Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современные подходы к диагностике и лечению местно-распространенного рака гортаноглотки (T#33-4#1N#30-3#1M#30#1)

Актуальность проблемы

Последние два десятилетия характеризуются ростом заболеваемости злокачественными опухолями головы и шеи. Так, в России она составила в 1980 году 4,9, а в 2000 г. - 10,2 на 100 000 населения [40]. Продолжается рост заболеваемости раком гортанной части глотки — гортаноглотки. Особенно тревожной является тенденция поражения данной патологией лиц трудоспособного возраста [37;90]. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями в России в 2002 году число впервые выявленных больных раком гортаноглотки составило 1,3% от всех злокачественных новообразований. При этом заболевание в III-IV стадиях диагностировано у 68,0% больных. Соотношение мужчин и женщин 1,8 : 0,1 [110].

По данным Дагестанского республиканского онкологического диспансера (РОД) заболеваемость раком гортаноглотки в республике Дагестан в 1998 году составила 0,3, а в 2002 году— 0,7. Необходимо заметить, что до последнего времени в Дагестане отсутствовал научно обоснованный подход к данной проблеме. Зачастую заболевание не находило отражение в медицинской документации, его относили то к гортани, то к глотке, что может послужить одной из причин таких низких показателей заболеваемости раком гортаноглотки в регионе.

Однако и эти цифры следует считать значительными, так как заболевание приводит к крайне серьезным физиологическим и психическим расстройствам из-за нарушения функции глотания, дыхания, речи и внешнего вида больного [113; 177].

Тяжесть состояния у этих больных обусловлена, прежде всего, местной распространенностью заболевания. Поздняя диагностика связана с длительным скрытым течением раковой опухоли и её ранним метастазировани-ем. Многообразие клинических проявлений приводит к диагностическим ошибкам. Поэтому актуальной является разработка комплексной диагностики рака гортаноглотки с использованием компьютерной и магнитнорезо-нансной томографии, эндоскопических, рентгенконтрастных, ультразвуковых методов, что позволит, очевидно, не только объективно оценить локализацию опухоли, но и, следовательно, выработать оптимальную тактику лечения [82; 227; 242].

Поскольку улучшения ранней диагностики рака данной локализации не наблюдается, единственным фактором, который может оказать влияние на продолжительность жизни больных, остается совершенствование лечения [112]. Однако до сих пор оно является одним из трудных разделов клинической онкологии [17;73;76;77;93;95;190;204]. Поэтому исследования, направленные на разработку новых и усовершенствование существующих методов лечения рака гортаноглотки продолжаются.

Дистанционная гамма-терапия (ДГТ) — один из наиболее часто используемых методов лечения данной опухоли. Но низкие показатели отдаленных результатов ДГТ при местнораспространенном раке гортаноглотки диктуют необходимость поиска путей преодоления радиорезистентности опухоли и защиты здоровых тканей [31; 39; 115; 239].

Многие авторы до 90-х годов XX века отдавали предпочтение комбинированному методу с пред- или постоперационной лучевой терапией [8; 65;67;166].

По данным Ю.Л. Гамбурга (1974), лучевое лечение обеспечивает выживаемость на срок свыше 5 лет у 7,1% больных, комбинированное—у 45,8%. Г. Нуммаев (1986) приводит данные, свидетельствующие о том, что после ДГТ 5 лет прожили 16,1%, а после комбинированной терапии - 61,6% больных. 81ес2ка с соавт. (2000) сообщают, что при сравнении лучевого лечения с комбинированным, в первой группе 5-летняя выживаемость не превышала 4%, а использование комбинированного метода лечения с различной последовательностью операции и лучевой терапии позволил излечить в указанный срок от 21 до 51%. Ра1еп с соавт., 8к1ос1о\У51а с соавт. (цитирую по Е.И. Трофимову, 2003) отметили 5-летнюю выживаемость больных после лучевой терапии 28,3%, а после комбинированного лечения — 37%.

Однако радикальные операции типа фарингларингэктомии являются калечащими и приводят к стойкой утрате трудоспособности пациентов, а также к их социальной неполноценности [16; 104; 108; 117; 142]. Поэтому с середины 90-х годов прошлого века продолжается разработка функциональ-нощадящих, органосохранных методов лечения: различных вариантов резекций гортаноглотки, эффективных схем химиолучевой терапии [24;26;70;98; 139;160].

Хотя в этом направлении отмечены определенные успехи, тем не менее, результаты исследований противоречивы, что свидетельствует о неоднозначности решения этого вопроса и необходимости более глубокого его изучения [10;49;153]. Часть авторов предлагает химиолучевое лечение как эффективный способ при раке головы и шеи [43; 140; 151]. Другие [16;177], наоборот, рекомендуют данный способ только в случае отказа больных от операции.

Проблема лечения ротоглотных метастазов при опухолях головы и шеи является наиболее сложной. От эффективности её решения зависит во многом судьба больных. Поэтому исследования в этом направлении тоже продолжаются [59;81;136].

Недостаточно изученной остается также возможность лечения рецидивов рака гортаноглотки и регионарных метастазов после различных методов терапии [9;85;190;217].

В связи с увеличением удельного веса пожилых людей в структуре населения (так называемое «старение населения»), все больше внимания уделяется изучению больных злокачественными опухолями в возрасте старше

60 лет [64]. В литературе утвердилось мнение о более неблагоприятном течении рака гортани у лиц пожилого возраста, хотя на частоту регионарного метастазирования возраст больного влияния не оказывает [61]. Однако вопросы сравнительного изучения клинического проявления первичного рака гортаноглотки в зависимости от возраста больных специального освещения в литературе мы не обнаружили.

Анализ качества жизни при планировании лечения онкологических больных представляется важным в связи с данными о высокой корреляции его уровня с показателями выживаемости [46; 133]. Данная проблема остается открытой для больных местнораспространенным раком гортаноглотки. Нам представляется, что в настоящее время, планируя лечение таких больных, необходимо стремиться не только к получению удовлетворительных онкологических результатов, но и к сохранению органа, то есть к повышению качества жизни больных. Деструктивное хирургическое лечение приводит к инвалидизации, из-за функциональных нарушений нахождение таких больных в семье и обществе затруднено. Следовательно, исследования, направленные на разработку и совершенствование органосохраняющих методов лечения этого тяжелого заболевания, актуальны.

Одним из недостатков большинства работ, посвященных лечению рака гортаноглотки, является то, что каждый из авторов рассматривает и анализирует преимущественно один из методов терапии. Поэтому, на наш взгляд, назрела необходимость проведения обобщающего исследования, основанного на анализе значительного числа клинических наблюдений по различным методам лечебной тактики при местнораспространенном раке гортаноглотки (T34No3Mo).

Данная работа является результатом многолетнего совместного научного поиска с коллективом хирургического отделения № 11 ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, возглавляемого профессором Е.Г. Матякиным, за что автор выражает глубокую признательность ему, а также руководимому им коллективу и тем ученым НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН во главе с академиком РАН и РАМН М.И. Давыдовым, которые принимали активное участие в планировании и выполнении настоящего исследования.

Выражаю благодарность также заведующему кафедрой онкологии с усовершенствованием врачей ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ профессору А.У. Нурову и всем коллегам, которые помогали выполнять диссертационную работу.

Цель исследования Целью исследования является повышение эффективности лечения больных местнораспространенным раком гортаноглотки Т34 N0-3М0 путем усовершенствования современных методов терапии.

Задачи исследования Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Выработать комплекс современных методов ранней диагностики первичного рака гортаноглотки.

2. Оценить возможности лучевой терапии местнораспространенного рака гортаноглотки с изменением режима её фракционирования.

3. Провести сравнительный анализ эффективности различных схем полихимиотерапии в сочетании с лучевым лечением.

4. Провести сравнительную оценку различных вариантов комбинированной терапии.

5. Изучить особенности регионарного метастазирования первичного рака гортаноглотки и оптимальные пути их лечения.

6. Анализировать клинические особенности первичного рака гортаноглотки в зависимости от возраста больных.

7. На основе сравнительной оценки лучевой, химиолучевой и комбинированной терапии разработать алгоритм диагностики и лечения данного заболевания и выработать факторы прогнозирования, влияющие на продолжительность и качество жизни больных.

Научная новизна Впервые разработан комплекс современных методов ранней диагностики первичного рака гортаноглотки и регионарных метастазов.

Впервые на достаточно большом клиническом материале обобщены результаты различных современных методов лечения местнораспространен-ного первичного рака гортаноглотки, соответствующего символам T3.4N0.3M0.

Дан сравнительный анализ результатов лучевого, химиолучевого и комбинированного лечения данного заболевания и разработаны показания к их применению.

Впервые на основании йзучения непосредственного эффекта и выживаемости больных оценена эффективность различных схем химиотерапии в сочетании с лучевым лечением данного заболевания. Исследованы возможности лучевой терапии с изменением режима её фракционирования.

Впервые разработан и внедрен в практику вариант комбинированного лечения местнораспространенного рака гортаноглотки с применением предоперационной ДГТ с локальной гипертермией опухоли и регионарных метастазов, соответствующих символам N2 и N3.

Впервые изучены возможности применения предоперационной химиотерапии при лечении местнораспространенного первичного рака гортаноглотки.

Разработана тактика лечения регионарных метастазов, соответствующих символам N1—N2—N3 по критериям непосредственного эффекта от лечения и общей выживаемости больных.

Впервые изучены особенности клинического течения первичного ме-стнораспространенного рака гортаноглотки в зависимости от возраста больных.

Впервые на основе многофакторного анализа построена единая прогностическая модель 5-летней выживаемости больных местнораспростра-ненным первичным раком гортаноглотки после лучевой, химиолучевой и комбинированной терапии.

Впервые изучено качество жизни больных после различных методов лечения данного заболевания, составлен алгоритм диагностики и лечения.

Практическая значимость работы

На основании обобщения полученных результатов разработаны оптимальные варианты диагностики и лечения местнораспространенного первичного рака гортаноглотки, соответствующего символам Т3^1Чо3Мо.

Определены показания и противопоказания к различным методам терапии данного заболевания в зависимости от факторов, влияющих не только на результаты лечения, но и на качество жизни пациентов. Разработаны принципы индивидуального подхода к выбору тактики лечения.

Внедрение в практику наиболее эффективных схем химиолучевой терапии помогло выработать органосохраняющую направленность при лечении этого тяжелого заболевания, что имеет огромное значение, как в психологической, так и социальной реабилитации больных.

Использование единой модели прогноза жизни при планировании лечения больных местнораспространенным раком гортаноглотки дает возможность выбрать оптимальный метод терапии данного заболевания.

Применение решающих правил для прогноза 5-летней выживаемости больных после лучевой, химиолучевой и комбинированной терапии позволит прогнозировать исход заболевания с вероятностью 78,1%; 74,4%; 76,8% соответственно.

Предлагаемый нами комбинированный метод лечения с предоперационной ДГТ с ГТ по сравнению с таковой без гипертермии увеличивает продолжительность жизни больных на 11,7%.

Положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Комбинированная терапия с предоперационной ДГТ с локальной электромагнитной гипертермией - оптимальный метод лечения больных ме-стнораспространенным раком гортаноглотки Т3 зМ0.

2. Одновременное химиолучевое лечение со схемой PFB и мультифрак-ционированием ДГТ, как альтернативный способ лечения местнораспрост-раненного рака гортаноглотки Т3 N0 М0, а также в случае отказа больных от операции или наличии противопоказаний к ней.

3. Единая прогностическая модель индивидуального многофакторного анализа 5-летней выживаемости больных с разработкой решающих правил для каждого вида терапии - как необходимый компонент при выборе метода лечения местнораспространенного рака гортаноглотки.

Внедрение в практику результатов исследования Методы диагностики и лечения, отраженные в данном исследовании, разработаны и внедрены в работу отделения хирургии опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, а также Дагестанского республиканского онкологического диспансера.

Теоретические и практические результаты исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре онкологии с усовершенствованием врачей ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ.

Работа апробирована на состоявшейся 20 апреля 2004 года совместной научной конференции хирургического отделения опухолей головы и шеи, хирургического отделения опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, отдела радиационной онкологии НИИ клинической онкологии, отделения опухолей головы и шеи НИИ детской онкологии, а также кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ и СР РФ.

По материалам исследования опубликовано 27 научных работ. Результаты диссертации доложены на конференции СНГ, посвященной проблемам опухолей головы и шеи (г. Ростов-на-Дону, 1999); на заседании Московского онкологического общества (1999); на Республиканской научно- практической конференции «Новое в хирургии Дагестана» (г. Махачкала, 2000); на юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области (г. Тюмень, 2001); на научно- практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии» (г. Махачкала, 2002); на международной научной конференции «Биохимия - медицине» (г. Махачкала, 2002); на научно-практической конференции, посвященной 80-летию Гос-санэпидслужбы России (г. Махачкала, 2002); на региональной научно-практической конференции врачей хирургического профиля (г. Нальчик, 2002), на совместном заседании научных обществ онкологов и оториноларингологов Дагестана (2004). Получены 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

ВЫВОДЫ

1. Комплексная диагностика позволила установить первичный рак гор-таноглотки в III стадии (ТзМо-]М0) у 102 больных (36,6%), в IV стадии (Тз^-зМо; Т41Чо-зМо) - у 177 (63,4%). По характеру роста преобладала смешанная (38,8%) и эндофитная (37,2%) формы. В 93,9% болеют мужчины, пик заболеваемости которых приходится на 50-59 лет. У 67% больных верифицирован плоскоклеточный умереннодифферен-цированный рак, у 24% - высокодифференцированный и у 7% - плоскоклеточный низкодифференцированный рак, у 2 % - недифференцированный рак.

2. Изменение режима фракционирования ДГТ в виде дробления разовой очаговой дозы по 1-1,1 Гр. два раза в день через 4 часа (мультифрак-ционирование) позволило увеличить суммарную очаговую дозу на 1012 Гр., что повысило 5-летнюю выживаемость больных до 18,3% вместо 8,6% при традиционной ДГТ, не вызывая при этом выраженных лучевых повреждений кожи и слизистых.

3. Одновременное химиолучевое лечение ХТ-ЛТ+ХТ-ЛТ со схемой РБВ цисплатин + 5-фторурацил + блеомицин) и мультифракционировани-ем ДГТ может быть предложено как альтернативный органосохра-няющий способ лечения больных раком гортаноглотки Тз^Мо - 5-летняя выживаемость при этом равна 42,6%.

4. Комбинированный метод является эффективным способом лечения больных местнораспространенным раком гортаноглотки. При использовании локальной электромагнитной гипертермии в сочетании с предоперационной лучевой терапией у 13,3% больных выполнены органосо-храняющие операции. Общая 5-летняя выживаемость составила

58,6%, при использовании предоперационной ДГТ в классическом варианте 5-летняя выживаемость равна 47,1%, «операция+ДГТ» - 38,2%.

5. Неоадъювантная химиотерапия (2 курса по схеме цисплатин+5-фторурацил) способствовала выполнению органосохраняющих операций, у 15,8% больных, уменьшить количество послеоперационных осложнений по сравнению с предоперационной ДГТ на 21,8%, а 5- летняя выживаемость при этом равна 34,2%.

6. У 58,8% больных (164 человек) выявлены регионарные метастазы. Из них у 84,7% (139 пациентов) они явились первым проявлением рака гортаноглотки. При регионарных метастазах в большинстве случаев операция является обязательным компонентом лечения. При наличии N2 и N3 предпочтительно применение предоперационной ДГТ с гипертермией, что позволило у 20,7%) выполнить фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи вместо операции Крайла. 5-летняя общая выживаемость при N1 равна 34,2%, при N3 — 16% независимо от метода лечения.

7. Выявлены возрастные особенности клинического течения рака гортаноглотки, которые влияют на отдаленные результаты лечения: 5-летняя выживаемость у пожилых больных ниже на 10,2%, чем у молодых.

8. Разработанная многофакторная модель 5-ти летнего прогнозирования позволяет планировать выбор метода лечения индивидуально для каждого больного с вероятностью исхода заболевания после лучевой терапии в 78,1%о, химиолучевого лечения в 74,4% и комбинированной терапии в 76,8%. Предлагаемый алгоритм дает конкретные рекомендации диагностики и лечения местнораспространенного рака гортаноглотки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак гортаноглотки составляет 1,3% от всех злокачественных новообразований и имеет тенденцию к увеличению заболеваемости [107].

Диагностируют, как правило, рак гортаноглотки на поздних стадиях и при этом более 60% случаях выявляют регионарные метастазы [73]. Одной из причин поздней диагностики являются и врачебные ошибки, допущенные в основном на поликлиническом этапе обследования [12]. Лечение злокачественных опухолей гортаноглотки осуществляется в настоящее время, в основном, комбинированным методом [17]. При этом, в начальных стадиях заболевания, могут быть использованы ограниченные по объёму вмешательства: резекция участков боковой или задней стенки гортаноглотки [96].

Ввиду скрытого клинического течения, высокой агрессивности и ин-фильтративного характера рака данной локализации, онкологи чаще встречаются с распространёнными формами и в этой ситуации большинство исследователей считают оправданными один тип вмешательства на первичном очаге: ларингэктомия с круговой или субтотальной резекцией гортаноглотки с первичной или отсроченной реконструкцией органа [42; 104; 108; 142].

Однако данная операция является весьма травматичным вмешательством, сопровождается стойкой утратой голоса, нередко обрекает больных на длительное зондовое питание, повторные пластические вмешательства, практически полностью инвалидизирует больных, что является частой причиной отказа больных от операции [96].

В этих случаях методом выбора остаётся лучевая и химиолучевая терапия. Поиск повышения их эффективности продолжается: производится дробление разовой очаговой дозы ДГТ во времени, изучаются варианты комбинации химиопрепаратов, разрабатывается рациональная тактика применения количества циклов химиотерапии и последовательности их сочетания с лучевой терапией.

За последнее десятилетие изучается также возможность применения предоперационной химиотерапии при лечении рака гортаноглотки [10].

Вопрос о выборе метода восстановления просвета гортаноглотки после полного удаления данного органа и ларингэктомии не имеет окончательного разрешения. Высокая частота нагноения послеоперационной раны у больных раком гортаноглотки (40—47% ) указывает на необходимость разработки комплекса мероприятий, направленных на улучшение заживления послеоперационных ран [121; 122]. Диагностика и лечение регионарных метастазов тоже являются предметом научной дискуссии [129; 149].

Таким образом, лечение рака гортаноглотки в плане улучшения непосредственных и отдалённых результатов остаётся одной из трудных и в значительной степени нерешённой задачей онкологии.

Целью исследования является повышение эффективности лечения больных местнораспространенным раком гортаноглотки, соответствующего символам Тз^о-зМо путём усовершенствования современных методов терапии.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 1.Выработать комплекс современных методов ранней диагностики первичного рака гортаноглотки.

2. Оценить возможности лучевой терапии местнораспространенного рака гортаноглотки с изменением режима ее фракционирования.

3. Провести сравнительный анализ эффективности различных схем полихимиотерапии в сочетании с лучевым лечением.

4.Провести сравнительную оценку различных вариантов комбинированной терапии.

5. Изучить особенности регионарного метастазирования первичного рака гортаноглотки и оптимальные пути их лечения.

6. Анализировать клинические особенности первичного рака гортаног-лотки в зависимости от возраста больных.

7. На основе сравнительной оценки эффективности лучевой, химиолуче-вой и комбинированной терапии разработать алгоритм диагностики и лечения данного заболевания и выработать факторы прогнозирования, влияющие на продолжительность и качество жизни больных.

Полученные результаты базируются на данных о 279 больных первичным раком гортаноглотки Т34Ко3Мо. Большинство больных находилось в возрасте до 60 лет (65,5%).

Мужчин было 262 (93,9%), а женщин - 17(6,1%). Контингент больных был весьма отягощенным: у 102 больных (36,6%) диагностирована III стадия (ТзЫо]Мо), у 177 (63,4%) - IV стадия (Т3Ы2зМо, Т4МозМ0). При этом у 48,1% первичная опухоль соответствовала символу Т3, у 51,9% — Т4.

Наиболее часто гистологически верифицирован умереннодифферен-цированный плоскоклеточный рак — у 67% больных, высокодифференциро-ванный был у 24%, низкодифференцированный — у 7%; недифференцированный рак установлен у 2% больных.

Некоторые авторы в своих работах подчёркивают, что в отличии от рака гортани, который имеет преимущественно экзофитную форму роста, рак гортаноглотки характеризуется эндофитным ростом у большинства больных. Этим во многом объясняется его более агрессивное течение, высокая частота метастазирования и худший прогноз.

Полученные нами результаты не противоречат этим данным: у 76% больных выявлены инфильтративно-язвенная и смешанная формы и только в 24% случаев — экзофитная.

Наиболее часто опухоль локализовалась в грушевидных синусах (77,8%), значительно реже отмечалось поражение задней стенки гортаноглотки 12,6% и позадиперстневидной области — 9,6%.

Регионарные метастазы были выявлены у 164 больных (58,8%), из них с символом N1 —у 84 больных (51,2%), N2—у 22 больных (13,4%), N3 —у 58 больных (35,4%). Наиболее часто метастазы отмечены в верхней и средней трети шеи вдоль сосудисто-нервного пучка (80,0%), что в прогностическом отношении считается более благоприятной локализацией. У 139 больных (84,7%) регионарные метастазы были первым проявлением рака гортаноглотки.

Всем больным проводилось общее клиническое обследование: физи-кальный осмотр, непрямая фаринголарингоскопия, рентгенография гортаноглотки, шейного отдела пищевода и гортани, фиброларингофарингоско-пия, ультразвуковая томография шеи, цитологическое или гистологическое исследование. При необходимости в программу диагностики включали компьютерную и магнитно-резонансную томографию, радиоизотопное исследование.

Статистическая обработка состояла в определении среднего арифметического (М), среднего квадратичного отклонения (5) и средней статистической ошибки (т). Характер различий в сравниваемых ¡руппах оценивался по значению показателей Стьюдента (1:) и коэффициента достоверности различий (р).

При сравнительном анализе результаты традиционной ДГТ остаются неудовлетворительными. Под нашим наблюдением находились 43 больных, которым проводилась обычная ДГТ. Полная непосредственная регрессия опухоли после неё отмечена у 23,3% больных. 1-годичная безрецидивная выживаемость у больных III стадии (Т3Ыо— 1М0) равна 56,4%, 3 ■— летняя — 28,1%, а 5-летняя— 14,4%. Общая 1-годичная выживаемость составила 60,2%, 3-летняя— 33,2%, 5-летняя— 18,2%. При IV стадии (Т3К23М0; Т4Ыо—3М0) эти цифры, естественно, ещё меньше: 1-годичная безрецидивная выживаемость равна 23,2%, 3-летняя— 8,6%, 5-летняя— 4,1%. Общая 1годичная выживаемость составила 30,7%, 3-летняя— 10,3%, 5-летняя — 7,1%.

По сравнению с обычной ДГТ, мультифракционирование, проводившееся 46 пациентам, позволило несколько повысить результаты лечения, как непосредственные, так и отдаленные. Полная непосредственная регрессия отмечена у 14 пациентов (30,4%), то есть в 1,3 раза больше, чем после обычной ДГТ. Разницу выявили и при анализе отдаленных результатов больных. Так, 1-годичная безрецидивная выживаемость после мультифрак-ционирования у пациентов III стадии (Т3Ко1М0) составила 76,6%, что на 20,2% больше, чем в случае применения традиционной ДГТ. 3-летняя безрецидивная выживаемость выше на 6,5% — 34,6% против 28,1%, а 5-летняя — в 1,8 раза больше, чем при обычной ДГТ (26,2% и 14,4% соответственно). Приблизительно такое же соотношение сохраняется и при анализе безрецидивной выживаемости у больных IV стадии (Т3Ы2зМо; Т4Ыо—зМ0). Расчёты общей выживаемости больных IV стадии показали, что 1-, 3-, 5-летняя выживаемость после мультифракционирования в среднем в 1,8 раза выше, чем после традиционной ДГТ и составила: 3-летняя— 18,5% и 5-летняя — 12,1% против 3-летней— 10,3% и 5-летней— 7,1% после традиционной ДГТ.

В целом, независимо от стадии, 3-летняя общая выживаемость после мультифракционирования равна 32,8%, что в 2,3 раза больше, чем после обычной ДГТ (14,2%), 5-летняя составила 18,3%) против 8,6% (в 2,1 раза больше).

Анализ местных лучевых повреждений показал, что после ДГТ обычными фракциями они значительно выражены и чаще регистрированы, чем при дроблении дозы. Так, III степень повреждения имеются: кожа— 14,1% против 0%; слизистая оболочка глотки и гортани — 16,3% против 4,3%. При этом СОД при мультифракционировании на 10—12 Гр больше, чем в первом варианте. Качество жизни больных также хуже после традиционной ДГТ: 100% физическая активность после неё сохранена у 11,6% больных, а после мультифракционирования— у 28,3% пациентов. Результаты, по-видимому, обусловлены выраженностью лучевых повреждений, после обычной ДГТ, из-за которых часто прерывался ритм облучения, а также значительным непосредственным эффектом после мультифракционирования, что подтверждено гистологически.

На основании полученных нами непосредственных и отдалённых данных можно сделать заключение о преимуществе мультифракционированной ДГТ по сравнению с обычной ДГТ. При лечении больных местнораспрост-раненным раком гортаноглотки мультифракционирование может быть предложено, как метод выбора, для пациентов III стадии (Т3Н0М0).

Однако при планировании лучевого лечения необходимо учитывать ряд факторов, которые могут оказать неблагоприятное влияние на 5- летнюю выживаемость больных после данного вида лечения. Согласно решающего правила многофакторного анализа ими оказались: распространение первичной опухоли гортаноглотки на соседние анатомические структуры, стадия заболевания, форма роста опухоли, её гистологическая форма, наличие и размеры регионарных метастазов, их количество и билатеральная локализация, ранние и поздние лучевые повреждения, появление рецидивов и метастазов. В то же время вид излучения, применение радиомодификаторов, изменение фракционирования, непосредственный эффект от лучевой терапии, качество жизни больных, СОД лучевой терапии оказывают благоприятное влияние на 5-летнюю выживаемость больных после лучевой терапии, как самостоятельного метода лечения.

Комбинированное лечение является наиболее распространенной формой терапии опухолей головы и шеи, в том числе и рака гортаноглотки.

Под нашим наблюдением находились 119 больных, которым проводили комбинированное лечение, что составляет 42,7% от общего количества пациентов. Из них в 40 случаях (33,6%) проведено комбинированное лечение по схеме «операция + ДГТ» (СОД до 50 Гр) — I группа; 60 больных (50,4%) получали лечение по схеме «ДГТ + операция» — II группа, из которых 29 пациентам (48,3%) с регионарными метастазами N2 и N3 ДГТ сочетали с гипертермией. 19 пациентов (16,0%) перед операцией получали 2 курса химиотерапии по схеме PF с 2-х недельным перерывом -III- группа.

Оперативные вмешательства во всех группах были идентичными, что позволяет считать сравнение их результатов правомочным. Из-за распространённости опухоли в случаях «операция + ДГТ» резекция гортаноглотки с резекцией гортани не выполнены.

Тот вариант сочетания ДГТ с гипертермией, использованный нами, не привел к увеличению постлучевых изменений, как со стороны местных тканей, так и всего организма, однако это позволило провести 8 больным (13,3%) органосохраняющую операцию — резекцию гортаноглотки с резекцией гортани. После неоадъювантной химиотерапии подобное оперативное вмешательство применено у 3 пациентов (15,75%). Проведение органосо-храняющих операций при местнораспространенном процессе (Т3—Т4) стало возможным из-за выраженного лечебного эффекта ДГТ с ГТ, а также предоперационной ХТ, что подтверждено гистологическим исследованием.

Необходимо отметить, что послеоперационные осложнения в случае применения неоадъювантной химиотерапии (26,3%) практически не отличаются от таковых в той группе, где на первом этапе проводилась операция (25,0%). В группе с предоперационной ДГТ у больных, которые получали её в традиционной форме и ДГТ с гипертермией, послеоперационные осложнения тоже достоверно не отличаются (45,2% и 51,7%, критерий Стьюдента

1,34), что дает возможность связать эти осложнения с лучевым воздействием, а гипертермия не приводит к увеличению их количества.

В группах больных, которые получали предоперационную ДГТ в сочетании с гипертермией и неодъювантную химиотерапию, калечащая операция в виде резекции гортаноглотки с ларингэктомией во многих случаях (43,4% и 31,6% соответственно) завершена одномоментной пластикой фа-рингостомы, что имеет немаловажное значение для сокращения срока реабилитации больных и улучшения качества их жизни.

Профилактика послеоперационных осложнений остается важной проблемой оперативного лечения больных раком гортаноглотки. В этом плане выявление наиболее частой микрофлоры и определение её чувствительности к антибиотикам является одним из эффективных способов предупреждения нагноения раны и образования фарингостомы. В подавляющем большинстве случаев выявлены микробы: стафилококк эпидермальный, стафилококк гемолитический, энтерококк и клебсиелла, которые высокочувствительны к антибиотику цефотаксиму (клафорану).

Наименьшее количество послеоперационных осложнений (11,8%) отмечено при восстановлении глотки погружным (вворачивающимся) непрерывным швом атравматической иглой, а наибольшее — при применении в этих целях капрона (до 95,1%).

В том случае, когда необходима пластика фарингостомы, предпочтительным способом является применение кожно-мышечного лоскута с включением большой грудной мышцы, так как после этого метода регистрировано меньшее количество осложнений (11,1%), тогда как при использовании местных тканей осложнения имелись в 26,6% случаев, а после филатовского стебля — у 20,0% больных.

По отдаленным результатам комбинированное лечение с предоперационной ДГТ с ГТ оказалось более результативным, чем остальные способы. Так, общая 5-летняя выживаемость после классического комбинированного лечения "операция + ДГТ" составила 38,2%; "ДГТ + операция" — 47,1%; "химиотерапия + операция"— 40,9%; "ДГТ-ГТ+ операция" — 58,6% . То есть, по сравнению с обычной предоперационной ДГТ, её сочетание с гипертермией позволило улучшить 5-летние показатели на 11,5%, а по сравнению «операция + ДГТ» - на 20,4%.

Лучшие результаты после комбинированного лечения с применением предоперационной ДГТ с ГТ может быть объяснено несколькими причинами:

1. Использование гипертермии именно через 3—4 часа после ДГТ значительно повышает радиочувствительность клеток из-за инактивации системы репаративных ферментов, на что указывают работы других авторов [80].

2. Повышение радиочувствительности приводит к значительному уменьшению как первичной опухоли, так и регионарных метастазов, что способствует проведению органосохраняющих операций, а также повышает радикализм оперативных вмешательств.

3. Улучшается качество жизни больных из-за одномоментного восстановления функции глотки, сокращая сроки реабилитации пациентов после такой тяжелой операции.

Предоперационная химиотерапия по сравнению с предоперационной ДГТ не повышает выживаемость больных, однако при этом выгодно отличается меньшим количеством послеоперационных осложнений. Предоперационная химиотерапия позволяет также провести у больных функционально-сохранные операции: резекции гортаноглотки с резекцией гортани (15,8%), а также резекции гортаноглотки с ларингэктомией и одномоментной пластикой фарингостомы (26,3%), что улучшает качество жизни у 42,1% больных.

Важным этапом при выборе метода лечения является прогнозирование. Согласно решающему правилу, из 18 факторов, которые могут влиять на прогноз 5-летней выживаемости после комбинированного лечения, 11 оказались с неблагоприятным исходом: распространение опухоли на соседние структуры, форма роста опухоли, стадия заболевания, гистологические формы рака, размеры регионарных метастазов и их билатеральное расположение, наличие ранних и поздних лучевых повреждений после предоперационной лучевой терапии, появление рецидивов и метастазов.

Факторы, оказывающие благоприятное воздействие на 5-летнюю выживаемость после комбинированного лечения следующие: применение радиомодификаторов, непосредственный эффект от предоперационной лучевой терапии, качество жизни после излечения, операция на первичном очаге и оперативное лечение в целом, срок его проведения после лучевой терапии, возраст больных.

Химиолучевое лечение местнораспространенного рака гортаноглотки до недавнего времени воспринималось как один из методов паллиативной терапии. Однако мы применили его как самостоятельный метод лечения у пациентов с IV стадией заболевания в 45 случаях (63,4%) и у 26 человек (36,6%) с III стадией. При этом использованы схемы 2-компонентной (РР) и 3-компонентной (РРВ) полихимиотерапии. Полная регрессия после химио-лучевого лечения с использованием РР отмечена у 27,0% больных, при РРВ —у 35,3%.

При оценке токсических изменений крови лейкоцитопения и тромбоцитопения отмечена в основном I—II степени. Увеличение креатинина в плазме крови, протеинурия и билирубинемия во всех схемах соответствовали также I—II степени и не требовали специального лечения. Морфологическое изучение степени выраженности лучевого патоморфоза после схем химиолучевой терапии показало большее повреждение миолучевой терапии показало большее повреждение опухолевой ткани после РРВ.

Таким образом, при проведении химиолучевого лечения нами выявлены осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, кроветворения, печени и почек. Однако они соответствовали в основном 1—II степени и не приводили к тяжёлым последствиям. После химиолучевого лечения со схемой РР полная регрессия первичной опухоли и регионарных метастазов отмечена у Юбольных (27,0%), РРВ — у 12 пациентов (35,3%). Одногодичная общая выживаемость при сочетании ДГТ с ПХТ РР равна 66,2%, РРВ — 70,9%, 3-летняя РР — 34,0%, РРВ — 36,5%; 5-летняя — 24,2%, 26,2% соответственно .

Между исследователями продолжаются дебаты о времени проведения лучевой и химиотерапии: одновременно или последовательно. Полученные нами отдаленные результаты свидетельствуют в пользу одновременной хи-миолучевой терапии схеме: 1 курс ХТ, сразу после неё ДГТ до 40 Гр, 2-недельный перерыв, затем аналогичный первому 2-й курс химиотерапии, после которой опять сразу начинают ДГТ до 60—70 Гр в зависимости от РОД. При мультифракционировании СОД ЛТ возможна до 70 Гр, так как при этом лучевые реакции значительно меньше выражены, чем при традиционной РОД по 2 Гр, и возрастает эффективность самой ДГТ, как было доказано выше.

После различных сочетаний ДГТ и ХТ получены разные показатели отдаленных результатов. После одновременного химиолучевого лечения по схеме ХТ • ЛТ + ХТ • ЛТ 1-годичная общая выживаемость составила 76,8%, а после последовательной химиолучевой терапии по схеме 2 курса ХТ + ЛТ по расщепленному курсу — 72,2%; 3-летняя выживаемость при первом варианте равна 52,3%, при втором — 38,4%; 5-летняя — 33,8% и 27,6% соответственно. Данные достоверны: критерий Стьюдента 2,1; р < 0,05.

В целом после химиолучевого лечения одногодичная безрецидивная выживаемость составила 58,5%, 3-летняя— 42,6%, 5-летняя— 30,5%. Общая 1-годичная 64,3%, 3-летняя— 50,3%, 5-летняя— 34,4%. 3-летняя безрецидивная выживаемость после химиолучевого лечения на 21,1% выше, чем после чисто лучевого метода (учитывая и мультифракционирование), но на 20,5% ниже, чем после комбинированной терапии. Общая 3-летняя выживаемость после химиолучевого лечения на 24,8% лучше, чем после JIT, и на 17,9% хуже, чем после комбинированного лечения. Безрецидивная 5-летняя выживаемость после химиолучевого лечения на 17,2% выше, чем после лучевой терапии и на 15,8% ниже, чем после комбинированного лечения. Общая 5-летняя выживаемость после химиолучевого лечения на 17,5% лучше, чем после JIT и на 18,0% хуже, чем после комбинированной терапии.

При этом качество жизни с сохранением высокой физической активности (более 70%) по Карновскому после химиолучевого лечения отмечено у 70,0% пациентов.

Многофакторный анализ прогноза показал, что непосредственный эффект химиолучевого лечения и качество жизни больных после него являются наиболее значимыми факторами, влияющими на 5-летнюю выживаемость. По сумме коэффициентов решающего правила признаками, оказывающими неблагоприятное влияние на 5-летнюю выживаемость больных после химиолучевого лечения являются: распространение первичной опухоли на соседние органы, стадия заболевания, форма роста опухоли, размеры регионарных метастазов, ранние лучевые повреждения, появления рецидивов и метастазов. Учитывая, что ранние лучевые повреждения являются неблагоприятным фактором, влияющим на выживаемость, на наш взгляд, при химиолучевом лечении применение мультифракционирования ДГТ является предпочтительным. Как было показано при разборе лучевой терапии, это позволяет при меньших лучевых повреждениях достичь лучших показателей как непосредственной регрессии, так и отдаленных результатов.

Локализация первичной опухоли, гистологическая форма рака горта-ноглотки, осложнения химиотерапии не оказывают неблагоприятного действия на 5-летнюю выживаемость. Возраст больных существенного значения при данном виде лечения не имеет (коэффициент веса решающего правила равен порогу — 0).

Регионарные метастазы в лимфатических узлах шеи диагностированы у более чем половины больных (58,8%). Причем из них у 84,7% пациентов увеличение лимфатических узлов шеи, в которых верифицирован метастаз плоскоклеточного рака, явилось первым проявлением рака гортаноглотки.

Срок их существования до начала специализированного лечения в 59,2% случаях составил от 1 до 3 месяцев; от 3 до 6 месяцев регионарные метастазы существовали у 28,6% больных и более 6 месяцев у 12,2%.

Средний срок существования регионарных метастазов до установления диагноза "рак гортаноглотки" при III стадии (T3NiM0) составил 2,2 месяца, тогда как при IV стадии (T3N2—зМ0 ; T4Ni23Mo) этот срок равен 3,7 месяцам. И в том, и в другом случаях дольше всех существовали регионарные метастазы при поражении задней стенки гортаноглотки (4,0 месяца), меньше остальных при поражении позадиперстневидной области (3,0 месяца).

Регионарное метастазирование в зависимости от распространенности первичной опухоли не имеет существенных отличий. Так, при Т3 у 42 больных (15,05%) выявлены метастазы, соответствующие Nb столько же наблюдений и при Т4. Небольшие отличия регистрированы при N2 и N3. У больных с Т3 метастазы N2 выявлены у 10 человек (3,58%) с Т4— у 12 (4,3%). У пациентов с Т3 регионарные метастазы N3 выявлены в 27 случаях (9,68%), с

Т4— у 31 больного (11,4%), (процентное соотношение приведено к общему числу больных, то есть 279).

В зависимости от формы роста первичной опухоли регистрированы достоверные различия в регионарном метастазировании и их появление, как первых клинических симптомов данного заболевания.

При экзофитной форме роста первичной опухоли регионарные метастазы обнаружены: ^ — 14 (20,9%); N2 — 2 (3,0%); N3 — 4 (6,0%). Как первый клинический симптом регионарные метастазы при этом диагностированы у 20 больных (29,9%).

При эндофитной форме роста первичной опухоли регионарные метастазы выявлены: Ы, — 32 (30,2%); N2 — 8 (7,5%); N3 —34 (32,1%). Как первый клинический симптом рака гортаноглотки регионарные метастазы имели место в 52 случаях (54,7%).

При смешанной форме роста регионарные метастазы диагностированы: N1 — 38 (35,8%); N2— 12 (11,3%); N3 — 20 (18,9%). Как первый клинический симптом данного заболевания регионарные метастазы выявлены у 66 больных (62,4%).

У большинства пациентов (51,2%) размеры метастазов имелись до 3,0 см в диаметре; от 3,0 см до 6,0 см были меньше всех— 13,4%; 6,0 см и более выявлены почти в каждом третьем случае — 35,4%.

По локализации достоверно чаще диагностированы регионарные метастазы в верхних и средних глубоких яремных лимфатического узлах (80,0%), что в прогностическом отношении признано более благоприятным. Нижняя треть шеи и надключичная зона поражена только у 12,7% больных.

Вид терапевтического воздействия на зоны регионарного метастази-рования определялся в основном тактикой лечения первичного очага и наличием метастазов на шее.

При оценке выраженности клинического ответа после радикального курса ДГТ и химиолучевого лечения полный регресс регионарных метастазов наступил в 52 случаях, что составляет 31,7%. Эти пациенты имели метастазы, соответствующие N1, то есть 61,9% от общего количества больных с регионарными метастазами N1.

Предоперационная обычная ДГТ (СОД 40—50 Гр) только у 2 больных из 31 привела к полной регрессии регионарных метастазов (6,5%), в случае применения ДГТ с гипертермией —■ у 8 пациентов (27,5%).

Частичная регрессия также достоверно выше у больных, которые получали предоперационную ДГТ с ГТ: 41,35% против 16,3% у тех, которые получали традиционную предоперационную ДГТ.

В ходе комбинированной терапии 102 больных (62,2%) с регионарными метастазами подвергнуты оперативному лечению. Значительное уменьшение размеров метастазов М2-М3 при использовании гипертермии с ДГТ и отсутствие выраженных постлучевых изменений позволило у 12 (41,35%) пациентов через 2-4 недель после окончания лучевой терапии выполнить более щадящие радикальные операции на зонах регионарного метастазиро-вания: фасциально — футлярное иссечение клетчатки шеи вместо операции Краила. Первый вариант оперативного вмешательства проведен у 68 больных (66,8%>), а второй — у 30 пациентов (29,48%).

Как результат данного подхода к решению этой проблемы можно расценить и наиболее высокие показатели активности больных (более 70%) в случае использования гипертермии в качестве радиомодификатора. При этом лучевые повреждения кожи и слизистых в случае применения ГТ почти идентичны тем, которые отмечены после обычной ДГТ, что дает возможность отнести послеоперационные осложнения в основном к последствиям лучевой терапии, а не воздействию гипертермии. А те особенности, которые имели место во время операций, обусловлены прорастанием регионарными метастазами окружающих мягких тканей шеи и сосудов.

Проблема заболеваемости и смертности лиц пожилого возраста за последние десятилетия стала особенно актуальной из-за увеличения их доли в общей структуре населения. Как известно, многие локализации злокачественных новообразований являются, образно говоря "болезнью пожилого возраста". Однако первичным раком гортаноглотки, согласно полученным нами данным, преимущественно болеют люди моложе 60 лет (в основном 50—59 лет).

К особенностям клинического проявления первичного рака гортаноглотки у пожилых можно отнести достоверно редкое по сравнению с молодыми регионарное метастазирование, а так же относительно меньшая распространенность первичной опухоли. Характерным для больных пожилого возраста является также достоверно частая верификация у них высодиффе-ренцированного плоскоклеточного рака тогда, как у пациентов моложе 60 лет имеет место менее дифференцированная форма плоскоклеточного рака. Чем менее дифференцирована опухоль, тем она биологически агрессивна. Этим можно объяснить более частое регионарное метастазирование рака гортаноглотки у молодых больных. При N1 и N2 достоверной разницы между больными по возрасту не отмечено, зато N3 у больных до 60 лет выявлено в 46 случаях (35,15%), старше этого возраста- 12 (12,5%). Критерий Стью-дента — 2,7. Срок существования метастазов на шее 3 и более месяцев также достоверно чаще регистрированы у более молодых больных. Критерий Стьюдента 2,43.

Среди больных, получавших лучевое лечение как самостоятельный метод терапии, достоверно больше были лица пожилого возраста. Главными причинами здесь можно считать: наличие у них сопутствующих заболеваний, из-за которых проведение операции невозможно и отказ самих больных от операции, ссылаясь на возраст.

Особенностью при J1T оказалось наличие у пожилых более выраженных ранних и поздних повреждений как местного, так и общего характера (критерий Стьюдента 2,24). При этом в целом лучевая терапия у пожилых больных менее эффективна: непосредственная полная регрессия первичной опухоли и метастазов у пациентов моложе 60 лет составила 25%, у пожилых — 14,6% (критерий Стьюдента 2,25).

Комбинированное лечение пожилые больные получали почти в одинаковом количестве, (в процентном отношении) как и пациенты моложе 60 лет: 40 (41,7%) и 79 (43,1%) соответственно.

Послеоперационные осложнения на первичном очаге у пожилых отмечены чаще, чем у более молодых. Наиболее частые осложнения у лиц старше 60 лет: нагноение, расхождение краёв раны.

Химиотерапевтическое лечение получили 48 больных (26,2%) моложе 60 лет и 23 пациента (23,9%) старше этого возраста.

Согласно литературным данным пожилой возраст относится к факторам, повышающим опасность осложнений химиотерапии. Это обусловлено часто встречающимися сопутствующими заболеваниями, при которых наблюдается нарушение функций эндокринной, иммунной, нервной, кроветворной и других систем. Наши данные тоже свидетельствуют о том, что признаки поражения желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы и других органов после химиотерапии достоверно чаще регистрированы именно у больных старше 60 лет. При этом, как полная, так и частичная регрессия первичной опухоли и регионарных метастазов несколько выше у больных до 60 лет (33,3% против 30,4%)

Однако многофакторный анализ прогнозирования показал, что после каждого вида лечения возраст не оказывает выраженного неблагоприятного влияния на 5-летнюю выживаемость больных: у пожилых больных общая 5-летняя выживаемость меньше на 11,1% (37,5% у лиц моложе 60 лет и 26,4% у лиц старше этого возраста).

При анализе рецидивирования оказалось, что у больных до 60 лет рецидив первичной опухоли отмечен в 45 случаях (24,5%), старше 60 лет — у 16 больных (16,7%), тогда как у первых рецидив регионарных метастазов выявлен в 35 случаях (19,1%), а у вторых — в 28 наблюдениях (29,2%).

Сравнительный анализ отдаленных результатов после каждого вида лечения с разработкой решающих правил факторов прогнозирования 5-летней выживаемости позволил разработать единую модель, которая включает 11 факторов, характерных для всех трех методов лечения.

В то же время для лучевой терапии разработано решающее правило, состоящее из 19 признаков, химиолучевого лечения -14 и комбинированного -18 признаков.

Предлагаемый алгоритм дает конкретные рекомендации диагностики и лечения местнораспространенного рака гортаноглотки.

Таким образом, выработан комплекс современных методов ранней диагностики первичного рака гортаноглотки.

Проведен анализ химиолучевого лечения с 2-3 компонентными схемами.

Изучены разновидности комбинированных методов лечения, как функциональносохранных, так и фарингларингэктомии, включающих меры интраоперационной профилактики гнойных осложнений, а также способов восстановления фарингостомы.

Анализировано регионарное метастазирование с разработкой тактики их лечения.

Выявлены возрастные особенности клинического течения первичного рака гортаноглотки, влияющие на результаты лечения.

На основании анализа клинических проявлений, результатов различных методов диагностики и лечения разработан алгоритм диагностики и лечения местнораспространенного рака гортаноглотки Т34>7о-зМо составлены решающие правила и многофакторные модели прогнозирования, влияющие на продолжительность и качество жизни больных после различных методов лечения.