Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рак щитовидной железы у детей. Клинико-морфологическое исследование



На правах рукописи

РГБ ОД

У/«ЙС/Г }ССС

Губанова Светлана Геннадьевна

РЛК ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ. КЛИИИГСО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. (14.00.14 - ОНКОЛОГИЯ)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте девкой онкологии и гематологии (директор академик РАМН Дурнон JI.A.) Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН (директор академик '['рапезииков 11.11.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.Г. Поляков кандидат медицинских наук А.И. Павловская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Шенталь доктор медицинских наук, профессор А.Г. Талалаев

Ведущая организация:

Московский научно - исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ РФ

Защита диссертации состоится ____1999г. в /О

часов на заседании диссертационно! о совета (К.001.17.01) при РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке POI II 1, им. H.H. Блохина

Автореферат разослан »_. ] 999г.

Ученый секретарь диссертационного сонета

доктор медицинских наук, профессор B.C. Турусов

р^ЗS.6'69. YbL-y^C

Актуальность исследования

Среди всех солидных злокачественных новообразований детского возраста РЩЖ составляет до 3% (Dáñese D. et al., 1997). Доля его среди злокачественных солидных опухолей головы и шеи у детей достигает 8-15% (Hedinger С., 1989).

В последнее десятилетие во многих странах отмечают рост тиреоидной патологии (Но M.,1995), на фоне которой увеличивается число заболевших раком, особенно среди женщин, лиц молодого возраста и детей (Кондратьева Т.Т.,1992; Hale R.J., 1990). В нашей стране и странах ближнего зарубежья: Украине и Беларуси, подъем заболеваемости раком щитовидной железы (далее РЩЖ) регистрируют в первую очередь в регионах, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС (Kreisel W., 1995), среди детей из, так называемых, групп риска (Трофимова Е.Б., 1995; Williams E.D., 1994). Последние включают в себя детей, родившихся от матере", бывших беременными в период атомной катастрофы; детей, проживающих в местах, загрязненных выпавшими радиоактивными осадками (Kazakov V.S.,1992). Одну из групп риска составляют лица, получавшие в детстве с терапевтической целыо лучевое лечение по поводу разных заболеваний головы, шеи и верхней части туловища (Ron Е., 1995). У

з

этой категории больных в определенном проценте случаев развиваются вторые злокачественные опухоли, 7,5% из которых составляют тиреоидные карциномы.

В последнее десятилетие изменились взгляды на гистопатологическую структуру РЩЖ, что нашло свое отражение в последнем пересмотре Международной Гистологической

классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ 1988г.

Все это делает изучение РЩЖ у детей с позиций клинико-морфологических сопоставлений разных вариантов его дифференцированных форм актуальным.

Цель исследования:

выявление особенностей клинического течения различных вариантов дифференцированных форм РЩЖ у детей с клинико-морфологических позиций.

Задачи исследования:

1. Дать анализ и клинико-морфологическую характеристику заболеваемости РЩЖ у детей , наблюдавшихся в НИИ ДОГ с 1976 по 1998гг..

2. Оценить особенности гистопагологической картины РЩЖ и выделить встречающиеся разновидности РЩЖ с позиций последнего

пересмотра Международной Гистологической классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ 1988г.

3. Изучить особенности клинического течения различных морфологических вариантов РЩЖ.

4. Провести многофакторный анализ морфологических признаков, особенностей клинического течения, тактики лечения для определения прогноза при РЩЖ у детей.

5. Систематизировать полученные данные, обосновать необходимость выделения отдельных вариантов РЩЖ с клинико-морфологических позиций.

Научная новизна работы:

обоснована диагностическая ценность наиболее значимых для прогноза морфологических признаков различных форм и вариантов РЩЖ у детей с обоснованием их клинико-морфологической зависимости.

Практическая значимость работы: описаны наиболее часто встречающиеся морфологические варианты РЩЖ у детей, дана их клинико-морфологическая характеристика, обоснована целесообразность выделения некоторых наиболее важных гистологических вариантов папиллярного рака в связи с их влиянием на прогноз заболевания.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на_страницах машинописного текста,

состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, собсч пенных результатов, выводов, списка литературы (16 отечественных и 116 зарубежных авторов). Работа содержит_таблиц.

Собственные результаты и их обсуждение.

В нашем исследовании был обработан архивный материал, состоящий из 141 истории болезни детей, находившихся на лечении в НИИ ДОГ по поводу РЩЖ с 1976 по 1998гг.. Соотношение полов м:ж составило 1:2.

Таблица №1.

Распределение больных по полу и возрасту (141 наблюдение):

НОЛ абсолютное количество больных относительное количество больных средний возраст

мужской 45 32% 10,52+ 0,32

женский 96 68% 11.05+-0.41

При анализе клинического материала учитывали следующие моменты:

-проживание детей в зараженных радионуклидами районах, -наличие онкологических заболеваний у ближайших родственников, -предшествующая лучевая терапия на область головы и шеи, -лечение тиреоидными гормонами,

-данные пальпации щитовидной железы и лимфатических узлов шеи,

-ультразвуковое сканирование с описанием эхоструктуры, контуров и размеров опухолевого узла в щитовидной железе и метастатических регионарных лимфатических узлов шеи, -радиоизотопное исследование щитовидной железы, -рентгенография органов фудной клетки, -результаты цитологического исследования.

Для установления формы и варианта РЩЖ нами было проведено ретроспективное исследование операционного материала с позиций последнего пересмотра Международной Гистологической классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ 1988г. При выделении форм и вариантов РЩЖ использовали следующие морфологические особенности: характер структур, формирующих опухоль (папиллярные, фолликулярные, солидные, трабекулярные и т.д.), ядерные признаки, степень развития стромы, одно- или многофокусность опухоли, состояние капсулы опухоли и щитовидной железы. В особенностях поведения РЩЖ учитывали характер роста опухоли, наличие внутрижелезнстой диссеминации, экстратиреоидного распространения, метастазов в регионарные лимфатические узлы и другие органы, рецидивов и метастазов в послеоперационном периоде.

Результаты ретроспективного морфологического анализа подтверждают литературные данные о преобладании в структуре РЩЖ

у детей ПР. Из вариантов Г1Р чаще всего диагностирован - ДФВ ПР (см. список сокращений). Доля фолликулярного и медуллярного рака была незначительной.

Таблица №2.

Структура РЩЖ (141 наблюдение).

Диагноз ретроспективного пересмо1ра препаратов абсолютное количество относительное количество

ПР типичного строения 33 23,4%

ДСВ ПР 30 21,3%

ДФВ11Р 57 40,4%

инвазивный вариант ФР 9 6,4%

неинвазивныи вариант ФР 3 2,1%

медуллярный рак 9 6,4%

Всего: 141 100%

Общий массив мы разделили на группы первичных (107 случаев) и группу больных, оперированных по месту жительства (34 наблюдения).

Первую группу составили 107 случаев первичного подтверждения диагноза РЩЖ и лечения в условиях НИИ ДОГ. В этой группе было 35 (33%) мальчиков и 72 (67%) девочки. Соотношение полов и средний возраст соответствовал общим данным.

Таблица №3.

Патоморфологические стадии в группе первичных больных .

Г1ервичная опухоль всего случаев рИо рЫ1а рЫ1Ь

рТ1 а 1 1

Ь 1 1

рТ2 а 15 6 8 1

Ь 22 3 9 10

РТЗ Ь 4 2 2

рТ4 а 3 2 1

Ь 53 10 31 12

рТх 8 1 6 1

всего: 107 26 57 24

При анализе патоморфологических стадий наиболее многочисленными оказались группы рТ2Ь и рТ4Ь, при которых отмечено наиболее частое метастазирование в регионарные л/у как с одной, так и с обеих сторон.

В НИИ ДОГ все 107 детей были оперированы. Динамическое наблюдение за группой первичных больных показало, что у 24 (22%) из них после операции возник рецидив заболевания. Средний возраст у больных с рецидивом был равен 9,7+-0,4 лет, тогда как в группе больных без рецидива составил 10,8+-0,29 лет.

Сравнительный анализ объема оперативного вмешательства показал, что у больных с рецидивом чаще выполняли операции наименьшего объема - гемитиреоидэктомии (13% и 5% соответственно) и значительно реже - максимального, т.е. тиреоидэктомии (17% и 43% соответственно).

При ретроспективном гистопатологическом анализе операционного материала первичных больных было произведено уточнение форм и вариантов Р1ЦЖ в исследованной группе детей, в

результате чего не в 66, а в 92 случаях из 107 отмечен ПРЩЖ. При этбм, с наибольшей частотой выявлен ДФВ этой формы тиреоидного рака - в 42 (39%) случаях. В остальных 26 (24%) и 24 (22%) наблюдениях зарегистрирован соответственно ДСВ и IIP типичного строения. Более половины случаев первоначальной диагностики ФР оказались ДФВ ПР. Уточнены были также варианты ФР - в 8 (7%) случаях отметили инвазивный фолликулярный рак, а неинвазивный - в 2 (2%) случаях. Медуллярный рак выявили не в 4, а в 5 (5%) наблюдениях.

Структура РЩЖ в группах больных без рецидива и с рецидивом заболевания была следующей: ПР диагностирован с одинаковой частотой в обеих группах (86 и 87% соответственно), частота вариантов ПР различалась. Так ПР типичного строения в группе больных с рецидивом встречался чаще (33% и 19% соответственно), ДФВ - реже (29% и 43% соответственно). ФР в группе больных с рецидивом отсутствовал, медуллярный - встречался чаще (13% и 2 % соответственно).

При сопоставлении групп больных с рецидивом рака и без рецидива оказалось, что частота определения мультицентрического типа роста опухоли в обеих группах был очень высокой (71 и 7% соответственно). Экстра гиреоидное распространение опухоли было отмечено в половине и более случаев. Нами была установлена прямая

зависимость между частотой регионарного метас газирования НР и наличием мультицентрического типа роста рака.

В момент диагностики рецидива у 7 из 24 больных (30% наблюдений) отмечены метастазы в легкие. Важно отмстить, чю при экстратиреоидном распространении рака и наличии мультицентрического тип а роста опухоли наблюдали наибольшую частоту одностороннего и двустороннего мегастазированпя в регионарные лимфатические узлы шеи, местного рецидива и метастазов в легкие.

Таким образом, сравнительный анализ групп больных без рецидива и с рецидивом Р1ЦЖ показал, что средний возраст у больных с рецидивом был меньше. Тиреоидэктомии в рецидивной группе выполняли значительно реже, что можно предположительно объяснить либо стремлением к более сохранному лечению, либо недооценкой клинических проявлений РЩЖ. Наличие высокой частоты мультицентрического типа роста, зкстратиреоидного распространения опухоли на фоне меньшего объема оперативного вмешательства повлекло за собой высокую вероятность развития местного рецидива, отсроченного регионарного и отдаленною метастазпропання. Выживаемость в рецидивной труппе была равна 96%, п безрецндшшои группе составила 100% с равными в среднем сроками наблюдения

больными (в рецидивной группе - 6,73+-0,58 лет и в безрецидивной группе - 7,04+-0,49 лет).

Для клинико-морфологического анализа больных группы риска из общей группы первичных больных были выделены дети, которые проживали в районах, загрязненных радионуклидами. Они составили группу из 30 пациентов. Соотношение полов и средний возраст больных были такими же, как и в общей группе.

При ретроспективном морфологическом анализе структура Р1ДЖ в группах детей из «чистых» и зараженных радионуклидами районов существенно не отличалась.

В обеих группах больных отмечали присутствие «агрессивных» гистологических признаков с большой частотой: мультицентрический тип роста опухоли в группе больных из «чистых» районов определялся в 55 (71%) случаях, а у больных из зараженных радионуклидами территорий - в 25 (83%); экстратиреоидное распространение опухоли - в 30 (39%) и 21 (70%) соответственно; гистологическое подтверждение метастатического поражения лимфатических узлов шеи с одной стороны имело место у 38 (49%) и у 22 (29%) больных с обеих сторон из «чистых» районов, тогда как в группе пациентов из зараженных радионуклидами территорий эти признаки встретили в 15 (50%) с одной стороны и в 4 (13%) наблюдениях - с обеих. Однако, у больных из

загрязненных радионуклидами районов значительно чаще (разница достоверна, р<0,05) опухоль выходила за пределы капсулы железы, но гораздо реже (разница достоверна, р<0,05) наблюдали двустороннее поражение лимфатических узлов шеи.

Наиболее часто у детей из группы риска диагностировали стадию рТ4Ь, при которой с наибольшей частотой имели место метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи как с одной, так и с обеих сторон.

Рецидивы рака в группе больных из зараженных территорий были отмечены в 6 (20%) случаях. В 2 (7%) из них рецидивы были ранними -их диагностировали в среднем через 7,5 месяцев от момента постановки диагноза рака щитовидной железы, еще в 4 (13%) - поздними, возникшими через 2,3 года в среднем. В сравнении с периодом рецидивирования у больных из «чистых» территорий ранние рецидивы возникали через одинаковый промежуток времени в обеих группах, а поздние (возникшие более, чем через год) - раньше, хотя разница недостоверна (р>0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что, несмотря на одинаковую структуру гиреоидного рака н группах больных из «чистых» и зараженных радионуклидами районов, экстратиреоидное распространение опухоли зарегистрировано со

значительно большей частотой у детей из группы риска (разница достоверна). Можно говорить лишь о наличии тенденции к сокращению времени возникновения поздних рецидивов в ipynnc больных из загрязненных территорий, что косвенно подтверждает наличие у них более быстрою темпа опухолевого роста.

Из группы первичных больных в отдельную группу были выделены больные, которые на момент первичной диагностики РЩЖ имели метастазы рака в легкие. В эту ipymiy вошло 14 пациентов, 9 (64 %) из которых составляли мальчики, а 5 (36 %) - девочки. Следует отметить, что только в этой группе больных преобладали мальчики п соотношение полов м:ж было равно 2:1, в отличие or друтх изученных нами групп, где это соотношение было обратным. Средний возраст мальчиков составил 12,2+-0,79 лег, девочек - 10,4-1 -1,82 лет.

Распространенность опухолевого поражения не повлияла на выбор объема операции, так как наличие метастазов в лежне предусматривает максимальный объем оперативного вмешательства на ЩЖ. ФФИ лимфатических узлов и клетчатки шеи с одной стороны было выполнено в 4 (29%) наблюдениях, с обеих сторон - в 9 (64%) случаях.

Ретроспективное гисшло! ическое исследование позволило усыновить наличие у всех больных этой ipymibi различных вариантов

ПР. В 50% наблюдений выявлен ДФВ ПР. Интересно отметить, что все дети с этим вариантом ПР были мальчиками.

При анализе частоты выявления «агрессивных» гистологических признаков и патоморфологических стадий только в 1 случае из 14 (7% наблюдений) не отметили мультицентрического типа роста опухоли и еще в 1 (7%) наблюдении не было выявлено метастастазов в шейные лимфатические узлы.

На данный момент все дети из этой группы живы, получив после оперативного вмешательства курс лечения радиоактивным йодом. Они находятся под наблюдением радиологов и онкологов. Средний срок наблюдения за больными этой группы равен 7,89+ 1,97 лет.

Таким образом, обобщая данные клинического н морфологического изучения больных с метастатическим поражением легочной ткани, следует указать на то, что у всех больных отмечен ПР ЩЖ, половину из которых составил ДФВ. Преобладание мальчиков в группе больных с метастазами в легкие может служить косвенным показателем более агрессивного течения у них ДФВ папиллярного рака.

Группа больных, оперированных по месту жительства, состояла из 34 пациентов, среди которых было 10 (29%) мальчиков и 24 (71%) девочки. Соотношение полов м:ж составило 1:2. Средний возраст был равен 10,97+-0,56 лет.

При поступлении в ПИИ ДОГ вопрос об объеме оперативного вмешательства решали индивидуально. Повторные операции на ЩЖ как правило производили в большем объеме. Во всех случаях тиреоидэктомии но м/ж и при отсутствии показаний к повторной операции на ЩЖ, выполнено ФФИ л/у и клетчатки шеи.

В результате проведенного ретроспективного гистологического анализа реклассифицированы формы и уточнены варианты РЩЖ, в 3 случаях изменена ошибочная гистологическая фактовка паюло! ичсского процесса в щиювид .он железе.

«Агрессивные» гистологические признаки, характерные для данной группы больных, встречались с высокой частотой:

Таблица №4.

Частота выявления «агрессивных» гистологических признаков в группе больных, оперированных но месту жительства (всего 34 наблюдения).

I исюлотичсские признаки абсолютное количество больных относительное количество больных

мул [Л нцеп грическнй тип роста опухоли 22 65%

экстратиреондное распространение 16 47%

наличие метастазов в л/у шеи: -с одной стороны -с обеих сторон 10 10 29% 29%

Всего: 34 100%

Таким образом, при анализе этой группы больных нами установлено, чю по месту жительства нередко имели место ошибки гистологической диагностики, хирургическое вмешательство в

большинстве случаев иыполнено в недостаточном объеме. I 1едооценка особенностей клинического течения, неполный объем клиническою обследования, а также ошибочная гистологическая факкжка патологического процесса в ЩЖ послужили причиной понюрных операций.

Целыо проведения многофакторпого анализа явилось выделение совокупности признаков, на основание которых с вероятностью до 95% можно было бы прогнозировать появление рецидива или его от су ici вне. Статистический анализ данных состоял в построении решающего правила по методу Байеса, использующих различные наборы пришам.ш. Для вычисления коэффициентов решающего правила использованы данные о 107 объектах. Для проверки достоверности решающею правила применяли метод скользящего контроля в свяш с малочисленной группой рецидивных больных. Наиболее информативными оказались 22 признака.

Таблица №5. Коэффициенты Байесовского решающего правила.

Признак коэффициент

пол: мужской женский -10 + 5

проживание на сраженной радионуклидами территории: да нет + 4 -2

увеличение объема II (Ж при У'Ш: да пег +•12 -80

конгуры опухолевой) узла при УЗП: чс!кие нечеткие i 14 i ^ 12

Mis в ле1кие при первичном обращении: да HCl + 140 -13

'(ХОЛОДНЫМ» VÎC.1! ЩЖ мри радионзотониом

исследовании: да • 34

нет -107

обьем операции:

-К'мтнрсоичжгомия с ре «.'кинем перешейка: -12

-1смн1ирео1!,пкн>мия с резекцией перешейка и

медиальной часги прошвоноложной доли -40

-с_\6ич;1дьмая роек пня щиюпндной жеден.т -39

-тиреонджгомия + 148

i исюлогическое заключение после операции:

-пашплярпый рак типичного ci роения -49

-ДСП папиллярною рака -22

-ДФИ папиллярною рака + 54

-иниашинмй париаш фолликлярпою рака И 06

-пеиивашвный napuatn фолликулярного рака -4

-медуллярный рак -85

наличие мулыипсшрическою шпа рос ta опухоли:

да -4

нет + 11

натоморфологнческая стадия: pl ia -37

plln -106

рТ2а + 11

рГ2и +72

рГЗа -107

р'ГЗв +72

рГ4а -66

рТ4в +3

Для решения вопроса о возможности появления или отсутствия рецидива заболевания необходимо суммировать коэффициенты тех градаций правил, которые характерны для данного больного и сравнить с пороговым значением. Порог' в нашем исследовании был равен -47. При значении суммы коэффициентов выше -100, но ниже 0, больной может быть отнесен в гак называемую группу риска. За этим больным необходим более тщательный контроль, возможно более частое наблюдение с точным описанием ультразвуковой картины заболевания. Для больных, у которых сумма баллов ниже -100 можно прогнозировать рецидив в будущем. Для тех пациентов, у которых сумма

коэффициентов Байесовского решающего правила соолпнг число, больше 0, прогноз течения заболевания будет благоприятным. Учитывая коррелированность признаков, самыми важными для прогноза рецидива рака щитовидной железы можно считать:

-гистологическую форму или вариант РЩЖ -возраст

-проживание на зараженной радионуклидами территории -наличие «холодного» узла при радиоизотопном исследовании -все признаки, касающиеся клинического стадировапия.

ВЫВОДЫ.

1. В структуре злокачественных опухолей щинжндпон >кслс<м у детей ведущее место принадлежит папиллярному раку (85%). Доля фолликулярного и медуллярного рака была незначительна (9% и 6% соответственно). Анаплазированный рак не отмечен ни в одном из наблюдений.

2. Среди вариантов папиллярного рака с убывающей час токи') наблюдали диффузный фолликулярный (40%), папиллярный рак типичного строения (23%) и диффузный склерозирующий (21%) как н общей группе, так и у детей из группы риска.

3. Констатирована высокая частота метастазирования папиллярного рака в лимфатические узлы шеи (как с одной, так и с обеих сторон), в легкие и склонность к рсцидивпрованию. Меч ас газирование в легкие в наибольшей степени было характерно для диффузного фолликулярного варианта папиллярного рака; все больные были мальчиками.

4. Установлена прямая корреляция между клиническим 1счеиием папиллярного рака у детей и присутствием «агрессивных» гистологических признаков в опухоли: мультицентрический тип роста опухоли, экстратиреоиднос распространение опухоли, наличие метастазов в лимфатических узлах шеи с одной или с обеих сторон.

5. Незначительная доля фоллику-'пного и медуллярного рака в нашем исследовании не позволила выявить достоверных особенностей в поведении этих форм тиреоидного рака у детей.

6. Выявлена тенденция к сокращению времени возникновения поздних рецидивов (более быстрому темпу роста опухоли) у детей из группы риска.

7. Показанием к максимальному объему хирургического вмешательства на щитовидной железе может быть выявление мулыицснтрического типа роста опухоли и экстратиреоидного распространения рака.

8. Недооценка клинико-морфологических особенностей Р1ЦЖ у детей неоправданно приводит к повторным операциям, что сопряжено с риском развития осложнений.

9. Наиболее важными для прогноза рецидива являются следующие признаки: гистологическая форма и вариант РЩЖ, возраст, мультицентрический тип роста и экстратиреоидное распространение опухоли, наличие регионарных и отдаленных метастазов.

Список работ автора, опубликованные по теме диссертации:

1. Рак щитовидной железы у детей, проживавших не территориях, зараженных радионуклидами // Материалы VIII Всероссийского съезда педиатров, секция «Детская онкология»,- Москва.-1998.- с. 16-17, ( соавторы Поляков В.Г., Шишков Р.В., Дурнов JI.A.).

2. Рак щитовидной железы у детей // Материалы VIII Всероссийскою съезда педиатров, секция «Детская онкология».- Москва,- 1998.-е. 1819, ( соавторы Поляков В.Г., Шишков Р.В., Додонова М.Л.).

3. Морфологические особенности рака щитовидной железы у детей /7 Материалы VIII Всероссийскою съезда педиатров, секция «Детская

онкология».- Москва.-1998.- с. 19-20, ( соавторы Павловская Л.И., Шишков Р.В., Поляков В. Г. )

4. Повторные операции при раке щитовидной железы у детей // Материалы VIII Всероссийского съезда педиатров, секция «Детская онкология».- Москва.-!998.- с. 20-21, (соавторы Шишков Р.В., Ушакова ГЛ., Белкина Б.М., Поляков В.Г.).

5. Клинико-морфологические сопоставления рака щитовидной желе!ы у детей. Обзор литературы // Журнал «Педиатрия» №3,- Москва - 1999г. -с.70-78, ( соавторы Павловская А.П., Поляков В.Г.).

Список сокращений:

РЩЖ - рак щитовидной железы

IIP - папиллярный рак

ФР - фолликулярный рак

ДФВ - диффузный фолликулярный вариант

ДСВ - диффузный склерозирующий вариант

ФФМ - фаецпалыю-футлярное иссечение