Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рак молочной железы у молодых женщин

На правах рукописи

Дамениа Астанда Олеговна

Рак молочной железы у молодых женщин Специальность - 14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003176534

Работа выполнена в ФГУ НИИ онкологии им Н Н Петрова Федеральное Агентство по высокотехнологической медицинской помощи

Научный руководитель:

Член-корр РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Семиглазов

С.Я. Максимов В.Л. Винокуров

Ведущее научное учреждение:

ГОУВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия

им И И Мечникова

Защита диссертации состоится "_"_2007 г в

часов на заседании диссертационного совета Д 208 052 01 ФГУ НИИ онкологии им Н Н Петрова (197758, Санкт-Петербург, Песоч-ный-2, ул Ленинградская, д 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан "_"_2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, д м н

Р В Орлова

Актуальность проблемы.

Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в последние годы вышла на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Чиссов В И и др , 2002, Мерабишвили В М, 2003) Темпы роста смертности не уступают темпам роста заболеваемости Поэтому любые аспекты проблемы лечения РМЖ сохраняют актуальность

Ежегодно РМЖ заболевают около 1 млн женщин (прирост 2% в год) - свыше 500 тыс в развитых странах и более 300 тыс в развивающихся странах Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ В структуру смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖ занимает второе место - 16,4% (Ковалев Б Н и др , 2002) В структуре онкологической заболеваемости населения России в 2003 году удельный вес РМЖ у женщин составил 19,4% , в Санкт-Петербурге соответственно 19,6% (Мерабишвили В М, 2005)

Несмотря на то, что рак молочной железы чаще встречается в возрасте старше 50 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых женщин (моложе 40 лет) по отношению ко всему массиву больных раком молочной железы от 6 до 16% (Goldhirsch с соавт, 2000) В понятие «молодые женщины» исследователи включают пациенток как моложе 35 лет (Кампалова-Полсвая Е Б 1975), так и 40 лет и даже 50 лет (Fischer с соавт, 1985) Такой широкий диапазон возрастов, охватывающий понятие «молодые»

женщины, приводит и к противоречивым оценкам выживаемости больных раком молочной железы молодого возраста и результатов их лечения

В большинстве работ, касающихся как отдаленных результатов лечения, так и факторов, влияющих на эти результаты, сравнительный анализ проводится в группах по отношению к менструальной функции, то есть выделяется пременопаузальные больные и по-стменопаузальные больные РМЖ, либо вообще не учитывается ни возраст, ни менструальная функция. Такой подход растворяет данные о пациентах молодого возраста в массе больных "пременопау-зальным раком", не позволяет объективно оценить результаты лечения больных молодого возраста, а также клинико-морфологические и другие прогностические факторы, влияющие на эти результаты Одни авторы считают, что рак молочной железы у молодых пациенток не требует особо интенсивного подхода и может быть лечен обычными методами, применяемыми у больных других возрастных групп в зависимости от стадии заболевания (Belembaogo с соавт, 1992) Другие авторы считают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, независимо от стадии рака молочной железы, чаще использовать адъ-ювантную химиотерапию, так как в этой группе самая короткая продолжительность безметастатического периода и низкая выживаемость Независимо от объема проведенного лечения, у молодых пациенток результаты лечения хуже по сравнению с больными более старших возрастных групп (Berg с соавт, 1995)

Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся патогенетическим многообразием С клинических позиций (с учетом достижений молекулярной генетики) можно выделить два основных патогенетических типов гор-монозависимый РМЖ с высокой экспрессией рецепторов эстрогена (ЭР) и прогестерона (ПР) и гормононезависимый РМЖ, особенно с высокой экспрессей рецептора эпидермального фактора роста (ЕОР) особенно НЕЫ-2/пеи Очевидный прогресс эндокринотерапии, в особенности, в последние годы, появление нового поколения гормональных препаратов (чистых антиэстрогенов, агонистов ЛГ-рилизинг гормона, ингибиторов ароматазы), свидетельствуют об исключительной продуктивности корректного использования знаний об особенности экспрессии рецепторов к регулирующим стероидным гормонам Еще на экспериментальном этапе изучения семейства эпидермального фактора роста стало известно, что один из представителей его - ген НЕЯ2\пеи встречается приблизительно в 25% опухолей больных РМЖ, характеризз'ющихся особенно неблагоприятным прогнозом и малой чувствительностью к эндокринотерапии (Семиглазов В Ф с соавт, 2001)

Наряду с агрессивным и стремительным клиническим течением РМЖ у молодых женщин встречаются и весьма благоприятные по прогнозу опухоли с высокими показателями выживаемости безотносительно стадии РМЖ. Как соотносится " естественная" история РМЖ у молодых (т е его клиническое течение) с основными традиционными клинико-морфологическими признаками и молеку-

лярно-генетическими характеристиками опухоли остается неясным По-прежнему остается сложным выбор адекватного лечения РМЖ у молодых женщин Все названное свидетельствует о высокой актуальности темы диссертации

Цель исследования

Улучшить результаты лечения РМЖ у молодых женщин

Задачи исследования

1 Изучить общую и безрецедивную выживаемость больных молодого возраста в зависимости от методов лечения

2 Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных РМЖ в молодом возрасте

3 Изучить биологические особенности опухоли у больных РМЖ молодого возраста

4 Уточнить прогностическую значимость гормоналыю-рецепторного статуса (ЭР, ПР) и уровня экспрессии НЕК2/пеи

Научная новизна

1 Изучены клинико-морфологические особенности опухолей больных РМЖ в молодом возрасте (до 35 лет)

2 Оценено прогностическое и предсказывающее значение гор-монально-рецепторного статуса (ЭР/ПР) и экспрессии НЕ112/пеи у больных РМЖ молодого возраста (до 35 лет)

Практическая значимость

На основании анализа многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РЖМ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, даны рекомендации по практическому применению различных видов лечения с целью улучшения отдаленных результатов РМЖ у молодых женщин

Апробация диссертации

Результаты работы представлены на 1У-ой Международной ежегодной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы" (Санкт-Петербург, июнь 2007г)

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им проф Н Н Петрова

Положения, выносимые на защиту.

1 Применение неоадъювантной химиотерапии у молодых больных месгно-распространенным РМЖ в сочетании с лучевой терапией

2 Последовательное применение химиогормонотерапии (химиотерапия +тамоксифен) у больных РМЖ молодого возраста позволяет улучшить показатели выживаемости

3 У больных моложе 35 лет встречаются реже опухоли с высоким уровнем рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР)

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включает таблиц и 22 рисунков Список литературы состоит из 147 источников

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Диссертационное исследование охватывает несколько этапов В работе за период 1985-2001 гг используются данные о 949 больных в возрасте до 50 лет

В этом разделе проводилась оценка выживаемости больных РМЖ, основываясь на ретроспективном анализе В нее включены данные о 949 первичных больных, проходивших лечение в НИИ онкологии

им Н Н Петрова Больные с отдаленными метастазами в исследование не включались

Сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или только лучевая терапия с последующим хирургическим лечением.

В этот раздел исследования, включались больные РМЖ до 50 лет Т2Ш-1М0 (при размере опухоли более 3 см), а также ме-стно-распространенным РМЖ Т1-2ШМ0, Т3-4Ш-1М0 по ТОМ классификации Международного противоракового союза (пересмотр 2002г) Больные были разделены на две группы 1 группа -получавших неоадъювантную химиотерапию в сочетании с лучевой терапией (198 больных), 2 группа - подвергшихся предоперационной лучевой терапии (159 больных) В указанных группах рассматривались все больные и отдельно те пациенты, которые в последующем подверглись хирургическому лечению, т е операбельные случаи РМЖ Критерии включения больных

- все больные до 50 лет,

- морфологически доказанный рак молочной железы,

- стадия заболевания - Т2Ш-2М0, ТЗ-4К0-1М0

- отсутствие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, остеосцинтиграфии, рентгенографии органов грудной полости, ультразвуковым исследованием печени,

- отсутствие лактации и беременности,

- отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению,

- письменное согласие больной

Период включения больных в испытание 1985-2001 годы Лечение в сравниваемых группах.

Схема СМБ - циклофосфан по 600 мг/м2 , 5-фторурацил 600 мг/м2 и метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни курса, каждые 4 недели

Схема РАС - 5-фторурацил по 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день, доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в 1-й день, каждые 3 недели

Через 10-14 дней по окончании 2-го курса неоадьювантной химиотерапии оценивалась степень регрессии опухоли и регионарных лимфатических узлов, и решался вопрос о повторном курсе химиотерапии При сохранении отечности, гиперемии молочной железы менялась схема лечения (вместо СМР РАС и наоборот), чтобы добиться полного эффекта и выполнить мастэктомию или, иногда, органосохраняющую операцию

Местное лечение лучевая терапия проводилась по стандартной методике, принятой в НИИ онкологии им проф Н Н Петрова Молочная железа облучалась двумя тангенциальными полями до суммарной дозы 50 Гр, зоны регионарного лимфоотока (подмышечные, над-подключичные лимфоузлы) до суммарной дозы 40-42 Гр Парасгер-нальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 40-42 Гр Курс лучевой терапии занимал от 45-60 дней Для проведения лучевой терапии использовались линейный ускоритель БЬ 75- 5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ Использованы критерии оценки эффективности лечения в соответствии с критериями ВОЗ и МПРС Выделяются следующие градации

реакции опухолевого процесса на проводимую консервативную терапию

-полный ответ - 100% исчезновение всех проявлений опухолевого процесса (первичной опухоли и регионарных метастазов), -частичный ответ - уменьшение опухоли на 50% и более, -стабилизация - уменьшение опухоли менее чем на 50%, -прогрессирование - увеличение опухоли на 25% и более Режим наблюдения• в течение 1-го года - клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, в течение 2-го - каждые 4 месяца, в течение 3-го и 5-го года -каждые 6 месяцев и далее ежегодно

Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись контрлатеральная маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям

Статистические методы общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier Представлены также кривые выживаемости Сравнительный анализ эффективностей сравниваемых видов адьювантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test Клиническое испытание эффективности адьювантной химиотерапии и последовательной химиогормонотерапии (химиоте-рапия+тамоксифен) у больных РМЖ «пременопаузального» возраста (1985-2001гг.).

В исследование включались больные РМЖ молодого возраста (T1-2N1-2M0, T3N0-2M0 по классификации Международного противоракового союза 1980- пересмотр 2002 г) 1985-2001 гг Включено 585 больных

Критерии включения больных Идентичны, описаны в предыдущем разделе

Период включения больных в испытание 1985-2001 годы Лечение в сравниваемых группах

Первичное лечение включало оперативное пособие в объеме операции Холстеда (77), модифицированной радикальной мастэктомии по Patey-Dyson (346) или органосохраняющей операции с подмы-шечно-подключичной лимфаденэктомией (162) В подавляющем большинстве случаев органосохраняющее хирургическое лечение было дополнено лучевой терапией 233 пациентки получили послеоперационную дробно-фракционную лучевую терапию на зоны регионарного метастазирования (суммарная очаговая доза на молочную железу 50-55 Гр, на подмышечную, над- и подключичную зоны

- 40-45 Гр) Химиотерапию в послеоперационном периоде получили 438 больных (CMF - 292 больных, РАС - 156 больных) Схема С MF

- циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 и метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни курса Всего 6 курсов каждые 4 недели Схема FAC - 5-фторурацил по 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день, доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 600 мг/мг в 1-й день каждые 3 недели Во всех группах адьювантная терапия начиналась через 7-10 дней не позднее, чем через 28 дней

после операции Эндокринотерапия в послеоперационном периоде (тамоксифен по 20 мг в день в течение 2-5 лет) - проведена у 117 больных женщин 147-ти больным адъювантная терапия не проводилась

Режим наблюдения и статистические методы идентичны, описаны в предыдущем разделе

Исследование эффективности послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющих операции.

В исследование включались больные РМЖ (T1-2N0-1M0 по классификации TNM Международного противоракового союза 1980 года- пересмотр 2002 год) молодого возраста до 50 лет, прошедших лечение в 1985-2001гг, включено 206 больных Цель исследования сравнить показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы после органосохраняющих операций получавших и не получавших послеоперационную лучевую терапию Критерии включения больных

- все больные до50 лет,

- остальные критерии идентичны, описаны в предыдущем разделе Период включения больных в испытание 1985-2001 годы Первичное лечение включало оперативное пособие в объеме орга-носохраняющей операции с подмышечно-подключичной лимфаде-нэктомией (206) После органосберегающих операций пациентам (122) проводилась лучевая терапия по стандартной методике на молочную железу двумя тангенциальными полями до суммарной дозы

50 Гр, зоны регионарного лимфоотока (над-подключичные области) до суммарной дозы 40-42 Гр Парастернальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 40-42 Гр Лучевая терапия начиналась не более чем через 4 недели после операции или последнего курса химиотерапии Дня проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель БЬ 75- 5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическую установку «Рокус» Е 1,25 МэВ У больных РМЖ с Е1С+ опухолью проводилось дополнительное облучение "ложа" опухоли (СОД=16 Гр) Метод рандомизации, первичное лечение, критерии оценки эффективности лечения, реэ/сим наблюдения и статистические методы идентичны, описаны в предыдущем разделе

Во второй части работы использовались данные о 105 больных РМЖ моложе 35 лет (операбельными формами Т2-31Ч0-1М0, а также местно-распространенными формами РМЖ Т2ШМ0 Т3-4И2М0, по классификации Международного противоракового союза 1986 года), прошедших лечение с 1985 по 2001 гг При пересмотре блоков опухоли у 7-ти больных наблюдался полный морфологический регресс (после проведенной неоадъю-вантной полихимиотерапии или лучевой терапии), в связи с чем, оценить биологические особенности не представлялось возможным У 2-х больных - склерозирующий аденоз (диагноз РМЖ не подтвержден) Оценить биологические особенности опухоли удалось у 96 больных Была проведена оценка гистологического типа опухоли, степени злокачественности (в), наличие ЕЮ-

компонента, наличия сосудистой инвазии (VI), уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (ЭР), рецепторов прогестерона (ПР), гиперэкспрессия НЕ112\пеи

Изучение прогностического значения уровня рецепторов эстрогена (ЭР), рецепторов прогестерона (ПР) и уровня экспрессии НЕЯ2\пеи у больных раком молочной железы моложе 35 лет (Т1-2Ш-2М0, ТЗИ0-2М0)

Исследование прогностического значения уровня рецепторов эстрогена (ЭР), рецепторов прогестерона (ПР) и экспрессии ШЯШпеи основывалось на данных 96-ти больных РМЖ (Т1-2Ш-2М0, ТЗШ-2М0) до 35 лет Все больные лечились в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им НН Петрова с 1985 по 2001 гг и у всех был определен уровень рецепторов эстрогена и прогестерона, также оценка уровеня гиперэкспрессии ШЖ2\пеи Гормонально-рецепторный статус опухоли и оценка уровня экспрессия ЩЖ2\пеи были определены иммуногистохимическим методом Экспрессия НЕЫ2\пеи была оценена используя раствор 1/100 поликлональной антисыворотки и только полное мембранное окрашивание не менее 10%, опухолевых клеток рассматривалась как гиперэкспрессия Для определения ЭР\ПР статуса регистрировался процент клеток, характеризующихся явным ядерным окрашиванием из 2000 опухолевых клеток под микроскопом с 400х увеличением Только ядерная имму-нореакгивносгь была оценена для ЭР, ПР Нижним порогом гиперэкспрессии НЕ112\пеи и "положительностью" ЭР/ПР считалось окрашивание 10% клеток, (этот раздел выполнен совместно с научным

сотрудником патоморфологической лабораторией Е А.Туркевич) Цель данного раздела исследования оценить влияние уровня рецепторов эстрогена (ЭР), прогестерона (ПР) и гиперэкспрессии НЕ112\пси на выживаемость больных РМЖ моложе 35 лет Критерии включения больных больные до 35 лет Период включения больных в испытание 1985 - 2001 гг Лечение в сравниваемых группах, режим наблюдения и статистические методы идентичны, описаны в предыдущем разделе

Результаты

Исследование эффективности неоадьювантного лечения больных местно-распростроненным РМЖ основывается на данных 357 больных РМЖ Предворительно все больные были разделены по возрасту на две папуляции «относительно молодые» от 36 до 50 лет (306) и «очень молодые» до 35 лет (51) Изучена 5-и, 10-и и в некоторых случаях 15-летняя общая и безрецидивная выживаемость На рис. 1 представлены отдаленные результаты неоадьювантного лечения «относительно молодых» и «очень молодых» больных РМЖ без учета распределения по группам. Как видно наибольшие потери, связанные в основном с гибелью больных от отдаленных метастазов, приходятся на первые 5 лет Но все же половина больных пережила 5-летний рубеж, а 63% в группе «относительно молодых» и 52% «очень молодых» больных выжили без рецидива заболевания р<0,05

Рисунок 1. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость «относительно молодых» и «очень молодых» больных РМЖ, подвергавшихся неоадъювантному лечению р<0,05.

Сравнение эффективности различных видов неоадъювантного лечения двух групп больных проведено с учетом клинической оценки (пальпации), характеризующую динамику регресса опухолевого процесса. К 1-ой группе относились больные, подвергшиеся не-оадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией, в дальнейшем им планировалось оперативное лечение - мастэктомия

(п=198), во 2-ю группу вошли пациенты, подвергавшиеся одной лучевой терапии с возможным последующим хирургическим пособием (п=159) При оценке степени клинического регресса в зависимости от вида неоадъювантного лечения комбинированного (химиотерапия + лучевая терапия) или одного местного (лучевого) лечения, большая эффективность наблюдается при использовании химиотерапии с последующей лучевой терапией в обеих возрастных группах Но для получения более достоверной информации необходимо учитывать степень патоморфологического регресса

Среди больных с полным клиническим регрессом (cCR) у 93 (72%) из 128 больных группы «относительно молодых» и у 28 (80%) из 35 больных группы «очень молодых» при микроскопическом исследовании были обнаружены опухолевые клетки Это свидетельствует о том, что клинический метод недостаточно чувствителен для определения остаточной опухоли после неоадъювантной терапии Но при этом важно то, что и при полном клиническом регрессе показатель общей 5-летней выживаемости достоверно выше, чем при меньших степенях регресса

Независимо от возраста, в группе ПХТ+Л\Т полный патоморфоло-гический регресс первичной опухоли и полное исчезновение опухолевых клеток в регионарных лимфоузлах наблюдались чаще, чем в группе одного лучевого лечения Проведенное изучение отдаленных результатов неоадъювантного лечения больных с местно-распространенным РМЖ с полным морфологическим регрессом опухоли и метастатических лимфатических узлов выявило довольно

высокие показатели 5 и 10-летней общей выживаемости 82% и 62% -соответственно у «относительно молодых» больных, получивших комбинированное лечение (химиотерапия + лучевая терапия) При оценке выживаемости у «очень молодых» больных РМЖ имеется тенденция более высоких показателей общей 5 и 10-летней выживаемости (75% и 67% соответственно) при достижении полного морфологического регресса опухоли при отсутствии метастазов в лимфоузлах У больных с неполным патоморфологическим регрессом опухоли показатели общей 5 и 10-летней выживаемости равнялись 60% - 47% в группе «относительно молодых» и 48% -27% в группе «очень молодых»

Одной из задач исследования являлось изучение эффективности адъювантной химиотерапии и последовательной химиогормо-нотерапии (химиотерапия+тамоксифен) у больных РМЖ «премено-паузального» возраста (1985-2001гг) В исследование вошли 585 больных РМЖ «репродуктивного» возраста Общее количество больных составило 534 в группе «относительно молодых» и 51 в группе «очень молодых»

При оценке результатов исследования можно отметить высокую эффективность сочетания химиотерапии+тамоксифен (последовательно) над другими видами адьювантного лечения (СМБУ БАС без эндокринотера-пии) Общая выживаемость достигла 83% против 80% в группе последовательной терапии в сравнении с 64% против 20% в группе адъювантной химиотерапии по схеме СМБ и 74% против 70% по схеме РАС

При анализе показателей 10-летней безрецидивной выживаемости «относительно молодых» и «очень молодых» больных

РМЖ выявлено, что сочетание химиотерапии и гормонотерапии (тамоксифена) [последовательное лечение] эффективнее, чем одна адьювантная химиотерапия (показатель 10-летней безрецидивной выживаемости равнялся 74% против 69%) При применении адъю-вантной химиотерапии по схеме БАС показатель 10-летней безрецидивной выживаемости равнялся 67% против 61% При лечении по схеме СМ17 показатель 10-летней безрецидивной выживаемости у «относительно молодых» больных составил 47%, а в группе «очень молодых» не превысил 15%

В работе представлены данные по изучению общей и безрецидивной выживаемости у «относительно молодых» и «очень молодых» больных раком молочной железы пременопаузального возраста после органосохраняющих операции, получавших и не получавших послеоперационную лучевую терапию В исследование были включены 174 «относительно молодых» и 32 «очень молодых» больных РМЖ с опухолью Т1-2№)-1М0. Сформировались две группы не получивших (72 и 12 больных соответственно) и получивших (102 и 20 больных соответственно) послеоперационную лучевую терапию Анализ показал незначительный уровень развития местного рецидива 7,8% у «относительно молодых» и 9,3% у «очень молодых» в группе, получивших послеоперационную лучевую терапию В группе без лучевой терапией отмечено возникновение местного рецидива 19,4% у «относительно молодых» и 21,8% у «очень молодых» больных При анализе 5-летней общей выживаемости лучшие результаты наблюдались в группе получивших послеоперационную

лучевую терапию 91% и 94% соответственно, тогда как в группе без лучевой терапии 89% и 82% Анализ 5-летней безрецидивной выживаемости также показал более высокую эффективность комбинированного лечения, включающего послеоперационную лучевую терапию (78% и 84% соответственно) В группе без лучевой терапии эти показатели оказались ниже (71% и 62% соответственно)

Клинико-морфологические особенности опухолей у больных РМЖ моложе 35 лет были изучены у 105 больных молодого возраста При пересмотре блоков опухолей у 7 больных наблюдался полный морфологический регресс (после проведенной неоадью-вантной полихимиотерпаии или лучевой терапии), в связи с чем, оценить биологические особенности не представлялось возможным У 2-х больных склерозирующий аденоз, диагноз РМЖ не подтвержден Оценить влияние некоторых биологических особенностей опухоли на выживаемость удалось у 96 больных моложе 35 лет (табл 1,) и для сравнения у 840 больных старше 35 лет

При распределении по стадии РМЖ, размерам опухоли и вовлеченных лимфоузлов у больных моложе 35 лет опухоль категории Т1 были зарегистрированы у 40 (41,6%) При оценке общей и безрецидивной выживаемости отмечено улучшение выживаемости в группе больных с опухолью <2см 90% и 79% по сравнению с более крупными опухолями 70% и 53% соответсвенно Метастазы в подмышечные лимфоузлы были выявлены у 41 (42,7%) больных у 55 (57%) отсутствовали. Общая и безрецидивная выживаемость в группе К- составило 89% и 77%, а в группе N4- 64% и 50% соответ-

ственно В группе больных старше 35 лет опухоль < 2см зарегест-рированы у 186 (22,1%), а опухоль >2см у 360 (42,8%) больных Общая и безрецидивная выживаемость в группе больных < 2см составило 94% и 81% соответственно Метастазы в подмышечные лимфоузлы в группе «относительно молодых» больных были выявлены у 342 (40,7%), у 498 (59,2%) отсутствовали Общая и безрецидивная выживаемость в группе с И- составило 89% и 79%, а в группе № 74% и 65% соответственно

Факторы Больные <35 Обща выжи- Безрецидивна

лет ваемость выживаемость

(%) (%)

ЭР- статус (общее число боль- 96

ных) 54 (56,3%) 63 42

ЭР< 3 баллов 42 (43,7%) 85 78

ЭР>3 баллов

ПР- статус (общее число боль- 96

ных)

ПР< 3 баллов 56 (58,9%) 63 42

ПР> 3 баллов 40 (41,6%) 85 78

Инвазия сосудов(общее число 96

больных)

Выявленная инвазия в (%) 26(27,1%) 72 40

Степень злокачестаенно- 96

сти(общее число больных)

С-1

0-2 12 (12,5%) 83 66

в-3 40(41,6%) 81 65

44 (45,8%) 73 56

НЕК2\пеи (общее число боль- 96

ных) 77(80,2%) 85 62

НЕ1(2\пеи (-) 19 (19,8%) 56 46

НЕ112\пеи (+++)

ЕЮ компонент (общее число) 96

Е1С+ 72 (75%) 75 55

Е1С- 24 (25%) 88 77

Таблица 1. Показатели выживаемости в зависимости от некоторых

биологических факторов у больных РМЖ <35 лет

Инвазия сосудов у «очень молодых» больных выявлена в 27,1% случаях против 17,9% у «относительно молодых» 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость в группе «очень молодых» равнялась 72% и 40% , без инвазии 84% и 68% соответственно, а в группе «относительно молодых» больных 75% и 50%, без инвазии 87% и 71% ( табл 1) По степени гистологической злокачественности по Ellis and Elston больные распределились на 3 группы 12,5% против 28,1% опухоли имели низкую степень (G1), 41,6%- 13,4% среднюю степень(02), и 45,8%-25,4% имели высокую степень злокачественности (G3) При оценке 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в группе G3 у «очень молодых» равнялась 73% и 56%, а у «относительно молодых» 75% и 58% соответственно (табл 1) В то время, как при низкой степени злокачественности (G1) эти показатели у «очень молодых» равнялись 83% и 66%, а у «относительно молодых» 86% и 71% (р<0,05) Самые низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости 56% и 46% соответственно наблюдались в группах с HER2 положительной опухолью у «очень молодых» больных, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания Экспрессия HER2/neu у «относительно молодых» больных не была определена У «очень молодых» больных в 75% случаях, а у «относительно молодых» в 29,1% случаях опухоль содержала EIC-компонент Общая выживаемость в группе «очень молодых» равнялась 77% у «относительно молодых» 76%, а безрецидивная 55% и 58% соответственно В 43,7% (46,6%) случаях уровень рецепторов эстрогена у пациенток положительный, а в 56,3% (22,6%) случаев отрицательный Уро-

вень рецепторов прогестерона в 41,6% (45,2%) случаях положительный, в 58,3% (24,1%) случаях отрицательный При оценке 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, наблюдались явная тенденция к увеличению выживаемости у больных с рецептор-положительными ЭР(+) и ПР(+) опухоли (85% - 78% и 88% - 79% соответственно) по сравнению с рецептор-отрицательными ЭР(-) и ПР(-) опухоли (63% - 42% и 66% - 48% соогвтетсвенно) Представляет интерес анализ общей и безрецидивной выживаемости больных с различными комбинациями гормонально-рецепторного и НЕЯ2\пеи статуса (таблица 2) Высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости наблюдалась в гуппах ЭР+/ПР+ НЕЯ2\пеи - (86% и 68% соответственно) В группах же с гиперэкспрессией НЕЯ2\пеи показатели общей и безрецидивной выживаемости явно ухудшались при ЭР+/ПР+ НЕ112\пеи (+) - 49% и 28% (соответственно), ЭР-/ПР- НЕЯ2\пеи (+) - 50% и 31% (соответственно), а также низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости наблюдались в группе ЭР-/ПР- ШЖ2\пеи - (64% и 41% соответственно)

Рецеггторный и НЕЯ2\пеи статус Число больных Общая 5-летняя выживаемость Безрецидивная выживаемость

ЭР+/ПР+ НЕ1{2\пеи + 7 7,3% 49% 28%

ЭР-/ПР- НЕК2\пеи - 35 36,4% 64% 41%

ЭР-/ПР- НЕ1«\пеи - 12 12,5% 50% 31%

ЭР+/ПР+ НЕ112\пеи - 42 43,7% 86% 68%

рХ),05 р>0,05

Таблица 2. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РМЖ <35 лет с различной комбинацией гормонально-рецепторного

и НЕЯ2\пеи статуса

25 Выводы

1 Показатели 5-и и 10-летней выживаемости были выше у больных с полным клиническим и патоморфологичееким ответом (рСЯ), получивших комбинированное лечение (химиотерапия +лучевая терапия) В группе «относительно молодых» и «очень молодых» больных с полным клиническим ответом 10-летняя общая выживаемость равнялась 59% и 41% соответственно, а в группе больных с частичным клиническим ответом 34% и 7% (р<0,05) Показатели 10- летней выживаемости в группе «относительно молодых» больных с полным патоморфологичееким ответом (рСЯ) были выше, чем при меньшей степени патоморфологического регресса 62% и 55%, в группе «очень молодых» 50% и 45% соответственно

2 У больных РМЖ репродуктивного возраста последовательное назначение химиотерапии и гормонотерапии (РАС или СМБ с последующей терапией тамоксифеном) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии [показатель 10-летней общей выживаемости 83% против 64% (при лечении по схеме СМР) и 74% (при лечении по схеме РАС)]

3 При изучении эффективности послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющих операции, независимо от возраста, лучшие результаты наблюдались в группе получивших послеоперационную лучевую терапию (местно-региональный рецидив 7,8% против 19,4%)

4 У больных моложе 35 лет чаще, чем в более старших возрастных группах вывлена инвазия сосудов (27,1% против17,9%),

ЭР/ПР- отрицательные пухоли (58,3% против 22,6%), высокая степень злокачественности в-З (45,8% против 25,4%), Е1С+компонент опухоли (75% против 29,1%)

5 Очень молодые больные РМЖ (<35 лет) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и тенденцией к увеличению общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными с рецептор-отрицательными опухолями (85% и 63% соответственно р<0,05)

6 У больных с гиперэкспрессией НЕ112/пеи отмечается явная тенденция к ухудшению показателей 5-летней выживаемости по сравнению с больными, у которых экспрессия НЕ112/пеи отсутствовала (47% против 83% р<0,05)

Практические рекомендации

1 Учитывая высокую частоту наличия экстенсивного внутрипрото-кового компонента (Е1С+) у молодых больных РМЖ, подвергшиеся органосохранным операциям, нуждаются в обязательной послеоперационной лучевой терапии для профилактики местного рецидива опухоли

2 Принимая во внимание биологические особенности опухоли у молодых больных РМЖ, свидетельствующие о высокой агрессивности заболевания (в-З, НЕЯ2+, ЭР-/ПР-), в план лечения следует включить неоадъювантную или адъювантную цитотоксическую химиотерапию и биологически направленную (таргетную) терапию

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дамениа А О , Семиглазов В Ф , Туркевич Е А Прогностическое значение уровня рецепторов эстрогена (ЭР), рецепторов прогестерона (ПР) и экспрессии НЕИ2/пеи у больных раком молочной железы <35 лет // Материалы четвертой международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» СПб , 2007 - С 60

2 Дамениа А О , Туркевич Е А, Семиглазов В Ф Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет // Вопросы онкологии -2007 -№5 Принято к печати

3 Семиглазов В В , Семиглазов В Ф , Дамениа А О Рак молочной железы у пожилых женщин // Материалы третьей международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» СПб , 2006 - С 114

4 Семиглазов В Ф , Зернов К Ю., Дамениа А О Воспалительная форма рака молочной железы (предсказывающие и прогностические факторы эффективности первичной химиотерапии) // Вопросы онкологии -2007 -№1 -С 21

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл -корр. РАМН, профессору В Ф Семиглазову

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им проф ПППетрова, особенно сотрудникам I хирургического отделения и лаборатории патоморфологии опухоли (проф ДЕ Мадко, старший научный сотрудник - Е А Туркевич)

Актуальность темы. Одним из центральных вопросов современной онкологии остается проблема рака молочной железы, занимающая первое место в структуре злокачественных новообразований у женщин. РМЖ является одной из наиболее частых причин смерти у женщин. По данным НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, 76% больных раком молочной железы, наблюдавшихся в течение как минимум 20 лет, умерли от «основного заболевания» (Семиглазов В.Ф., Ржанков C.B., Мигманова Н.Ш., 1985 ).

Несмотря на то, что рак молочной железы чаще встречается в возрасте старше 50 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых женщин (моложе 40 лет) по отношению ко всему массиву больных раком молочной железы от 6 до 16% (Goldhirsch с соавт., 2000). В понятие «молодые женщины» исследователи включают пациенток как моложе 35 лет (Кампалова-Полевая Е.Б., 1975), так и 40 лет и даже 50 лет (Fischer с соавт., 1985). Такой широкий диапазон возрастов, охватывающий понятие «молодые» женщины, приводит и к противоречивым оценкам выживаемости больных раком молочной железы молодого возраста и результатов их лечения.

В большинстве работ, касающихся как отдаленных результатов лечения, так и факторов, влияющих на эти результаты, сравнительный анализ проводится в группах по отношению к менструальной функции, т. е. выделяется пременопаузальные больные и постменопаузальные больные РМЖ, либо вообще не учитывается ни возраст, ни менструальная функция. Такой подход растворяет больных молодого возраста в массе пациенток «пременопаузальным раком», не позволяет объективно оценить результаты лечения больных молодого возраста, а также клинико-морфологические и другие прогностические факторы, влияющие на эти результаты. Одни авторы считают, что рак молочной железы у молодых пациенток не требует особо агрессивного подхода и может быть лечен обычными методами, применяемыми у больных других возрастных групп в зависимости от стадии заболевания (Belembaogo с соавт., 1992). Другие авторы считают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, независимо от стадии рака молочной железы, чаще использовать адъювантную химиотерапию, так как в этой группе самая короткая продолжительность безметастатического периода и низкая выживаемость. Независимо от объема проведенного лечения, у молодых пациенток результаты лечения хуже по сравнению с больными более старших возрастных'групп (Berg с соавт., 1995).

Несомненно, больные различаются между собой по эндокринно-метаболическому статусу, биологическим характеристикам опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов, генов р53, HER2/neu, по реакции на лечение, и, следовательно, по прогнозу заболевания.

Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся патогенетическим многообразием. С клинических позиций (с учетом достижений молекулярной генетики) можно выделить два основных патогенетических типав: гормонозависимый РМЖ с высокой экспрессией рецепторов эстроген (ЭР) и прогестерон (ПР) и гормонозависимый РМЖ, особенно с высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (г E6F) особенно HER-2/neu. Очевидный прогресс эндокринотерапии, в особенности, в последние годы, появление нового поколения гормональных препаратов (чистых антиэстрогенов, агонистов ЛГ-рилизинг гормона, избирательных ингибиторов ароматазы), свидетельствуют об исключительной продуктивности корректного использования знаний об особенностях экспрессии рецепторов к регулирующим стероидным гормонам. Еще на экспериментальном этапе изучения семейства эпидермального фактора роста стало известно, что один из представителей его - ген HER2/neu встречается приблизительно в 25% опухолей больных РМЖ, характеризующихся особенно неблагоприятным прогнозом и малой чувствительностью к эндокринотерапии (Семиглазов В.Ф. с соавт., 2001).

Наряду с агрессивным и стремительным клиническим теченим РМЖ у молодых женщин встречаются и весьма благоприятные по прогнозу опухоли с высокими показателями выживаемости безотносительно стадии РМЖ. Как соотносится « естественная» история РМЖ у молодых (т. е. его клиническое течение) с основными традиционными клинико-морфологическими признаками и молекулярно-генетическими характеристиками опухоли остается неясным. По-прежнему вызывает выбор адекватного лечения РМЖ у молодых женщин. Все названные свидетельствуют о высокой актуальности планируемой темы диссертации.

Цель работы. Улучшить результаты лечения РМЖ у молодых женщин.

Задачи:

1. Изучить общую и безрецедивную выживаемость больных молодого возраста в зависимости от методов лечения.

2. Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных РМЖ в молодом возрасте.

3. Изучить биологические особенности опухоли у больных РМЖ молодого возраста.

4. Уточнить прогностическую значимость гормонально-рецепторного статуса (ЭР, ПР) и уровня экспрессии HER2/neu.

Материалы и методы исследования

В работе планируется проанализировать истории болезни 500 больных раком молочной железы, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с 1985 по 2000 г., в возрасте от 18 до 50 лет.

Планируется изучить клинические особенности РМЖ у молодых больных, гистологический тип опухоли, степень морфологической злокачественности опухоли по Bloom-Richardson или по Ellis, уровень рецепторов эстрогена и прогестерона. Экспрессия Her2/neu будет определяться с помощью иммуногистохимического исследования.

В работе будет проведено изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения. Непосредственные результаты лечения будут оцениваться по степени ответа (регресса) опухоли в ответ на неоадъювантное лечение (химиотерапия и или лучевая терапия).

Для изучения отдаленных результатов лечения будет определяться частота и сроки возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, показателей безрецидивной и общей выживаемости. Последние будут рассчитываться по методу Kaplan-Meyer, позволяющему оценить кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Математическая обработка в каждой лечебной группе будет рассчитываться с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meyer с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS (Namber Cruncher Statistical Sistem, Version 5.5; Published by Dr. J.L.Hintze; Keisville, Utah, 1988). Nepan (непарометрический анализ, разработанный в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990 г. Яковлевым А.Ю., Зориным A.A., Кадыровой H.H.), STATISTICA 6,0. (Microsoft, 2000), позволяющих провести как анализ общей и безрецидивной выживаемости с учетом влияния различных факторов, так и выявить существенность различий между сравниваемыми группами с помощью непарометрических статистических критериев: logrank test, Wilkokson, Колмогоров-Смирнов. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий будет изучаться с использованием критериев ХИ-квадрата и Фишера (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985). Для определения факторов прогноза будет применяться метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

На основании точного определения показателей выживаемости по каждому исследованию будут построены графические ее изображения — кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).

Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах будет выполнено с помощью наиболее чувствительного и удобного lor-rank.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения (до 20 лет) будут оцениваться выживаемость молодых пациенток в зависимости от клинико-морфологических признаков, будут определены оптимальные методы лечения, анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной терапии. В работе будет оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu у молодых больных РМЖ. Информация о наиболее эффективном лечении РМЖ молодых женщин будет получена из многочисленных рандомизированных проспективных исследований хирургического, химиотерапевтического, гормонального лечения, проведенных в 1 хирургическом отделении с 1985 по 2001 г.

Практическая значимость

Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РЖМ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, позволит обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин.

Выводы

1. Показатели 5 и 10-летней выживаемости были выше у больных с полным клиническим и патоморфологическим ответом (рСК), получивших комбинированное лечение (химиотерапия + лучевая терапия). В группе «относительно молодых» и «очень молодых» больных с полным клиническим ответом 10-летняя общая выживаемость равнялась 59% и 41% соответственно, а в группе больных с частичным клиническим ответом 34% и 7% (р<0,05). Показатели 10-летней выживаемости в группе «относительно молодых» больных с полным патоморфологическим ответом (рСЯ) были выше, чем при меньшей степени патоморфологического регресса 62% и 55%, в группе «очень молодых» 50% и 45% соответственно.

2. У больных РМЖ репродуктивного возраста последовательное назначение химиотерапии и гормонотерапии (БАС или СМБ с последующей терапией тамоксифеном) оказалось эффективнее, чем применение , одной химиотерапии [показатель 10-летней общей выживаемости 83% против 64% (при лечении по схеме СМТ) и 74% (при лечении по схеме РАС)].

3. При изучении эффективности послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющих операций, независимо от возраста, лучшие результаты наблюдались в группе получивших послеоперационную лучевую терапию (местно-региональный рецидив 7,8% против 19,4%).

4. У больных моложе 35 лет чаще, чем в более старших возрастных группах вывлена инвазия сосудов (27,1% против 17,9%), ЭР/ПР- отрицательные пухоли (58,3% против 22,6%), высокая степень злокачественности в-З (45,8% против 25,4%), Е1С+компонент опухоли (75% против 29,1%).

5. Очень молодые больные РМЖ (<35 лет) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+/ПР+) характеризуются более благоприятным прогнозом и тенденцией к увеличению общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными с рецептор-отрицательными опухолями (85% и 63% соответственно (р<0,05).

6. У больных с гиперэкспрессией НЕЯ2/пеи отмечается явная тенденция к ухудшению показателей 5-летней выживаемости по сравнению с больными, у которых экспрессия НЕЯ2/пеи отсутствовала (47% против 83%, (р<0,05).

Практические рекомендации

• Учитывая высокую частоту наличия экстенсивного внутрипротокового компонента (Е1С+) у молодых больных РМЖ, подвергшиеся органосохранным операциям нуждаются в обязательной послеоперационной лучевой терапии для профилактики местного рецидива опухоли.

• Принимая во внимание биологические особенности опухоли у молодых больных РМЖ, свидетельствующие о высокой агрессивности заболевания (в-З, НЕЯ2+, ЭР-/ПР-), в план лечения следует включить неоадъювантную или адъювантную цитотоксическую химиотерапию и биологически направленную (таргетную) терапию.