Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Непальпируемый рак молочной железы. Клиника, диагностика, лечение

Актуальность темы

Рак молочной железы является самым распространенным злокачественным новобразованием и занимает первое место среди всех злокачественных опухолей у женщин. Стастистические данные последних лет свидетельствуют о том, что, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, в настоящее время нельзя констатировать наличие значительного прогресса в снижении смертности от данного заболевания как в Росии, так и в большинстве развитых стран мира.

Наиболее часто рак данной локализации встречается в возрасте 50-59 лет. Средний возраст больных раком молочной железы в 2001 году составил 58 лет. В настоящее время средний показатель заболеваемости раком молочной железы составляет 55,3 на 100 тыс. населения, а частота его неуклонно растет. С увеличением заболеваемости соответственно увеличивается и число умерших от рака молочной железы. В 1996 году число умерших от рака молочной железы в России увеличилось /по сравнению с 1980 годом/ на 72% и достигло 19,6 тыс. человек (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002).

В происхождении рака молочной железы и исходе заболевания, немаловажное значение имеет возраст женщины, состояние овариально-менструальной функции организма, генетический фактор, наследственность, особенности характера питания, наличие дисгормональных заболеваний молочных желез. Одной из основных причин смерти больных раком молочной железы являются отдаленные метастазы, их количество и локализация. Дискуссия по поводу времени возникновения метастазов, путей их распространения, приведена ниже. Известно, что наиболее неблагоприятным течением рака обладают опухоли, локализующиеся во внутренних квадрантах молочной железы и центральной ее части.

Как и раньше, огромное значение в лечении рака молочной железы имеет хирургический метод, но со значительным развитием медицины в последние годы, все большее значение придается комбинированным и комплексным мерам воздействия на опухолевый процесс в молочной железе. Давно и широко обсуждаются возможности выполнения органосохраняющих операций в комбинации с лучевой и лекарственной терапией (U.Veronesi, 1990,1997., S.Zurida, 1998), вариантов самих органосохраняющих операций.

Появление таких понятий в онкохирургии как квадрантэктомия, тумо-рэктомия, лампэктомия, а также исследования сторожевого или пограничного лимфатического узла, лишь добавили широту и остроту дискуссии на тему рака молочной железы. Усовершенствования диагностических методик, развитие химио- и лучевой терапии, позволяют своевременно выявлять и проводить квалифицированную терапию опухолей молочной железы.

На сегодняшний день исследователями-онкологами разработаны и широко внедрены в практику подходы к выявлению и лечению больных раком молочной железы с общеизвестными анатомическими локализациями процесса, с пальпируемыми опухолями разного размера, с новообразованиями изначально цитологически верифицированными. Однако, при изучении литературных источников нам встретились весьма скудные и противоречивые данные о непальпируемом раке и раке in situ молочной железы, что до настоящего времени является нерешенной проблемой, как в плане диагностики, так и стратегии в отношении больных с такой патологией.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящего исследования являлось изучение возможностей ранней диагностики, выработка тактики и оптимизация вариантов лечения больных с диагнозом непальпируемый рак и рак in situ молочной железы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с целью работы, были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоту и удельный вес непальпируемого рака и рака in situ молочной железы.

2. Выработать оптимальный алгоритм диагностики при указанных патологических состояниях.

2. Изучить особенности клинического течения непальпируемого рака и неинвазивного рака молочной железы.

3. Оптимизировать тактические подходы к лечению больных с диагнозом рак in situ молочной железы.

4. Определить прогностические факторы и выработать алгоритм лечения для этой категории больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании клинического изучения 156 больных непальпируемым раком и раком in situ молочной железы, выявлен диагностический алгоритм, в котором ведущее место отводится рентгенологическим и морфологическим показателям. В перспективе особое значение для больных непальпируемым и неинвазивным раком молочной железы будет иметь исследование «сторожевого» лимфатического узла, которое на современном уровне позволит определить показания к выполнению подмышечной лимфаденэктомии. В лечебной тактике определено, что мастэктомия является альтернативным вариантом наряду с различными методиками консервативной хирургии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ

Полученные в работе результаты способствуют повышению онкологической настороженности врачей и раннему выявлению неинвазивного рака молочной железы.

На основании изученных особенностей клинического течения заболевания показаны возможности хирургического лечения, а также его сочетания с лучевой терапией при непальпируемом раке, в том числе и неинвазивном раке молочной железы. Выполнение органосохраняющих операций является альтернативным мастэктомии методом при непальпируемом раке и раке in situ молочной железы и чаще не является показателем, приводящим к снижению выживаемости у данной категории больных.

Правильность выбора диагностических мероприятий, адекватная тактика лечения и последующего наблюдения за больными с непальпируемым раком и неинвазивным раком молочной железы, позволят увеличить показатели 3-х, 5-ти и 10-ти летней выживаемости пациенток.

выводы

1. Примерно у 10 больных ежегодно выявлялся непальпируемый рак молочной железы, причем у 6 больных диагностирован рак in situ молочной железы, как протоковый, так и дольковый. Удельный вес данной категории больных колеблется в пределах от 10 до 15% и в среднем составляет 12,5%.

2. Наиболее информативным диагностическим комплексом является маммографическое исследование с последующей пункцией образования и морфологической верификацией. УЗИ является менее информационным методом, особенно для пациенток в возрасте 45-57 лет.

3. Наиболее эффективным вариантом хирургического лечения при дольковом и протоковом непальпируемом раке явилась радикальная мастэктомия с сохранением одной или обеих грудных мышц. Общая и безрецидивная выживаемость была одинаковой и составила 91,3% и 90,4% соответственно.

4. При дольковом преинвазивном раке молочной железы оправдано выполнение как радикальной мастэктомии, так и органосохраняю-щие операции с последующим проведением лучевой терапии на оставшуюся часть молочной железы. В 16 случаях (32%) проведен курс лучевой терапии в РОД-2Гр, до СОД-50 Гр. Общая и безрецидивная 5-ти и 10-ти летняя выживаемость при дольковом неинвазивном раке практически не изменялась и составила 93,4%.

5. При неинвазивном раке Педжета молочной железы недостаточно выполнение радикальной операции и лечение следует дополнять лучевой и лекарственной терапией, при этом общая и безрецидивная

3-х и 5-ти летняя выживаемость при неинвазивном раке Педжета составила 82,6%, и к 10-ти годам наблюдения снизилась до 76,9%.

6. Общая и безрецидивная 5-ти и 10-ти летняя выживаемость при протоковом непальпируемом раке составила 90,4%, при дольковом непальпируемом раке 91,3%. Общая выживаемость при непальпируемом раке Педжета составила 82,6% к 5-ти годам наблюдения и снизилась до 73,7% к 10-ти годам, а безрецидивная до 66,7%.

ГЛАВА V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Рак молочной железы - одно из самых распространенных заболеваний у женщин в России. В структуре онкологической заболеваемости нашей страны, эта патология является лидирующей. К сожалению растет и показатель смертности от-этой=пато1гогии. Очень велико социальное значение этой формы рака, и исследования проводимые по проблеме рака молочной железы занимают ведущие позиции в онкологической науке. Существенно расширились представления об особенностях генетических изменений, биологии рака молочной железы. В последние годы широкое практическое применение получило использование сведений о содержании стероидных гормонов в опухоли, значения маркеров и стимулирующих пептидов. Уже хорошо известны регулирующие белки, так называемые супрессорныё^ гены, отвечающие за торможение деления клетки. Накопленный клинический опыт последних десятилетий в лечении рака молочной железы, оеобеннотгачаЛБных-стадий, показал что выживаемость при комбинированном и комплексном лечении существенно не изменилась, однако это не повод для отказа от какого-либо метода лечения. Что касается хирургического лечения, то из арсенала хирургов практически исчезла операция Холстеда, из-за высокой травматичности и снижения социальной и психологической реабилитации пациенток. Предпочтение отдается более щадящим операциям, в частности операции Пейти, операциям с сохранением обеих грудных мышц, органосохраняющим вмешательствам. Таким образом, комплекс лечебных мероприятий при раке молочной железы, состоит из различных вариантов хирургического вмешательства с лучевой терапией и лекарственным лечением.

Опыт работы многих мировых клиник показывает широту знаний, понимание значения диагностики и лечения всех стадий рака молочной железы. Хотелось бы отметить, что изучение клинических проявлений, течения болезни и исходов лечения больных с непальпируемым раком молочной же-f-K Itou лезы, остается-далеко нерешенной задачей, и небольшое количесво публикаций, особенно в отечественной литературе, лишнее тому подтверждение. В связи с разноречивыми данными о проблеме непальпируемого рака и тем более неинвазивного рака молочной железы, в нашей работе мы попытались систематизировать полученные сведения о вышеуказанной патологии и поставили следующие задачи:

• Определить частоту и удельный вес непальпируемого рака и рака in situ молочной железы.

• Выработать оптимальный алгоритм диагностики при указанных патологических состояниях.

• Изучить особенности клинического течения непальпируемого рака и неинвазивного рака молочной железы.

• Оптимизировать тактические подходы к лечению больных с диагнозом рак in situ молочной железы.

• Определить прогностические факторы и выработать оптимальный алгоритм лечения для этой категории больных.

Несмотря на то, что определение непальпируемый рак отсутствует в официальной международной классификации, эта патология интенсивно обсуждается и развиваются подходы к ее обнаружению и лечению. На сегодняшний день достоверно известно из крайне малого количества публикаций на эту тему, что единственным методом выявления непальпируемого рака является маммография у пациенток разного возраста. Обнаружение непальпируемого рака чаще всего приходится на возрастную группу от 50 до 55 лет и зачастую является рентгенологической находкой, на основании которой выполняется та или иная операция. Обнаружение клеток рака при цитологическом исследовании непальпируемого рака так же не очень велико, и обычно только после морфологического изучения удаленного участка и подтверждения диагноза, объем хирургического вмешательства расширяется.

Изучение преинвазивного рака молочной железы начато очень давно и классическое описание этого процесса дали F. Fout в 1941 году и Т. Stewart в 1945 году. Еще в 70-е годы, среди зарубежных исследователей бытовало мнение о том, что карцинома in situ не может относиться к раку и никогда не переходит в инвазивный рак, и следовательно достаточным объемом лечения является секторальная резекция молочной железы (Grille G., 1972). Однако параллельные исследования и сообщения о тенденции мультицентричного роста, двустороннего поражения молочных желез, развеяли эти сомнения (Hutter R. et all., 1969; Andersen J., 1974). Весьма разноречивы рекомендации и относительно тактики лечения больных карциномой in situ молочной железы.

R. Fechner (1972) и J. Urban (1974) при карциноме in situ не ограничиваются секторальной резекцией, а после гистологического подтверждения этого диагноза выполняют мастэктомию с аксиллярной лимфаденэктомией. Названные авторы считают, что при карциноме in situ часто поражаются обе молочные железы, и поэтому производят секторальную резекцию второй железы в аналогичной зоне и удаляют ее, если гистологически находят неин-фильтративный рак.

Преинвазивный рак молочной железы считается начальным раком, вероятность развития которого, по данным разных авторов, колеблется в пределах 15-25% (Blichert - Toft Mogens et all., 1990).

За последние годы активный скрининг с помощью маммографического исследования привёл к увеличению частоты выявляемое™ этой патологии.

Характерными рентгенологическими критериями протокового преинвазивного рака большинство авторов считают выявляемые на маммо-граммах микрокальцинаты (60-87%). (Albert Michael et all., 1990, Коржен-кова Г.П, 1999). А присутствующая на рентгенологических снимках тень уплотнения в 50% случаев соответствует дольковому инвазивному раку (Даценко B.C., 1990., Russo Roberto et all., 1990).

Использование маммографических данных увеличивает выявляе-мость преинвазивного рака молочной железы, и существенно влияет на выбор тактики лечения и прогнозирования жизни этой категории больных (Ernster V.L., Barklay J., 2000).

В разных возрастных группах эта патология встречается с разной степенью вероятности. Так, у женщин моложе 40 лет преинвазивный рак диагностируется в 5% случаев рака молочной железы, а в возрасте 45-55 лет до 37% случаев. По данным одних авторов, средний возраст пациенток раком in situ составляет 53 года (Frucberg Erik R., Bland Kirby I., 1994), no другим не превышает 45 лет (Carmo M.L. et all., 1996).

По морфологическим данным карцинома in situ, классифицируется либо как внутрипротоковая карцинома in situ (DCIS), возникающая из эпителия протоков, либо как дольковая карцинома in situ (LCIS), возникающая из эпителия долек. Также поражения только соска при раке Педжета отнесены к неинфильтративному его варианту. Более подробная морфологическая характеристика всех видов преинвазивного рака молочной железы, будет изложена ниже.

Тактические подходы к лечению преинвазивного рака молочной железы можно свести к нескольким направлениям, роль и место которых до настоящего времени широко обсуждаются во всем мире:

1. хирургическое лечение а) ограниченная или широкая секторальная резекция б) необходимость выполнения лимфаденэктомии, избирательная или тотальная лимфаденэктомия. в) мастэктомия с выполнением реконструктивной операции

2. возможности лучевой терапии: а) немедленная или отсроченная лучевая терапия б) облучение всей молочной железы и целесообразность лучевой терапии на региональные зоны.

3. консервативное лечение (без применения хирургическрго вмешательства).

В 1% случаев, при нарушении генотипа и фенотипа больного, подобная патология может встречаться у мужчин (Nance Keith V.A., Red-dick Robert L. 1989), хотя более характерна для женской популяции и связана с гормональной зависимостью этих опухолей.

Наиболее часто преивазивный дольковый рак встречается в возрастной группе 48-55 лет, а преимущественной локализацией считается левая молочная железа.

Диагноз долькового рака in situ чаще всего ставится при оперативных вмешательствах по поводу доброкачественных заболеваний, либо является случайной находкой.

Термин "дольковый рак in situ" не является общепринятым, хотя некоторые исследователи предпочитают называть это патологическое состояние "дольковая неоплазия", так как поражение широко распространяется по молочной железе и часто бывает билатеральным (10-30%) (Семиглазов В.Ф., 1996).

Ещё одной характерной особенностью дольковой преинвазивной карциномы является высокая частота мультицентричности (Steward Н.J., Forrest A. et all. 1996).

Клиническое течение этого процесса отличается относительной благоприятностью. Частота появления на фоне LCIS инвазивного рака молочной железы по данным разных авторов колеблется от 5,3 до 25% (Волчков А.В. с соавт, 1993, Barrie R.C., Mary A.F., 1995).

Тактические подходы к лечению долькового рака in situ достаточно многообразны и до настоящего времени широко обсуждаются.

Одним из вариантов хирургического лечения при наличии микрофокусов долькового рака in situ является оперативное вмешательство в обьеме секторальной резекции с последующим клиническим и рентгенологическим контролем. При обнаружении мультицентрического роста рекомендуется выполнение простой или радикальной мастэктомии с последующей реконструкцией молочной железы или без TaK0B0fi.(Villeirs G. Et all., 1997).

В нашей работе изучено более 4000 историй болезни пациенток с непальпируемым раком молочной железы, получавших лечение в Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1971 по 1998г.г. В исследуемую группу вошли женщины в возрасте от 35 до 75 лет. 60 пациенток имели верифицированный гистологически диагноз рак in situ молочной железы. У 28 пациенток выявлен протоковый неинвазивный рак молочной железы, у 22 больных дольковый неинвазивный рак молочной железы, в 10 случаях преинвавазивный рак Педжета молочной железы. Средний возраст больных составил 53, 43 + 1,62 лет. 96 больных составили группу с непальпируемым раком молочной железы. 28 пациенток вошли в группу с дольковым раком, 34 с протоковым раком и 34 пациентки с непальпируемым раком Педжета молочной железы. Средний возраст этой категории больных составил 55,67+1,01 лет.

22 пациентки (35,5%) имели сохраненную менструальную функцию. В менопаузе различного срока находились 74 (64,5%) больных. В группе с неинвазивным раком молочной железы количество пациенток с сохраненной менструальной функцией и больных находивщихся в менопаузе различного срока было одинаковым, по 30 (50,0%). Большее количество пациенток с протоковым неинвазивным раком имели сохраненную менструальную функцию, по отношению к общему числу больных, однако прослеживается тенденция к увеличению количества заболевших, находившихся в менопаузе свыше 5 лет.

Опухоль пр непальпируемом раке чаще обнаруживалась в левой молочной железе 16 (57,1%) при дольковом варианте, при протоковом непальпируемом раке опухоль чаще обнаруживалась в правой молочной железе 26 (76,5%) При непальпируемом раке Педжета практически с одинаковой частотой в правой и левой молочной железе, 18 и 16 соответственно. При неин-фильтративном протоковом раке в правой молочной железе опухоль локализовалась у 22 (78,6%>) больных, в левой молочной железе у 6 (21,4%) больных. При дольковом неинвазивном раке у 12 (54,5%) больных опухоль локализовалась в правой молочной железе, у 10 (45,5%) в левой. При неинфильт-ративном раке Педжета в правой молочной железе опухоль обнаружена у 4 больных, у 6 в левой.

При цитологическом исследовании, как правило, верифицировать диагноз не удавалось при неинфильтративном раке. В 4 случаях (6,7%), диагноз был поставлен. Так же у 4 (6,7%) выявлены клетки атипии в исследованном материале. Ответ являлся не информативным в 4 (6,7%) случаях. У большинства больных 44 (73,3%) данные отсутствовали. В остальных вариантах цитологическое заключение трактовалось как внутрипротоковая папиллома, или являлось не информативным. При непальпируемом раке верифицироть диагноз удалось в 32 (33,3%) случаев. У 4 (4,2%) больных выявлена атипия, но так же как и при неинфильтративном раке у большинства больных нет данных.

В 20 случаях (71,4%) при протоковом неинфильтративном раке, объем операции ограничен секторальной резекцией. Радикальная мастэктомия с сохранением одной грудной мышцы выполнялась у 4 (14,3%) больных. У 2 (7,1%) пациенток выполнена мастэктомия без лимфаденэктомии, так же у 2 пациенток выполнена радикальная мастэктомия по Холстеду. При дольковом неинфильтративном раке большинству пациенток выполнена секторальная резекция молочной железы 14 (63,6%). В 4 (18,2%) случаях выполнена маетэктомия без лимфаденэктомии, так же в 4 случаях выполнена радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы. При неинфильтратив-ном раке Педжета 6 (60%) больным выполнена радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы. В 2 (20%) случаях выполнена мастэктомия без лимфаденэктомии и так же в 2 случаях секторальная резекция молочной железы. При протоковом непальпируемом раке в 26 (76,5%) случаев выполнена радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы, в 8 (23,5%) случаях радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц. При дольковом непальпируемом раке у 22 (78,6%) пациенток так же выполнена радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы, у 4 (14,3) пациенток радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц и в 2 (7,1%) случаях мастэктомия без лимфаденэктомии. При непальпируемом раке Педжета в 32 (94,1%) случаях выполнена радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы, у 2 (5,9%) пациенток мастэктомия без лимфаденэктомии.

В комбинации с секторальной резекцией молочной железы, в 16 случаях (32,0%) при дольковом неинвазивном раке молочной железы проводился курс лучевой терапии на оставшуюся часть молочной железы в РОД-2Гр, ни в одном случае суммарная очаговая доза не превышала бОГр, лучевая терапия проводилась непосредственно после планового гистологического исследования.

При исследовании рецепторного статуса при протоковом неинвазивном раке больные распределились следующим образом: положительными по рецепторам эстрогенов и прогестерона были 4 больных (14,3%), в 24 случаях (85,7%) рецепторный статус не определялся, либо таковые данные отсутствуют. При дольковом неинфильтративном раке в 4 (18,2%) случаев опухоль рецепторположительная по обоим показателям, у 18 (81,8%) больных данные не изучались. При неинвазивном раке Педжета в 4 (40%) случаях опухоль была отрицательной по рецепторам эстрогена и прогестерона. При протоковом непальпируемом раке опухоль в 8 (23,5%) случаев была рецепторнегативной, при дольковом непальпируемом раке в 2 (7,1%) так же значения рецепторов были отрицательными, еще у 2 больных опухоль была отрицательна по рецепторам эстрогена и положительна по рецепторам прогестерона. При непальпируемом раке Педжета в 2 (5,9%) случаях были положительные показатели рецепторов эстрогена и прогестерона, у 4 (11,8%) больных опухоль была рецепторотрицательная и у 4 больных положительная по рецепторам эстрогена и отрицательная по рецепторам прогестерона.

В изученном материале нам удалось выявить рецидив заболевания в 4 наблюдениях (6,7%) при протоковом неинфильтративном раке. Речь идет о местном рецидиве, который по полученным данным иссекался хирургически, без какого-либо дополнительного лечения. При неинфильтративном раке нами не найдено сведений о метастатических изменениях. В 2 случаях при непальпируемом раке выявлены метастазы в надключичные лимфоузлы, в дальнейшем больные получали комбинированное лечение и вышли из нашей группы наблюдения.

При изучении общей и безрецидивной выживаемости больных непаль-пируемым дольковым раком молочной железы показатели составили 91,3% к 10-ти годам наблюдения, при непальпируемом протоковом раке общая и без рецидивная выживаемость составили 90,4%. При неинфильтративном дольковом раке молочной железы показатели общей и безрецидивной выживаемости составили 93,4%, а при протоковом неинвазивном раке 92,7% и 91,7% соответственно. При непальпируемом раке Педжета общая выживаемость снизилась до 82,6% к 5-ти годам, а безрецидивная до 66,7%. Аналогичная картина сложилась при неинфильтративном раке Педжета молочной железы. Показатели общей выживаемости 82,6% и безрецидивной выживаемости составили 76,9% к 10-ти годам наблюдения. В зависимости от вида операции общая выживаемость при непальпируемом раке составила 92,4% к 10-ти годам наблюдения при радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц, безрецидивная 90,2% соответственно. Показатели общей выживаемости при проведении радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы составили 100% к 6-ти годам наблюдения, далее данные отсутствуют. При мастэктомиии без лимфаденэктомии общая выживаемость составила 83,8% к 5-ти годам наблюдения и 75,4% к 10-ти годам прослеженно-сти. Безрецидивная выживаемость составила 82,9% и 74,6% при подобной операции соответственно.

При проведении многофакторного анализа в нашем исследовании были выделены следующие признаки, распределения значений которых в разных группах различаются достоверно: