Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Рак эндометрия: патогенез метаболических и функциональных расстройств; патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования

На правах рукописи

АБУ ШАРАХ ИМАД САЛЕМ МАХМУД

РАК ЭНДОМЕТРИЯ: ПАТОГЕНЕЗ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ; ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ

14.00.16- патологическая физиология 14.00.01- акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов- 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна; доктор медицинских наук, профессор Салов Игорь Аркадьевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белов Лев Георгиевич; кандидат медицинских наук Клечан Михаил Михайлович.

Ведущая организация: Казанский государственный медицинский университет

Защита состоится 10 ноября 2004 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208.094.03 при Саратовском государственном медицинском университете: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан октября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Бабиченко Н.Е.

zooS-J

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак эндометрия занимает первое место среди злокачественных опухолей женской половой сферы. В настоящее время разработаны взаимодополняющие принципы комплексной терапии раковых больных, включающие наряду с оперативным вмешательством применение гормонотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, дезинтоксикационной, общесоматической и витаминотерапии (Чиссов В.И., 1996; Бернштейн Л.М., 2000; Plate С.Е., Benda J.A., 1996, Makarevicz R., Kuzminska A., Swiiska M, 1997; Geasman W.T., 2002).

В случаях оперативного вмешательства, обеспечивающего по возможности радикальное удаление опухоли, далеко не всегда представляется возможным на основе существующих клинико-лабораторных методов диагностики дать объективную оценку его эффективности, степени нормализации метаболических и функциональных расстройств у оперированных больных. В связи с этим очевидна целесообразность разработки новых принципов диагностики рака эндометрия, обеспечивающих объективную оценку статуса больного, в частности распространения злокачественного процесса и эффективности проведенной терапии.

До настоящего времени не систематизированы данные относительно корреляционной взаимосвязи степени распространения рака эндометрия, тяжести клинических проявлений патологии и изменения интегративных показателей периферической крови, отражающих характер системных метаболических расстройств, цитокиновый и гормональный статус больного. Последнее указывает на необходимость углубления существующих представлений о молекулярно-клеточных механизмах развития патологии, характере системного действия опухоли на организм, что позволит сформулировать дополнительные принципы диагностики и фармакологической коррекции вторичных неспецифических метаболических расстройств, адаптированные к степени распространения ракового поражения эндометрия и особенностям системных метаболических и функциональных сдвигов.

метаболических расстройств при раке эндометрия для расширения существующих

Цель работы

Детализировать современные представления

о патогенезе системных

терапии рака эндометрия.

принципов диагностики, прогнозирования теч

Задачи исследования

1. Дать оценку онкоэпидемиологической ситуации по раку эндометрия в Саратовском регионе. Выявить факторы риска развития неопластического поражения эндометрия.

2. Изучить характер системных метаболических расстройств, в частности состояния белкового и липидного спектров крови, процессов липопероксидащш, активности антиоксидантной системы крови, а также степени выраженности аутоинтоксикации в динамике распространения рака эндометрия.

3. Изучить состояние активности прокоагулянтной, антикоагулянтной, фибринолитической систем крови, ее реологических свойств и клеточного состава у больных раком эндометрия с различными стадиями распространения опухолевого процесса в целях оценки значимости нарушения коагуляционного потенциала крови в патогенезе заболевания.

4. Установить взаимосвязь степени распространения неопластического процесса и характера изменений маточного кровотока по данным допплерометрии у больных с различными стадиями распространения рака эндометрия.

5. Изучить роль нарушений гормонального баланса и цитокинового статуса в патогенезе системных метаболических и функциональных расстройств при раке эндометрия.

6. Выявить наиболее чувствительные объективные критерии оценки прогрессирования неопластического процесса в соответствии с результатами собственных исследований метаболических и функциональных расстройств у больных раком эндометрия. Патогенетически обосновать и дополнить современные принципы комплексной терапии больных раком эндометрия с использованием фармакологических средств, нормализующих коагуляционный гемостаз и трофику тканей, обладающих свойствами мембранопротекторов и антигипоксантов.

Научная новизна

Использование комплекса клинико-лабораторных, биохимических,

патоморфологических и функциональных методов исследования позволило впервые выявить взаимосвязь стадии распространения рака эндометрия и характера системного действия опухоли на организм. Наиболее ранними метаболическими и функциональными сдвигами системного характера являются интенсификация процессов липопероксидации, о чем свидетельствуют повышение уровня малонового диальдегида и гидроперекисей липидов в крови больных раком эндометрия 1-й и 2-й стадий, недостаточность антиоксидантной системы крови, а также активация прокоагулянтной системы крови, проявляющаяся в виде гиперкоагуляции уже у больных с 1-й стадией рака эндометрия.

Характерной особенностью системных сдвигов у больных раком эндометрия являются фазные изменения реологических свойств крови в виде повышения вязкости крови при 2-й стадии распространения рака эндометрия, снижения вязкости крови при 3-й и 4-й стадиях распространения процесса, а также прогрессирующего снижения индекса деформируемости эритроцитов.

Проявлениями системного действия опухоли на организм служат сдвиги белкового и липидного спектров крови в виде развития диспротеинемии, гипопротеинемии, гиперлипидемии, а также ее клеточного состава, характеризующиеся развитием лимфопении и моноцитопении, тромбоцитопении у больных с различными стадиями распространения ракового процесса.

Системные нарушения коагуляционного гемостаза, активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы, изменение клеточного состава крови у больных раком эндометрия развиваются на фоне неоднозначных нарушений гормонального баланса и цитокинового статуса. Гиперпродукция фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизующего (ЛГ) гормонов имеет место у больных с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия, в то время как развитие гиперкортицизма отмечено у больных с умеренно- и низкодифференцированной аденокарциномой эндометрия. Развитие системных адаптивных реакций при раке эндометрия опосредуется за счет гиперпродукции фактора некроза опухоли а (ТКРа), у-интерферона и интерлейкина 4 (ИЛ-4).

Практическая значимость работы

Использование метода допплерометрии кровотока в матке позволяет установить усиление ее кровоснабжения в динамике ракового поражения эндометрия. Обнаружена отрицательная корреляционная связь между содержанием ТКБа и значениями пульсационного индекса в маточных артериях.

Изучение особенностей системного действия опухоли на организм у больных раком эндометрия позволило выявить наиболее чувствительные диагностические критерии прогрессирования опухолевого процесса и эффективности комплексной терапии, в качестве которых могут быть использованы показатели коагуляционного гемостаза, вязкостных свойств и клеточного состава крови, уровня промежуточных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови, молекул средней массы, ТОТа, активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови.

Важными диагностическими критериями степени распространения опухолевого поражения эндометрия являются показатели периферической сосудистой резистентности

в матке.

Детализация существующих представлений о характере системных метаболических расстройств в динамике ракового поражения эндометрия свидетельствует о необходимости использования в комплексе терапевтических мероприятий в послеоперационном периоде антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, препаратов, нормализующих коагуляционное и тромбоцитарное звенья гемостаза, белковый и липидный спектры крови.

Положения, выносимые на защиту

¡.Оценка онкоэпидемиологической ситуации по раку эндометрия за последние пять лет свидетельствует о том, что заболеваемость раком эндометрия в период с 1999 по 2003 гг. возросла с 24,7 до 26,7 на 100 тысженщин. Факторами риска развития рака эндометрия являются:

а) возрастной фактор: наиболее высокий уровень заболеваемости раком эндометрия выявлен в возрастной группе 55-75 лет;

б) эндокринопатии, в частности нейрообменноэндокринный синдром, характеризующийся развитием гипертензии, сахарного диабета П типа, ожирения, а также бесплодия, нарушений менструальной функции.

2. Комплексное исследование патоморфологии эндометрия, гормонального статуса больных и клинической картины заболевания подтверждает преобладание гормонозависимой формы рака эндометрия (в 76%). Гормононезависимая (автономная) форма опухоли отмечена в 24% случаев наблюдений.

У больных с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия выявлена гиперпродукция ФСГ и ЛГ. У больных с умеренно- и низкодифференцированными карциномами эндометрия отмечено формирование гиперкортицизма в виде усиления продукции глюкокортикоидов на фоне отсутствия изменений продукции ФСГ и ЛГ.

3. Рак эндометрия развивается на фоне выраженных нарушений цитокинового статуса, изменений содержания в крови ТОТа, у-интерферона, ИЛ-4. Высокий уровень содержания в крови свойствен в основном локализованным формам неоплазии эндометрия. Фазные сдвиги содержания в крови, проявляющиеся последовательной сменой его гиперпродукции резким снижением содержания в крови, являются прогностически неблагоприятными признаками метастазирования опухоли. В то же время уровень ИЛ-4 и у-интерферона остается стабильно высоким в динамике распространения рака эндометрия.

4. Системное действие опухоли на организм больных раком эндометрия проявляется уже

на 1-й стадии развития опухоли, приводя к фазным нарушениям коагуляционного гемостаза, реологических свойств крови, а также сдвигам клеточного состава, белкового и липидного спектров крови, которые заметно усиливаются у больных со 2-й, 3-й и 4-й стадиями распространения неопластического процесса.

5. Характерными признаками опухолевой прогрессии являются активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантных систем крови, развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикация, проявляющаяся возрастанием уровня в крови молекул средней массы и коррелирующая со стадией распространения опухолевого процесса.

6. Изучение системного действия опухоли на организм позволяет расширить диагностические критерии опухолевой прогрессии и степени распространения рака эндометрия, в частности, определяет целесообразность оценки коагуляционного гемостаза, реологических свойств и клеточного состава крови, состояния липопероксидации и антиоксидантной системы крови у больных раком эндометрия различных стадий распространения опухолевого процесса.

7. Комплексная терапия больных раком эндометрия должна быть направлена не только на удаление опухоли, но и на устранение или ослабление вторичных неспецифических метаболических и функциональных расстройств, возникающих вследствие системного действия опухоли на организм и способствующих метастазированию опухолевых клеток. В этих целях целесообразно использование антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов, витаминотерапии, общей дезинтоксикационной терапии, а также регуляция коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, реологических свойств крови, липидного и белкового спектров крови, гормонального и цитокинового статусов.

Апробация работы

Материалы работы доложены или представлены на Межгородских конференциях молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002, 2003); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии СГМУ (Саратов, 2002); Международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс, 2002); IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Египет, апрель 2002); конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2003); конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов, посвященной 150-летию со дня рождения П.М.Альбицкой (Санкт-Петербург, 2003); конференции, посвященной 90-летию кафедры акушерства и гинекологии

лечебного факультета СГМУ (Саратов, 2003); III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003); VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004).

Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2003 и 2004 гг.

Внедрение в практику результатов исследования Метод прогнозирования клинического течения заболевания у больных раком эндометрия по ряду интегративных показателей крови, а также принципы патогенетической терапии рака эндометрия с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов апробированы и внедрены в лечебную практику ММУ «1-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.

Публикации

По теме работы опубликовано 25 работ, в том числе монография «Патофизиологические и клинические аспекты актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2003), учебно-методическое пособие «Рак эндометрия: Этиологические факторы, факторы риска. Патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования».

Объем и структура диссертации Работа изложена на 190 страницах и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 237 наименований, из которых 152 отечественных и 85 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованного коитингеита больных и используемых методов исследований

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 224 больных с различными стадиями рака эндометрия, находившихся на стационарном лечении в ММУ «1-я городская клиническая больница» и Областном онкологическом диспансере с 2001 по 2004 г.

Разделение наблюдаемых нами больных на группы, соответствующие стадиям ракового поражения эндометрия, было проведено согласно четвертой общепринятой классификации злокачественных опухолей (ГЫМ) международного противоракового союза (Ленинград, 1989). Первую группу больных с 1-й стадией рака эндометрия составили 128 человек. Во вторую группу, включившую в себя 68 человек, вошли пациентки со 2-й стадией ракового поражения эндометрия. Третья группа больных - с 3-й и 4-й стадиями заболевания -включала в себя 28 человек. Контрольную группу составили 25 женщин без соматической патологии в возрасте 45-55 лет.

Была дана объективная оценка эпидемиологической ситуации относительно частоты встречаемости рака эндометрия в Саратовском регионе по данным Саратовского областного онкологического диспансера.

Для объективной оценки характера и тяжести клинических проявлений рака эндометрия были использованы общепринятые методы обследования - оценка субъективной симптоматики, анамнестических данных, выявление фоновых заболеваний, гинекологическое обследование, проведено изучение гистологической структуры опухоли эндометрия и степени ее дифференцировки.

Осуществлена оценка частоты встречаемости отдельных видов гинекологической и соматической патологии у больных раком эндометрия, выявлены факторы риска развития рака эндометрия.

Одновременно с оценкой клинических проявлений рака эндометрия проводились исследования гемограммы, гемостазиограммы, а также характера системных метаболических сдвигов в организме больных раком эндометрия. Для оценки системного действия опухоли на организм представлялось целесообразным изучение ряда интегративных биохимических показателей - белкового спектра крови, содержания глюкозы в крови, уровня липидов, в частности, общего холестерина, а также холестерина а-липопротеидов общепринятыми методами исследования. С целью изучения степени выраженности интоксикации определяли содержание в крови молекул средней массы (Ковалевский А.Н., Нифантьев О.Е., 1989).

Важным направлением в работе явилось исследование состояния процессов липопероксидации при раке эндометрия различных стадий. Для оценки состояния перекисного окисления липидов у больных раком эндометрия различных стадий в динамике патологии определено содержание в эритроцитах малонового диальдегида и гидроперекисей липидов спектрофотометрическим методом (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983; Суплонов С.Н., Баркова Э.Н., 1985). Параллельно изучено состояние ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы в тех же

группах больных с различными стадиями рака эндометрия (Fried R., 1975; Фоломеев В.Ф., 1981). С целью изучения состояния стабильности биологических мембран и степени выраженности синдрома цитолиза определены перекисная резистентность эритроцитов и активность аспартат-аминотрансферазы (ACT), аланин-аминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) как интегративных показателей состояния проницаемости биологических мембран (Меньшиков ВВ., 1987).

Одним из основных этапов исследования стало изучение коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови общепринятыми методами, а также изучение регионарного кровотока у больных раком эндометрия различных стадий путем проведения допплерометрического обследования больных раком эндометрия 1-4-й стадий с использованием аппарата «Aloka-2000 Multi view» с вычислением систоло-диастолического соотношения (СДО), пульсационного индекса (ПИ) и индекса резистентности (ИР).

Для определения значимости нарушений гормональной и гуморальной регуляции в патогенезе рака эндометрия было исследовано содержание в крови фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, пролактина и кортизола методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов «Гонадотропин ИФА-ФСГ», «Гонадотропин ИФА-ЛГ», «Стероид ИФА- пролактин», «Стероид ИФА-кортизол», а также уровня цитокинов - ИЛ-4, у-интерферона, фактора некроза опухоли методом твердофазного иммуноферментного анализа с

использованием набора реактивов «Вектор-Бест»(Санкт-Петербург).

Для оценки эффективности рекомендуемых принципов терапии проведено изучение влияния антиоксидантов, антигипоксантов, стабилизаторов биологических мембран, дезагрегантов на ряд метаболических параметров - активность ферментов антиоксидантной защиты, уровень продуктов перекисного окисления липидов, уровень молекул средней массы, а также на клинические проявления заболевания.

Результаты исследований и их обсуждение

Как показали результаты наблюдений, у больных 1-й группы с 1-й стадией ракового поражения эндометрия опухоль чаще всего располагалась в области трубных углов, частично инфильтрировала стенку матки, но не распространялась на висцеральную брюшину. При этом отсутствовали регионарные и отдаленные метастазы Анализ особенностей гистологического строения опухоли показал, что в группе больных с 1-й стадией рака эндометрия наиболее часто встречались аденокарциномы высокой (75%) и умеренной (9,4%) степеней дифференцировки. С меньшей частотой определялись

железисто-плоскоклеточный рак и другие патоморфологические формы рака (15,6%), не было выявлено адеиокарциномы низкой степени дифференцировки.

Наиболее важным симптомом рака эндометрия 1-й стадии являлось кровотечение, которое отмечалось у всех больных: в репродуктивном возрасте по типу менометроррагии, в пре- и постменопаузе кровотечения носили ациклический характер. Появление болевого синдрома не характерно для больных с 1-й стадией рака эндометрия. В большинстве случаев отмечалась мягковатая консистенция матки, пальпация ее была безболезненной, матка не была спаяна с окружающими тканями. УЗИ, проводимое методом трансабдоминального сканирования, лишь у 46 больных (35,9% случаев) позволило обнаружить опухоль яа эхограммах В то же время трансвагинальное УЗИ у 117 (91,4%) больных обеспечивало визуализацию тех или иных патологических изменений эндометрия.

При изучении регионарного кровотока в матке у бояьных с 1-й стадией рака эндометрия обнаружено снижение ПИ в маточных артериях, что свидетельствует об уменьшении периферического сосудистого сопротивления в месте локализации первичной опухоли.

При изучении метаболического статуса больных раком эндометрия 1-й стадии не выявлено изменений уровня общего белка, глюкозы в крови, активности АСТ, АПТ, ЛДГ. В то же время отмечалась диспротеинемия, характеризующаяся снижением уровня альбуминов (р<0,001) с одновременным увеличением а1, а2, (5- и у-глобулинов в сыворотке крови (р<0,01), а также повышением содержания общего холестерина крови (р<0,05). Одновременно констатировано усиление процессов перекиского окисления липидов, на что указывало накопление малонового диальдегида (МДА) и гидроперекисей липидов (ГПЛ) в эритроцитах, имели место недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы, о чем свидетельствовали снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов, содержания сульфгидрильных гругш крови, витамина Е в сыворотке кроеи, возрастание процента гемолиза эритроцитов (табл. 1). Системные метаболические расстройства у больных раком эндометрия 1-й стадии сочетались с формированием аутоинтоксикация, о чем свидетельствовало повышение уровня молекул средней массы (МСМ) в крови (р<0,05).

Как показали результаты изучения системы гемостаза, у больных с 3-й стадией ракового поражения эндометрия возникали гиперкоагуляционые сдвиги, увеличение концентрации фибриногена в крови при отсутствии активации фибринолитической системы крови (табл. 2).

Показатели состояния липопероксидации и активности антиоксидантной системы у больных

раком эндометрия различных стадий

Группы больных Изучаемый показатель Контрольная группа сравнения 1-я стадия рака эндометрия 2-я стадия рака эндометрия 3-я и 4-я стадии рака эндометрия

п М+т п М+т Р п М+т Р п М+ш Р

ГПЛ в эритроцитах, ед/мл 10 1,40±0,15 16 2,4±0,20 р <0,001 26 2,7±0,30 Р<0,001 р,>0,05 12 3,90±0,40 р<0,001 р,<0,001 р2<0,05

МДА в эритроцитах, мкМ/мл 10 3,2±0,15 16 4,2±0,20 р <0,01 26 4,6 ±0,30 р<0,01 Р1>0,05 12 5,60±0,40 р,<0,001 Р1<0,001 р2>0,05

СОД эритроцитов, ед/мл 10 440±20 16 325±14 р<0,01 26 292+12 р<0,001 Р1>0,05 12 265±16 р<0,001 Р!<0,01 Р2>0,05

Каталаза эритроцитов, мкЕ/л 10 5Д±0Д5 16 5,10±0,30 р >0,05 26 4,30±0,30 р <0,05 Р1>0,05 12 3,8+0,3 р <0,05 Р1<0,05 р2>0,05

ЭН-группы крови, ммоль/л 10 2,75±0Д0 16 1,90+0,10 р<0,05 26 1,33±0,10 р <0,001 Р!<0,01 12 1,26±0,14 р<0,001 р(<0,05 Р2>0,05

Витамин Е в сыворотке крови, ед.опг.пл. 10 15,70+1,50 16 10,70±0,50 р<0,05 26 7,10±0,65 р<0,001 р,<0,01 12 5,10±0,40 р<0,001 р,<0,001 Р2>0,05

ПРЭ, % гемолиза эритроцитов 10 1,35±0,О8 16 2,15±0,06 р<0,001 26 3,32±0,10 р<0,001 Р1<0,001 12 4,72±0,10 р <0,001 р,<0,001 р2<0,001

Примечание. Р - рассчитано по отношению к соответствующему показателю группы контроля; Р1- рассчитано по отношению к показателям больнвк с 1-й стадией рака эндометрия; Р2- рассчитано по отношению к показателям больных со 2-й стадией рака эндометрия.

Показатели системы гемостаза у больных раком эндометрия различных стадий

Группы ^^■-й^блюдення Показатели Группа сравнения 1-я стадия рака эндометрия 2-я стадия рака эндометрия 3-я и 4-я стадии рака эндометрия

п М±ю п М±т Р п М±гп Р п М+т Р

Протромбиновый индекс % 12 9«±1,2 24 106±2,5 р<0,05 22 108+1,6 р<0,05 Р1>0,05 20 • 86±1,5 р<0,05 р.<0,01 Р:<0,01

Время рекальцификацпи, с 12 12б,3±4,4 24 95.3+6,4 р<0,01 22 75+6,4 р<0,001 р,>0,05 20 162+12,5 р<0,01 р,<0,001 Р5<0,001

Толерантность к г епарину.мин. 12 9,54±0,2 24 5,06±0,17 р<0,001 22 6,2±0,4 р<0.001 р,<0,05 20 12,9±0,13 р<0.001 Р1 <0,001 р2 <0,001

Время свертывания цельной крови ,мин. 12 5,6± 0,3 24 5,1 ±0,2 р>0,05 22 4,4±0,2 р< 0,05 Р1< 0.05 20 8,5± 0,6 р< 0,05 Р1<0,05 р2<0,001

Фибриноген, 1 /л 12 3,04±0,11 24 4,5±0,4 р<0,01 22 4,8+0,4 р<0,001 р1>0.05 20 2,52±0.!2 р-^0,01 Р1<0.01 Р2<0,001

Фибринопиз.мин. 12 б,2±0,5 24 6,3±0,б р>0,05 22 7,8±0,3 р<0,05 р1<0,05 20 3,9+0,3 р< 0.01 Р1<0,01 Р2<0,001

Примечание. Р - рассчитано по отношению к соответствующему показателю группы контроля; P1- рассчитано по отношению к показателям больных с 1-й стадией рака эндометрия; Р2- рассчитано по отношению к показателям больных со 2-й стадией рака эндометрия.

Нами выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы (г=0 51, р<0,05) между содержанием МДА в эрнтрощнах и величиной времени рекальцификации плазмы (ВРП), позволяющей дагь оценку сосюлкил плазченныл факторов свертывания крови, чго указывает на роль активации свободнорадикалыюю окисления и дестабилизации

биологических мембран в возникновении нарушений коагуляционного гемостаы уже при

В то же время у больных с 1-й стадией рака эндомегрия ье было выяв 1ено изменений вязкости крови при всех исследуемых скоростях сдвига, однако отмечено снижение индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) (р<0,01) (рис 1)

ДЕФОРМИРУЕМОСТИ ЭРИТРОЦИТОВ В ИНДЕКС АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ

Рис 1 Характер изменений показателей гемореологии у больных раком эндометрия различных стадий 1 - показатели группы сравнения, 2- показатели больных с 1-й стадией рака эндометрия,

3 - показатели больных со 2 й стадией рака эндометрия,

4 - показатели больных с 3 й и 4 й стадиями рака эндометрия

Примечание Приведенные в рисунке данные достоверны, степень достоверное га от р<0,05 до р< 0,001

При раке эндометрия 1-й стадии обнаружена отрицательная корреляционная связь средней силы (г= 0,56, р<0,05) между повышением содержания в эритроцитах юниентрации промежуточны* продугтов липоперокоидации (МДА) и деформируемостью эритроцитов Таклм образом, снижение деформируемости эритроцитов у больных раком эндометрия в значительной стиюии обусловлено

Одной из задач исследования было изучение патогенетической взаимосвязи выявленных нами системных метаболических сдвигов с характером ю рушений цитокинового статуса у больных с различной степенью дифференнировки неоплазии эндометрия в динамике распространения опухолевого процесса Результаты проведенных исследований свидетельствовали о том, что в группе больных с 1-й стадией распространения рака эндометрия резко возрастало содержание в крови ИЛ-4 (р-'О.ОО!), ■у-иятерферона (р<0,001) и ЮТа ( р<0,05) (рис 2,3) Как известно, указанные цитокины обладают выраженной антионкогенной активностью за счет активации макрофагальной реакции и лимфоцитотоксичности против опухолевых клеток, а также в связи с подавлением ангиогенеза в опухоли и вокруг нее

□ содержание в крови ИЛ-4

□ содержание в крови гамма-интерферона

Рис 2 Содержание ингерлейкина -4 и у-иятерферояа в крови у больных раком эндометрия различных стадий:

1-показатели группы сравнения,

2-показатели больных с 1-й стадией рака эндомегрия,

3-показатели больных со 2-й стадией рака эндометрия,

4-показатели больных с 3-й и 4-й стадиями рака эндометрия

Примечание Приведенные в рисунке данные достоверны, степень дсюювсрносга от р<0,05 до р< 0,001

Вследствие этого выявленный нами факт возрастания в крови уровня ИЛ-4, ТМТа и 7-интерфсрОгШ расценивается как компенсаторная реакция, направленная на элиминацию опухолевых клеток и подавление канцерогенеза В то же время уже на ранней стадии рака эндометрия, несмотря на возрастание уровня ТгТРо, возникает усиление кровоснабжения матки и зоны неопластического поражения эндометрия При 1-й стадии рака эндометрия отмечена отрицательная корреляционная связь средней силы (г^-0,76, р'0,05) между

величиной пульсационного индекса в маточных артериях и уровнем в крови '(N1'«, что указывает на недостаточность цитохииопосредоеаиныч реакций адаптации в условиях развивающегося канцерогенеза

Комплексные клинико-лабораторные исследования, проведенные в группе больных со 2-й стадией рака эндометрия, позволили выявить дальнейшую динамику в развитии клинических проявлений патологии, системных метаболических расстройств, нарушений регионарного кровотока, аутоинтоксикации, коррелирующих со стадией распространения ракового процесса.

В соответствии с данными клинических наблюдений и латоморфологических исследований, у всех больных этой группы злокачественное новообразование инфильтрировало шейку матки и миометрий (Тг), но не распространялось на висцеральную брюшину Отсутствовали метастазы в регионарных лимфоузлах и отдаленные метастатические очаги (N0 Мо) В большинстве случаев у больных со второй стадией распространения рака эндометрия верифицировалась аденокарцинома высокой (55,9%) и умеренной (14,7%) степеней дифференцировки, у 11,8% пациенток выявлены низкодифференцированная аденокарцинома и недифференцированный рак.

Клинические проявления в изучаемой группе больных характеризовались маточными кровотечениями, появлением белей жидкого характера. При влагалищном исследовании обнаруживали, как правило, увеличение матки (у 85,3% больных), ее мягкозатая консистенция, усиление кровяных выделений из цервикального канала при пальпации матки. Болевой синдром у больных со 2-й стадией распространения опухоли эндометрия не выявлялся Отмечено, что для данной стадии заболевания не характерно развитие симптомов общесоматических неспецифических расстройств в виде слабости, недомогания, похудания, болей в правом подреберье. У больных со 2-й стадией распространения процесса отсутствовали признаки хронической постгеморрагической анемии, в то же время наблюдались нейтрофильный лейкоцитоз (р<0,02) со сдвигом влево, лимфоцитопения (р<0,02 ), громбоцитояения (р<0,0]), повышение СОЭ (р<0,001)

Касаясь системных метаболических расстройств, формирующихся а динамике развития ракового поражения эндометрия, следует отметить наличие у больных со 2-й стадией рака эндометрия гипоалъбумшемии (р^0,001), гиперглобулинемии (р<0,01), диспротеинемми, то есть нарушений, свойств гииых синдрому системных метаболических расстройств Одновременно отмечались увеличение уровня общего холестерина сыворотки крови (р-0,001). снижение содержания холестерина о-липомротсидов (р<4),05), нарастание проявлений эндогенной интоксикации

Таким образом, наиболее чувствительными показателями опухолевой прогрессии у больных со 2-й стадией рака эндометрия были нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, гиперхолестеринемия, повышение уровня МСМ в крови, четко коррелирующие со стадией ракового поражения эндометрия. Одновременно были выявлены гипоальбуминемия, диспротеинемия, дислипидемия.

У больных со 2-й стадией рака эндометрия выявлены гиперкоагуляция, повышение содержания фибриногена в крови, снижение активности фибринолиза (табл, 2), выраженные в большей степени, чем у больных с 1-й стадией рака эндометрия. При раке эндометрия 2-й стадии отмечено усиление отрицательной корреляционной связи между величиной ВРП и содержанием МДА в эритроцитах (г=-0,60, р<0,05), что свидетельствует о важной роли процессов липопероксидации в нарушении коагуляционного гемостаза при развитии рака эндометрия.

Одновременно установлено изменение реологических свойств крови: повышение вязкости крови при всех скоростях сдвига (р<0,05), дальнейшее снижение ИДЭ (р<0,001), возрастание индекса агрегации эритроцитов (р<0,001). Последнее в соответствии с полученными нами данными связано с высокой концентрацией фибриногена в крови больных описываемой группы, а также с развитием выраженной диспротеинемии в сторону преобладания глобулиновых фракций.

При изучении состояния регионарного кровотока у больных со 2-й стадией рака эндометрия было отмечено дальнейшее снижение ПИ в маточных артериях (р<0,001), снижение его в сосудах опухоли (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем в группе больных с 1-й стадией рака эндометрия, что свидетельствовало об активизации внутриорганного кровотока при изучаемой патологии.

Одной из причин снижения деформируемости эритроцитов у больных указанной группы является обнаруженная нами активация процессов липопероксидации, на что указывало наличие отрицательной корреляционной связи средней силы между величиной ИДЭ и накоплением МДА в эритроцитах (г=-0,67, р<0,05). Инициирующими патогенетическим факторами избыточного образования свободных радикалов и активации процессов липопероксидации при раке эндометрия является прогрессирующая недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, на что указывало снижение активности СОД и каталазы эритроцитов, содержания сульфгидрильных групп и витамина Е в сыворотке крови (табл.1). Характерным признаком 2-й стадии рака эндометрия явилось развитие синдрома цитолиза, о чем свидетельствовали прогрессирующее снижение перекисной резистентности эритроцитов (табл. 1), увеличение активности в сыворотке крови АЛТ, ACT, ЛДГ (р<0,001).

свидетельствовали прогрессирующее снижение перекисной резистентности эритроцитов (табл. 1), увеличение активности в сыворотке крови АКТ, ACT, ЛДГ (р<0,001).

Важная роль в патогенезе рака эндометрия 2-й стадии отводится нарушениям цитокинового статуса, характеризующимся высоким уровнем содержания ИЛ-4 (р<0,001) и у-интерферона (р<0,001) на фоне снижения уровня TNFa по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе наблюдения (р<0,05), (рис.2,3).

П П МП

Рис.3. Содержание TNFa в крови у больных раком эндометрия различных стадий:

1 -показатели группы сравнения

2-показатели больных с 1 стадией рака эндометрия (р<0,05);

3-показатели больных" со 2 стадией рака эндометрия (р>0,05);

4-показатели больных с 3 и 4 стадиями рака эндометрия (р<0,01)

Примечание. Р рассчитано по отношению к показателям группы сравнения.

Далее представлялось целесообразным проследить динамику вышеуказанных иитегративных показателей системных нарушений гомеостаза при диссеминированных формах неопластического процесса в группе больных с 3 и 4 стадиями рака эндометрия.

Характерными признаками заболевания в данной группе больных были распространение опухоли за пределы матки с переходом на трубы, яичники, влагалище, мочевой пузырь (Т<(), а также наличие регионарных и отдаленных метастазов (№, M|). Патоморфологические особенности опухолевого поражения эндометрия в обследуемой группе больных заключаются в том, что в 42,9% случаев были выявлены аденокарцинома низкой степени дифференцировки и недифференцированный рак. Высокодифференцированная аденокарцинома верифицирована в 28,6% случаев. Таким образом, опухоли с низкой степенью дифференцировки встречались в описываемой группе значительно чаще, чем в группах больных с 1-й и 2-й стадиями рака эндометрия.

Интенсивность маточных кровотечений, являвшихся основным клиническим проявлением рака эндометрия, была более выраженной, чем в группах больных с 1-й и 2 стадиями рака эндометрия. Почти все больные 3-й группы предъявляли жалобы на тупые боли ноющего характера в нижних отделах живота. В ряде случаев отмечено нарушение функции мочевого пузыря и кишечника, у всех наблюдаемых больных данной группы отмечены общесоматические расстройства (слабость, недомогание, похудание) У больных с 3-й и 4-й стадиями рака эндометрия была выявлена анемия, а также заметные изменения со стороны белой крови - нарастание нейтрофильного лейкоцитоза (р<0,001) с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, лимфопения (р<0,001) и тромбоцитопения (р<0,001), увеличение СОЭ (р<0,001).

При изучении системных метаболических сдвигов у больных с 3-й и 4-й стадиями распространения процесса отмечены развитие гипопротеинемии, прогрессирование диспротеинемии, гиперхолестеринемия (р<0,001) и снижение уровня холестерина а-липопротеидов (р<0,001) по сравнению с показателями в группах больных с предшествующими стадиями патологии. О наличии выраженной эндогенной интоксикации у больных с 3-й и 4-й стадиями рака эндометрия свидетельствовал максимальный уровень МСМ в крови по сравнению с аналогичным показателем в предыдущих группах больных раком эндометрия (р<0,001).

У больных с 3-й и 4-й стадиями рака эндометрия наблюдалось значительное возрастание уровня промежуточных и конечных продуктов липопероксидации - МДА и ГПЛ в эритроцитах на фоне достоверного снижения содержания сульфгидрильных групп и витамина Е в сыворотке крови, активности СОД и каталазы эритроцитов (табл. 1). Одновременно отмечены дальнейшее уменьшение перекисной резистентности эритроцитов, повышение уровня АЛТ, ACT, ЛДГ (р<0,001). Одним из ведущих механизмов активации ПОЛ и дестабилизации биологических мембран при раке эндометрия 3-й и 4-й стадий является недостаточность ферментного звена антиоксидантной системы крови, на что указывает выраженная отрицательная корреляционная связь между избыточным накоплением МДА в эритроцитах и снижением активности ключевого фермента антиоксидантной системы -СОД (г=-0,82, р<0,05).

Усугубление системных метаболических расстройств у больных раком эндометрия 3-й и 4-й стадий коррелировало с нарушениями коагуляционных и реологических свойств крови. Так, у данного контингента больных отмечены выраженная недостаточность прокоагулянтного звена системы гемостаза, обусловленная формирующимся дефицитом

ряда плазменных факторов свертывания крови (табл. 2), активация фибринолитической системы крови.

Изучение реологических свойств крови у больных с 3-й и 4-й стадиями рака эндометрия позволило обнаружить снижение вязкости крови при всех скоростях сдвига, дальнейшее уменьшение деформируемости эритроцитов (р<0,001).

Существенные изменения были выявлены при изучении кровотока в маточных артериях и сосудах опухоли у больных с 3-й и 4-й стадиями рака эндометрия, в частности, значительное снижение всех изученных показателей сосудистой резистентности в маточных артериях (р<0,01) и в сосудах опухоли (р<0,01). Таким образом, степень снижения показателей резистентности в сосудах пораженного органа прогрессирует по мере распространения неопластического процесса. При раке эндометрия 3-й и 4-й стадий отмечена отрицательная корреляционная связь средней силы между ВРП и значениями ПИ в маточных артериях (г=-О,54, р<0,05), что свидетельствовало о том, что развитие пшокоагуляционньгх сдвигов является одним из патогенетических факторов усиления кровоснабжения матки.

Обращает на себя внимание тот факт, что выявленные нами системные нарушения метаболизма, коагуляционного потенциала и реологических свойств крови закономерно сочетались со сдвигами цитокинового статуса: уровень ТЫРа в крови больных указанных групп наблюдения резко снижался по сравнению с идентичным показателем у больных с локализованными формами рака (р<0,001) и показателем в группе сравнения.

Таким образом, возрастание уровня ТЫРа в крови больных с 1-й стадией распространения рака эндометрия коррелирует с развитием фазы гиперкоагуляции и недостаточностью антиоксидантных механизмов. В то же время снижение уровня ТЫРа у больных раком эндометрия с 3-й и 4-й стадиями процесса закономерно сочетается с формированием гипокоагуляционных сдвигов. Следует отметить, что сдвиги коагуляционного потенциала и реологических свойств крови являются не только цитокинопосредованными, но и находятся в прямой патогенетической взаимосвязи с интенсификацией перекисного окисления липидов и недостаточностью антиоксидантной системы крови. У больных с распространенными формами рака эндометрия (3-я и 4-я стадии распространения опухоли) остается стабильно высоким уровень ИЛ-4 -конкурентного ингибитора интерферона во влиянии на гуморальное звено иммунных реакций, подавляющего синтез антител класса ^О и переключающего клоны В-лимфоцитов на синтез ^Е.

Проведенные нами исследования содержания гормонов в крови больных в динамике ракового поражения эндометрия позволили выявить важную патогенетическую

значимость гормонального дисбаланса в индукции неопластического процесса в эндометрии. Так, в случаях формирования высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия одним из пусковых механизмов развития неоплазии является селективное нарушение принципа обратной взаимосвязи между гипоталамо-гипофизарной системой, в частности гиперпродукцией ФСГ и ЛГ, и яичниками при относительной сохранности функционального взаимодействия CRL-АКТГ-глюкокортикоиды, о чем с достаточной вероятностью свидетельствовало нормальное содержание кортизола в крови. Следовательно, одним из ведущих патогенетических факторов развития высокодифференцированной аденокарциномы являлась усиленная гормональная стимуляция пролиферативных процессов в эндометрии, развитие мутаций различных участков генома под влиянием эстрогенов и их канцерогенных дериватов (Бернштейн Л.М.,2000). Таким образом, при умеренно- и низкодифференцированных карциномах эндометрия имеет место адекватная центрогенная стимуляция гормонопродуцирующей функции яичников, на что указывает нормальное содержание в крови ФСГ и ЛГ. В то же время ведущим патогенетическим фактором развития неоплазии является нарушение функционального взаимодействия в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, проявляющееся развитием гиперкортицизма и увеличением содержания в крови кортизола. Избыточная продукция глюкокортикоидов служит одним из ведущих факторов развития вторичного иммунодефицита, недостаточности иммунологического надзора за внутренней средой и соответственно - нарушения элиминации опухолевых клеток (Зайчик А.П., Чурилов Л.Ш., 2002). Последнее закономерно ведет к опухолевой прогрессии, когда вслед за онкогенной трансформацией возникает стадия активации или промоции.

Результаты комплексного клинико-лабораторного обследования больных раком эндометрия выявили общие закономерности системных метаболических сдвигов, расстройств гемостаза, реологических свойств крови, коррелирующих со стадией распространения опухолевого процесса, характером нарушения гормонального и цитокинового статусов.

Вышеизложенное определило целесообразность использования в комплексной терапии больных раком эндометрия наряду с общепринятыми методами лечения онкологических больных, включающими прежде всего оперативное вмешательство, лучевую терапию, гормонотерапию, дезинтоксикационную терапию, применение средств медикаментозной коррекции интенсификации свободнорадикального окисления, расстройств коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови. В этих целях наряду с вышеуказанными методами терапии у больных с 1-й стадией рака эндометрия в

послеоперационном периоде применяли антиоксиданты - эмоксипин, аевит и антикоагулянт клексан в общепринятых дозах.

Как оказалось, использование у больных с 1-й стадией рака эндометрия в послеоперационном периоде указанного комплекса препаратов препятствовало чрезмерной интенсификации свободнорадикального окисления, содействовало активации антиоксидантной системы, снижало уровень интоксикации, способствовало нормализации коагуляционного потенциала крови.

Таким образом, результаты проведенного нами клинико-лабораторного обследования больных с использованием традиционных и нетрадиционных методов оценки метаболического, гормонального, цитокинового статусов, коагуляционного потенциала крови и ее реологических свойств, позволило выявить ряд закономерностей системного действия опухоли на организм, разработать алгоритм прогнозирования развития рака эндометрия, а также рекомендовать ряд дополнительных терапевтических мероприятий в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость раком эндометрия, по данным онкоэпидемиологии, остается стабильно высокой (26,7 на 100 тыс. женщин), занимая одно из первых мест в структуре онкологических заболеваний в Саратовском регионе. Развитию рака эндометрия предшествуют или сопутствуют такие формы генитальной патологии, как железистая и железисто-кистозная гиперплазии эндометрия (52,7% наблюдений), миома матки (30,4%), а также экстрагенитальная патология, в частности, гипертоническая болезнь (51,8%), ожирение 1-Н-Ш степени (64,2%), эндокринопатии (36,7%).

2. Развитие рака эндометрия закономерно сочетается с формированием стереотипного синдрома системных метаболических расстройств в виде гипопротеинемии, диспротеинемии, дислипидемии, активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови, сочетающихся с развитием синдрома цитолиза и аутоинтоксикацией.

3. У больных раком эндометрия с различными стадиями распространения опухолевого процесса обнаружены фазные нарушения коагуляционного потенциала крови, характеризующиеся сменой гиперкоагуляции гипокоагуляцией, повышением вязкости крови при низких и высоких скоростях сдвига, нарушением деформируемости и агрегационной способности эритроцитов. Расстройства гемостаза и гемореологии по мере

развития опухолевой прогрессии сочетались с тромбоцитопенией, анемией, нейтрофильным лейкоцитозом, лимфопенией.

4. Распространение неопластического процесса при раке эндометрия закономерно сочетается с усилением кровотока в матке и в опухолевой ткани, выявляемым методом допплерометрии, о чем свидетельствует снижение показателей сосудистой резистентности, коррелирующее со стадией распространения опухоли.

5. Развитие высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия сочетается с нарушениями принципа обратной функциональной взаимосвязи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, что проявляется гиперпродукцией ФСГ и ЛГ. При развитии умеренно- и низкодифференцированных аденокарцином эндометрия сохраняется адекватная центрогенная стимуляция гормонопродуцирующей функции яичников, в то же время обнаруживаются нарушения функциональной взаимосвязи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, проявляющиеся развитием гиперкортицизма.

6. Системное действие опухоли на организм у больных раком эндометрия носит цитокинопосредованный характер. Обнаружено стабильное увеличение содержания в крови ИЛ-4 и у-интерферона при локальных и диссеминированных формах рака, в то же время уровень ТЫРа претерпевает фазные изменения в зависимости от стадии распространения опухолевого процесса

7. Дополнительными диагностическими критериями оценки стадии распространения рака эндометрия являются интегративные показатели белкового и липидного спектров крови, содержание промежуточных продуктов ПОЛ и молекул средней массы в крови, а также показатели активности антиоксидантной системы крови, состояния гемореологии и гемостаза, интенсивности кровоснабжения матки. Важным диагностическим критерием состояния противоопухолевой защиты организма у больных раком эндометрия является уровень ТЫРа

Данные комплексного клинико-лабораторного исследования позволили патогенетически обосновать целесообразность использования в комплексной терапии заболевания антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, антикоагулянтов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях оценки адаптационных возможностей организма при развитии ракового процесса в эндометрии необходимо изучение цитокинового статуса, в частности, содержания в крови противоопухолевых цитокинов - ИЛ-4, у-интерферона, ТЫРа

2. Одним из методов оценки опухолевой прогрессии у больных раком эндометрия может быть изучение кровотока в маточных артериях и сосудах опухоли эндометрия с помощью допплерометрии, определяемое в динамике заболевания. Прогрессирующее снижение пульсационного индекса коррелирует со стадией распространения опухолевого процесса.

3. В целях прогнозирования течения рака эндометрия целесообразно изучение сдвигов белкового и липидного спектров крови. Наиболее ранними метаболическими признаками ракового поражения эндометрия являются гипоальбуминемия, диспротеинемия, гиперхолестеринемия. Развитие лейкоцитоза, лимфолении, тромбоцитопении, анемии, повышение СОЭ - прогностически неблагоприятные признаки синдрома системного воспалительного ответа, свойственного перифокальному воспалительному процессу при неоплазии эндометрия.

4. В качестве объективных критериев прогрессирования рака эндометрия могут быть использованы показатели содержания в крови продуктов липопероксидации, активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови, состояния коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1Абу Шарах Имад. О значении активации липопероксидации в патогенезе опухолевого поражения матки /Абу Шарах Имад, НПЧеснокова, ИАСалов//Пракгикующий врач: Тез. докл. Междунар. Контр.- Дагомыс, 2002.-С.З.

2. Абу Шарах Имад. Особенности нарушений коагуляционного звена системы гемостаза у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия / В.В.Курникова, Абу Шарах Имад// Актуальные вопросы патофизиологии: Тез. докл. Межгородской конференции молодых ученых.- СПб., 2002.-С.61-62.

3. Абу Шарах Имад. Коагуляционный гемостаз при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Н.П.Чеснокова, В.В.Курникова, Абу Шарах Имад // Окружающая среда и здоровье: Тез..докл. науч.-практ. конф. с междунар. участ.-Саратов, 2002.-С.135-136.

4. Абу Шарах Имад. Эндокринопатия как фактор риска развития рака эндометрия / Абу Шарах Имад //Саратовский научно-медицинский вестник.-2002.-№1.-С.39-40.

5. Абу Шарах Имад. Состояние коагуляционного гемостаза при аденоматозе и раке эндометрия /ИАСалов, Абу Шарах Имад, Н.П.Чеснокова // Успехи соврем. естествознания.-2003.-№2. -С.87.

6. Абу Шарах Имад. Особенности гистологической структуры эндометрия при раке/ИАСалов, Абу Шарах Имад, НПЧеснокова // Успехи соврем, естествознания.-2003.-№2-С.87.

7. Абу Шарах Имад. Особенности гормонального статуса у больных раком эндометрия /И.А.Салов, Н.П.Чеснокова, Абу Шарах Имад //Успехи соврем, естествознания.-2003.-№3.-С.48-49.

8. Абу Шарах Имад. Оценка эпидемиологической ситуации по раку эндометрия в Саратовской области /ИА.Салов, НЛЛеснокова, Абу Шарах Имад // Успехи соврем. естествознания.-2003.-№5.-С. 82.

9Абу Шарах Имад. Характер изменений продукции тропных гормонов аденогшгофиза при раке эндометрия / Абу Шарах Имад // Актуальные вопросы патофизиологии: Тез. докл. Межгородской конф. молодых ученых.- СПб., 2003.-С.З-4.

10. Абу Шарах Имад. О целесообразности использования антиоксидантов и мембранопротекторов в комплексной терапии больных раком эндометрия /Абу Шарах Имад, Н.П.Леснокова, ИАСалов //Паллиативная медицина и реабилитация.-2003.-№2.-С.68.

11. Абу Шарах Имад. Факторы риска и патогенетические варианты рака эндометрия / Абу Шарах Имад //Молодые ученые - здравоохранению региона: Сб. науч. тр.,-Саратов, 2003.-С.5-6.

12. Абу Шарах Имад. О взаимосвязи гормонального статуса и степени дифференцировки опухоли у больных раком эндометрия /И.А.Салов, Н.П.Чеснокова, Абу Шарах Имад // Морфологические ведомости.-2ООЗ.-№ 1-2.- С 78-79.

13. Абу Шарах Имад.. Роль гормонального дисбаланса в механизмах развития неопластического процесса в эндометрии/ИАСалов, ИПЛеснокова, Абу Шарах Имад // Успехи соврем. естествознания.-2003.-№3.-С. 19-22.

14. Абу Шарах Имад. Значение наследственного фактора и иммунодефицитного состояния в механизмах онкогенной трансформации эндометрия /ИАСалов, ИПЛеснокова, Абу Шарах Имад //Успехи соврем. естествознания.-2003.-№3.-С.23-26.

15. Абу Шарах Имад. Особенности нарушения гормонального баланса у больных раком эндометрия /Н-ПЧеснокова, Абу Шарах Имад // Современные вопросы акушерства и гинекологии: Сб. науч. тр.-Саратов, 2003.-С. 178-181.

16. Абу Шарах Имад. Оценка распространения рака эндометрия в Саратовском регионе/ КП.Чеснокова, Абу Шарах Имад // Современные вопросы акушерства и гинекологии:

.0. науч. тр.~Саратов, 2003.-С. 182-184.

I. Абу Шарах Имад. Метаболические особенности эритроцитов у больных раком лдометрия как объективный критерий оценки системного действия опухоли на организм Абу Шарах Имад, Н.ПЧеснокова // Мед. акад. журн..-2003-№3.-С. 106-107. . 9 Абу Шарах Имад. О возможности использования ультразвуковой допшюрометрии в гаагностике рака эндометрия/ Абу Шарах Имад, ИА.Салов, М.В. Балацкая // Механизмы функционирования висцеральных систем: Материалы Ш Мезкдунар. конф.- СПб., 2003.-С.86.

20. Абу Шарах Имад. Факторы риска развития гиперпластических процессов и рака лздометрия/ В.В.Курникова, НИЧеснокова, Абу Шарах Имад // Успехи соврем, естествознания.- 2003.-№6.-С.93-95.

11. Абу Шарах Имад. Этиологические факторы канцерогенеза и факторы риска развития 'гака эндометрия / ИА Салов, ЯПЛеснокова, Абу Шарах Имад // Саратовский научно-медицинский вестник-2004.-№2(5).-С.86-95.

12. Абу Шарах Имад. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе рака эндометрия / Н.П.Чеснокова, ИА Салов, Абу Шарах Имад // Мать и дитя: Материалы Рос.

• форума.-М.,2004.-С82.

23. Абу Шарах Имад. О роли гормонального дисбаланса в механизмах опухолевой

• фогрессии/ И. А. Салов, Н.П.Чеснокова, Абу Шарах Имад // Мать и дитя: Материалы Рос. форума.-М.Д004.-С.96.

24. Рак эндометрия: Этиологические факторы, факторы риска. Патогенетическое .'боснование принципов диагностики и прогнозирования: Учебно-методическое пособие 'Сост.: ЫПЧеснокова, ИА Салов, Абу Шарах Имад.- Саратов, 2004.-77 с.

25. Абу Шарах Имад. Современные представления об этиологии и патогенезе злокачественных новообразований. Эпидемиология и факторы риска развития рака эндометрия/ ИПЛеснокова, И.А. Салов, Абу Шарах Имад Шатофизиологические и клинические аспекты актуальных проблем акушерства и гинекологии/ Под ред. ЯПЛесноковой, А.В Михайлова.- Саратов: Изд-во СГМУ,2003.-Гл. 12.-С.469-611.

Подписано к печати 30.09.2004. Формат 60x84 1/16

Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл.печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ

Отпечатано в типографии СГМУ. 410012, Саратов, Большая Казачья, 112.

i ^ 6} Il Сч

РНБ Русский фонд

2005-4 13818

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Опухолевые заболевания по частоте развития летальных исходов занимают второе место после патологии сердечно-сосудистой системы (Чиссов В.И., 1996; Бернштейн Л.М., 2000; Platz С.Е., Benda J.А., 1996, Makarevicz R., Kuzminska A., Swirska M., 1997; Geasman W.T., 2002). В последние десятилетия отмечено значительное увеличение заболеваемости раком тела матки. Рак эндометрия занимает первое место среди злокачественных опухолей женской половой сферы, причем с 1970 по 1995гг. заболеваемость раком эндометрия увеличилась на 55% (Трапезников Н.И., Аксель Е.М., 1999; Харитонова Т.В., 2000; Richard R. Barakat, Kathryn Greven,Hyman В. Muss, 1998).

В настоящее время разработаны взаимодополняющие принципы комплексной терапии раковых больных, включающие наряду с оперативным вмешательством применение гормонотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, дезинтоксикационной, общесоматической и витаминотерапии (Колосов А.Е., Столярова И.В.,2000; Homesley H.D., 1996, Lissoni A., Gabriele A., Gorda G. et al., 1997; Deligdisch L.,2000; Lim P., Alkushi A., Gilks B. et al ,2001).

В случаях проведения оперативного вмешательства, обеспечивающего по возможности радикальное удаление опухоли, далеко не всегда представляется возможным на основе существующих клинико-лабораторных методов диагностики дать объективную оценку эффективности оперативного вмешательства, степени нормализации метаболических и функциональных расстройств у оперированных больных. В связи с этим очевидна целесообразность разработки новых принципов диагностики рака эндометрия, обеспечивающих объективную оценку статуса больного, в частности распространения злокачественного процесса, эффективности проведенной терапии, прогноза заболевания.

До настоящего момента не систематизированы данные относительно корреляционной взаимосвязи степени распространения рака эндометрия, тяжести клинических проявлений патологии и характера изменения интегративных показателей периферической крови, отражающих ее цитологический состав, коагуляционный потенциал и метаболический, цитокиновый и гормональный статус больного.

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о недостаточной объективности в ряде случаев существующих методов диагностики заболевания у больных раком эндометрия, а также недостаточной эффективности используемых принципов комплексной терапии. Последнее указывает на необходимость углубления существующих представлений о молекулярно-клеточных механизмах развития патологии, характере системного действия опухоли на организм, что позволит сформулировать новые принципы диагностики и фармакологической коррекции вторичиых неспецифических метаболических расстройств, адаптированные к степени распространения ракового поражения эндометрия и особенностям системных метаболических сдвигов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - детализировать современные представления о патогенезе системных метаболических расстройств при раке эндометрия для расширения существующих принципов диагностики, прогнозирования течения заболевания, оценки эффективности терапии рака эндометрия.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Дать оценку онкоэпидемиологической ситуации по раку эндометрия в Саратовском регионе. Выявить факторы риска развития неопластического поражения эндометрия.

2. Изучить характер системных метаболических расстройств, в частности состояния белкового и липидного спектров крови, процессов липопероксидации, активности антиоксидантной системы крови, а также степени выраженности аутоинтоксикации в динамике распространения рака эндометрия.

3. Изучить состояние активности прокоагулянтной, антикоагулянтной, фибринолитической систем крови, ее реологических свойств и клеточного состава у больных раком эндометрия с различными стадиями распространения опухолевого процесса в целях оценки значимости нарушения коагуляционного потенциала крови в патогенезе заболевания.

4. Установить взаимосвязь степени распространения неопластического процесса и характера изменений маточного кровотока по данным допплерометрии у больных с различными стадиями распространения рака эндометрия.

5. Изучить роль нарушений гормонального баланса и цитокинового статуса в патогенезе системных метаболических и функциональных расстройств при раке эндометрия.

6. Выявить наиболее чувствительные объективные критерии оценки прогрессирования неопластического процесса в соответствии с результатами собственных исследований метаболических и функциональных расстройств у больных раком эндометрия. Патогенетически обосновать и дополнить современные принципы комплексной терапии больных раком эндометрия с использованием фармакологических средств, нормализующих коагуляционный гемостаз и трофику тканей, обладающих свойствами мембранопротекторов и антигипоксантов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Использование комплекса клинико-лабораторных, биохимических, патоморфологических и функциональных методов исследования позволило впервые выявить взаимосвязь стадии распространения рака эндометрия и характера системного действия опухоли на организм. Наиболее ранними метаболическими и функциональными сдвигами системного характера являются интенсификация процессов липопероксидации, о чем свидетельствует повышение уровня малонового диальдегида и гидроперекисей липидов в крови больных раком эндометрия I и II стадий, недостаточность антиоксидантной системы крови, а также активация прокоагулянтной системы крови, проявляющаяся в виде гиперкоагуляции уже у больных с I стадией рака эндометрия. Характерной особенностью системных сдвигов у больных раком эндометрия являются фазные изменения реологических свойств крови в виде повышения вязкости крови при 2 стадии распространения рака эндометрия, снижения вязкости крови при 3 и 4 стадиях распространения процесса, а также прогрессирующего снижения индекса деформируемости эритроцитов.

Проявлениями системного действия опухоли на организм являются сдвиги белкового и липидного спектров крови в виде развития диспротеинемии, гипопротеинемии, гиперлипидемии, а также ее клеточного состава, характеризующиеся развитием лимфопепии и моноцитопении, тромбоцитопении у больных с различными стадиями распространения ракового процесса.

Системные нарушения коагуляционного гемостаза, активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы, изменение клеточного состава крови у больных раком эндометрия развиваются на фоне неоднозначных нарушений гормонального баланса и цитокинового статуса. Гиперпродукция ФСГ и ЛГ имеет место у больных с высокодифференцированпой адепокарциномой эндометрия, в то время как развитие гиперкортицизма отмечено у больных с умеренно- и низкодифференцированной аденокарципомой эндометрия. Развитие системных адаптивных реакций при раке эндометрия опосредуется за счет гиперпродукции TNFa, у-интерферона и ИЛ-4.

Использование метода допплерометрии кровотока в матке свидетельствует об усилении ее кровоснабжения в динамике ракового поражения эндометрия. Обнаружена отрицательная корреляционная связь между содержанием TNFa и значениями пульсационпого индекса в маточных артериях

Изучение особенностей системного действия опухоли на организм у больных раком эндометрия позволило выявить наиболее чувствительные диагностические критерии прогрсссирования опухолевого процесса и эффективности комплексной терапии, в качестве которых могут быть использованы показатели коагуляционного гемостаза, вязкостных свойств и клеточного состава крови, уровня промежуточных продуктов ПОЛ в крови, молекул средней массы, TNFa, активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови.

Важными диагностическими критериями степени распространения опухолевого поражения эндометрия являются показатели периферической сосудистой резистентности в матке.

Детализация существующих представлений о характере системных метаболических расстройств в динамике ракового поражения эндометрия свидетельствует о необходимости использования в комплексе терапевтических мероприятий в послеоперационном периоде антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, препаратов, нормализующих коагуляционное и тромбоцитарное звенья гемостаза, белковый и липидпый спектры крови.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Оценка онкоэпидемиологической ситуации по раку эндометрия за последние пять лет свидетельствует о том, что заболеваемость раком эндометрия в период с 1999 по 2003 гг. возросла с 24,7 на 100 тыс. женщин до 26,7 на 100 тыс.женщин. Факторами риска развития рака эндометрия являются: а) возрастной фактор: наиболее высокий уровень заболеваемости раком эндометрия выявлен в возрастной группе 55-75 лет. б) эндокринопатии, в частности нейрообменноэндокрипный синдром, характеризующийся развитием гипертензии, сахарного диабета II типа, ожирения, а также бесплодия, нарушений менструальной функции.

2. Комплексное исследование патоморфологии эндометрия, гормонального статуса больных и клинической картины заболевания свидетельствовало о преобладании гормонозависимой формы рака эндометрия (в 76%). Гормононезависимая (автономная) форма опухоли отмечена в 24% случаев наблюдений.

У больных с высокодифферепцированной аденокарциномой эндометрия выявлена гиперпродукция ФСГ и ЛГ. У больных с умеренно- и низкодифференцированными карциномами эндометрия отмечено формирование гиперкортицизма в виде усиления продукции глюкокортикоидов на фоне отсутствия изменений продукции ФСГ и ЛГ.

3. Рак эндометрия развивается на фоне выраженных нарушений цитокинового статуса, изменений содержания в крови TNFa, у-интерферона, ИЛ-4. Высокий уровень содержания в крови TNFa свойственен в основном локализованным формам неоплазии эндометрия. Фазные сдвиги содержания TNFa в крови, проявляющиеся последовательной сменой его гиперпродукции резким снижением содержания в крови, являются прогностически неблагоприятными признаками метастазирования опухоли. В то же время уровень ИЛ-4 и у-интерферона остается стабильно высоким в динамике распространения рака эндометрия.

4. Системное действие опухоли на организм у больных раком эндометрия проявляется уже на I стадии развития опухоли, приводя к фазным нарушениям коагуляционного гемостаза, реологических свойств крови, а также сдвигов клеточного состава, белкового и липидного спектров крови, которые заметно усиливаются у больных со II, III и IV стадиями распространения неопластического процесса.

5. Характерными признаками опухолевой прогрессии являются активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантных систем крови, развитие синдрома цитолиза, аутоинтоксикация, проявляющаяся возрастанием уровня в крови молекул средней массы и коррелирующая со стадией распространения опухолевого процесса.

6. Изучение системного действия опухоли на организм позволило расширить диагностические критерии опухолевой прогрессии и степени распространения рака эндометрия, в частности, определило целесообразность оценки коагуляционного гемостаза, реологических свойств и клеточного состава крови, состояния липопероксидации и антиоксидантной системы крови у больных раком эндометрия различных стадий распространения опухолевого процесса.

7. Комплексная терапия больных раком эндометрия должна быть направлена не только на удаление опухоли, но и на устранение или ослабление вторичных неспецифических метаболических и функциональных расстройств, возникающих вследствие системного действия опухоли па организм и способствующих метастазированию опухолевых клеток. В этих целях целесообразно использование антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов, витаминотерапии, общей дезинтоксикационной терапии, а также регуляция коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, реологических свойств крови, липидного и белкового спектров крови, гормонального и цитокинового статусов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ ЕЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Материалы работы доложены или представлены на Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии СГМУ (Саратов, 2002); Международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс, 2002); IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Египет, апрель 2002); конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2003); Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2003); конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов, посвященной 150-летию со дня рождения П.М.Альбицкой (Санкт-Петербург, 2003); конференции, посвященной 90-летию кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ (Саратов, 2003); III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003); VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004).

Работа доложена и обсуждена на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2003 и 2004 гг.

Метод прогнозирования клинического течения заболевания у больных раком эндометрия по ряду интегративных показателей крови, а также принципы патогенетической терапии рака эндометрия с включением антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопроте кторов апробированы в ММУ «1-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.

ПУБЛИКАЦИИ. Основные результаты работы изложены в 25 публикациях, в том числе монографии «Патофизиологические и клинические аспекты актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2003), учебно-методическом пособии «Рак эндометрия: Этиологические факторы, факторы риска. Патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 191 странице и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, состоящего 152 отечественных и 85 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована таблицами и 20 рисунками.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

173 ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость раком эндометрия, по данным оикоэпидемиологии, остается стабильно высокой (26,7 на 100 тыс. женщин), занимая одно из первых мест в структуре онкологических заболеваний в Саратовском' регионе. Развитию рака эндометрия предшествуют или сопутствуют такие формы генитальной патологии, как железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (52,7% наблюдений ), миома матки (30,4%), а также экстрагенитальная патология, в частности, гипертоническая болезнь (51,8%), ожирение I-II-III степени (64,2%), эндокринопатии (36,7%).

2. Развитие рака эндометрия закономерно сочетается с формированием стереотипного синдрома системных метаболических расстройств в виде гипопротеинемии, диспротеинемии, дислипидемии, активации процессов липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови, сочетающихся с развитием синдрома цитолиза и аутоинтоксикацией.

3. У больных раком эндометрия с различными стадиями распространения опухолевого процесса обнаружены фазные нарушения коагуляционного потенциала крови, характеризующиеся сменой гиперкоагуляции гипокоагуляцией, повышением вязкости крови при низких и высоких скоростях сдвига, нарушением деформируемости и агрегационной способности эритроцитов. Расстройства гемостаза и гемореологии по мере развития опухолевой прогрессии сочетались с тромбоцитопенией, анемией, нейтрофильным лейкоцитозом, лимфопенией.

4. Распространение пеопластического процесса при раке эндометрия закономерно сочетается с усилением кровотока в матке и в опухолевой ткани, выявляемым методом допплерометрии, о чем свидетельствует снижение показателей сосудистой резистентности, коррелирующее со стадией распространения опухоли.

5. Развитие высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия сочетается с нарушениями принципа обратной функциональной взаимосвязи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, что проявляется гиперпродукцией ФСГ и ЛГ. При развитии умеренно- и низкодифференцированных аденокарцином эндометрия сохраняется адекватная центрогенная стимуляция гормонопродуцирующей функции яичников, в то же время обнаруживаются нарушения функциональной взаимосвязи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, проявляющиеся развитием гиперкортицизма.

6. Системное действие опухоли на организм у больных раком эндометрия носит цитокиноиосредованный характер. Обнаружено стабильное увеличение содержания в крови ИЛ-4 и у-интерферона при локальных и диссеминировапиых формах рака, в то же время уровень TNFa претерпевает фазные изменения в зависимости от стадии распространения опухолевого процесса.

7. Дополнительными диагностическими критериями оценки стадии распространения рака эндометрия являются интегративные показатели белкового и липидного спектров крови, содержание промежуточных продуктов ПОЛ и молекул средней массы в крови, а также показатели активности антиоксидантной системы крови, состояния гемореологии и гемостаза, интенсивности кровоснабжения матки. Важным диагностическим критерием состояния противоопухолевой защиты организма у больных раком эндометрия является уровень TNFa.

Данные комплексного клинико-лабораторного исследования позволили патогенетически обосновать целесообразность использования в комплексной терапии заболевания антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, антикоагулянтов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях оценки адаптационных возможностей организма при развитии ракового процесса в эндометрии необходимо изучение цитокинового статуса, в частности, содержания в крови противоопухолевых цитокипов - ИЛ-4, у-интерферона, TNFa.

2. Одним из методов оценки опухолевой прогрессии у больных раком эндометрия может явиться изучение кровотока в маточных артериях и сосудах опухоли эндометрия методом допплеромерии, определяемое в динамике заболевания. Прогрессирующее снижение пульсационного индекса коррелирует со стадией распространения опухолевого процесса.

3. В целях прогнозирования течения рака эндометрия целесообразно изучение сдвигов белкового и липидного спектров крови. Наиболее ранними метаболическими признаками ракового поражения эндометрия являются гипоальбуминемия, диспротеинемия, гиперхолестеринемия. Развитие лейкоцитоза, лимфопении, тромбоцитопении, анемии, ускорение СОЭ - прогностически неблагоприятные признаки синдрома системного воспалительного ответа, свойственного перифокальному воспалительному процессу при неоплазии эндометрия.

4. В качестве объективных критериев прогрессирования рака эндометрия могут быть использованы показатели содержания в крови продуктов липопероксидации, активности ферментного и пеферментиого звеньев антиоксидантной системы крови, состояния коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови.