловленную лучевой терапией, и обеспечивает большую сохранность защитных функций клеток фагоцитарного звена иммунитета

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Целесообразно включение ралтитрексида в качестве радиосенсибилизатора в программу химиолучевой терапии пациентов с распространенным раком ротоглотки и гортани, не имеющих противопоказаний к назначению цитостатиков

2 Рекомендуемые программы химиолучевого лечения больных местнораспространенньгм раком головы и шеи

- ралтитрексид Змг/м2 в 1 и 22 дни за 1 час до облучения

- 5-фторурацил 500 мг/м2 с 1 по 5 дни за 1 час до облучения с первого дня облучения

3 Назначение ралтитрексида предпочтительно у пациентов с клинико-лабораторными проявлениями иммунологической недостаточности

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

1 Муфазалов Ф Ф , Сакаева Д Д, Булатова 3.3 , Аббасова Р.Р , Муллагулова Т Д, Сафина Л X., Красноперова Л Д. Производные фторпиримидинов, как радиосенсибилизаторы лучевой терапии рака ротоглотки // Теоретические и клинические вопросы челюстно-лицевой хирургии: материалы, поев 25-летию со дня открытия отделения «Опухоли головы и шеи» Респ онкодиспансера - 2005 - Т 5 - С 55-58

2 Красноперова Л Д , Муфазалов Ф Ф , Сакаева Д Д, Муфазалова Н А, Штефан А Ю Методика химиолучевого лечения местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи Методические рекомендации МЗ РБ - Уфа, 2007 - 24 с

3 Красноперова Л Д , Муфазалов Ф Ф , Сакаева Д Д, Муфазалова Н А , Штефан А Ю Прогнозируемые лучевые повреждения у больных раком головы и шеи после проведения дистационной гамма-терапии Методические рекомендации МЗ РБ - Уфа, 2007 - 24 с

4 Красноперова Л Д, Сакаева Д Д, Муфазалов Ф Ф Основные подходы к терапии больных местнораспространенным раком головы и шеи // Уральский медицинский журнал - 2007 - № 2 (30) - С 79-82

5 Красноперова Л Д, Сакаева Д Д , Муфазалов Ф Ф , Муфазалова Н А Непосредственные результаты одновременной химиолучевой терапии с использованием томудекса у больных раком головы и шеи // Медицинский вестник Башкортостана - 2007 - № 2 - С 33-36

6 Валиева Н Г , Гареева 3 А , Сакаева Д Д , Штефан А Ю , Аббасова Р Р, Красноперова Л Д, Муфазалов Ф Ф Лазерная радиомодификация в лучевой терапии рака ротоглотки // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии Матер научн конф - Обнинск, 2006 - С 38-39

7 Красноперова Л Д, Штефан А Ю , Муфазалов Ф Ф , Сакаева Д Д Ралтитрексид в радикальной радиохимиотерапии рака головы и шеи // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии Матер научн конф - Обнинск, 2006 - С 81-82

Красноперова Людмила Дмитриевна

РАЛТИТРЕКСИД В ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага 65 гр/м3 Формат 60*84/16 Гарнитура Times Отпечатано на ризографе Уел печ л 1,38 Уч-изд л 1,54 Тираж 100 экз Заказ 10521

Типография «ЕВРОПРИНТ» 450055, РБ, г Уфа, Пр Октября, 160/1

Актуальность проблемы

Лечение больных раком головы и шеи (РГШ) до сих пор остается трудной задачей. Ранняя выявляемость патологии, несмотря на ее хорошую доступность визуальному осмотру, остается на низком уровне. Более 70,0% первичных больных имеют III-IV стадию заболевания [2, 103]. Показатели заболеваемости и смертности при раке головы и шеи имеют повсеместную тенденцию к неуклонному росту [26, 117]. В структуре онкозаболеваемости злокачественные опухоли головы и шеи составляют 20,0% и находятся на 5 ранговом месте [42, 105]. Заболеваемость по РФ с 1995 г. по 1998 г. возросла на 23,0% и составила 3,93 на 100 тыс. населения, по республике Башкортостан (РБ) заболеваемость составляет 4,23 на 100 тыс. населения. Общая 5-летняя выживаемость пациентов при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, а в IV стадии - 10-30%. Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, которые выявляются в 50-80% случаев снижают показатели выживаемости примерно в 2 раза [3, 24, 25, 52, 66].

Общая смертность на первом году с момента установления диагноза по РФ достигла 40,3%, по РБ - 39,8% [26, 33]. Все это говорит о недостаточной эффективности оказываемой лечебной специализированной помощи. Основными проблемами, затрудняющими повышение результативности терапии, являются поздняя выявляемость заболевания, особенности течения процесса (быстрый рост и метастазирование), неудачи в лечении местнораспространенных форм болезни [6, 12].

Большинство исследователей по-прежнему считают, что наиболее радикальным лечением при раке головы и шеи остается хирургическое вмешательство [5, 7]. Но возможности самого радикального пособия имеют ряд серьезных ограничений, что связано с анатомо-физиологическими особенностями данной области и особенностями течения злокачественных новообразований головы и шеи. Даже при небольших размерах .опухоли требуется выполнение сложных, травматичных, расширенных операций.

При местно-распространенных опухолях (а таких больных больше 70%) эти операции носят просто калечащий характер из-за косметических и функциональных дефектов, в связи с чем изрядная доля больных отказывается от хирургического лечения. По-прежнему высоки показатели летальности, рецидивирования, а выживаемость после радикальных операций составляет не более 43% [4, 32].

Поэтому лучевая терапия по радикальной программе в настоящее время является самым широко применяемым методом противоопухолевого воздействия при раке головы и шеи. Около 80% первичных больных подлежат тому или иному виду лучевого пособия [20, 31, 191].

Однако результаты применения приоритетного лучевого метода нельзя признать удовлетворительными. Так, частота рецидивов после радикального облучения достигает 21,2%, а 5-летняя выживаемость не превышает 9-15% [10,80].

Одним из немногих реальных способов повышения результативности лучевого лечения является одновременное применение противоопухолевых препаратов [123, 228]. «Золотым» стандартом при этом считается использование цитостатика из группы антиметаболитов - 5-фторурацила [53, 168]. Однако фторпиримидины 2 поколения, одним из представителей которых является ралтитрексид, имеют ряд преимуществ: уменьшают репопуляцию опухолевых клеток в результате прямого цитостатического действия, улучшают реоксигенацию опухоли и частично синхронизируют фазы ее клеточного цикла [30]. Благодаря этому, фторпиримидины 2 поколения обеспечивают более высокую частоту объективного ответа; укорачивают время до достижения ответа; имеют иной профиль токсичности, позволяющий сохранять тайминг противоопухолевой терапии. Вероятно, причиной указанных особенностей ралтитрексида является его прямое повреждающее воздействие на фермент тимидилатсинтетазу. То есть ралтитрексид, как и 5-фторурацил, нарушает синтез ДНК, однако механизм указанного эффекта для этих препаратов различен: 5-фторурацил препятствует протеканию реакции, катализируемой тимидилатсинтетазой, а ралтитрексид напрямую повреждает этот фермент. Более того, известно, что резистентность к 5-фторурацилу коррелирует с повышенным содержанием в этих опухолях тимидилатсинтетазы [60, 89].

На сегодняшний день доказана клиническая эффективность ралтитрексида при химиолучевом лечении распространенного колоректального рака. В настоящее время показаниями к практическому применению ралтитрексида являются также рак молочной железы и рак поджелудочной железы.

Известно, что разовое облучение в дозе 5 Гр повышает в 13 раз уровень тимидинфосфорилазы в течение 9-ти дней в ксенотрансплантате человеческого рака толстой кишки (\ViDr) и молочной железы (МХ-1) не влияя на активность фермента в нормальных тканях [239]. Следовательно, применение ралтитрексида может блокировать, в конечном счете, восстановление радиационных повреждений опухолевой клетки, поскольку тимидинфосфорилаза - один ключевых ферментов репарации постлучевых повреждений. Учитывая, что ингибирование тимидинфосфорилазы является одним из универсальных факторов усиления радиопоражаемости злокачественных опухолей, можно ожидать повышения результативности лучевого лечения больных раком головы и шеи в условиях применения ралтитрексида в качестве радиосенсибилизатора.

Однако методика ХЛЛ РГШ с применением ралтитрексида не разработана, а клинических работ по данной проблеме в доступной литературе нет.

Таким образом, большое социальное значение РГШ, возможность повышения результативности самого широко применяемого при этом метода противоопухолевого воздействия - лучевой терапии за счет одновременного использования современного цитостатика ралтитрексида, определяют актуальность проведенного исследования.

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности консервативной терапии местнораспространенного рака головы и шеи на основе преимуществ химиолучевого лечения в сочетании с ралтитрексидом.

Для достижения этой цели в процессе работы решались следующие задачи:

1. Разработать методику химиолучевого лечения рака головы и шеи с применением ралтитрексида.

2. Оценить результативность разработанной методики химиолучевого лечения в контролируемом и рандомизированном исследовании.

3. Оценить частоту и тяжесть побочных эффектов противоопухолевого лечения в исследуемых группах.

4. Провести анализ показателей иммунитета в исследуемых группах.

Научная новизна исследования

1. Разработана новая методика химиолучевого лечения (ХЛЛ) больных раком головы и шеи с использованием препарата ралтитрексид.

2. На репрезентативном клиническом материале изучена эффективность методики ХЛЛ с применением ралтитрексида у больных раком головы и шеи.

3. В сравнительном аспекте оценен профиль токсичности ХЛЛ с использованием фторпиримидина 1-го поколения (5-фторурацила) и «нового» фторпиримидина - ралтитрексида.

4. В сравнительном аспекте изучен иммунологический статус больных раком головы и шеи при лучевой терапии с использованием фторпиримидинов (5-фторурацил, ралтитрексид) и самостоятельной лучевой терапии.

Научно-практическая значимость исследования

Обоснована эффективность и безопасность применения фторпиримидина ралтитрексида в радикальной радиохимиотерапии местнораспространенного рака головы и шеи.

Разработана и апробирована новая методика химиолучевого лечения больных раком головы и шеи с включением ралтитрексида, которая позволяет значимо улучшить непосредственные результаты лечения больных раком ротоглотки и больных раком головы и шеи IV стадии по сравнению с традиционным курсом лучевой терапии.

Установлено, что включение ралтитрексида в программы химиолучевой терапии больных раком головы и шеи сопоставимо по эффективности с применением 5-фторурацила.

Применение ралтитрексида в химиолучевой терапии больных раком головы и шеи IV стадии обеспечивает повышение выживаемости пациентов по сравнению с традиционным курсом облучения в сроки наблюдения до 5 лет, уменьшение частоты развития метастазов и продолженного роста опухоли.

Показано, что ралтитрексид имеет иной спектр токсичности, чем 5-фторурацил. Использование ралтитрексида не усугубляет частоту и тяжесть наиболее грозных гематологических осложнений: лейкопении и гранулоцитопении, а также частоту и выраженность стоматита, одного из серьезнейших проявлений гастроинтестинальной токсичности.

Включение в программы химиолучевого лечения больных раком головы и шеи ралтитрексида, как и 5-фторурацила, не влияет на течение общей лучевой реакции и местные лучевые изменения различных органов и тканей.

Использование фторпиримидинов в качестве радиосенсибилизаторов (5-фторурацил и ралтитрексид) в программах лучевой терапии больных раком головы и шеи не только не усугубляет иммунологическую недостаточность, обусловленную лучевой терапией, но и обеспечивает большую сохранность защитных функций клеток фагоцитарного звена иммунитета.

Полученные результаты свидетельствуют, что включение в программы лучевой терапии ралтитрексида достоверно улучшает как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения больных раком головы и шеи.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Методика химиолучевого лечения больных раком ротоглотки III стадии, основанная на введении ралтитрексида на фоне лучевого воздействия, приводит к лучшим клиническим результатам по сравнению с самостоятельной лучевой терапией.

2. Радикальная радиохимиотерапия рака головы и шеи с применением препарата ралтитрексид обладает минимальным и вполне толерантным спектром токсичности, что позволяет проводить ее в амбулаторных условиях.

3. Включение в программу лучевой терапии больных раком головы и шеи ралтитрексида не ведет к углублению иммунологической недостаточности, обусловленной опухолевым процессом и лучевой терапией.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научной конференции «Теоретические и клинические вопросы челюстно-лицевой хирургии» (Уфа, 2005), Международной научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 2006), совместном заседании кафедр онкологии с курсом ИПО и лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО (г. Уфа, 2007).

Публикации и другие формы внедрения

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 методические рекомендации МЗ РБ.

Основные положения диссертации внедрены в практику отделений радиологии №1, №2 и №3, 2-го хирургического отделения ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, Клиники профилактики онкологических заболеваний г. Уфы, учебный процесс кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО, кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и кафедры фармакологии №2 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Росздрава.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу с описанием клинического материала и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации.

ВЫВОДЫ

1. Теоретически обоснована и клинически апробирована новая методика химиолучевого лечения больных местнораспространенным раком головы и шеи с включением ралтитрексида, которая позволяет достоверно улучшить непосредственные результаты лечения больных раком ротоглотки и больных раком головы и шеи IV стадии по сравнению с традиционным курсом облучения на 19,2 - 26,4%.

2. Применение ралтитрексида в химиолучевой терапии рака головы и шеи обеспечивает повышение 5-летней выживаемости больных по сравнению с лучевой терапией на 10,9% с уменьшением частоты метастазирования и продолженного роста опухоли на 15,5%.

3. Использование ралтитрексида как радиосенсибилизатора не усугубляет частоту и тяжесть гематологических осложнений, а также выраженность стоматита по сравнению с 5-фторурацилом. Включение в программы химиолучевого лечения больных раком головы и шеи ралтитрексида и 5-фторурацила не влияет на течение общей лучевой реакции и местные лучевые изменения.

4. Использование ралтитрексида в программах лучевой терапии больных раком головы и шеи не усугубляет иммунологическую недостаточность, обусловленную лучевой терапией, и обеспечивает несколько большую сохранность защитных функций клеток фагоцитарного звена иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включение ралтитрексида в качестве радиосенсибилизатора в программы химиолучевой терапии пациентов с распространенным раком ротоглотки и гортани, не имеющих противопоказаний к назначению цитостатиков.

2. Рекомендуемые программы химиолучевого лечения больных местнораспространенным раком головы и шеи:

- ралтитрексид Змг/м2 в 1-й и 22-й дни за 1 час до облучения

- 5-фторурацил 500 мг/м с 1-го по 5-й дни за 1 час до облучения с первого дня облучения.

3. Назначение ралтитрексида предпочтительно у пациентов с клинико-лабораторными проявлениями иммунологической недостаточности.