Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника, диагностика, лечение)

Пушкарев, Василий Александрович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника, диагностика, лечение)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пушкарев, Василий Александрович Челябинск 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника, диагностика, лечение)

На правах рукописи

ПУШКАРЕВ ВАСИЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И РАК ЭНДОМЕТРИЯ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14 00 01 - акушерство и гинекология 14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск - 2007

003060452

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедрах онкологии, акушерства и гинекологии Института последипломного образования

Научные консультанты

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ Кулавский Василий Агеевич

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Ганцев Шамиль Ханафиевич

Официальные оппоненты.

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Серов Владимир Николаевич Башмакова Надежда Васильевна

Важенин Андрей Владимирович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » 2007 года в « » часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208 117 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г Челябинск, ул Воровского, 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В Ф Долгушина

Актуальность проблемы В течение последних двух десятилетий в России, как и в большинстве стран мира, отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты гормонозависимых опухолей, и в первую очередь это относится к гиперпластическнм процессам и раку эндометрия (РЭ) Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), предраковые состояния и рак эндометрия чаще всего встречаются у социально активной группы женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов [Кулаков В И и др ,

2001, Давыдов М И , 2005, Казаченко В П , 2005, Сметник В П , 2005, Чиссов В И , 2005 Greenlee RT et al ,2001]

У большинства больных патологические процессы эндометрия развиваются на фоне предшествующих эндокринно-обменных нарушений Эти нарушения, отмечаемые \ больных с различной частотой, образуют клиническии синдром, который имеет единый механизм возрастных нарушений гипоталамической регуляции, свойственных нормальному старению и некоторым опухолевым процессам [Серов В Н , 1997, Вишневская Е Е ,

2002, Берштейн Л М , 2005, Simionescu С et al , 2005]

Одним из основных факторов успешной профилактики РЭ является патогенетически обоснованное ведение больных с гиперпластическими и предраковыми изменениями эндометрия, у которых риск развития раковой трансформации на этом фоне достигает 2357 % Особую значимость эта проблема приобретает у молодых женщин, когда стоит вопрос не только о сохранении здоровья, но и о восстановлении репродуктивной функции Среди факторов, способствующих возникновению гиперпластических процессов эндометрия, ведущая роль отводится гиперэстрогении [Савельева Г М и др , 1996 Бохман Я В , 2002, Новикова Е Г, 2004, Novak Т et al, 2005]

Известно, что риск развития пролиферативных процессов эндометрия значитечьно возрастает на фоне ожирения, сахарного диабета, синдрома поликистозных яичников, при которых наблюдаются схожие метаболические нарушения, такие как инсулинорезистенч-ность и пшеринсулинемия, роль их в стимуляции клеточной пролиферации окончательно не определена [Макаров О В , 2003, Чернуха Г Е , 2004, Weiss J М et al , 2006]

Установлено, что в модуляции пролиферативной активности эндометрия помимо гормонов могут играть роль и другие биологически активные соединения, осуществляющие аутопаракринную регуляцию клеточного роста, такие как полипептидные факторы роста и цитокины, тесно связанные с иммунной системой [Берштейн JIM , 2005, Медведев Б И , 2005, Vereide AB et al , 2005] Немаловажную роль в патогенезе ГПЭ и РЭ играет генетическая предрасположенность [Баранов В С , 2005]

Несмотря на то, что в последние годы отмечается повышенный интерес к проблеме РЭ, вопросам морфо- и патогенеза, имеет место заметное отставание в диагностике, лече-

nun и профилактике этого заболевания До настоящего времени не решен ряд мсдпко-организационных вопросов, касающихся обследования женщин групп высокого риска по развитию гиперпластических процессов и рака эндометрия, объемов диагностических исследований при проведении профилактических осмотров и осуществлении диспансерного наблюдения, выбора эффективных скрининговых методов диагностики и профилактики [Сидоренко Ю С , 2003, Ашрафян Л А , 2004, Урманчеева А Ф , 2004, Важенин А В , 2005, Каппушева Л М , 2005, Новикова Е Г , 2005, Rice L W , 2006]

Несвоевременная или неточная диагностика внугрнматочной патсюгии не всегна приводш к правильному выбору метода лечения, многолетней лекарственной терапии, неоправданному количеству инвазивных вмешательств и большом} количссгв\ радикальных травматических операций

При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам Г'Э отсутствуют работы, отражающие оценку состояния этой проблемы на региональном уровне, опарывающие пути ее решения с медицинских и организационных позиции

Дальнейшее совершенствование системы диагностических и лечебных мероприятий при гиперпластических процессах и раке эндометрия будет способствовать снижению заболеваемости и смертности при данной патологии, улучшению отдаленных результатов

Цепь исследования

Оптимизация тактики ведения женщин с гпперпластическими процессами и раком эндометрия на основе разработки алгоритма диагностики, лечения и прогнозирования исходов терапии указанной патологии с использованием современных медицинских itxuo-логий

Задачи исследования

1 Изучить клинико-морфологические особенности и факторы риска у больных с гпперпластическими процессами и раком эндометрия

2 Проанализировать динамику заболеваемости, смертности от рака эндометрия в зависимости от клинико-морфочогических особенностей и методов лечения с помощью многофак горного анализа определить наиболее существенные факторы, влияющие на выживаемость больных раком эндометрия

3 Определить значимость генетических факторов риска развития рака эндометрия на основе изучения полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков

4 Оценить эффективность и возможности трансабдоминального и трансвагиналь-Hoio ультразвуковых методов исследования, допплеромегрии, магнитно-резонансной томографии, гистероскопии, хемилюминесценции в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрии, а также значимость консервативных и электрохирургичеекпх гис-

тероскопических методов лечения при гиперпластических процессах эндометрия

5 Уточнить особенности функционального состояния гипофизарно-яичниково-тиреоидной системы при атипической гиперплазии эндометрия и раке эндометрия

6 На основании многофакторного анализа разработать подходы к оптимизации методов диагностики, лечения и реабилитации больных предраковыми заболеваниями и раком эндометрия с использованием новых технологий

Научная новизна

На большом клиническом материале проведен комплексный анализ проблемы значимости медико-социальных (социально-демографическая и социально-гигиеническая характеристика семьи, род занятий и условия производственной среды, образ и условия жизни, медицинская активность женщины в отношении репродуктивного здоровья), кли-нико-морфологических (акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные гинекологические и экстрагенитапьные заболевания, операции, гистологическое строение опухоли), генетических, эндокринных факторов при гиперпластических процессах и раке эндометрия

Определены критерии консервативных и электрохирургических методов лечения гиперпластических процессов эндометрия, значимость этих методов при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия, изучены отдаленные результаты лечения На основании сопоставления результатов гистологической характеристики патологии эндометрия и данных ультразвукового исследования (УЗИ), трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУЗИ), допплерометрии (ДП), магнитно-резонансной томографии (МРТ) показана высокая эффективность этих методов в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия Уточнены особенности функционального состояния гипо-физарно-яичниково-тиреоидной системы на основании определения уровней гормонов передней доли гипофиза (лютеинизирующего гормона - ЛГ, фолликулостимулирующего гормона - ФСГ, пролактина - ПРЛ) и периферических желез яичников (эстрадиола - Эз, прогестерона - ПГ), щитовидной железы (тироксина - Т4, тиреотропного гормона - ТТГ)

Впервые изучена роль полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков при развитии рака эндометрия Исследована значимость генотипов по генам цитохрома Р-4501А1 (CYP1A1), глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1), глутатион S-трансферазы PI (GSTP1) Для больных раком эндометрия определены генотипы, дана их характеристика с клиническими формами заболевания, выявлены комбинации генотипов повышенного риска развития рака эндометрия

Данные хемилюминесценции (XJ1) свидетельствуют о том, что развитие опухоли эндометрия увеличивает образование активных форм кислорода в гомогенате ткани эндометрия

Выявлены зависимость, уровни значимости различных факторов, влияющих на выживаемость больных раком эндометрия с помощью кластерного и коррепяционного анализов Многофакторный анализ с применением специальных математических методов определил ряд признаков, влияющих на отдаленные результаты лечения данного контингента больных (возраст, степень дифференцировки опухоли, стадия заболевания, методы лечения)

На основании комплексных исследований выявлены главные факторы риска развития патологии эндометрия, частота и структура гиперпластических процессов и рака эндометрия

Предложен и внедрен в клиническую практику диагностический и чечебный алгоритм при патологических процессах эндометрия на основе сравнительного анализа различных методов исследования состояния эндометрия, эндокринного статуса с учетом диагностической значимости перечисленных методов в целом и каждого в отдельности

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования обоснованы и сформулированы рекомендации наиболее оптимального ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия Сформулированные показания для проведения гормонального и хирургического вмешательств при гистероскопии способствуют дифференцированному решению вопросов лечения гиперпластических процессов эндометрия с возможностью сохранения репродуктивного здоровья женщин Показана необходимость включения в обследование больных с гиперпластическими процессами эндометрия определение гормонов гипофиза, яичников, щитовидной железы Результаты работы доказывают целесообразность учета метаболических особенностей организма больных при проведении гормонального лечения гиперпластических процессов эндометрия

Выявлены комбинации генотипов повышенного риска развития рака эндометрия (мутантные варианты генов СУР1А1, 08ТМ1, ОЭТР])

При патологических процессах эндометрия увеличивается образование активных форм кислорода в гомогенате эндометрия и одновременно снижается его антнокислитель-ная активность, что может служить дополнительным диагностическим критерием в клинической практике

Применение современных специальных методов математической обработки материала и изучение многофакторного анализа данных позволяют выявить ряд прогностических признаков, влияющих на отдаленные результаты лечения, и выработать практические рекомендации по выбору наиболее эффективных методов лечения больных раком эндометрия

Основные положения, выносимые на защиту

1 При изучении особенностей клинического течения гиперпластических процессов и рака эндометрия установлено, что чаще патологические процессы эндометрия развиваются у женщин с высоким удельным весом сопутствующих экстрагенитальных и перенесенных гинекологических заболеваний в пери-и постменопаузе

2 При ведении больных с гиперпластическими процессами эндометрия необходимо комплексное лечение, включающее гормонотерапию с учетом метаболических нарушений При рецидивировании гиперпластических процессов эндометрия показаны эндоскопические методы хирургических операций на матке (как механические, так и электрохирургические)

3 Метод кластерного анализа дает возможность выявить различные параметры, влияющие на выживаемость (возраст, стадия заболевания, гистологическая структура опухоли, сопутствующие онкологические заболевания, методы лечения), что позволяет прогнозировать течение болезни, отдаленные результаты и ее рецидивы

4 Мутантные варианты генов СУР1А1, 08ТМ1, ОБТР! являются генотипами повышенного риска развития рака эндометрия

5 Методы исследования - ультразвуковое, трансвагинальное ультразвуковое, доп-плерометрия, магнитно-резонансное томография, гистероскопия, хемилюминесценция являются объективными в диагностике больных с гиперпластическими процессами эндометрия и раком эндометрия и в выборе оптимальных методов лечения, включая эндоскопические

6 Гиперпластические процессы и рак эндометрия возникают в условиях гормонального дисбаланса, в частности при нарушении гипофизарно- яичниково-тиреоидной системы

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений Республиканского клинического онкологического диспансера (Республика Башкортостан), Челябинского областного онкологического диспансера, Южно-Казахстанского областного онкологического диспансера (Чимкент), гинекологических отделений Туйма-зинской и Кумертауской ЦРБ, городов Стерлитамака, Салавата а также в учебный процесс на кафедрах онкологии, акушерства и гинекологии института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета, на кафедрах онкологии, акушерства и гинекологии Южно-Казахстанской государственной медицинской академии (Чимкент)

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на Пленуме межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН и МЗ РФ «Онкологический скрининг, канцерогенез и ранние стадии рака в практике гинеколога» (Ижевск, 2000), IV Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002), научных сессиях ассоциации онкологов Башкортостана (Уфа, 2003, 2005), межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Саранск, 2004), Республиканской научно-практической конференции «Региональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов» (Уфа, 2004), межрегиональной научно-практической конференции (Ленинск-Кузнецкий, 2005), конференции «Дни Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина в Самарской области» (Самара, 2005), VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), юбилейной конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Тюменской области (Тюмень, 2005), XVII Свердловской областной конференции онкологов, посвященной 75-летню онкологической службы Свердловской области (Екатеринбург, 2005), X Российской научно-практической конференции, посвященной актуальным проблемам акушерства и гинекологии на современном этапе (Ленинск-Кузнецкий, 2006)

По материалам диссертации имеется 47 печатных работ, из них 11 в журналах рекомендованных ВАК РФ, 4 монографии

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Текстовая часть иллюстрирована 50 рисунками и 52 таблицами Библиографический указатель включает 264 отечественных и 219 иностранных источников

Содержание работы

Материал н методы исследования

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете на базе кафедр онкологии, акушерства и гинекологии Института последипломного образования

Диссертационное исследование основано на результатах ретроспективного и проспективного изучения пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия Обследование и лечение больных осуществлялось на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, Перинатального центра, Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета, а также лаборатории экологической генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук Развернутый план научного исследования и характеристика больных представлены в табл 1

Этапы, объем и методы исследования

Таблица 1

№ Этапы исследования Методы Объем

3 Изучение распространенности, структуры, динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) органов репродуктивной системы у женщин в Республике Башкортостан (РБ) с 1974 по 2004гг Абсолютные, интенсивные, стандартизованные показатели онкологической заболеваемости репродуктивной системы у женшин, среднегодовые темпы прироста показателей 7273 женщины в возрасте 15 лет и старше, впервые заболевшие ЗНО репродуктивной системы

2 Изучение заболеваемости, смертности от рака эндометрия женского населения РБ с 1974 по 2004 гг Абсолютные показатели заболеваемости и смертности от рака эндометрия и их удельный вес 2482 женщины

3 Комплексное обследование и лечение больных ГПЭ, в том числе - железистой гиперплазией эндометрия (ЖГЭ) - полипами эндометрия - атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ) Эхография органов малого таза (УЗИ, ТВУЗИ, ДП), эндоскопический (гистероскопия), гистологический Эхография органов малого таза (УЗИ, ТВУЗИ, ДП), эндоскопический (гистероскопия), гистологический Эхография органов малого таза (УЗИ, ТВУЗИ, ДП), эндоскопический (гистероскопия), гистологический, гормональные исследования, хемилюминесценция и определение антиокислительной активности эндометрия 290 женщин 105 женщин 120 женщин 65 женщин

4 Комплексное обследовать и лечение больных раком эндометрия Эхография органов малого таза (УЗИ, ТВУЗИ, ДП) МРТ Молекулярно-генетнческие исследования Гормональные исследования Хемилюминесценция и определение антиокислительной активности эндометрия Бактериологические, бактериоско-пические исследования Гистологические исследования Экспериментально-психологические исследования 1571 женщина 27 женщин 251 женщина, из них 102 -ботьные РЭ 87 женшин, из них 40 -больные РЭ 114 женщин, из них 54 - больные РЭ 1571 женщина 1571 женшина 112 женщин

План диссертационного исследования одобрен этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета, локальным этическим комитетом Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Башкортостан

Для выявления частоты, структуры динамики заболеваемости и смертности от рака эндометрия проведено ретроспективное изучение результатов обследования и лечения больных в течение 31 года (1974-2004) на основе анализа медицинских документов Республиканского клинического онкологического диспансера (ф №025-у, ф №027-у, ф №0271-у, ф №027-2-у, ф №030-5-у, ф №030-б-у, ф№066-у, ф №090-у) Всего в работу при сплошной выборке включена информация о 7273 случаях впервые зарегистрированных злокачественных новообразований женских половых органов, среди которых 2482 больные, впервые заболевшие раком эндометрия Сведения об умерших от рака эндометрия в 1980-2004 гг, а также данные о численности и возрастно-половом составе населения исследуемой территории за 1974-2004 гг получены в Госкомстате Республики Башкортостан

Комплексное обследование проведено 1861 больной, у которой изучены факторы риска развития гиперпластических процессов и рака эндометрия Клиническое обследование проводилось по общепринятой схеме уточнялись и оценивались жалобы больных, время их появления, изучался анамнез При этом анализировались наследственность, течение беременности и родов у матери, масса при рождении, условия жизни в различные возрастные периоды, частота и характер перенесенных инфекционных заболеваний, сопутствующая экстрагенитальная патология, перенесенные оперативные вмешательства, травмы, а также стрессовые ситуации, характер становления менструальной функции и ее нарушения

Обследовано и проведено лечение 105 больных с железистой гиперплазией эндометрия Средний возраст пациенток составил 42,3±3,1 года В репродуктивном периоде находилась 61 (58,1%) больная, в периоде перименопаузы - 44 (41,9%) Диагноз железистой гиперплазии эндометрия установлен на основании данных УЗИ, ТВУЗИ, ДП, гистероскопии, гистологического исследования соскоба слизистой оболочки матки Показаниями к гистероскопии явились различные нарушения менструального цикла, кровянистые выделения из половых путей, данные УЗИ Гистероскопическая картина была разчичной и зависела от распространенности гиперплазии (очаговая или диффузная), наличия кровотечений и их длительности

Проведено обследование и лечение 120 пациенток с полипами эндометрия, из них 48(40,0%) были в репродуктивном возрасте, 72(60,0%) - в пери- и постменопаузальном Средний возраст больных составил 46,4 ±2,9 года Диагноз выставлен на основании данных УЗИ, ТВУЗИ, ДП, гистероскопии, гистологического заключения соскобов слизистой оболочки матки

Больным с атипической гиперплазией эндометрия в количестве 65 человек проведены комплексное обследование и лечение Средний возраст пациенток составил 48,4±2,8 года, из них в репродуктивном периоде было 33 (50,8%) женщины, в пери- и постменопаузе - 32 (49,2%)

Проводился общий осмотр больных, при котором оценивался характер телосложения, состояние кожных покровов (наличие гирсутизма, акне, стриЙ, гиперпигментации), измерение роста и веса пациенток с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ) или индекса Brey по формуле ИМТ = масса тела (кг) / рост (м2) Значения от 18 до 25 кг/м" расценивались как норма, от 25 кг/м2 до 30 кг/м2 - как избыточная масса, более 30 кг/м2 - как ожирение Все пациентки проходили осмотр и пальпацию молочных желез, гинекологическое исследование с оценкой характера развития наружных половых органов, состояния шейки матки и придатков, а также наличия или отсутствия спаечного процесса в малом тазу

Для диагностики различных вариантов гиперпластических процессов и рака эндометрия использовались трансабдоминальная и трансвагинальная эхографии, допплеро-метрия УЗИ проводилось по стандартной методике оценивались положение матки, ее форма, контуры, размеры, эхогенность и эхоструктура миометрия, форма полости матки, толщина, объем эндометрия, четкость его контуров, эхография шейки матки и яичников Всего УЗИ проведено 290 больным ГПЭ и 1571 больной РЭ Состояния полости и слизистой оболочки матки оценивались с помощью жидкостной гистероскопии с применением жесткого 7-миллиметрового гистероскопа фирмы «Karl Storz» (Германия)

Проведен анализ течения и лечения рака эндометрия у 1571 женщины Изучены клинические, медико-социальные аспекты, распространенность различных гистологических форм РЭ Средний возраст обследуемых составил 62,4± 3,2 года, из них до 30 лет -0,6 %, 31-40 - 4,9 %, 41-50 - 18,3 %, 51-60 - 28,9 %, 61-70 - 35,0 %, 71 и старше - 12,3 % По социальному положению 52,3 % составляли пенсионерки, 19,4 % - сл>жащие, 12,3 % -работницы сферы обслуживания, 8,5 % - домохозяйки, 6,9% - рабочие, 0,6 % - студентки

С целью выяснения истинной локализации опухоли, ее границы, взаимоотношения с соседними органами проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) Изучались основные характеристики опухоли и сопоставлялись с данными гистологии

Рассматривая рак эндометрия как многофакторное заболевание и учитывая возможную роль генетических факторов в данной патологии, провели изучение полиморфизма генов, прямо или опосредованно участвующих в патогенезе заболевания Пациентки составляли две группы больные раком эндометрия (102 женщины) и здоровые (контрольная группа - 149 женщин) Молекулярно-генетические исследования выполнены в

лаборатории экологической генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН (зав лаб д м н проф Т В Викторова) Методом полимеразной цепной реакции тестировались следующие ДНК-полиморфизмы генов детоксикации ксенобиотиков транзиция аде-нина на гуанин в 7-м экзоне гена цитохрома Р-450, делеция гена глутатион Б-трансферазы М1, замена аденина на гуанин в 5-м экзоне гена глутатион Б-трансферазы Р1 Материалом для молекулярно-генетического исследования служили образцы ДНК

С целью оценки функционального состояния гипофизарно-яичниково-тиреоидной системы проведены исследования по определению гормонов передней доли гипофиза (ЛГ, ФСГ, ПРЛ) и периферических желез яичников (Эг, ПГ), щитовидной железы (Т4, ТТГ) Уровень белковых и стероидных гормонов в крови определялся иммуноферментным методом В первую группу обследования были включены 40 больных с аденокарциномой эндометрия различной степени дифференцировки Средний возраст пациенток составил 56,9±1,8 года Во вторую группу были включены 35 больных, патологические изменения в эндометрии у которых носили предраковый характер Среди них диагностированы диффузная атипическая гиперплазия (средний возраст 55,8±1,9 года), атипические потопы (средний возраст 54,0+1,4 года), очаговая атипическая гиперплазия (средний возраст 52,6±1,4 года) Средний возраст больных всей группы составил 54,3±1,6 года Контрольную группу составили 12 женщин, в анамнезе у которых отсутствовали патологические изменения в эндометрии Их возраст в среднем составил 55,6±1,9 года Беременность в анамнезе отметили все женщины данной группы, большинство имело двое-грое родов

С целью изучения и применения в клинической практике метода исследования интенсивности свечения и роли свободнорадикального окисления ткани эндометрия при его различных патологических состояниях проведены обследования материала на хемилючи-несценцию, а также определение его антиокислитечьной активности Объектом исследования являлся послеоперационный эндометрий (54 случая - рак эндометрия, 28 - атипическая гиперплазия эндометрия, 32 - нормальный эндометрий) Эти обследования проведены в Центральной научно-исследовательской лаборатории Башкирского государственного медицинского университета (ЦНИЛ БГМУ) под руководством профессора Р Р Фархутдинова

С целью выявления и коррекции аффективных расстройств у женщин, бочеющич раком эндометрия, обследованы 112 пациенток Средний возраст составил 56,3±3,2 года Использовались различные методы исследования (клинический, анамнестический), а также экспериментально-психологические тесты уровень невротизации и психопатизации (УНП), шкала тревожности Спилберга-Ханина и шкала Цунга для самооценки депрессии Тест УПН, разработанный Институтом им В Н Бехтерева, достаточно прост, валиден и

чувствителен как инструмент, адекватный для экспресс-диагностики пограничных нервно-психических расстройств

Выделение и идентификацию микрофлоры половых органов проводили по общепринятым методикам Исследуемый материал, взятый тампоном, засеивали, используя штриховую технику посева Отрицательный результат исследования фиксировался при отсутствии роста на всех питательных средах в течение 72 часов (приказ МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985 г «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений»)

Для оценки состояния эндометрия у больных проводилось его гистологическое исследование, позволяющее оценить функциональное состояние (наличие прогестеронового влияния на эндометрий и его выраженность), выявить патологию (хронический эндометрит, гиперпластические процессы эндометрия и рак)

На каждую поступившую в диспансер больную была заведена специально разработанная карта (учитывались возраст, жалобы, акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные гинекологические заболевания, а также сопутствующая экстрагенитальная патология) Весь полученный материал был подвергнут статистической обработке с использованием универсального статистического пакета Statistics 6 0, набор данных и процедуры выполнялись в среде Microsoft-Excel 7 0 Для описания данных вычислялись выборочные характеристики, такие как среднее значение (М), среднее квадратичное отклонение (а), ошибка среднего значения (m), дисперсия, для ряда статистик были построены доверительные интервалы Для решения задачи сравнения двух выборок применялся t-критерий Стыодента Для определения взаимозависимости различных факторов, влияющих на процесс лечения, применялся корреляционный анализ, построена корреляционная матрица важнейших факторов, влияющих на выживаемость больных РЭ Для анализа зависимости одних факторов от других применялся регрессионный анализ, построены графики зависимостей различных факторов, влияющих на выживаемость больных Для классификации и выделения факторов в группы (кластеры), имеющие определенное влияние на успех лечения больных раком эндометрия, проведен кластерный анализ Задачи классификации и анализа данных решались с использованием методов кластерного анализа (метод К-средних)

Результаты исследования

Клинические проявления железистой гиперплазии эндометрия у обследованных больных представлены на рис 1 Чаще эти клинические проявления были связаны с сопутствующими гинекологическими заболеваниями миома матки - у 26,7% больных, аде-

номиоз у - 18,1%. воспалительные процессы (метроэн до метрит, сальпингоофорит) - у 14,3%, нарушения менструального никла - у 10,5%, бесплодие - у 7.6%, поликистоз яичников - у 4,8%. Из сопутствующих экстрагенитальных заболеваний ожирение встречалось у 30.5% больных, болезни желудочно-кишечного тракта - у 21,0%, гипертоническая болезнь - у 10,5%, сахарный диабет - у 7,6%, В анамнезе у половины обследованных (49,5%) имело место от 1 до 4 раздельных диагностических выскабливаний слизистой оболочки матки и цервикального канала по поводу различных нарушений менструального цикла. Выявлялись гиперпластические процессы эндометрия, что было подтверждено данными гистологических исследований.

41,9%

Ш мажущие кровянистые выделения в межменструальном периоде Б ациклические кровянистые выделения

Я нерегулярные обильные длительные менструации

Рис. 1. Клинические проявления железистой гиперплазии эндометрия у обследованных пациенток.

На первом этапе после диагностического выскабливания и данных гистологического исследования при размерах матки до 8 -10 недель беременности назначалась гормонотерапия (табл. 2).

Через 6 месяцев всем пациенткам проводилась контрольная гистероскопия с диаг ностическим выскабливанием слизистой матки.

Как видно из табл. 2, эффективность гормонального лечения больных репродуктивного возраста отмечена у 70,5 %, в перимеиопаузе - у 68.2 %, Отсутствие эффекта Отмечено в виде рецидивов гиперплазии эндометрия и повторных кровотечений.

В ближайшие 6 месяцев после гистероскопии и гормонотерапии 6 пациенткам произведена гистерэктомия (показаниями к операции были маточные кровотечения на фоне миомы матки и аденом поза)

Таблица 2

Эффективность различных гормональных препаратов в лечении железистой гиперплазии эндометрия

Гормональный препарат Длительность лечения (мес ) Возраст до 45 лет (N = 61) Возраст от 46 до 55 лет (Ы = 44)

Эффект Отсутствие эффекта Эффект Отсутствие эффекта

Эстроген-гестагены (КОК) (ло-гест, новинет марвелон) 6 15 4 - -

Антиэстрогены (даназол) 6 5 3 6 2

Гестагены (дюфастон) 6 14 6 4 4

Прогестаген (17 - ОПК) 3-6 4 2 8 4

Прогестаген (медроксипроге-стерона ацетат) 3-6 5 3 12 4

Итого 43 18 30 14

Отдаленные результаты прослежены у 92 пациенток за период от 1 года до 3 лет, из них 32 выполнена трансцервикальная электрохирургическая резекция эндометрия У большинства больных отмечено увеличение размеров матки до 6-7 недель Операция проводилась под внутривенным наркозом Трансцервикальная резекция (аблация) эндометрия выполнялась по методике комбинированной электрохирургической резекции эндометрия У всех больных сукровичные выделения из матки продолжались от 10 до 30 дней

Прослежены отдаленные результаты аблации эндометрия пациенток репродуктивного и перименопаузального периодов раздельно Из табл 3 видно, что эффективность резекции эндометрия выше в группе пациенток репродуктивного возраста Частота наступления аменореи была выше в периоде перименопаузы, а гипоменореи - в репродуктивном возрасте Операция оказалась неэффективной у 3 (9,4%) пациенток (у 1- репродуктивного, у 2 - перименопаузального возраста), им произведена гистерэктомия

Таблица 3

Отдаленные результаты лечения пациенток репродуктивного и перименопаузального возрастов после резекции (аблации) эндометрия

Период жизни Отдаленные результаты

Аменорея (N = 23) Гипоменорея (N = 6) Отсутствие эффекта (N = 3)

Репродуктивный (до 45 лет) (Ы = 18) 12 5 1

Перименопауза (46-55 лет) (Ы = 14) 11 1 2

Результаты аблации эндометрия показали эффективность операции у 90,6% больных Таким образом, при отсутствии лечебного эффекта от гормонотерапии, рецидивах маточных кровотечений и железистой гиперплазии эндометрия, небольших размерах матки (до 7-8 недель беременности) высокой эффективностью обладает гистероскопическая операция - аблация эндометрия

Клиника полипов эндометрия у обследованных пациенток представлена на рис. 2, Из гинекологических заболеваний в анамнезе миома матки была у 18,3% пациенток, аде-номиоз - у 15.8%, воспалительные процессы - у 15,0%, нарушения менструального цикла - у 12,5%, бесплодие - у 8.3%. поликистоз ян чип ков - у 5,0%. Из сопутствующих экстра-генитальньк заболеваний чаще диагностировались ожирение - у 22,5% больных, болезни желудочно-кишечного тракта - у 21,7%. гипертоническая болезнь - у 10,8%, сахарный диабет - у 8.3%. Более чем у трети обследованных в анамнезе было от 2 до 4 раздельных диагностических выскабливаний слизистой оболочки матки и цервнкального канала по пойоду маточных кровотечений. При и кто логическом исследовании удаленных полипов Вши выявлены железистые, железисто-фиброзные, фиброзные поливы. Железистые полипы чаще встречались у женщин детородного возраста, фиброзные и железисто-фиброзные - в пери- и постменопаузе. При выявлении полипа производилась оценка его локализации, размеров, места прикрепления, величины ножки. Это необходимо для проведения дифференциальной диагностики, так как фиброзные полипы часто схожи с под-слизистыми мноматозными узлами и возникают трудности в их дифференцировке.

Ш без клинических проявлений

Э мажущие кровянистые выделения до и после менструации

в ациклические кро вя н и ст ые вы де ле н и я

Шобильные длительные менструации

0 кровотечения в пери- и пост менопаузе

Пне, 2. Клинические проявления полипов эндометрия у обследованных пациенток.

Особенности полипов эндометрия в зависимости от периодов жизни женщины были следующие: в детородном возрасте они выявлялись на фоне слизистой эндометрия различных фаз менструального цикла и железистой гиперплазии эндометрия, к постменопаузе - на фоне атрофии эндометрия.

При выявлении полипов, размерах матки до 8 -10 недель беременности гистеро-скопически выполнялось раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки и цервикального канала После удаления полипа проводилась контропьная гистероскопия с целью оценки состояния ложа ножки полипа и стенок матки При крупных фиброзных и множественных полипах применялась электрохирургическая полипэктомия петлей резектоскопа под внутривенным наркозом

Отдаленные результаты гистероскопической полипэктомии (от 1 до 3 лет) просте-жены у 80 пациенток В динамике проводилось УЗИ эндометрия, вагинальный осмотр в репродуктивном и перименопаузальном возрастах оценивался характер менструальной функции После гистероскопической операции пациентки получали гормональную терапию от 3 до 6 месяцев различными препаратами в зависимости от возраста Это больные, у которых железистые и железисто-фиброзные полипы диагностированы на фоне гиперплазии эндометрия Отдаленные результаты лечения показали, что у больных детородного возраста клиническое выздоровление наступило в 80% случаев, в постменопа\зе - в 85 7% (гормонотерапия не применялась) (табл 4) Рецидивы полипов и гиперплазии эндометрия в основном возникали в сочетании с другой гинекологической патологией (миома матки аденомиоз), что явилось показанием к гистерэктомии

Таким образом, у больных с полипами эндометрия гистероскопия является методом выбора в диагностике и лечении Данный метод позволяет не только выявить эндо-метриальные полипы, но и определить их характер, локализацию, осуществить контроль за их удалением как механическим методом, так и электрохирургическим Наилучшие рез>льтаты гормонотерапии получены при сочетании железистых полипов и железистои гиперплазии эндометрия в репродуктивном и перименопаузальном возрастах При рецидивирующих полипах эндометрия тактика лечения зависит от возраста пациенток и гистологической формы полипа Методами выбора являются гормонотерапия, электрохирургический метод и гистерэктомия

Структура клинических проявлений атипической гиперплазии эндометрия представлена на рис 3 Из гинекологических заболеваний в анамнезе значились миома матки - у 20,0% больных, воспалительные процессы - у 18,5%, аденомиоз - у 15,4%, нарушения менструального цикла - у 13,8%, бесплодие - у 10,8%, поликистоз яичников - у 4,6% Из сопутствующих экстрагенитальных заболеваний ожирение встречалось у 33,8% больных, гипертоническая болезнь - у 21,5%, болезни желудочно-кишечного тракта - > 20,0%, сахарный диабет - у 9,2% Диагноз АГЭ установлен на основании данных УЗИ, гистероскопии, подтвержден гистологически До настоящего времени не решена пробчема выбора оптимального метода гормонального лечения АГЭ Причина в том, что произведенная

ранее терайия часто приводит к рецидивнрованию и прогрессированшо болезни. Для лечения АГЭ при размерах матки до 8 -10 недель беременности исасшьзовались прогестаге-ны и агоннеты ГнРГ. Осуществлялся динамический контроль за состоянием Э sao метр и я (УЗИ каждые три месяца, биопсия эндометрия через 6-12 месяцев).

щбтиа 4

Отдаленные результаты лечения пациенток с полипами эндометрия после гистероскопической операции и гормонального лечения

Возраст Гормонотера-ппя Гистологическая структура полипа Всего

железистые железисто- ÓHÓpGÍHblÜ фиброзное

выздоровление рецидив выздоровление рс пили в выздоровление рени- | !л выздоровление реши дне

Репродуктивный Применялась (N=24) 18 2 3 1 - - 21 1

Не применялась (N=11) 5 7 2 1 - 1 7 4

11С р 11М С Н üi: ¡1 V"3;Í Применялась (fel-í) S 1 4 1 - 12

1 Ее применялась (N=10) 5 1 3 I - 8 2

Постменолауза 11р|шсиялас1-{N=01 - - - - - - - -

Не npiimеня-:iacb(N=:i) - - - 18 3 18 3

VlTOI'tv .. Применялась ¡N=38) 26 3 7 2 - - 33

1 le применялась (N-121 10 3 3 2 18 4 33 а

Препарат деп о-мсдрокс и прогестерона ацетат (ДМПА) снижает активность гипофи-зарно-яичкиковой системы, что уменьшает выработку половых гормонов в яичниках. В результате этого происходят атрофпческне изменения эндометрия у больных.

Окроеянистые выделе пир е

межменструальиом периоде D McptfynnpHb е1 менструация с

последующими кровотечениями . О ациклические кродотечения в

перименопаузе □ длительные кровотечения е | пост менопаузе

Рис. Клинические проявления атипической гиперплазии эндометрия.

Эффективность отмечена у 69,7% пациенток, из них с ожирением - у 66,7%, с нормальной массой тела - у 73,4% Результаты проведенного исследования по применению агонистов ГнРГ (диферелина) при лечении АГЭ у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов свидетельствуют об их достаточно высокой эффективности Использование препаратов данной группы дает возможность большинству больных АГЭ избежать хирургического лечения Эффективность терапии отмечена у 90,6% пациенток, из них с ожирением - у 94,1%, с нормальной массой тела - у 86,7%

Изучена динамика заболеваемости и смертности от РЭ на протяжении 31 года (1974-2004) На рис 4 показаны колебания показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов от 32,6 до 58,1 °/оооо и их неблагоприятная тенденция

гк оло

Голы

—&— Заболеваемость раком эндометрия

—О—Заболеваемость злокачественными новообразованиями женских половых органов

Тренд заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов

-Тренд заболеваемости раком эндометрия

Рис 4 Динамика суммарной заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов и рака эндометрия в 1974-2004 гг

По сравнению с исходным периодом (1974-1979 гг) заболеваемость РЭ к 19992004 гг возросла в 1,5 - 3,3 раза Заболеваемость РЭ в отдельных возрастных группах женщин по периодам наблюдений представлена на рис 5 Эти данные указывают на увеличение заболеваемости женщин молодого возраста Повозрастная динамика смертности от РЭ в последние годы характеризовалась, начиная с 30-39-летних женщин, достоверным ростом показателей параллельно увеличению возраста с максимумом у женщин 70 лег и

старше (40,9 ± 7 огню ). Этот показатель более чем в 5 раз превосходит таковой женского населения г? целом. Наблюдаемое нарастание заболеваемости раком эндометрия среди женского населения обусловлено не только фактором «постарения» в популяции населения^ но и характером ее роста, связанного с усилением вовлечения и онкологический процесс женщин молодого возраста. Указанное, очевидно, связано е совокупным влиянием предшествовавших экстрагенитальных и гинекологических заболевании, в частности гипериластических процессов эндометрия. В ближайшей перспективе не следует ожидать положительной динамики в снижении фоновых и предраковых заболеваний эндометрия. 11е исключено, что свою негативную роль сыграли условия, которые формировались па исследуемой территории по техногенному загрязнению окружающей среды.

7<5111>Ч

зо-:« зозч 40-49 so-.ii) ьо-ьч »>

Периоды наслкиешш (годы)

□ 1974- 1979 гг. ЕЭ 1999-2004 гг.

Рис.5. Гистограмма заболеваемости злокачественными новообразованиями эндометрия в отдельных возрастных группах женщин по периодам наблюдений.

Наиболее часто в анамнезе у больных РЭ встречались перенесенные гинекологические заболевания: сальпингоофорнты. миомы матки, нарушения менструального цикла, эрозии шейки матки: из сопутствующих заболеваний - болезни орг анов дыхания, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, эндокринные (ожирение, сахарный диабет), ночек, инфекционные, анемия и др. Большинство пациен ток при поступлении имели жалобы на кровотечения и боли.

Наиболее частой гистологической формой РЭ являлась аденокарнииома - у 1397 (88,9%) женщин, средний возраст которых составил 63,0±3.3 года, далее следуют жслезн-сто-плоскоклеточпый рак, недифференцированный рак, аде 1 юз кантом а. Основной контин-

гент больных находился в возрасте 61-70 лет, наименьшее количество - до 30 лет (табл 5) Наиболее часто встречалась высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия, затем умереннодифференцированная, низкодифференцированная У женщин детородного возраста наиболее часто встречалась высокодифференцированная форма РЭ, в возрасте старше 51 года нарастал удельный вес умеренно- и низкодифференцированных форм Значительная роль в патогенезе РЭ отводится ожирению, гипертонической болезни, сахарному диабету (табл 6) У половины больных, имевших сочетание болезней, выявлены высокодифференцированные или зрелые формы железистого рака, и топько у 13,1 % -низкодифференцированные И, наоборот, среди больных, у которых эндокршшо-обменные нарушения отсутствовали, при гистологическом исследовании выявлялись опухоли с низкой степенью дифференцировки (56,8%) Таким образом, прослеживается взаимосвязь между эндокринно-обменными нарушениями организма и степенью дифференцировки опухоли эндометрия

Таблица 5

Степень дифференцировки аденокарциномы эндометрия в различных возрастных группах

Аденокарцинома

Возраст лет Число высокодиффе- умереннодиффе- низкодифферен

больных ренцированная ренцированная цированная

абс % абс % абс % абс <7,

До 30 лет 6 04 3 05 0 0 3 0,9

31-40 61 4,4 36 5,7 15 35 10 30

41 -50 253 18,1 132 20,8 75 17,6 46 13,6

51-60 411 29,4 185 29 1 126 29,6 100 29,7

61-70 496 35 5 213 33,5 150 35,4 133 39 5

71 и старше 170 12,2 66 104 59 13,9 45 13 3

Всего 1397 100 635 100 425 100 337 100

Внедрение УЗИ в гинекологическую практику позволило судить о состоянии эндометрия, ориентируясь на толщину и структуру М-эха Были выявлены различия при сопоставлении средних показателей величины М-эха с частотой различных гистологических вариантов РЭ (табл 7)

При сопоставлении гистологических исследований удаленной матки с УЗ-данными отмечена высокая чувствительность УЗ-метода исследования при увеличении глубины инвазии опухоли (более 12 мм) Общее число совпадений данных сонографического и морфологического исследований в группе исследуемых больных составило 83,7 %

Таблица 6

Экстрагенитальные заболевания (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ожирение) и гистологическая характеристика рака эндометрия

Экстрагенитальные заболевания Число больных Аденокариинома

высокодиффе-ренцированная умерен ференци нодиф-эованная низкодиффе-ренцированная

абс % абс % абс % абс %

Ожирение 362 25,9 116 18,2 120 28,2 126 37,4

Гипертоническая болезнь 258 185 165 26 0 76 17,9 17 50

Сахарный диабет 136 9,7 64 10,1 58 13,6 14 42

Сочетания 421 30,2 228 35,9 138 32,5 55 16,3

Отсутствуют 220 15,7 62 9,8 33 7,8 125 37 1

Всего 1397 100 635 100 425 100 337 100

При сопоставлении сонографических данных РЭ и гистологических исследований общее число совпадений составило 81,4% Анализ зависимости эхоструктуры опухоли от гистологического варианта РЭ выявил их корреляционную зависимость Для высоко- и умереннодифференцированной аденокарцином характерна гиперэхогенная структура (72% и 62% случаев соответственно), для низкодифференцированной аденокарциномы были специфичны отражения средней и пониженной интенсивности, неоднородность структуры (г = 0,96, р < 0,01)

Таблица 7

Величина М-эха у больных раком эндометрия при различных стадиях заболевания

Толщина М - эха, мм Стадия заболевания

1 II III IV

абс % абс % абс % абс %

До 7 6 6,5 2 3,6 2 11,1 0 -

8-12 12 13,0 10 17,9 2 11,1 0 -

13- 17 44 47,9 18 32,1 4 22,2 2 33,3

18 и больше 30 32,6 26 46,4 10 55,6 4 66,7

Всего 92 100 56 100 18 100 6 100

Проанализированы и сопоставлены ультразвуковые и гистологические данные о размерах опухоли При сравнительном изучении гистологического исследования и сонографических данных число совпадений составило 87 5% Наиболее частым (89%) было совпадение УЗ-изображения с данными гистологии при массивном опухолевом поражении

В комплексе обследования для диагностики патологии эндометрия одно из ведущих мест занимает допплерометрия (ДП) При раке эндометрия чаще регистрируется низ-

корезистентный опухолевый кровоток по сравнению с нормой и доброкачественной патологией эндометрия Резутьтаты исследования особенностей кровотока показали, что в злокачественной опухоли эндометрия повышается васкуляризация за счет гиперплазии имеющегося сосудистого русла опухоли, а также за счет вновь образованных артериол

Таким образом, эхографию и допплерометрию можно рекомендовать в качестве скрининговых методов дифференциальной диагностики патологических процессов эндометрия у женщин

При АГЭ и РЭ была исследована люминолзависимая хемилюминесценция, характеризующая степень генерации активных форм кислорода гомогенатов нормального эндометрия Выяснилось что интенсивность ХЛ гомогената нормального эндометрия минимальна При АГЭ она увеличивается и становится максимальной при РЭ Как видно из табл 8, светосумма ХЛ при АГЭ увеличивается в 20 раз, максимальное свечение - в 12 раз, спонтанное свечение - в 10 раз При РЭ (высоко- и умереннодифференцированной адено-карциноме) эти величины увеличиваются в 40, 30 и 24 раза соответственно Исследована запись ХЛ модельной системы, генерирующей активные формы кислорода Выявлено, что нормальный эндометрий снижает интенсивность ХЛ в среднем в 2 раза, при АГЭ ХЛ уменьшается в 1,5 раза, при РЭ - несколько повышается

Таблица 8

Интенсивность люминолзависимой хемилюминесценции и определение антиокислительной активности гомогенатов нормального эндометрия при атипической гиперплазии и раке эндометрия

Диагноз Количество наблюдений Средний возраст (годы) ХЛ гомогената ( уел ед) Снижение ХЛ (контроль 100%)

Свето-суммэ С понт свечение Макс свечение Светосумма Макс свечение

Нормальный эндометрий (контроль) 32 46 6±2,4 2,43±1,18 0,44±0,03 0 54±0,04 57,12±8,16 46,07±3,07

Атипическая гиперплазия эндометрия 28 50,3±2,3 47,5±5,64*** 4,48±0,56*** 6,25±0,69*** 83,53±6,96* 61,80±8,71

Рак эндометрия 54 52 8±2,8 94,7±7,83*** 10 63±0,89*** 15,48±1,29*** 120,03±8,57*** 80 35±10,54**

Примечание Достоверные различия с группой контроля * Р<0,05, ** р<0,01,

*** р<0,001 (критерий Стьюдента)

Таким образом, развитие опухоли эндометрия увеличивает образование активных форм кислорода в гомогенате его ткани, одновременно снижается антиокистительная активность В клинической практике это может служить дополнительным диагностическим критерием

Больным РЭ проведено молекулярно-генетическое исследование полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков При изучении полиморфизма гена CYP1A1 удалось установить, что распределение частот генотипов у больных РЭ несколько отличалось от показателей в контрольной группе (р > 0,05) (табл 9) Установлено, что у больных РЭ чаще, чем в группе контроля, встречались гетерозиготные носители мутации с генотипом Ile/Val (11,8% и 8,0% соответственно, ^ = 0,58, р = 0,45, показатель отношения шансов OR составил 1,52) У больных РЭ по сравнению с контролем наблюдалось преобладание мутантного аллеля Val (6,9% и 4,0% соответственно, OR = 1,76) Проанализирована связь полиморфизма гена CYP1A1 с распространенностью РЭ Обнаружено, что у больных с I, II, III стадиями заболевания преобладали носители варианта Ile/Ile (82,5%, 89, 7%, 90,9% соответственно) Гетерозиготы по мутации Ile/Val встречались у больных РЭ I, II, III стадиями в 15%, 10,3% и 9,1 % случаев соответственно Индивид гомозиготный по аллелю Val встретился среди больных с I стадией заболевания (2,5 %)

Изучено распределение частот генотипов полиморфного локуса гена CYP1A1 в зависимости от гистологической структуры опухоли Выявлено, что гетерозиготы по мутации Ile/Val преобладали у больных с редкими формами рака эндометрия железисто-плоскоклеточным, светлоклеточным мезонефроидным, аденоакантомой

Табтица 9

Распределение частот генотипов полиморфного локуса гена CYP1A1 у больных раком эндометрия и контрольной группы

Генотипы и аллели гена CYP1A1 Больные РЭ N=102 Здоровые (контроль) N=149 OR Х! Р

Абс % Абс %

Ile/Ile 89 87,3 137 92,0 0,60 1,01 0,32

Ile/Val 12 11,8 12 8,0 1,52 0,58 0,45

Val/Val 1 0,98 0 0 0 0,045 0,85

Ile 190 93,1 286 96,0 0,57 1,45 0,23

Val 14 6,9 12 4,0 1,76 1,45 0,23

N - объем выборки

Проанализирован полиморфизм гена CYP1A1 у больных РЭ с учетом возраста пациенток Выявлен носитель варианта Val/Val (20%) в группе больных до 39 лет, тогда как в контрольной группе такой вариант не выявлен (табл 10)

Изучено распределение частот генотипов полиморфизма гена CYP1A1 в зависимости от репродуктивной функции Генотипы с мутациями Ile/Val и Val/Val у женщин, не имевших в анамнезе беременность, отсутствуют

Проведен сравнительный аиализ распределения частот генотипов гена 08ТМ1 у больных РЭ и контрольной группы. Данные представлены на рис. 6. Исследования свидетельствуют о наличии существенных различий по распределению частот генотипов гена ОБТМ1 между больными РЭ и контрольной группы: среди больных РЭ пациентки с деле-цней гена С5ТМ1 встречались чаще, чем среди здоровых, с частотой 49.0 % против 36.9 'Я = 3,97; р Ш 0,05).

Проведено изучение частоты гомозигот по делецйй гена у больных РЭ с целью выявления ассоциации полиморфизма гена ОЭТМ1 в зависимости от гистологической структуры опухоли.

Таблица 10

Взаимосвязь возраста больных раком эндометрия и полиморфизма гена СУР IЛI

Генотипы СУР1Л1 Возраст, лет

до 39 40-49 50-59 60-69 70 к более Всего больных

абс. % абс. % абс. абс абс. £ абс. Ч

ПсЛ1е 4 80,0 19 90.5 41 93.2 21 87.5 4 50.0 69 87.3

ПсЛ'а1 0 0 2 9,5 3 6.8 3 12.5 4 50.0 12 11,8

20,0 0 0 0 0 О 0 0 0 1 0.9

Итого... 5 100,0 21 шо.о 44 100.0 24 100.0 8 ¡00.0 102 100.0

70 60 50 40 30 20 10 0

И больные @контроль

63ТМ{+)

ОБТМ 1(0/0)

Рис. 6. Гистограмма распределения частот генотипов гена С8ТМ1 у больных раком эндометрия и контрольной группы.

Результаты работы свидетельствуют о том, что при высоко-, умеренно- и низко-дифференцированной аденокарциномах эндометрия чаще встречались индивиды с нормальным генотипом 05ТМ1 «+» (62,8%, 50,0 %, 50,0 % соответственно) Среди больных редкими гистологическими формами РЭ имелась тенденция к преобладанию гомозиготных носителей делеции С5ТМ1 (0/0) (мезонефроидной светлоклеточной аденокарцино-мои, аденоакантомой, недифференцированным раком, железисто-сосочковой опухолью 80%, 100%, 100%, 63,6% соответственно)

Для поиска ассоциации между возрастом больных РЭ и полиморфизмом гена С5ТМ1 исследована частота различных вариантов генотипов в зависимости от возраста манифестации заболевания Анализ выявил следующее в группе больных в возрасте 50 лет и старше преобладали носители нулевого генотипа ОЗТМ1 (0/0) (53,9%) по сравнению с тем же у более молодых пациенток (46,1%)

Проведен семейный анамнез по РЭ с целью изучения предрасположенности к любой патологии, включая РЭ При определении ассоциации генотипов гена вБТМ] с наследственной отягощенностью по РЭ установлено, что как при делеции, так и при нормальном генотипе наследственная предрасположенность к заболеваниям встречалась с одинаковой частотой (около 23%)

У больных РЭ с бесплодием в анамнезе носители делеции ОБТМ 1(0/0) встречались в 41,7% случаев, тогда как у пациенток с нормальным генотипом С5ТМ1 (+) - в 58,3% В результате при сравнительном анализе распределения частот генотипов гена 05ГМ1 у больных РЭ и в контрольной группе выявлена тенденция к снижению доли лиц с нормальным генотипом среди больных по сравнению со здоровыми, а также к увеличению носителей гомозигот по делеции Существенно и то, что при редко встречающихся формах РЭ чаще отмечаются гомозиготы по делеции Показано, что при манифестации РЭ у пациенток от возрасте от 60 до 69 лет существенно возрастает доля гомозиготных носителей гена 08ТМ1

На рис 7 представлены частоты генотипов и аллелей гена СЭТР1 у больных РЭ и контрольной группы

У больных РЭ гомозиготный по мутации генотип йЭТР! УУ встречался чаще (5,9%), чем в группе контроля (3,4%) Соответственно, показатель соотношения шансов составил 1,8, что говорит об увеличении вероятности развития РЭ у женщин с данным генотипом Гетерозиготные носители мутации с генотипом С5ТР1 IV также чаще встречались среди больных РЭ (47,05 %), чем в контрольной группе (33,5%) Показатель соотношения шансов равнялся 1,76, что указывает на высокий риск развития РЭ

GSTPl (II) GSTPl (IV) GSTPl (W) GSTPl (I) GSTPl (V)

Шбольные □ контроль

Гис. 7. Гистограмма распределения частот генотипов и аллелей гена GSTPI у больных раком эндометрия и контрольной группы.

Что касается взаимосвязи полиморфизма гена GSTPI и возраста больных, то у пациенток в возрасте до 39 лет и от 60 до 69 лет преобладали носители генотипов GSTPI [V; генотип GSTPI VV чаще встречался у пациенток 70 лет и старше (рис,8).

« 60 и

а 50 ¡5

a W

| 20 Î Ю

1 О

Д о 39 40-49 50-59 60-S9 возраст больных

70 и более

Всего

m G STP 1 II (Ile/Ile) mGSTP 1 IV (Ile/Val) m GSTP 1 VV (Val/V al)

Рис. 8 Гистограмма распределения генотипов гена GSTPl в зависимости от возраста больных раком эндометрия

Исследованы результаты зависимости полиморфизма гена GSTP1 от репродуктивной функции Выяснилось, что при бесплодии чаще встречались носители гетерозиготного по мутации генотипа GSTPl IV (41,7%).

60,0

Одновременно изучено распределение частот генотипов гена 05ТР1 у больных РЭ с учетом гистологических структур опухоли Показано, что у больных с редко встречающимися гистологическими формами РЭ (мезонефроидная светлоклеточная опухоль, недифференцированный рак) чаще определяются носители генотипа С5ТР1 IV, среди пациенток с генотипом С5ТР1 УУ были больные с высоко- и умереннодиференцированной аденокарциномами и железисто-плоскоклеточным раком

Таким образом, в результате клинической характеристики больных РЭ определена значимость мутантных вариантов генов СУР1А1, С5ТМ1, 05ТР1 Для больных РЭ определены генотипы, дана характеристика степени их ассоциации с клиническими формами заболевания, выявлены комбинации генотипов повышенного риска развития РЭ

Оценка функционального состояния гипофизарно-яичниково-тиреоидной системы у больных атипической гиперплазией и раком эндометрия проведена путем определения уровня гормонов передней доли гипофиза, яичников, щитовидной железы и сравнения их с тем же в группе здоровых женщин В табл 11 представлено распределение больных РЭ в зависимости от возраста и гистологической дифференцировки опухоли Выявлена достоверная разница между средним возрастом больных с высоко- и низкодифференцирован-ной аденокарциномами

Таб пица 11

Распределение больных раком эндометрия в зависимости от возраста и гистологической дифференцировки опухоли

Гистологическая дифферен-цировка опухоли Число наблюдений Возраст (годы)

Абс %

О, 16 40 0 54,4+1 9 *

о2 13 32 5 56 3±1,8

Оз И 27 5 61 2±1 7 *

Всего 40 100 0 56,9+1,8

' Достоверные различия между группами (р<0,02)

В анамнезе большинства больных с атипической гиперплазией эндометрия ранее были менометроррагии, нарушения менструального цикла после родов, абортов и других стрессовых ситуаций Больные лечились по поводу эрозии и цервицита шейки матки, миомы матки, перенесли воспалительные заболевания женских половых органов Выявлена статистически достоверная разница между количеством беременностей пациенток контрольной группы по сравнению с тем же у пациенток с АГЭ и РЭ

Показатели уровня гормонов передней доли гипофиза, яичников и щитовидной железы в сыворотке крови у больных РЭ и АГЭ и контрольной группы представлены в

ыбл 12 Рез) чьтаты проведенного исследования свидетельствуют о том, чю средние уровни гонадотропннов (ЛГ, ФСГ, пролактина) у больных РЭ и АГЭ практически не различались Отмечена статистически достоверная разница в показатечях ЛГ в 1р\ппе бочь-ных РЭ и гр\ппе здоровых женщин (р<0,05) Показатели уровня эстрадиола V бочьных РЭ и АГЭ не различались, но определена статистически достоверная разница их кошчесгва между группами больных РЭ и здоровыми женщинами (р<0,05) Отмечены увечичепие соотношения ЛГ/ФСГ и уменьшение соотношения ПГ/Эг > больных РЭ по отношению к группам больных АГЭ и здоровых женщин Показагель уровня Т4 достоверно выше 5 бочьных РЭ по сравнению с контрольной группой (р<0,05)

Таблица 12

Содержание гормонов передней доли гипофиза, яичников и щитовидной жечезы в сыворотке крови у больных раком эндометрия,

атипической гиперплазией эндометрия и лиц контрольной группы, М±т

Группы обследовашп !\ пациенток Е Е- г? о m з f=i 0 ЛГ, мМЕ/мл ФСГ, мМЕ/мл Пролактпп мМЕ/л £ О и ^ П = Прогестерон, НГ/мл (ПГ) — 0 ЛГ/ФСГ l:

Ботьные га (I гр\ппа ) N=40 56 9± I 8 31,15+ 50,67± 3 19 291 17± 5 42 1S47± 1 оз*-- 0 43± 0 039-1 105 0± 1 6+ 0 11 0 61 0 023

Вольные АГЭ (И группа) N=15 S4 3± 1 6 28,15± 3 40 46 88± 3,22 343,13± 29 16 16 33± 0 94 0 49± 0 052 96 83+ 5,01 1 55± 0 09 0 60 0 030

Здоровые (III гр\ппа коитропя) N=12 55 6± 1 9 24 0±2 S8 43 2± 3 11 360 32± 27 04 14 35± 1 28 0 6± 0 072 87 7+ 4 22 1 3S± 0 08 0 56 0 042

Достоверные разппчня с гриппом контроля

* р<0 05 ^ р<0 01

Отмечено наличие взаимосвязи между уровнями гормонов передней доли гипофиза и яичников п степенью дифференцировки опухоли у больных РЭ (чабч 13)

Выявлено статистически достоверное различие в уровне показатечей ЛГ пролак-шна, Э2 у больных высоко- и низкодифференцированной аденокарциночами эндомс1рия (р<0,05, р<0,02, р<0,01 соответственно) Отмечено также некоторое увеличение соошо-шения ЛГ/ФСГ и ПГ/Э;> у больных с низкодпфферепцированными формами РЭ

Резу тьчаты гормональных параметров у больных РЭ и АГЭ в зависимости о г наличия пчп отсуIствия у них ожирения и показателей, полученных при обследовании 12 здоровых женщин (индекс массы тела равнялся 24,5±0,6), составивших групп) кошроля, отражены в табл 14

Таблица И

Взаимосвязь степени гистологической дифференцировки рака эндометрия с показателями уровней гормонов передней доли гипофиза и яичников, М±т

Гистологиче екая дифферси цпровка опухоли Число наблюдений ь 3 2 ФСГ, мМЕ/мл Пропактии, мМЕ/л 2 О 5 п ~ Прогестерон, НГ/мл (ПГ) ЛГ/ФСГ пг/э.

С, 16 28 88± 1 28*' 47 2± 3 11 330,7± 24,54**2 20 2± 1 16-""4 0,46± 0,034 061 0 023

С3 13 30 8± 2 44 51,3+ 3 07 284,7+ 29 57 18,7± 0 78 0 44± 0 028 0 60 0 024

в, 11 34,86± 2 091,1 55,0± 3 44 241 3± 21,79"-2 15,6+ | I**1 0,37+ 0,06 0 63 0 024

Итого среднее значение 40 31,15+ 2 24 50,67± 3,19 291,17+ 25 42 18 47+ 1 02 0 43+ 0 039 0615 0 023

Примечание Звездочками отмечены статистически значимые различия Цифры при звездочках чказывиот какие показатели сравниваются между собоП (отмечены одинаковыми цифрами) -11 р<0 05 ч-*2 р<0 02 р<0 01

Таблица 14

Содержание гормонов передней доли гипофиза и яичников у больных раком эндометрия, атипической гиперплазией эндоме1рия _и контрольной группы, М±ш_

Группы обследованных пациенток и а 4 ? ' ФСГ мМС/мл Пролактпн мМЕ/л ^ т; ° т ч Е £" и о = Прогестерон, НГ/мл (Г1Г) ЛГ/ФСГ ____ С Е

Больные РЭ (N=40) 31,15+ 2 24 * 50,68± 3,19 291 17± 25,42 18 47± 1 02** 0,43+ 0 039» 061 0 023

с ожирением (N-27) 32 85± 2 56 * 52 76+ 2 60" 285,76± 24 68" 19 41± 1 18^* 0 43+ 0 044 0,62 0 022

с нормальной массой тела (N=13) 27,62± 158 46,36± 4 42 302 4± 26,96 16 52+ 0,69 0 42+ 0.0291- 0 60 0 02^

Больные с АГЭ (N=35) 28 15± 3 40 46 88± 3 22 343,13+ 29,16 16,33+ 0 94 0 49+ 0 052 0 60 0 030

с ожпренмем (N=27) 28,61+ 3 47 47 52± 3 01 341,56+ 28,56 16,7Б± 0 96 0 5+ 0 046 0,60 0 029

с нормальной массой тела (N=8) 26 6± 3,18 44 72+ 3,84 348,44± 31 20 14 82+ 0 87 0 46+ 0 072 0 59 0 031

Контрольная фуппа (N=12) 24 0± 2,88 43 2± 3 11 360 32± 27,04 14,35± 1 28 0 6+ 0 072 0 56 0 042

* Достоверные различия с группой контроля (р<0 05)

* * Достоверные различия с группой контроля (р<0,02)

' : Достоверные различия с группой контроля (р<0 01)

У больных РЭ с ожирением среднее содержание ЛГ, ФСГ, Э2 в сыворотке крови было выше, чем у здоровых женщин (р<0,05, р<0,02, р<0,01 соответственно), а показа] счи пролактина и ПГ - ниже (р<0,05) Показатели индекса ЛГ/ФСГ у больных РЭ и АГЭ с ожирением оказались более высокими, чем у больных этих же 1рупп с нормальной масюи тепа и % здоровых женщин Причем, если у больных РЭ и АГЭ с ожирением средние значения этого показателя были выше, чем в группе контроля, то при нормальной массе теча у больных АГЭ эти различия выявлены в меньшей степени Показатели соотношения ПГ/Э: у больных с ожирением были несколько ниже, чем у пациенток с норматьным весом

Таким образом, отмечены достоверные различия в показателях уровней гормонов (ЛГ, Э: ПГ Тд) передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез в сыво-ро1ке крови у больных РЭ и в группе здоровых пациенток Уровни показателен ЛГ ФСГ, Э2 в сыворотке крови \ больных РЭ в сочетании с ожирением достоверно выше, а прочак-иша п ПГ - ниже, чем у здоровых женщин Высокое относительное и абсопюшое преобладание эстрогенов в сыворотке крови больных РЭ коррелирует с патологическими изменениями эндометрия

Проведено обследование женщин, больных РЭ, с целью выявления и коррекции аффективных раесфонств Установлено, что у 80% пациенток высок уровень невротиза-цпи, выражающийся эмоциональной возбудимостью, тревожностью, раздражительностью лишь 20 % женщин сохранячи спокойствие и оптимизм Высокий уровень психопа-тнзации был выявлен у 17,9% обследуемых, низкий - у 82,1% пациенток Ннзкии уровень тревожности по шкале Спилберга-Ханина выявлен у 19,6 % обследуемых, средний - ) 50,0%, высокий - у 30,4 % Данная шкала позволила выявить реактивную и личностную тревожность женщин По шкале Цунга для самооценки депрессии выяв тено еубдепрес-сивпое состояние у 62,5 %, истинное - у 16,1 % пациенток Эти данные евпдетечъепшоч о том, что у большинства пациенток (94,6%), больных РЭ, имеются аффективные нарушения Лишь у 5,4% женщин депрессивные переживания отсутствовали

Учитывая ктшшко-терапевтическне данные, считаем, что из современных антидс-пресеашов наиболее адекватными являются препараты группы СИОЗС, в частности коак-сил, который обладает так называемым истинным противотревожным (анксиочишческим) эффектом нормализует внимание, четкость мышления, память На фоне лечения коакси-лом пациенток страдающих аффективными расстройствами в виде депрессивного эпизода, была установлена положительная динамика основных и дополнительных симптомов значшельпо уменьшились раздражительность, тревожность, возбудимость, страхи, конфликтные ситуации, восстановился сон Внедрение коаксила в структуру комплексного

подхода к терапии пациенток с РЭ, находящихся и репродуктивном возрасте, имеющих аффективные расстройства в виде депрессивного эпизода, повышает эффективность лечения. сокращает время на лечение затяжных, резистентных к терапии форм заболевания

С целью определения зависимости различных факторов, влияющих па выживаемость больных РЭ, проведены кластерный (методом К-средних) и корреляционный анализы. В результате применения метода К-средних выделены два кластера: в первый входят такие факторы, как возраст, методы лечения, длительность болезни, сопутствующие онкологические заболевания. Данные первого кластера показывают взаимосвязь выживаемости больных РЭ с их возрастом, методами лечения и онкологическими заболеваниями других органов. Второй кластер содержит такие факторы, как гистолог ия, стадия заболевания, наличие метастазов и рецидивов. Данные второго кластера показывают взаимосвязь стадии заболевания с гистологической структурой опухоли, что определяет в дальнейшем возможность появления метастазов и рецидивов болезни.

Доставлена диаграмма средних для каждого из кластеров (рис.9).

К-средние

Рис.9. Диаграмма К-средних для каждого из кластеров.

Корреляционный анализ включает в себя статистические данные, характеризующие возраст больных. Составлены корреляционная матрица и матрица результатов корреляционного анализа факторов, влияющих на выживаемость больных РЭ. Для каждой корреляции приведен уровень значимости. Из этого следует, что продолжительность жизни

уменьшается с увеличением возраста (г = - 0,3158), уменьшением степени дифференци-ровки опухоли (г = - 0,1455) и увеличением стадии заболевания (г = - 0,5364) На выживаемость больных РЭ влияют методы лечения (г = - 0,4002) (табл 15), что соответствует реальной ситуации

Таблица 15

Матрица результатов корреляционного анализа факторов, влияющих на выживаемость больных раком эндометрия

Факторы Возраст Гистология Стадия заболевания Методы лечения Длительность болезни Первично-множественный рак

Возраст 1,0000 0,0178 0 2567 0 2272 -0,3158 0 0213

р = 0,000 р = 0 504 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,424

Гистология 0,0178 1,000 0 0876 0,0162 - 0 1455 - 0,0679

р = 0,504 р = 0 000 р = 0 001 р = 0 544 р = 0 000 р = 0,011

Стадия заболевания 0,2567 0 876 1,000 0,3876 - 0,5364 0,0173

р = 0,000 р = 001 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,517

Методы лечения 0,2272 0 0162 0,3876 1 000 - 0 4002 0,0258

р =0,000 р = 0 544 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,333

Длительность болезни -0,3158 -0,1455 - 0 5364 - 0,4002 1,000 0 0361

р = 0,000 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,000 р = 0,176

Первично-множественный рак 0,0213 -0,0679 0,0173 0 0258 0 0361 1,0000

р = 0,424 р = 0,011 р = 0,517 р = 0,333 р = 0,176 р = 0,000

Алгоритм диагностики и лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия и раком эндометрия

На основании проведенных исследований нами разработан и предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при патологических процессах эндометрия и оценена его клиническая эффективность (рис 10) На первом этапе выяснялась причина маточных кровотечений в репродуктивном, пери- и постменопаузальном периодах (трансабдоминальная и трансвагинальная эхографии, допплерометрия магнитно-резонансная томография - при необходимости, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и стенок матки, при выявлении полипов эндометрия возмолчна электрохирургическая полипэктомия)

На втором этапе проводились лечебные мероприятия в зависимости от выявленных патологических изменений эндометрия При железистой гиперплазии эндометрия и размерах матки до 8 - 10 недель беременности основным методом лечения является гормонотерапия

I этап - первичное и углубленное обследования

II этап - лечебные мероприятия

Рис 10 Алгоритм диагностики и лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия и раком эндометрия

При отсутствии эффекта необходима трансцервикальная резекция (аблация) эндометрия Отсутствие лечебного эффекта от гормонотерапии и аблации эндометрия, а также сочетание железистой гиперплазии эндометрия и размеров матки более 10 недель беременности являются показаниями для гистерэктомии

При полипах эндометрия и размерах матки до 8 - 10 недель беременности необходима полипэктомия (механическим или этектрохирургическим методом) При сочетании железистых полипов и железистой гиперплазии эндометрия в репродуктивном и периме-нопа> зальном возрастах необходима гормонотерапия При неэффективности лечения показана аблация эндометрия Отсутствие лечебного эффекта от полипэктомии, гормонотерапии, аблации эндометрия, а также сочетание полипов эндометрия и размеров матки более 10 недель беременности являются показаниями для гистерэктомии

При атипической гиперплазии эндометрия и размерах матки до 8 - 10 недель беременности необходимо назначение гормонотерапии (прогестагенов, агонистов ГнРГ) женщинам репродуктивного и перименопаузального возрастов При отсутствии эффекта, а также при сочетании атипической гиперплазии эндометрия и размеров матки более 10 недель беременности показана гистерэктомия

При диагностировании рака эндометрия необходима гистерэктомия с последующей лучевой, гормональной терапией в зависимости от стадии заболевания, гистологической формы опухоли, возраста больной, сопутствующей экстрагенитальной патологии

ВЫВОДЫ

1 Главными клиническими проявлениями гиперпластических процессов эндометрия при железистой гиперплазии являются ациклические кровянистые выделения (41,9%), при полипах - кровотечения в пери- и постменопаузе (43,3%), при атипической гиперплазии - кровянистые выделения в межменструальном периоде (36,9%) Наиболее значимыми факторами риска развития гиперпластических процессов эндометрия являются возраст старше 42 лет, гинекологические заболевания (миома матки - у 26,7%, воспалительные процессы - у 14,3%, нарушения менструальной функции - у 10,5%, бесплодие - у 7,6%), сопутствующие экстрагенитальные заболевания (ожирение - у 30 5%, гипертоническая болезнь - у 10,5%, сахарный диабет - у 7,6%)

2 Материалы популяционного канцеррегистра Республики Башкортостан свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости раком эндометрия Показатели смертности имеют свои особенности в зависимости от возраста Так пик смертности приходится на возраст 70 лет и старше (40,9 ± 3,5 °/0000)

При определении зависимости различных факторов, влияющих на отдаленные рез>льтаты лечения больных раком эндометрия, выделены два кластера (в первый

включены возраст, методы лечения, длительность болезни, сопутствующие онкологические заболевания, во второй - гистологическая форма опухоли, стадия, метастазы и рецидивы заболевания) Результаты корреляционного анализа констатируют уменьшение продолжительности жизни с увеличением возраста больных, уменьшением степени дифференцировки опухоли, возрастанием стадии заболевания

3 Установлено, что мутантные аллели генов СУР1А1 и С5ТР1 в гомозиготном и гетерозиготном состояниях, а также делеция гена 08ТМ1 в гомозиготном состоянии чаще встречаются среди больных раком эндометрия

4 Комплексное использование клинико-лабораторных и инструментальных методов (трансабдоминального и трансвагинального ультразвуковых исследований, доп-плерометрии, гистероскопии) позволяет выбрать оптимальные методы диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, включая эндоскопические, что существенно снижает риск рецидива этой патологии

Развитие опухоли эндометрия увеличивает образование активных форм киспо-рода в гомогенате его ткани, и одновременно снижается антиокислительная активность

5 У больных раком эндометрия отмечены достоверные различия в показателях уровня гормонов передней доли гипофиза (ЛГ) и периферических эндокринных жетез - яичников (Эг, ПГ) и щитовидной железы (Т4) У больных раком и атипическои гиперплазией эндометрия сохраняется определенная регулирующая взаимосвязь в системе гипофиз - яичники в виде тормозящего влияния половых гормонов на секреторную деятельность гипофиза Высокое относительное и абсолютное преобладание эстрогенов в сыворотке крови у больных раком эндометрия коррелирует с патологическими изменениями эндометрия

6 Предложенный алгоритм диагностики и лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия и раком эндометрия показал высокую эффективность гормонотерапии при железистой гиперплазии эндометрия и размерах матки до 8- 10 недель беременности в репродуктивном возрасте у 70,5 % пациенток, в перименопаузе -у 68,2 %, а также резекции (аблации) эндометрия - у 90,6 %, гормонотерапии при полипах эндометрия и размерах матки до 8 - 10 недель беременности в репродуктивном и пернменопаузальном возрастах - у 80,0 %, гистероскопической полипэкгомии в постменопаузе - у 85,7 %, гормонотерапии при атипической гиперплазии эндометрия и размерах матки до 8 -10 недель беременности в репродуктивном и пернменопаузальном возрастах - у 70 % - 90 %

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Женщины, имеющие в анамнезе гинекологические (хронический сальпингоофорит, миому матки, нарушения менструального цикла, бесплодие) и экстрагенитальные (сахарный диабет, ожирение, гипертоническую болезнь) заболевания, составляют группу риска по возможности возникновения патологии эндометрия Соответственно, они нуждаются в проведении необходимых клинико-лабораторных обследований

2 При выявлении патологических процессов эндометрия (железистой гиперплазии, полипов, атипической гиперплазии) с учетом данных УЗИ, ТВУЗИ, ДП, гистероскопии и гистологии женщинам показано проведение соответствующего лечения

2 1 при железистой гиперплазии эндометрия, размерах матки до 8 - 10 недель беременности целесообразно назначение гормонотерапии (женщинам репродуктивного возраста - эстроген-гестагены, антиэстрогены, гестагены, прогестагены перименопаузального возраста - антиэстрогены, гестагены, прогестагены пролонгированного действия), при рецидивах железистой гиперплации эндометрия показана резекция (аблация) эндометрия, а при неэффективности аблации эндометрия, а также при сочетании железистой гиперплазии эндометрия и размерах матки более 10 недель беременности показана гистерэктомия,

2 2 при полипах эндометрия (железистых и железисто-фиброзных на фоне гиперплазии) после гистероскопической полипэктомии женщинам репродуктивного и перименопаузального возрастов необходимо назначение гестагенов, прогестагенов, при рецидивирующих полипах эндометрия тактика лечения зависит от гистологической формы опухоли, возраста пациентки, сопутствующей гинекологическои патологии (миома матки, аденомиоз), способами выбора являются гормонотерапия, электрохирургический метод , гистерэктомия,

2 3 при атипической гиперплазии эндометрия женщинам репродуктивного и перименопаузального возрастов, размерах матки до 8 - 10 недель беременности назначаются прогестагены, агонисты ГнРГ, а при рецидиве заболевания после гормонального лечения, а также сочетании атипической гиперплазии эндометрия и размеров матки более 10 недель беременности показана гистерэктомия,

2 4 при диагностировании рака эндометрия в плане комбинированного или комплексного лечения необходима гистерэктомия с последующей лучевой, гормональной терапией (в зависимости от стадии заболевания, гистологической формы опухоли, возраста больной, сопутствующей экстрагенитальной патологии)

3 Учитывая многофакторность рака эндометрия и роль генетических факторов в данной

патологии, для оценки риска развития заболевания необходимо определять генотипы по локусам СУР1А1, ОЗТМ1, С5ТР1 При выявлении у женщины мутации генов СУР1А1 и С5ТР1 в гомо- или гетерозиготном состояниях, а также делеции гена 08ТМ1 в гомозиготном состоянии прогнозируют повышенный риск развития рака эндометрия

4 Хемилюминесценция гомогенатов ткани эндометрия при атипической гиперплазии и раке с определением светосуммы и антиокислительной активности по отношению к нормальному эндометрию свидетельствует о патологическом процессе и может являться дополнительным методом диагностики предрака и рака эндометрия

5 Выделение факторов, влияющих на лечение больных раком эндометрия, в кластеры дает возможность определить их значимость и математический прогноз на отдаленные рез>льтаты (выживаемость)

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ 1 Кулавский, В А Рак тела матки (эпидемиология, диагностика, клиника и лечение) /В А Кулавскии, В А Пушкарев // Онкологический скрининг, канцерогенез и рашше ста-дип рака в практике гинеколога сб науч тр Пленума межведомственною научного совс-

1 а по акушерству и гинекологии РАМН - Ижевск, 2000 - С 145-148

2 Пушкарев, В А Эпидемиология и диагностика предрака и рака эндометрия / В А Пушкарев, И Р Рахмагуллина//Здравоохр Башкортостана -2001 -№8 - С 64

3 Мухамедзянов, РИ Профилактика и лечение некоторых инфекциошю-воспалительных заболеваний в гинекологии препаратами зверобоя / Р И Мухамедзянов, Р II Файзуллина, В А Пушкарев // Разработка и внедрение новых методов и средств традиционной медицины -М,2001 -Т 2 - С 119-120

4 Насырова, С Ф Рак шеики матки у нерожавших женщин / С Ф Насырова, В А Пушкарев // Материалы Российского конгресса «Геннтальные инфекции и паю югия шеики ма!ки» - М , 2001 - С 56

5 Кулавсмш, В А Рецидивирующие гиперпластические процессы эндомефия у женщин в перименопаузе / В А Кулавский, Е А Федорова, Е В Кулавский, В А Пушкарев // Материалы IV Российского форума "Мать и дитя" - М , 2002 —1 2 - С 206-207

6 Пушкарев В А Рак тела матки у женщин репродуктивного возраста / В А Пушкарев // Материалы седьмой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана - Уфа 2003

- С 38-42

7 Пушкарев, В А Клиннко-диагностическнс аспекты рака тела матки у женщин репэо-дукгивною возраста / В А Пушкарев, В А Кулавский // Вестник перинагологии, акушерства и гинекологии - Красноярск, 2003 -Выи 10 - С 471-479

S Кулавский, В А Физиология и патология эндометрия / В А Кулавскии, В А Пушка рев Е В Кулавский - Уфа РА «Информрсклама», 2003 - 194 с

9 Рачмалуллина И Р Влияние социально-гигиенических факторов на уровень диагностики новообразовании органов женской репродуктивной системы /ИР Рахмагуллина, В А Пушкарев, РШ Ишмуратова//Здравоохр Башкортостана -2004 -№2 - С S9-91

10 Рачмалуллина, ИР Комплексная оценка риск-факгоров, определяющих позднюю диагностику новообразований органов женской репродуктивной системы /ИР Рахча1улли-на, В А Пушкарев, Р III Ишмуратова//Здравоохр Башкортостана -2004 - №2 - С 9192

11 Рахматуллина, И Р Роль медицинских и психосоциальных факторов в поздней диагностике новообразований органов женской репродуктивной системы /ИР PaxMaiy пина, В А Пушкарев, Р Ш Ишмуратова // Здравоохр Башкортостана - 2004 - № 2 - С 92-94

12 Пушкарев, В А Клинико-морфологические особенности рака тела матки у женщин с экстрагеиигальнои патологией / В А Пушкарев, В А Кулавскии, Н В Кудашкипа // Технические и естественные науки проблемы, теория, эксперимент межвуз сб науч трудов

- Саранск, 2004 - С 131-134

13 Кудашкина, Н В Возможность использования гиперецина из зверобоя продырявленного для применения в комплексной терапии гинекологических заболевании / II В Кудашкина, В А Пушкарев, Р Р Файзуллина // Технические и естественные науки проблемы, теория, эксперимент межвуз сб науч трудов - Саранск, 2004 - С 136-137

14 Кулавский, В А Опухоли матки / В А Кулавский, В А Пушкарев, Е В Кулавский -Уфа РА «Информреклама», 2004 -383 с

15 Пушкарев, В А Клинико-морфологические аспекты рака тела матки / В А П}шкарев // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии - Красноярск, 2004 - Вып 11 - С 453-457

16 Пушкарев, В А Рак органов репродуктивной системы у женщин (этиология, заболеваемость, профилактика) информ -метод письмо / В А Пушкарев, А А Афанасьев, Г А Минакова, В Н Ручкин - Уфа, 2004 -31 с

17 Пушкарев, В А Рак тела матки (эпидемиология, заболеваемость, профилактика) / В А Пушкарев II Научный прорыв -2004 сб науч тр конф молодых ученых РБ - Уфа 2004 -С 53-54

18 Файзуллина, Р Р Противомикробная активность экстракционного препарата из травы зверобоя продырявленного / Р Р Файзуллина, В А Пушкарев, Н В Кудашкина, Р М Мухамедзянов, Т И Плеханова // Дни Российского онкологического научного центра им Н Н Блохина в Самарской области матер конф - Самара, 2005 - С 234-236

19 Пушкарев, BAO возможности создания растительного сбора в комплексном лечении рака эндометрия / В А Пушкарев, Н В Кудашкина, В Н Ручкин, И Р Рахматуллина // Совершенствование онкологической помощи населению на основе новейших технологий диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразований материалы XVII Свердловской областной конференции онкологов, посвященной 75-летию онкологической службы Свердловской области / Под ред проф С А Берзина - Екатеринбург, 2005 - С 360-361

20 Пушкарев, В А Особенности клинико-морфологических факторов и состояние гипо-физарно-яичниковой системы у женщин репродуктивного возраста, больных железистой гиперплазией и раком эндометрия / В А Пушкарев, Башкирский медицинский университет - Уфа, 2005 - 8с - Деп в ГЦНМБ 17 05 05, № Д-27599

21 Пушкарев, В А Медико-социальные и клинико-морфологические аспекты женщин, больных раком тела матки / В А Пушкарев, Башкирский медицинский университет -Уфа, 2005 - 8с - Деп в ГЦНМБ 17 05 05, № Д-27600

22 Пушкарев, В А Метод фитопрофилактики гнойно-септических осложнений (культи-тов) женских половых органов после операции экстирпации матки (пангистерэктомии) / В А Пушкарев, В А Кулавский, Д Т Гашимова, Н В Кудашкина, Р Ф Низамутдинов // Мать и Дитя в Кузбассе - 2005 - № 1 - С 147-152

23 Пушкарев, В А Клинико-морфологическая характеристика женщин, больных редкими формами рака тела матки / В А Пушкарев // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии - Красноярск, 2005 - Вып 12 - С 438-445

24 Пушкарев, В А Редкие формы рака эндометрия сравнительная характеристика медико-социальных факторов у женщин / В А Пушкарев // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» - М , 2005 - С 491-492

25 Пушкарев, В А Гормональные факторы в генезе атипической гиперплазии и рака эндометрия в постменопаузе / В А Пушкарев, Ш X Ганцев, В Н Ручкин // Рос онкологический журнал - 2005 - № 6 - С 39-43

26 Пушкарев, В А Особенности распространенности рака тела матки на территории г Уфы / В А Пушкарев, Д Е Емельянов, Г Е Ефимов, Т В Кайданек, В Н Ручкин,

А С Воробьев, В Б Шаманский, И Л Угарова, Н В Кудашкина // Вопросы онкологии -2005 - № б - С 659-661

27 Пушкарев, В А Коакспл в структуре комплексного подхода к терапии пациенток репродуктивного возраста, страдающих раком тела матки, имеющих аффективные расстройства / В А Пушкарев, В Л Юлдашев // Тюменский медицинский журнал - 2005 - № 2 - С 30-32

28 Пушкарев, В А Заболеваемость злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы у женщин в Республике Башкортостан / В А Пушкарев // Академический журнал Западной Сибири - 2005 - № 3 - С 34-39

29 Пушкарев, В А Профилактика гнойно-септических осложнений (культитов) после операции экстирпации матки (пангистерэктомии) / В А Пушкарев, В А Кулавскип Н В Кудашкина // Вестник Оренбургского государственного университета - 2005 - № 5 -С 132-135

30 Пушкарев, В А Состояние гипофизарно-яичниковой системы у женщин, болеющих раком эндометрия, в постменопаузе / В А П>шкарев // Казанский медицинский журнал -2005 - № 6 - С 483-486

31 Пушкарев, В А Некоторые факторы риска у больных с патологией эндометрия / В А Пушкарев // Материалы девятой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана -Уфа, 2005 - С 17

32 Пушкарев, В А Морфологические и ультразвуковые параллели различных вариантов патологии эндометрия / В А Пушкарев, Р Г Валеев // Научный прорыв -2005 сб науч тр конф молодых ученых - Уфа, 2005 - С 15-16

33 Пушкарев, В А Медико-социальная характеристика женщин, больных раком тела матки / В А Пушкарев II Казанский медицинский журнал - 2006 - № 5 - 388-390 с

34 Пушкарев, В А Клинические проявления и факторы риска у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия / В А Пушкарев // Нижегородский медицинскии журнал -2005 -№4 - С 12-16

35 Пушкарев, В А Клинико-психопатологическая оценка депрессивных расстройств у женщин, страдающих раком тела матки / В А Пушкарев, Ш X Ганцев, В Л Юлдашев, ВН Ручкин//Тюменский медицинский журнал -2005 -№4 - С 11-13

36 Пушкарев, В А Морфологические варианты у женщин, больных раком тела матки, в различных возрастных группах / В А Пушкарев, Щ М Хуснутдинов // Тюменский медицинский журнал - 2005 - № 4 - С 28-29

37 Пушкарев, В А Консервативная терапия ранних и поздних лучевых циститов / В А Пушкарев, Ф Ф Муфазалов, Н Г Валиева, 3 А Гареева // Здравоохр Башкортостана -2005 - № 2 - С 91-94

38 Ганцев, Ш X Заболевания шейки матки / Ш X Ганцев, Р В Орлова, И Р Рахматулли-на, В А Пушкарев, Ч X Валиахметова, Н Г Валиева, А Ф Мансурова // Башкортостан -Уфа, 2005 - 144с

39 Пушкарев, В А Аффективные и личностные расстройства у пациенток, страдающих раком тела матки / В А Пушкарев, В А Кулавский, Ш X Ганцев, В X Юлдашев, В Н Ручкин//Медицина в Кузбассе -2006 -№2 - С 169-171

40 Кудашкина, Н В Изучение эфирного масла из травы зверобоя продырявленного, произрастающего на территории Башкортостана / Н В Кудашкина, Р Р Файзултина, В А

Пушкарев, РМ Мухмаедзянов//Вестник новых медицинских технологий -2006 -№1 -С 31-34

41 Пушкарев, В А Особенности проявления заболеваемости и смертности от рака тела матки в г Уфе в условиях многолетнего наблюдения / В А Пушкарев, Д Е Емельянов, Г Е Ефимов, Т В Кайданек, В Н Ручкин, А С Воробьев // Сибирский медицинский журнал -2006 - № 1 - С 31-34

42 Пушкарев, В А Медико-социальные факторы запущенности при злокачественных новообразованиях органов репродуктивной системы у женщин / В А Пушкарев, Ш X Ганцев, В Н Ручкин//Нижегородский медицинский журнал -2006 - №1 - С 80-84

43 Пушкарев, В А Применение эхографии в дифференциальной диагностике патологических процессов эндометрия у женщин в пери- и постменопаузе / В А Пушкарев Р Г Валеев//Вестник новых медицинских технологий -2006 -№ 1 - С 128-129

44 Кулавский, В А Клинико-морфологические особенности у больных с метастазами рака тела матки / В А Кулавский, Ш X Ганцев, В А Пушкарев // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов - 2006 - № 2 - С 37-39

45 Пушкарев, В А Клинико-морфологическая характеристика опухолей у больных с рецидивами рака тела матки / В А Пушкарев // Российский вестник акушера-гинеколога -2006 - № 4 - С 45-48

46 Пушкарев, В А Онкоэпидемиологическая ситуация по раку тела матки на экологически неблагоприятной территории / В А Пушкарев, Д Е Емельянов, Г Е Ефимов, Т В Кайданек, В Н Ручкин, А С Воробьев // Здравоохр Рос Федерации - 2006 - № 5 - С 51-53

47 Кулавский, В А Физиология и патология репродуктивной системы женщины / В А Кулавский, В А Пушкарев, Е В Кулавский - Уфа РА «Информреклама», 2006 - 288 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон

ГПЭ - гиперпластический процесс эндометрия

ГС - гистероскопия

ДМПА - Депо-медроксипрогестерона ацетат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДП - допплерометрия

ЖГЭ - железистая гиперплазия эндометрия

ИМТ - индекс массы тела

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПГ - прогестерон

ПРЛ - пролактин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РЭ - рак эндометрия

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

ТВУЗИ - трансвагинальное ультразвуковое исследование

ТТГ - тиреотропный гормон

Т4 - тироксин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХЛ - хемилюминесценция

Э2 - эстрадиол

CYP1AI - цитохром Р-4501А1

GSTM1 - глутатион S-трансфераза Ml

GSTP1 - глутатион S-трансфераза Р1

- критерий Фишера

N - объем выборки

ПУШКАРЕВ ВАСИЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И РАК ЭНДОМЕТРИЯ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 21 05 2007г Формат 60x84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная Уел печ л 2,75 Уч -изд л 2,55 Тираж 100, заказ 225 Отпечатано в типографии ОАО «УМПО», г Уфа, ул Ферина, 2

Оглавление диссертации Пушкарев, Василий Александрович :: 2007 :: Челябинск

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И

РАК ЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Гиперпластические процессы эндометрия.

1.1.1. Гиперпластические процессы эндометрия (этиология, патогенез, диагностика).

1.1.2. Клшшко-морфологические аспекты у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

1.1.3.Лечение больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

1.2. Рак эндометрия.

1.2.1. Заболеваемость и смертность от рака эндометрия.

1.2.2. Диагностика рака эндометрия.

1.2.3. Клинико-морфологические, генетические и психоэмоциональные аспекты у больных раком эндометрия.,.

1.2.4. Принципы лечения больных раком эндометрия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинико - статистические исследования.

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3. Эхография органов малого таза.

2.4. Эндоскопический метод исследования (гистероскопия).

2.5. Магнитно-резонансная томография.

2.6. Молекулярно-генетические исследования.

2.7. Гормональные методы исследования.

2.8. Хемилюминесценция и определение антиокислительной активности эндометрия.

2.9. Бактериологические исследования.

2.10. Гистологические исследования.

2.11. Изучение депрессивных расстройств.

2.12. Статистические методы.

ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ

С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ.

3.1. Диагностика, клиника и лечение больных с железистой гиперплазией эндометрия.

3.2. Диагностика, клиника и лечение больных с полипами эндометрия.

3.3.Диагностика, клиника и лечение больных атипической гиперплазией эндометрия.

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ.

4.1. Заболеваемость и смертность от рака эндометрия.

4.2. Клиническая характеристика больных раком эндометрия и современные методы диагностики.

ГЛАВА 5. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ

КСЕНОБИОТИКОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ.

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ И

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6.1. Выживаемость больных раком эндометрия в зависимости от методов лечения.

6.2. Классификация и анализ факторов, влияющих на лечение больных раком эндометрия и отдаленные результаты.

ГЛАВА 7. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГИПОФИЗАРНО-ЯИЧНИКОВО-ТИРЕОИДНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ

АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ И РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Пушкарев, Василий Александрович, автореферат

Актуальность проблемы. В течение последних двух десятилетий в России, как и в большинстве стран мира, отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты гормонозависимых опухолей, и в первую очередь это относится к гиперпластическим процессам и раку эндометрия (РЭ). Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), предраковые состояния и рак эндометрия чаще всего встречаются у социально активной группы женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов [79, 118, 205, 218, 227, 301].

У большинства больных патологические процессы эндометрия развиваются на фоне предшествующих эндокринно-обменных нарушений. Эти нарушения, отмечаемые у больных с различной частотой, образуют клинический синдром, который имеет единый механизм возрастных нарушений гипоталами-ческой регуляции, свойственных нормальному старению и некоторым опухолевым процессам [29, 48, 211, 382].

Одним из основных факторов успешной профилактики РЭ является патогенетически обоснованное ведение больных с гиперпластическими и предраковыми изменениями эндометрия, риск развития раковой трансформации на их фоне достигает 23-57 %. Особую значимость эта проблема приобретает у молодых женщин, когда стоит вопрос не только о сохранении здоровья, но и о восстановлении репродуктивной функции. Среди факторов, способствующих возникновению гиперпластических процессов эндометрия, ведущая роль отводится гиперэстрогении [35, 166, 221, 388].

Известно, что риск развития пролиферативных процессов эндометрия значительно возрастает на фоне ожирения, сахарного диабета, синдрома поли-кистозных яичников, при которых наблюдаются схожие метаболические нарушения, такие как инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, роль которых в стимуляции клеточной пролиферации окончательно не определена [65,228, 437].

Установлено, что в модуляции пролиферативной активности эндометрия помимо гормонов могут играть роль и другие биологически активные соединения, осуществляющие аутопаракринную регуляцию клеточного роста, такие как полипептидные факторы роста и цитокины, тесно связанные с иммунной системой [30, 191, 289]. Немаловажную роль в патогенезе ГПЭ и РЭ играет генетическая предрасположенность [23].

Несмотря на то, что в последние годы отмечается повышенный интерес к проблеме РЭ, вопросам морфо- и патогенеза, имеет место заметное отставание в диагностике, лечении и профилактике этого заболевания. До настоящего времени не решен ряд медико-организационных вопросов, касающихся обследования женщин групп высокого риска по развитию гиперпластических процессов и т рака эндометрия, объемов диагностических исследований при проведении профилактических осмотров и осуществлении диспансерного наблюдения, выбора эффективных скрининговых методов диагностики и профилактики [139, 167, 223, 225, 238, 264, 293].

Несвоевременная или неточная диагностика внутриматочной патологии не всегда приводит к правильному выбору метода лечения, многолетней лекарственной терапии, неоправданному количеству инвазивных вмешательств и большому количеству радикальных травматических операций.

При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам РЭ, отсутствуют работы, отражающие оценку состояния этой проблемы на региональном уровне и открывающие пути ее решения с медицинских и организационных позиций.

Цель исследования

Оптимизация тактики ведения женщин с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на основе разработки алгоритма диагностики, лечения и прогнозирования исходов терапии указанной патологии с использованием современных медицинских технологий.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-морфологические особенности и факторы риска у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.

2. Проанализировать динамику заболеваемости, смертности от рака эндометрия в зависимости от кпинико-морфологических особенностей и методов лечения; с помощью многофакторного анализа определить наиболее значимые факторы, влияющие на выживаемость больных раком эндометрия.

3. Определить значимость генетических факторов риска развития РЭ на основе изучения полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков.

4. Оценить эффективность и возможности трансабдоминального и трансвагинального ультразвуковых методов исследования, допплерометрии, магнитно-резонансной томографии, гистероскопии, хемилюминесценции в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрии, а также значимость консервативных и электрохирургических гистероскопических методов лечения при гиперпластических процессах эндометрия.

5. Уточнить особенности функционального состояния гипофизарно-яичниково-тиреоидной системы при атипической гиперплазии эндометрия и раке эндометрия.

6. На основании многофакторного анализа разработать подходы к оптимизации методов диагностики, лечения и реабилитации больных предраковыми заболеваниями и раком эндометрия с использованием новых технологий.

Научная новизна

На большом клиническом материале проведен комплексный анализ проблемы значимости медико-социальных (социально-демографическая и социально-гигиеническая характеристика семьи, род занятий и условия производственной среды, образ и условия жизни, медицинская активность женщины в отношении репродуктивного здоровья), клинико-морфологических (акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные гинекологические и экстрагениталь-ные заболевания, операции, гистологическое строение опухоли), генетических, эндокринных факторов при гиперпластических процессах и раке эндометрия.

Определены критерии консервативных и электрохирургических методов лечения гиперпластических процессов эндометрия, значимость этих методов при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия, изучены отдаленные результаты лечения. На основании сопоставления результатов гистологической характеристики патологии эндометрия и данных ультразвукового исследования (УЗИ), трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУЗИ), допплерометрии (ДГТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) показана высокая эффективность этих методов в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия. Уточнены особенности функционального состояния гипофизарно-яичниково-тиреоидной системы на основании определения уровней гормонов передней доли гипофиза (лютешшзирующего гормона - ЛГ, фолликулостимулирующего гормона - ФСГ, пролактина - ПРЛ) и периферических желез: яичников (эстрадиола - Э2, прогестерона - ПГ), щитовидной железы (тироксина - Т4, тиреотропного гормона - ТТГ).

Впервые изучена роль полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков при развитии рака эндометрия. Исследована значимость генотипов по генам цитохрома Р-4501А1 (CYP1A1), глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1), глута-тион S-трансферазы PI (GSTP1). Для больных раком эндометрия определены генотипы, дана их характеристика с клиническими формами заболевания, выявлены комбинации генотипов повышенного риска развития рака эндометрия.

Данные хемилюминесценции (ХЛ) свидетельствуют о том, что развитие опухоли эндометрия увеличивает образование активных форм кислорода в го-могенате ткани эндометрия.

Выявлена зависимость, уровни значимости различных факторов, влияющих на выживаемость больных раком эндометрия с помощью кластерного и корреляционного анализов. Многофакторный анализ с применением специальных математических методов выявил ряд признаков, влияющих на отдаленные результаты лечения данного контингента больных (возраст, степень дифферен-цировки опухоли, стадия заболевания, методы лечения).

На основании комплексных исследований выявлены ведущие факторы риска развития патологии эндометрия, частота и структура гиперпластических процессов и рака эндометрия.

Предложен и внедрен в клиническую практику диагностический и лечебный алгоритм при патологических процессах эндометрия на основе сравнительного анализа различных методов исследования состояния эндометрия, эндокринного статуса с учетом диагностической значимости перечисленных методов в целом и каждого в отдельности.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования обоснованы и сформулированы рекомендации наиболее оптимального ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Сформулированные показания для проведения гормонального и хирургического вмешательства при гистероскопии способствуют дифференцированному решению вопросов лечения гиперпластических процессов эндометрия с возможностью сохранения репродуктивного здоровья женщин. Показана необходимость включения в обследование больных с гиперпластическими процессами эндометрия определение гормонов гипофиза, яичников, щитовидной железы. Результаты работы доказывают целесообразность учета метаболических особенностей организма 'больных при проведении гормонального лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Выявлены комбинации генотипов повышенного риска развития рака эндометрия (мутантные варианты генов СУР1А1, С8ТМ1, С8ТР1).

При патологических процессах эндометрия увеличивается образование активных форм кислорода в гомогенате эндометрия и одновременно снижается его антиокислительная активность, что может служить дополнительным диагностическим критерием в клинической практике.

Применение современных специальных методов математической обработки материала и изучение многофакторного анализа данных позволяют выявить ряд прогностических признаков, влияющих на отдаленные результаты лечения и выработать практические рекомендации по выбору наиболее эффективных методов лечения больных раком эндометрия.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При изучении особенностей клинического течения гиперпластических процессов и рака эндометрия установлено, что чаще патологические процессы эндометрия развиваются у женщин с высоким удельным весом сопутствующих экстрагенитальных и перенесенных гинекологических заболеваний в пре- и постменопаузе.

2. При ведении больных с гиперпластическими процессами эндометрия необходимо комплексное лечение, включающее гормонотерапию с учетом метаболических нарушений. При рецидивировании гиперпластических процессов эндометрия показаны эндоскопические методы хирургических операций на матке (как механические, так и электрохирургические).

3. Метод кластерного анализа дает возможность выявить различные параметры, влияющие на выживаемость (возраст, стадии заболевания, гистологическую структуру опухоли, сопутствующие онкозаболевания, методы лечения), что позволяет прогнозировать течение болезни, отдаленные результаты и ее рецидивы.

4. Мутантные варианты генов СУР1А1, 08ТМ1, 08ТР1 являются генотипами повышенного риска развития рака эндометрия.

5. Методы исследования — ультразвуковое, трансвагинальное ультразвуковое, допплерометрия, магнитно-резонансная томография, гистероскопия, хе-милюминесценция являются объективными в диагностике больных с гиперпластическими процессами эндометрия и раком эндометрия и в выборе оптимальных методов лечения, включая эндоскопические.

6. Гиперпластические процессы и рак эндометрия возникают в условиях гормонального дисбаланса, в частности при нарушении гипофизарно- яичнико-во-тиреоидной системы.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений Республиканского клинического онкологического диспансера (Республика Башкортостан), Челябинского областного онкологического диспансера, Южно-Казахстанского областного онкологического диспансера (Чимкент), гинекологических отделений Туймазинской и Кумертауской ЦРБ, городов Стерлитамака, Салавата, а также в учебный процесс на кафедрах онкологии, акушерства и гинекологии института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета; на кафедрах онкологии, акушерства и гинекологии Южно-Казахстанской государственной медицинской академии (Чимкент).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текстовая часть иллюстрирована 50 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель включает 264 отечественных и 219 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника, диагностика, лечение)"

238 ВЫВОДЫ

1. Основными клиническими проявлениями гиперпластических процессов эндометрия при железистой гиперплазии являются ациклические кровянистые выделения (41,9%), при полипах - кровотечения в пери- и постменопаузе (43,3%), при атипической гиперплазии - кровянистые выделения в межменструальном периоде (36,9%). Наиболее значимыми факторами риска развития гиперпластических процессов эндометрия являются: возраст старше 42 лет, гинекологические заболевания (миома матки - у 26,7%, воспалительные процессы - у 14,3%, нарушения менструальной функции - у 10,5%, бесплодие - у 7,6%), сопутствующие экстрагенитальные заболевания (ожирение - у 30,5%, гипертоническая болезнь — у 10,5% и сахарный диабет - у 7,6%).

2. Материалы популяционного канцеррегистра Республики Башкортостан свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости раком эндометрия. Показатели смертности имеют свои особенности в зависимости от возраста больных. Так, пик смертности приходится на возраст 70 лет и старше (40,9 ± 3,5 °/оооо)

При определении зависимости различных факторов, влияющих на отдалённые результаты лечения больных раком эндометрия, выделены два кластера (в первый включены возраст, методы лечения, длительность болезни, сопутствующие онкологические заболевания; во второй — гистологическая форма опухоли, стадия, метастазы и рецидивы заболевания). Результаты корреляционного анализа констатируют уменьшение продолжительности жизни с увеличением возраста больных, уменьшением степени дифференцировки опухоли, возрастанием стадии заболевания.

3. Установлено, что мутантные аллели генов СУР1А1 и 08ТР1 в гомозиготном и гетерозиготном состояниях, а также делеция гена СБТШ в гомозиготном состоянии чаще встречаются среди больных раком эндометрия.

4. Комплексное использование клинико-лабораторных, инструментальных методов (трансабдоминального и трансвагинального ультразвуковых исследований, допплерометрии, гистероскопии) позволяет выбрать оптимальные методы диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, включая эндоскопические, что существенно снижает риск рецидива этой патологии. Развитие опухоли эндометрия увеличивает образование активных форм кислорода в гомогенате его ткани, и одновременно снижается антиокислительная активность.

5. У больных раком эндометрия отмечены достоверные различия в показателях уровней гормонов передней доли гипофиза (ЛГ), периферических эндокринных желез - яичников (Э2, ПГ) и щитовидной железы (Т4). У больных раком и атипической гиперплазией эндометрия сохраняется определенная регулирующая взаимосвязи в системе гипофиз - яичники в виде тормозящего влияния половых гормонов на секреторную деятельность гипофиза. Высокое относительное и абсолютное преобладание эстрогенов в сыворотке крови у больных раком эндометрия коррелирует с патологическими изменениями эндометрия.

6. Предложенный алгоритм диагностики и лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия и раком эндометрия показал высокую эффективность гормонотерапии при железистой гиперплазии эндометрия и размерах матки до 8- 10 недель беременности в репродуктивном возрасте у 70,5 %, в перименопаузе - у 68,2 %, а также резекции (аблации) эндометрия - у 90,6 %; гормонотерапии при полипах эндометрия и размерах матки до 8 - 10 недель беременности в репродуктивном и перименопаузальном возрастах - у 80,0 %, гистероскопической полипэктомии в постменопаузе - у 85,7 %; гормонотерапии при атипической гиперплазии эндометрия и размерах матки до 8 -10 недель беременности в репродуктивном и перименопаузальном возрастах - у 70 % - 90 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины, имеющие в анамнезе гинекологические (хронический саль-пингоофорит, миому матки, нарушения менструального цикла, бесплодие) и экстрагенитальные (сахарный диабет, ожирение,- гипертоническую болезнь) заболевания, составляют группу риска по возможности возникновения патологии эндометрия. Соответственно, они нуждаются в проведении необходимых кли-нико-лабораторных обследований.

2. При выявлении патологических процессов эндометрия (железистой гиперплазии, полипов, атипической гиперплазии) с учетом данных УЗИ, ТВУЗИ, ДП, гистероскопии и гистологии женщинам показано проведение соответствующего лечения:

2.1 при железистой гиперплазии эндометрия, размерах матки до 8 - 10 недель беременности целесообразно назначение гормонотерапии (женщинам репродуктивного возраста - эстроген-гестагены, антиэстрогены, гестагены, про-гестагены; перименопаузального возраста - антнэстрогены, гестагены, прогес-тагены пролонгированного действия); при рецидивах железистой гиперплации эндометрия показана резекция (аблация) эндометрия, а при неэффективности аблации эндометрия, а также при сочетании железистой гиперплазии эндометрия и размерах матки более 10 недель беременности показана гистерэктомия;

2.2 при полипах эндометрия (железистых и железисто-фиброзных) после гистероскопической полипэктомии женщинам репродуктивного и перименопаузального возрастов необходимо назначение гестагенов, прогестагенов, при рецидивирующих полипах эндометрия тактика лечения зависит от гистологической формы опухоли, возраста пациентки, сопутствующей гинекологической патологии (миома матки, аденомиоз), методами выбора являются гормонотерапия, электрохирургический метод, гистерэктомия;

2.3 при атипической гиперплазии эндометрия женщинам репродуктивного и перименопаузального возрастов, размерах матки до 8 - 10 недель беременности назначаются прогестагены, агонисты ГнРГ, а при рецидиве заболевания после гормонального лечения, а также сочетании атипической гиперплазии эндометрия и размеров матки более 10 недель беременности показана гистерэктомия;

2.4 при диагностировании рака эндометрия в плане комбинированного или комплексного лечения необходима гистерэктомия с последующей лучевой, гормональной терапией (в зависимости от стадии заболевания, гистологической фор» мы опухоли, возраста больной, сопутствующей экстрагенитальной патологии).

3. Учитывая многофакторность рака эндометрия и роль генетических факторов в данной патологии, для оценки риска развития заболевания необходимо определять генотипы по локусам СУР1А1, С8ТМ1, 08ТР1. При выявлении у женщины мутаций генов СУР1А1 и 08ТР1 в гомо- или гетерозиготном состояниях, а также делеции гена в8ТМ1 в гомозиготном состоянии прогнозируется повышенный риск развития рака эндометрия.

4. Хемилюминесценция гомогенатов ткани эндометрия при атипической гиперплазии и раке с определением светосуммы и антиокислительной активности по отношению к нормальному эндометрию свидетельствует о патологическом процессе и может являться дополнительным методом диагностики предрака и рака эндометрия.

5. Выделение факторов, влияющих на лечение больных раком эндометрия, в кластеры даёт возможность определить их значимость и математический прогноз на отдалённые результаты (выживаемость).

242

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Пушкарев, Василий Александрович

1. Абу Шарах Сапем Махмуд. Рак эндометрия: патогенез метаболических и функциональных расстройств, патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 2004. - 27 с.

2. Адамян, Л.В. Генетические аспекты гинекологических заболеваний / Л.В. Адамян, В.А. Спицын, E.H. Андреева. М.: Медицина, 1999. - 273 с.

3. Адамян, Л.В. Гиперпластические процессы и рак эндометрия у больных с гормонопродуцирующими опухолями яичников / Л.В. Адамян // Вопр. онкологии. 1991.-Т. 37, № 1. - С. 48 - 51.

4. Айламазян, Э.К. Молекулярная медицина новое направление в акушерстве и гинекологии / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 4. - С. 9-14.

5. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых стран СНГ в 1992 г. / Е.М. Аксель, В.В. Двойрин, H.H. Трапезников. М., 1994. - 252 с.

6. Активность Ca /Mg зависимой эндонуклеазы как биологического маркера апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, М.М. Дементьева и др. // Акушерство и гинекология. -2000. -№ 1.-С. 41-45.

7. Активность ароматазы, тканевое • содержание эстрогенов и особенности течения рака эндометрия / Л.М. Берштейн, А.Е. Чернобровкина, В.Б. Гамаюнова и др. // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 1. - С. 55-59.

8. Акуленко, Л. В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) / Л.В. Акуленко // Проблемы репродукции.2004.-Т. 10, №6.- С. 20-27.

9. Акуленко, JI.B. Современные взгляды на этиопатогенез и профилактику семейного рака органов женской репродуктивной системы (обзор литературы) / J1.B. Акуленко, Н.В. Шабалина, И.Б. Манухин // Пробл. репродукции. 2000. - Т. 6, № 1. - С. 14-19.

10. Альтернативное решение вопроса о ведении больных с сочетанной доброкачественной патологией эндо- и миометрия / Е.М. Вихляева, JI.B. Адамян, Е.В. Уварова и др. // Акушерство и гинекология. 1990. - № 8. - С. 45-48.

11. Анализ полиморфизма гена глутатион S-трансферазы М1 в популяциях Волго-Уральского региона / Ю.В. Вахитова, З.М. Султанаева, Т.В. Викторова, А.Р. Бикмаева // Генетика. 2001. - Т. 37, № 2. - С. 268-270.

12. Анисимов, В.Н. Старение и канцерогенез: роль генетических и канцерогенных факторов / В.Н. Анисимов // Вопр. онкологии. 2005. - Т. 51, № 1.-С.4-5.

13. Аничков, Н.М. Биологические и кпинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей / Н.М. Аничков // Мед. академ. журнал. 2003. -№ 1- С. 3-12.

14. Аничков, Н.М. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты) / Н.М. Аничков, И.М. Кветной, С.С. Коновалов. М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2004. - 216 с.

15. Антонова, И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в период перименопаузы: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 20 с.

16. Афонин, Г.Б. Клинические аспекты применения хемилюминесцентного анализа / Г.Б. Афонин, В.К. Мойданник // Врачеб. дело.- 1990.-№9.-С. 73-76.

17. Ашмарин, И.Т. Элементы патологической физиологии и биохимии. -М.: изд-во МГУ, 1992. 361 с.

18. Ашрафян, J1.A. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы / JI.A. Ашрафян, Е.Г. Новикова // Журн. акушерства и жен. болезней. 2001. - № 1. -С. 27-33.

19. Барабой, В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. Киев: Чернобыльинтеринформ, 1997.-413 с.

20. Баранов, B.C. Молекулярная медицина новое направление в диагностике, профилактике и в лечении наследственных и мультифакториальных болезней / B.C. Баранов, Э.К. Айламазян // Мед. академ. журнал. - 2001 .-№ 3. - С. 33-43.

21. Баранов, B.C. Экологическая генетика, репродуктивное здоровье и предиктивная медицина / B.C. Баранов // Журн. акушерства и жен. болезней. -2005. -№ 1.-С. 14-19.

22. Баринов, В.В. Рак тела матки (диагностика, лечение, факторы прогноза): автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1999. 48 с.

23. Баянова, JI.P. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997. - 19 с.

24. Березовская, Т.П. Магнитно-резонансная томография при опухолях матки и придатков / Т.П. Березовская, A.A. Дьячков, В.Н. Валькова. -Архангельск, 2002. 111 с.

25. Берека, Дж. Гинекология по Эмилю Новаку / Дж. Берека, И. Адаши, П. Хиллард. М.: Практика, 2002. - 892 с.

26. Берштейн, JI.M. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. СПб.: Наука, 2004. - 343 с.

27. Берштейн, JI.M. Полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и риск развития злокачественных опухолей / JI.M. Берштейн, E.H. Имянитов // Вопр. онкологии. 1999.- №3.- С. 213-218.

28. Берштейн, JI.M. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? / JI.M. Берштейн // Журн. практическая онкология. 2004. - № 1. — С. 1-7.

29. Бодюжевич, И.В. Абдоминальная гистерэктомия классический метод оперативного лечения миомы матки / И.В. Бодюжевич, М.Ю. Голубенко, Ж.А. Краснова // Вестн. морской медицины. - 2002. - Т. 2, № 10. - С. 33-27.

30. Бокина, Л.И. Рецидивы и метастазы рака тела матки (отдаленные результаты лечения и факторы прогноза): автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1998.-24 с.

31. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант,2002. 540 с.

32. Бохман, Я.В. Функциональная онкология / Я.В. Бохман, Е.М. Вихляева, A.C. Вишневский. М.: Медицина, 1992. - 326 с.

33. Бочкарева, Н.В. Патогенетическое обоснование использования ингибиторов ароматазы в лечении рака эндометрия / Н.В. Бочкарева, JLA. Коломнец, И.В. Кондакова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии.2003.-Т. 2, № 1.-С. 57-60.

34. Бочкарева, Н.В. Сочетание гиперплазии и рака эндометрия с миомой матки: роль половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизмаэстрогенов / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова // Вопр. онкологии. 2005. - Т. 51, № 4. - С. 427-433.

35. Бочков, Н.П. Клиническая генетика. 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 448 с.

36. Бреусенко, В.Г. Патология эндометрия в периоде постменопаузы (патогенез, клиника, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1989. - 41 с.

37. Васильева, Е.В. Особенности митотического режима серозной аденокарциномы тела матки / Е.В. Васильева, В.Л. Белянин // Вопр. онкологии.- 2005. Т. 51, № 2. - С. 206-210.

38. Викторова, Т.В. Взаимодействие генетических и внешнесредовых факторов в процессе развития хронических обструктивных болезней легких / Т.В. Викторова, Г.Ф. Корытина, Д.Г. Янбаева // Медицинская генетика. 2003.- Т.2, №2. С. 50-59.

39. Вихляева, Е.М. Молекулярно-генетические детерминаторы опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомой матки / Е.М. Вихляева // Вопр. онкологии. — 2001. Т. 47, № 2. — С. 200-204.

40. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Мед. информ. агентство, 2002. - 765 с.

41. Вихляева, Е.М. Тактика ведения больных с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде / Е.М. Вихляева, Н.П. Алексеева, Е.В. Уварова // Акушерство и гинекология. 1987. -№9.-С. 63-68.

42. Вишневская, Е. Е. Особенности клинического течения рака эндометрия у больных репродуктивного возраста с распространенными стадиями заболевания / Е.Е. Вишневская // Рос. онколог, журнал. 2005. - № 3. -С. 19-22.

43. Вишневская, Е.Е. Ошибки в онкогинекологической практике / Е.Е. Вишневская, Я.В. Бохман. Минск, 1994. - С. 24-76.

44. Вишневская, Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественныеопухоли женских половых органов. Минск: Вышэйшая школа, 2002. - 416 с.

45. Владимиров, Ю.А. Оценка антиокислителыюй и антирадикалыюй активности веществ и биологических объектов с помощью железоиндуцированной хемилюминесценции '/ Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев, Т.К. Азимбаев // Биофизика. 1992. - Т. 37, № 6. - С. 1041-1047.

46. Владимиров, Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. 1999. -№ 6. - С. 25-32.

47. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. 2000. - № 12. -С. 13-19.

48. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

49. Влияние тамоксифена на содержание цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухоли у больных раком тела матки / Е.В. Цырлина, Д.Ф. Софроний, В.М. Дильман и др. // Вопр. онкологии. -1989. № 6. - С. 675-679.

50. Внутренняя картина болезни и особенности психотерапевтической коррекции у больных раком молочной железы и тела матки / Б.Ю. Володин, С.С. Петров, Е.П. Куликов и др. // Рос. онкол. журнал. 2006. - № 1. - С. 38-40.

51. Внутриматочная патология в постменопаузе. Диагностика и лечение / В.Г. Бреусенко, Ю.А. Голова, J1.M. Каппушева и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. - С. 36-40.

52. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / J1.M. Каппушева, C.B. Комарова, З.А. Ибрагимова и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 6. - С. 37-42.

53. Гаврилов, A.C. Сочетание миомы матки и рака эндометрия в онкогинекологической практике / A.C. Гаврилов, Л.И. Мерекина, C.B. Семенкова // Сиб. мед. журнал. 2002. - № 4. - С. 34-35.

54. Гарин, A.M. Справочник практической химиотерапии опухолей / A.M. Гарин, A.B. Хлебнов. М., 1995. - 309 с.

55. Генетика в акушерстве и гинекологии / Дж.Л. Симпсон, М.С. Голбус, Э.О. Мартин, Г.Е. Сарто. М.: Медицина, 1985. - 352 с.

56. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

57. Гилязутдинов, И. А. Опухоли гормонально зависимых и гормонопродуцирующих органов / И.А. Гилязутдинов, Р.Ш. Хасанов. - М.: Медпресс-информ., 2004. - 455 с.

58. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2003. - 448 с.

59. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия / О.В. Макаров, П.В. Сергеев, E.H. Карева и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 3. - С. 32-36.

60. Гиперпластические процессы эндометрия: иммуногистохимическое исследование / Н.И. Кондриков, O.A. Могиревская, Л.Э. Завалишина // Материалы VI Росссийского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 380-381.

61. Гичев, Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека. -М.; Новосибирск, 2002. 229 с.

62. Гнездилов, A.B. Психология и психотерапия потерь. СПб.: Речь, 2002.- 161 с.

63. Горбунова, В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. -СПб., 1999.-213 с.

64. Гормонально-метаболические факторы, модифицирующие чувствительность больных раком тела матки к гормонотерапии / A.C. Вишневский, Ю.Ф. Бобров, Е.В. Цырлина и др. // Нейроэндокринная система, метаболизм, иммунитет и рак. М., 1992. - С. 82-91.

65. Гормональный баланс у больных с предраковыми процессами эндометрия в период постменопаузы / C.J1. Юровский, В.Г. Бреусенко, В.А. Беспавлова, В.А. Лунтовская // Акушерство и гинекология. 1983. - № 11. — С. 39-43.

66. Гормоноассоциированные генетические полиморфизмы при раке эндометрия / А.Ю. Ковалевский, Т.С. Зимарина, E.H. Имянитов, J1.M. Берштейн // Рос. онколог, журнал. 2005. - № 3. - С. 26-30.

67. Гормонотерапия рака эндометрия / Я.В. Бохман, Я. Бонтэ, A.C. Вишневский и др.. — СПб.: Гиппократ, 1992. 1'63 с.

68. Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 2001 году // Здравоохр. Рос. Федерации. 2003. - № 3. - С. 5-13.

69. Грищенко, Я.В. Отдаленные результаты гистерорезектоскопической аблации эндометрия при гиперплазии и полипах слизистой оболочки тела матки: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2005. 25с.

70. Давыдов, А.И. Возможности трехмерной трансвагинальной эхографии в диагностике патологии эндометрия / А.И. Давыдов, М.А.

71. Стрижакова, C.B. Вороной // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 366.

72. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. М., 2004. - 196 с.

73. Двойрин, В.В. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России / В.В. Двойрин, Е.М. Аксель // Вопр. онкологии.-1995.-№ 12. С. 1413-1483.

74. Дементьева, М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999.-24 с.

75. Демидов, В.Н. Рак эндометрия возможные пути его профилактики / В.Н. Демидов, С.П. Красикова // Ультразвуковое исследование. Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в акушерстве, гинекологии и перинатологии. - М., 1094. - С. 66-78.

76. Демидов, В.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии / В.Н. Демидов, Б.И. Зыкин. М.: Медицина, 1990. - 224 с.

77. Дикарева, JT.B. Возрастные аспекты развития гормонозависимых опухолей матки в группах риска (клинико-статистическое исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 2003. - 21 с.

78. Дикарева, Л.В. Пути усовершенствования диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин из групп риска / Л.В. Дикарева, Е.Г. Шварев // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 339-340.

79. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983.-408 с.

80. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991.269 с.

81. Журавлев, А.И. Теоретические и методические основы биохемилюминесценции. М., 1986. - 310 с.

82. Зайцев, В.Г. Модельные системы перекисного окисления липидов и их применение для оценки антиоксидантного действия препаратов: автореф. дис. . канд. мед. наук. Волгоград, 2001. - 24 с.

83. Закаблукова, С. Опухоли и предопухолевые процессы эндометрия у больных с простой и пролиферирующей миомой матки / С. Закаблукова // Врач. -2004.-№ 11.- С. 32-33.

84. Залуцкий, И.В. Методические и организационные принципы селективного скрининга рака шейки матки, тела матки и яичников / И.В. Залуцкий, Е.Е.Вишневская, Л.М. Курьян // Вопр. онкологии. 2006. - Т. 52, № 1.-С. 74-77.

85. Заридзе, Д.Г. Приоритетные направления противораковой борьбы в России / Д.Г. Заридзе, Т.Х. Мень // Рос. онколог, журнал. 2001. - № 5. - С. 5-14.

86. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2005. - 256 с.

87. Злокачественные новообразования в России: статистика научных достижений, проблемы / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Б.П. Ковалев и др. //

88. Казан, мед. журнал. 2000. - № 4. - С. 241-249.

89. Зыкин, Б.И., Ультразвуковое исследование яичников / Б.И. Зыкин, О.В. Проскурякова, М.Н. Буланов // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: в 3-х т. / под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева.- М., 1997. Т. 3. - С. 132-174.

90. Ижевская, B.JI. Геномика и медицина: этические проблемы и подходы к их решению / B.JI. Ижевская, В.И. Иванов // Введение в молекулярную медицину / под ред. М.А. Пальцева. М.: Медицина, 2004. -С. 11-34.

91. Измеров, Н.Ф. Медицина труда. Введение в специальность: пособие для последил, подготрвки врачей / Н.Ф. Измеров, A.A. Каспаров. М.: Медицина, 2002.-392 с.

92. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии / О. Н. Лысенко, М. X. Ашхаб, Н. В. Стрижова, И. И. Бабиченко // Архив патологии. -2004.-Т. 66, №2.-С. 7-10.

93. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, KI-67 и их прогностическое значение / K.M. Пожарисский, Е.А. Самсонова, В.П. Тен и др. // Архив патологии. 2005. - Т. £7, № 2. - С. 13-17.

94. Ищенко, А.И. Молекулярно-биологические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия / А.И. Ищенко, И.В. Станоевич // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - Т. 5, № 3.-С. 47-50.

95. Кайдарова, Д.Р. Опыт применения агонистов гонадотропин рилизинг- гормона у больных с атипической гиперплазией эндометрия / Д.Р. Кайдарова,

96. В.H. Локшин // Проблема репродукции. 2005. - Т. 11, № 3. - С. 40-43.

97. Каменецкая, Г.Я. Депрессивные расстройства, развивающиеся после овариэктомии. Клшшко-психопатологическая оценка, принципы комплексной терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 22 с.

98. Каменецкая, Г.Я. Психофармакотерапия и ЗГТ при депрессивных нарушениях у пациентов с синдромом постовариэктомии / Г.Я. Каменецкая, В.Н. Краснов, C.B. Юренева // Климактерий. 2001. - № 3. - С. 10.

99. Каменецкая, Г.Я. Терапия депрессивных нарушений при хирургической менопаузе / Г.Я. Каменецкая // Акушерство и гинекология. -2005. -№3.~ С. 37-40.

100. Каппушева, Л.М. Гистероскопия в диагностике и лечении внутриматочной патологии: автореф. дис. . д-pá мед. наук. -М., 2001. 37 с.

101. Каппушева, Л.М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периоде пери- и постменопаузы: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1987. — 23 с.

102. Каппушева, Л.М. Полипы эндометрия (диагностика, тактика лечения) / Л.М. Каппушева // Эндоскопия в гинекологии. М., 1999. - С. 594.

103. Каппушева, Л.М. Резекция эндометрия и отдаленные результаты / Л.М. Каппушева // Вестн. рос. ассоц. акуш. пшекол. 2001. - Т. 3, № 5. - С. 56-60.

104. Клеточная пролиферация и апоптоз в эутопическом эндометрии у женщин при перитонеальном эндометриозе / В.А. Бурлев, C.B. Павлович, Н.И. Волков, H.A. Ильясова // Проблемы репродукции. 2004. - Т. 10, № 4. - С. 40-45.

105. Клинико-прикладное значение исследования гормональной рецепции при стойкой гиперпластической трансформации эндометрия / Е.М. Вихляева, Р.Н. Щедрина, H.A. Алексеева и др. 7/ Акушерство и гинекология.1988.-№ 11.-С. 26-30.

106. Клиническая онкогинекология / под ред. В.П. Козаченко. М.: Медицина, 2005. - 374 с.

107. Козаченко, В. П. Гиперпластические процессы в эндометрии / В. П. Козаченко // Справочник врача общей практики. 2005. - №10. - С. 72-74.

108. Компьютерная плоидометрия в оценке пролиферации эндометрия у больных с миомой матки в пременопаузальном периоде / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, О.В. Зайратьянц, C.B. Закаблукова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2004.-№4.-С. 12-14.

109. Кондриков, Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия: авто'реф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1991.-46 с.

110. Краморенко, П.В. Усовершенствование метода лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста / П.В. Краморенко // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004.-С. 382-383.

111. Крику нова, Л.И. Сочетанная лучевая терапия рака эндометрия / Л.И. Крикунова, В.С.Рыкова, Т.Н. Фурсова // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. М., 1996. - С. 461-462.

112. Кузнецова, И.В. Гиперпластические'процессы органов-мишеней у женщин старше 35 лет, перенесших операцию клиновидной резекции поликистозных яичников / И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. -1991.-№2.-С. 57-60.

113. Кузнецова, И.В. Структура и распространенность гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе / И.В. Кузнецова, P.A. Вельхиева, O.A. Могиревская // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005.-С. 414.

114. Кулавский, В.А. О роли гистероскопии в оптимизации диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия / В.А. Кулавский, Н.И. Насырова // Эндоскопическая хирургия. 2006. - Т. 12, № 2. - С. 69-70.

115. Кулавский, В.А. Опухоли матки / В.А. Кулавский, В.А. Пушкарев, Е.В. Кулавский. Уфа:'Информреклама, 2004. - 384 с.

116. Кулавский, В.А. Физиология и патология эндометрия / В.А. Кулавский, В.А. Пушкарев, Е.В. Кулавский. Уфа: Информреклама, 2003. -196 с.

117. Кулагина, Н.В. Комплексное лечение гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с миомой матки / Н.В. Кулагина, Е.Д. Семенова, С.С. Попова // Рос. вести, акушера-гинеколога. 2006. - Т. 6, № 1. - С. 41-43.

118. Кулаков, В.И. Оперативная гинекология хирургические энергии / В.И. Кулаков, JT.B. Адамян, O.A. Мынбаев. - М.: Антидор, 2000. - 860 с.

119. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С. 8-12.

120. Курбанова, М.Х. Гормональная терапия гиперпластическихпроцессов эндометрия при миоме матки / М.Х. Курбанова, Э.Х. Хушвахтова, JT.X. Толибова // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005.-С. 428.

121. Лебедев, В.А. Клинико-морфологическая характеристика, диагностика и терапия полипов эндометрия: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1987.- 22 с.

122. Лебедев, В.А. Современные методы диагностики полипов эндометрия / В.А. Лебедев // Акушерство и гинекология. 1985. - № 6. - С. 6568.

123. Лейтис, H.A. Возможность использования эхографии и допплерометрии в качестве скрининговых методов исследования при патологии эндометрия у женщин в менопаузе: автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2005.-24 с.

124. Лечение гиперпластических процессов эндометрия агонистами люлиберина в перименопаузе / С.Б. Сингаевский, В.К. Ярославский, Е.В. Турлак и др. // Проблемы репродукции. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 60-63.

125. Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии: сб. статей / под ред. Ю.С.Сидоренко. М., 2003. — 592 с.

126. Литвинова, Т.М. Эпидемиологические аспекты рака эндометрия / Т.М. Литвинова, И.В. Залуцкий, И.С. Прудывус // Вопр. организации и информатизации здравоохранения. 2005. - № 3. - С. 10-13.

127. Лысенко, О.Н. Дифференциально-диагностическая роль плоидометрии при различных клинико-морфологических вариантах гиперпластических процессов в эндометрии / О.Н. Лысенко // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 2. - С. 16-20.

128. Макаров, О.В. Новый подход к проблеме дифференциальной диагностики онкологических заболеваний / О.В. Макаров // Проблемы пери- и постменопаузального периода. М., 1996. - С. 33-34.

129. Максимов, С.Я. Минимальный рак эндометрия / С.Я.Максимов // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 60-67.

130. Максимов, С .Я. Минимальный рак эндометрия. СПб.: Гиппократ,1994.-286 с.

131. Малеева, А.Т. Клиническое значение определения рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях матки человека / А.Т. Малеева, В. Малков // Акушерство и гинекология. 1991. - № 6. - С. 55-56.

132. Маликова, J1.B. Метаболические нарушения у больных раком эндометрия / JI.B. Маликова, А.Ф. Лазарев, Т.Г. Нечунаева // Современные технологии в онкологии: матер. VI-го Всерос. съезда онкологов. М., 2005. Т. 1. --С. 183-184.

133. Мамаева, Г.М. Гистоструктура яичников у больных с гиперпластическими процессами эндометрия / Г.М. Мамаева // Акушерство и гинекология. 1986. - № 7. - С. 42-43.

134. Мамедбекова, Р.Б. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2003. -21с.

135. Медведев, М.В. Ультразвуковая диагностика рака эндометрия в постменопаузе / М.В. Медведев, В.Л. Хохолин // Ультразвуковая диагностика.1995. -№ 3. С. 14-15.

136. Медико-генетический подход к ранней диагностике и профилактике рака / Л.В. Акуленко, В.В. Брюзгин, К.И. Жорданиа и др. // Вопр. онкологии. -1991. Т. 37, № 2. - С. 211-215.

137. Менделевич, В.Д. Клиническая и медицинская психология: практическое руководство. М.: Медпресс, 1998. - 588 с.

138. Метаболический синдром у женщин: две грани единой проблемы /

139. Н.М. Подзолкова, В.И. Подзолков, O.JL Глазкова и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. - С. 28-33.

140. Методология и организация скрининга рака шейки матки / В.И. Чиссов, М.И. Давыдов, В.В. Старинский и др.. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 2004. - 31 с.

141. Минкина, Г.Н. Особенности гормонального и иммунного статуса больных с гиперпластическими процессами эндометрия / Г.Н. Минкина, В.Е. Вольф // Акушерство и гинекология. 1984. - №. 11. - С. 24-26.

142. Михайлов, М.К. Значение лучевой диагностики в современной клинике / М.К. Михайлов // Казанский мед. журн. 2005. - Т. LXXXVI, № 2. -С. 101-112.

143. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств.- СПб.: Оверлайд, 1994. 303 с.

144. Напалков, Н.П. Основные закономерности смертности населения СССР от злокачественных новообразований / Н.П. Напалков, В.М. Мерабишвили // Вопр. онкологии. 1989. - № 6. - С. 649-657.

145. Нарушения в экспрессии генов дитокинов при гиперплазии эндометрия и эффект гормональной терапии / Г.Т. Сухих, A.B. Жданов, М.П. Давыдова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 139, № 2.- С. 204-207.

146. Негинский, О.С. Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста / О.С. Негинский, Т.А. Густоварова // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004.-С. 425-426.

147. Некоторые особенности воздействия тамоксифена на эндометрий у пациенток в постменопаузе / JI.A. Ашрафян, И.Б^ Антонова, H.JI. Чазов и др. // Вопр. онкологии. 2005. - Т. 51, № 2. - С. 200-2005.

148. Неоадъювантное применение ингибитора ароматазы летрозола при раке тела матки: эндокринные и клинические эффекты / JI.M. Берштейн, С .Я. Максимов, Э.Д. Гершфельд и др. // Вопр. онкологии. 2001. - Т. 47, № 5. - С.571.574.

149. Новик, A.A. Генетика в клинической медицине / A.A. Новик, Т.А. Камилова, В.Н. Цыган. СПб., 2001. -219 с.

150. Новикова, Е.Г. Адъювантная гормонотерапия рака эндометрия: метод, рекомендации МЗ РСФСР / Е.Г. Новикова, Я.В. Бохман, В.П. Козаченко. -М., 1991.-11 с.

151. Новикова, Е.Г. Лечение атипической гиперплазии эндометрия / Е.Г. Новикова, О.В. Чулкова, С.М. Пронин // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 52-59.

152. Новикова, Е.Г. Первый опыт применения аблации в онкогинекологии / Е.Г, Новикова, О.В. Чулкова, С.М. Пронин // Современные технологии в онкологии: матер. VI-го Всерос. съезда онкологов. М., 2005. - Т. 1.-С. 198.

153. Новые подходы к лечению гинекологического рака / Я.В. Бохман, М.А. Лившиц, В.Л. Винокуров и др.. СПб., 1993. - 223 с.

154. Нужна ли онконастороженность при проведении гистероскопии? / И.В. Ключаров, Е.В. Савельев, И.П. Родионова и др. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». — М., 2005. С. 400.

155. Онкогинекология: руководство для врачей / под ред. З.Ш. Гилязутдиновой, М.К. Михайлова. 2-е изд. - М.: Медпресс-информ, 2002. -384 с.

156. Особенности содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме матки и миометрии / A.B. Козаченко, Ю.Д. Ландеховский, Н.И. Кондриков и др. // Акушерство и гинекология. 1995. - № 6. - С. 34-36.

157. Пальцев, М.А. Межклеточное взаимодействие / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

158. Пашков, В.М. Клинические аспекты гормональной терапии больных гиперплазией эндометрия / В.М. Пашков, K.P. Бахтияров // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 47-49.

159. Пашков, В.М. Современные представления об этиологии и патогенезе гиперпластических процессов эндометрия / В.М. Пашков, В.А. Лебедев, М.В. Коваленко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2006. -Т.5, № 3. С. 51-59.

160. Перспективы использования ингибиторов ароматазы в терапии рака эндометрия / Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, А.Б. Старова // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. - Ч. 1. — С. 408.

161. Перспективы ранней диагностики рака эндометрия / О.Ю. Игнатченко, Л.А. Озолиня, A.B. Финковская и др. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 384.

162. Перспективы ранней диагностики рака эндометрия и яичников / Л.А. Озолиня, Л.И. Патрушев, К.И. Жорданиа и др. // Рос. вестн. акуш. гинекол. -2005.-Т. 5, № 1.-С. 32-35.

163. Пестрикова, Т.Ю. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия / Т.Ю. Пестрикова, Н.И. Безрукова, В.А. Беликов // Акушерство и гинекология. 2003. -№3.-С. 36-40.

164. Петренко, В.М. Функциональная морфология лимфатических сосудов / В.М. Петренко. СПб.: ДЕАН, 2003. - 248 с.

165. Пикуза, О.И. Клинические аспекты примененияхемилюминесцентного анализа / О.И. Пикуза, Е.И. Адо, В.Ю. Делян // Казан, мед. журнал. 1996. - № 4. - С. 298-300.

166. ГХпиева, Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия: автореф. дис. . канд. мед. наук. М.5 1997. -'23 с.

167. Практическая гинекология (клинические лекции) / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. М: Медпресс-информ., 2001. - 720 с.

168. Прилепская, В.Н. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система у больных с дисфункциональными маточными кровотечениями / В.Н. Прилепская, Т.А. Лобова // Акушерство и гинекология. 1991. - № 9. - С. 51 -54.

169. Применение новых технологий для лечения больных с гиперпластическими процессами в эндометрии в период постменопаузы / Е. А. Шилина, Ю. А. Голова, В. Г. Бреусенко и'др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - № 5. - С.74-77.

170. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло // Рос. онколог, журнал. 2005. - № 3. - С. 22-25.

171. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Г.Т. Сухих, Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. - С. 25-29.

172. Противоопухолевая химиотерапия: справочник / под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1996. - 222 с.

173. Пугач, H.A. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностические возможности эхогистероскопии / H.A. Пугач, Б.И. Медведев // Эхография. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 283-285.

174. Пугач, H.A. Маркеры клеточной пролиферации и цитокинов пригиперпластических процессах эндометрия / H.A. Пугач, Б.И. Медведев, С.Н. Теплова // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 490-491.

175. Пугач, H.A. Ультразвуковая диагностика гиперпластических процессов эндометрия с помощью эхогистероскопии / H.A. Пугач // Пренатальная диагностика. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 237.

176. Путкарадзе, М.Ш. Патогистологические изменения, характерные для железистой гиперплазии эндометрия / М.Ш. Путкарадзе, З.Д. Чомахашвили // Georg. Med. News. 2005. - № 5. - С. 43-45.

177. Радиомодификаторы в комплексном лечении рака матки / B.C. Иванова, Г.В.Евтушенко, Л.И. Воробьева, М.Ф. Гавриленко // Материалы I съезда онкологов стран СНГ М., 1996. - С. 456.

178. Рак эндометрия II стадии: проблемы диагностики и лечения / Ю.Ю. Табакман, Е.В. Иванова, И.А. Гончарова и др. // Современные технологии в онкологии: матер.VI-го Всерос. съезда онкологов. М., 2005. - Т. 1. - С. 211.

179. Рак эндометрия: новый подход к диагностике / Л.А. Озолиня и др. // Медицинская помощь. 2004. - № 6. - С. 35-39.I

180. Рецепторомодулирующее действие синтетического аналога лей-энкефалина на эндометрий / И.С. Липатов, K.P. Исхакова, Ю.В. Тезиков и др. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. науч. материалов. 2001-2002.-Т. 1, № 1.-С. 187.

181. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозной гиперплазии эндометрия и влияние терапии агонистами гонадотропин-релизинг гормона / В.П. Сметник, Н.Е. Кушлинский, Г.Е. Чернуха и др. // Акушерство и гинекология. 1999. - № 1. - С. 43-47.

182. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста / В.И. Краснопольский, Н.Д. Гаспарян, E.H. Карева и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2005. - Т. 5, № 2. - С. 7-9.

183. Родкина, P.A. Состояние апудоцитов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / P.A. Родкина, И.М. Кветной, И.С. Столярова // Акушерство и гинекология. 1991. - № 5. - С. 57-60.

184. Роль гена GPIIIa в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе / К.В. Войташевский, И.М. Ордиянц, О.С. Гаранина и др. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». -М., 2004.-С. 317-318.

185. Роль офисной гистероскопии в диагностике внутриматочной патологии / Г.О. Барсегян, С.Э. Саркисов, М.Ю. Кучукова и др. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М., 2005. - С. 329-330.

186. Руководство по климактерию: руководство для врачей / под ред. В.И. Кулакова, В.П. Сметник. М.: Медицинское информационное агентство, 2001.-685 с.

187. Савельева, Г.М. Гистероскопия / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 176 с.

188. Савельева, Г.М. Предрак эндометрия / Г.М. Савельева, В.Н. Серов. -М.: Медицина, 1980. 167 с.

189. Савицкий, Г.А. Миома матки (проблемы патогенеза ипатогенетической терапии) / ГЛ. Савицкий, А.Г. Савицкий. СПб.: ЭЛБИ-СПБ, 2000. - 237 с.

190. Салов, И.А. Гистероскопия в диагностике и лечении патологии эндометрия в постменопаузе / И.А. Салов, С.Е. Перепелица, Н.В. Костина // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 468-469.

191. Серов, В.Н. Патогенез вторичных нарушений репродуктивной функции у женщин / В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: матер. II съезда Рос. ассоц. врачей акушеров и гинекологов. М.: Academia, 1997. - С. 96-98.

192. Серов, В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.Я. Пшеничникова. М.: Медицина, 1995. - 422 с.

193. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности) / А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих, Э.Л. Нейштадт и др. // Вопр. онкологии. 2002. - Т. 48, № 6. - С. 679-683.

194. Серозный папиллярный рак эндометрия (морфологическая диагностика, ДНК-проточная цитофлюорометрия, клиника): лекция / Г.И. Краснощеков, В.Н. Богатырев, Т.В. Харитонова и др. // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 12. - С. 25-32.

195. Сивочалова, О.В. Риск нарушений репродуктивного здоровья женщин при воздействии вредных факторов / О.В. Сивочалова // Журн. акуш. жен. болезней. 2005. - Т. LIV, № 1. - С. 42-51.

196. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. М: МИА, 2005. - 629 с.

197. Смирнова, К.Д. Рецепторы андрогенов и глюкокортикоидов в опухолях больных раком эндометрия / К.Д. Смирнова, Е.С. Герштейн, В.А. Авдеев // Акушерство и гинекология. 1987. - № 7. - С. 41-43.

198. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в диагностике образований матки и яичников / Г.Е. Труфанов, В.В. Рязанов, Н.И. Дергунова и др. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». -М., 2005.-С. 517-518.

199. Современные аспекты ведения пациенток периода постменопаузы / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, П.В. Сергеев и др. // Проблемы пери- и постменопаузалыюго периода: матер, симпозиума. М., 1996. - С. 62-66.

200. Современные методы диагностики гиперпластических процессов эндометрия / О.С. Лобачевская, Л.С. Гуляева, О.В. Сасина и др. // Медицинская панорама. 2005. - № 8. - С. 24-25.

201. Современные подходы к лечению больных с маточными кровотечениями в перименопаузе / Л.М. Каппушева, C.B. Комарова, З.А. Ибрагимова, О.М. Коган // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. -2005.-Т. 4, № 3. С. 54-60.

202. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов в эндометрии / Н.Д. Гаспарян, E.H. Карева, О.С. Горенкова, Е.Ю. Овчинникова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - Т. 4, № 1. - С. 27-31.

203. Современные принципы первичной и уточняющей диагностики рака эндометрия / Л.А. Ашрафян, Н.В. Харченко, В.Л. Огрызкова и др. // Практическая онкология. — 2004. Т. 5, № 1. — С. 16-24.

204. Содержание цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в периоде постменопаузы / Г.М. Савельева, Л.С. Бассалык, В.Г. Бреусенко и др. //

205. Акушерство и гинекология. 1988. - № 3. - С. 43-46.

206. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. M., 2005. - 184 с.

207. Состояние процессов пролиферации в гиперплазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Г.Е. Чернуха, Г.Т. Сухих, В.П. Сметник и др. // Проблемы репродукции. 2004. - Т. 10, № 4. - С. 30-34.

208. Сравнительные особенности гормонально-метаболического статуса у больных с рецепторнегативными новообразованиями молочной железы и эндометрия / JI.M. Берштейн, Е.В. Цырлина, И.Г. Коваленко и др. // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 6. - С. 716-724.

209. Стрижаков, А.Н. Гистерорезектоскопия / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. М.: Медицина, 1997. - 180 с.

210. Стрижаков, А.Н. Клиническая трансвагинальная эхография / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. М.: Медицина, 1997. - 306 с.

211. Табакман, Ю.Ю. О патогенезе гиперпластических процессов в постменопаузе / Ю.Ю. Табакман, И.А. Васильева // Акушерство и гинекология. 1987.-№9.-С. 53-56.

212. Табакман, Ю.Ю. Рак эндометрия: критический взгляд на гормонотерапию / Ю.Ю. Табакман, Е.В. Иванова, А.Г. Солопова // Современные технологии в онкологии: матер. VI-го Всерос. съезда онкологов. -М., 2005.-Т. 1.-С. 211-212.

213. Тетерин, A.C. Эндокринно-метаболические показатели у женщин с эпителиальными опухолями тела матки и ожирением / A.C. Тетерин, В.Г. Селятицкая, C.B. Одинцов // Бюл. СО РАМН. 2002. - № 3. - С. 24-28.

214. Топольская, И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическимсиндромом: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002.-21 с.

215. Ультразвуковая диагностика полипов полости матки с использованием допплеровского исследования / Г.В. Ковальчук, В.В. Рязанов, О.Т. Мостовая и др. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». — М., 2005.-С. 401.

216. Урманчеева, А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия / А.Ф. Урманчеева // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 41-51.

217. Фархутдинов, P.P. Биоантиоксиданты и проблемы их применения в клинической практике / P.P. Фархутдинов, Ш.З. Загидуллин, Н.Ф. Абдрашитова // Здравоохр. Башкортостана. 1996. - № 1 - С. 41-48.

218. Фархутдинов, P.P. Хемилюминисцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1995. - 80 с.

219. Фархутдинов, P.P. Хемилюминисценция крови и мочи при типовых патологических процессах: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Казань, 1988. 38 с.

220. Ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова и.др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - Т. 141, № 2. - С. 202-204.

221. Флюоресцентная диагностика в гинекологии / Л.А. Беляева, Л.В. Адамян, A.A. Степанян и др. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 297-298.

222. Характер изменения цитокинового статуса при различных видах гиперплазии эндометрия / Н.П. Чеснокова, И.А. Салов, В.В. Курникова и др. // Материалы VI Росссийского форума «Мать и дитя». М., 2004. - С. 532.

223. Харитонова, Т.В. Опухоли женских половых органов / Т.В. Харитонова // Справочник по онкогинекологии / под ред. H.H. Трапезникова,

224. И.В. Поддубной. М., 1996. - С. 367-410.

225. Хирургическая менопауза: пособие для врачей / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Краснова, А.И. Мартынова. М., 2003. - 40 с.

226. Хмельницкий, О.Д. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб.: СОТИС, 1994. - 480 с.

227. Чекалова, М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. - 34 с.

228. Чепик, О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия / О.Ф. Чепик // Практическая онкология. 2004. -Т. 5, № 1. - С. 9-15.

229. Чернуха, Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999 - 40 с.

230. Чернышева, А.Л. Уровень Ьс1-2 в неизмененном, гиперплазированном и малигнизированном эндометрии / А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, И.В. Суходоло // Сиб. онколог, журнал. 2003. - № 1. - С. 20-25.

231. Чехоева, А.Н. Система обследования и тактика лечения больных гиперпластическими процессами эндометрия в репродуктивном периоде и пременопаузе: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 21 с.

232. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в Российской Федерации / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Л.В. Ременник. М., 1997. - 165 с.

233. Чулкова, О.В. К вопросу о лечении рака эндометрия у молодых / О.В. Чулкова, Е.Г. Новикова// Казан, мед. журн. 2000. - Т. 81, № 4. - С. 297-300.

234. Чулкова, О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2003. - 34 с.

235. Шахламова, М.Н. Диагностика и лечение атипической гиперплазииэндометрия в репродуктивном периоде / М.Н. Шахламова, K.P. Бахтияров // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - № 2. - С. 38-43.

236. Шведова, JI.A. Комплексная ' морфологическая оценка эффективности прогестино-терапии первичного рака эндометрия / JI.A. Шведова, Э.Р. Бонтарь, Т.С. Шендерева // Вопр. онкологии. 1984. - № 3. -С. 40-44.

237. Шурыгина, Э.А. Гормональное подтверждение существования двух патогенетических вариантов рака тела матки / Э.А. Шурыгина // Современные технологии в онкологии: матер. VI-го Всерос. съезда онкологов. М., 2005. - Т. 1.-С. 217-218.

238. Щепин, О.П. Современное состояние и тенденции заболеваемости населения Российской Федерации / О.П. Щепин; Е.А. Тищук // Здравоохр. Рос. Федерации. 2001. - № 6. - С. 3-7.

239. Эндокринные клетки в опухолях матки / Б.С. Сережин, И.И. Ломакина, O.A. Смирнов и др. // Акушерство и гинекология. 1986. — № 9. — С. 43-45.

240. A CYP1A1 restriction fragment length polymorphism is associated with breast cancer in African-American women / E. Taioli, J. Trachman, X. Chen et al. // Cancer. Res. 1998. -Vol. 55. - P. 3757-3758.

241. A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / P.G. Rose, V.L. Brunetto, L. VanLe et al. // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 78. - P. 212-216.

242. A randomized comparison of medical and hysteroscopic management women consulting a gynaecologist for treatment of heavy menstrual loss / K.G. Cooper, D.E. Parkin, A.M. Garrat et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 104, № 12.-P. 1360-1366.

243. Abbott, J.A. The surgical management of menorrhagia / J.A. Abbott, R. Garry // Hum. Reprod. Update. 2002. - Vol. 8, № 1. - P. 68-78.

244. Abdominal hysterectomy practice patterns in the United States / E.S. Sills, J. Saini, C.A. Steiner, M. McGee // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1998. - Vol. 63, №3.» P. 277-283.

245. Abeler, V.M. Clear cell carcinoma of the endometrium; a histopathological and clinical study of 97 cases / V.M. Abeler, K.E. Kjorstad // Gynec. Oncol. 1991.-Vol. 40. - P. 207-217.

246. Activities of antioxidant enzymes and lipid peroxidation in endometrial cancer / R. Punnonen, R. Kudo, K. Punnonen et al. // Eur. J. Cancer. 1993. - Vol. 29A. - P. 266-269.

247. Adnexal masses: accuracy of characterization with transvaginal US and precontrast and postcontrast MR imaging / Y. Yamashita, M. Torashima, Y. Hatanaka et al. // Radiology. 1995. - Vol. 194, № 2. - P. 557-565.

248. Aida, H. The study of ovarian metastasis in uterine cancer / H. Aida, S. Kodama, Y. Aoki //Nippon. Sanka. Fujinka. Gakkai. Zasshi. 1992. - Vol. 44, № 3. -P. 315-322.

249. Albers, J.R. Abnormal uterine bleeding / J.R. Albers, S.K. Hull, R.M. Wesley // Am. Fam. Physician. 2004. - Vol. 69, № 8. - P. 1915-26.

250. An evaluation of sonohysterography and diagnostic hysteroscopy for the assessment of intrauterine pathology / P. Schwarzler, H. Concin, H. Bosch et al. // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 11, № 5. - P. 337-342.

251. Angiogenesis in endometrial hyperplasia and stage I endometrialcarcinoma / O. Abulafia, W.E. Triest, D.M. Shere et al. // Obstet. Gynecol. 1995. -Vol. 86. - P. 479-485.

252. Archer, J.S. Depression, estrogen and neurotransmitters in the menopausal women / J.S. Archer // The millennium review 2000 / ed. by J. Studd. -S.I., 2001. P. 127-139.

253. Aromatase and response to its inhibitors in two types of endometrial cancer / L. Berstein, A. Kovalevskij, T. Zimarina et al. // Aromatase-2004: proc. Int. conf. Edinburg, 2004. - P. 12.

254. Aromatase cytochrome gene expression in endometrial carcinoma / H. Sasano, H. Kaga, S. Sato et al. // Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 74. - P. 1541-1544.

255. Aromatase cytochrome P450 gene expression in human malignant endometrial tumors / S.E. Bulun, K. Economos, D. Miller et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1994.-Vol. 79.-P. 1831-1834.

256. Aromatase in human endometrial carcinoma and hyperplasia. Immunohistochemical, in situ hybridisation, and biochemical studies / K. Watanabe, H. Sasano, N. Harada et al. // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 146. - P. 491-500.

257. Aromatase mRNA expression in normal, hyperplastic and malignant endometrium and aromatase activity in endometrial cancer culture / R. Tarkowski, M. Skrypczak, S. Winiarczyk et al. // Ginecol. Pol. 2000. - Vol. 71. - P. 130-135.

258. Azziz, R. Reproductive endocrinologic alterations in female asymptomatic obesity / R. Azziz // Fertil. Steril. 1989. - Vol. 52. - P. 703-725.

259. Baak, J.P. EIN and WHO 94 / J.P. Baak, G.L. Mutter // J. Clin. Pahtol. -2005.-Vol. 58, № l.-P. 1-6.

260. Baker, T.R. Premalignant conditions of the endometrium (endometrial hyperplasia and adenocarcinoma in situ) / T.R. Baker // Handbook of Gynecologic Oncology / ed. by M.S. Piver. S.I., 1995. - P. 133-140.

261. Balasenthil, S. Expression of metastasis-associated protein 1 (MTA 1) in benign endometrium and endometrial adenocarcinomas / S. Balasenthil, R.R. Broaddus, R. Kumar // Hum. Pathol. 2006. - Vol. 37, № 6. - P. 656-61.

262. Bao, H. Benzo (a) pyren exposure induces CYP 1A1 activity and expression in human endometrial cells / H. Bao, M. Vepakomma, M. Sarkar // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2002. - Vol. 81.-P. 37-45.

263. Benazzi, F. Female depression before and after menopause / F. Benazzi // Psychother. Psychosom. 2000. - Vol. 69, № 5. - P. 280-3.

264. Ben-Yehuda, O.M. Does hysteroscopy improve upon the sensitivity of dilation and curettage in the diagnosis of endometrial hyperplasia or carcinoma? /

265. M. Ben-Yehuda, Y.B. Kim, R.S. Leuchter // Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 68, №1.-P. 4-7.

266. Biologic targets for therapeutic intervention in endometrioid endometrial adenocarcinoma and malignant mixed mullerian tumors / L.W. Rice, R.L. Stone, M. Xu et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 194, № 4. - P. 1119-26.

267. Bioluminescence and chemiluminescence in bioanalysis / A. Roda, P. Pasini, M. Guardigli et al. // Fresenius J. Anal. Chem. 2000. - Vol. 366, № 6-7. -P. 752-759.

268. Blier, P. Modifications of the serotonin system by antidepressant treatment: implications for the therapeutic response in major depression / P. Blier, C. de Montigny, V. Chaput // J. Clin. Psychopharmacol. 1987. - № 7 (Suppl.). - P.24S-35S.

269. Bovicelli, A. Multidisciplinary International Conference on Gynecologic Cancer, Bologna, Italy, June 8-12, 2005 / A. Bovicelli, G. D'Andrilli, A. Giordano // J. Cell Physiol. 2006. - Vol. 208, № 1. - P. 1-5.

270. BRAF mutation in endometrial carcinoma and hyperplasia: correlation with KRAS and p53 mutations and mismatch repair protein expression / Y.Z. Feng, T. Shiozawa, T. Miyamoto et al. // Clin. Cancer. Res. 2005. - Vol. 11, № 17. - P. 6133-6138.

271. Brinton, L.A. Reproductive, menstrual and medical risk factors for endometrial cancer: Results from a case control study / L.A. Brinton, M.L. Borman, R. Model//Am. J. Obstet. Gynecol.- 1992.-Vol. 167.-P. 1317.

272. Bromberger, J.T. A "feminine" model of vulnerability to depressive symptoms: a longitudinal investigation of middle aged women / J.T. Bromberger, K. Mattherws // J. Pers. Soc. Psychol. - 1996. - Vol. 70, № 3. - P. 591-598.

273. Bullett, C. Growth and differentiation of human endometrium / C. Bullett, C. Flamingi // Hormones in Gynecological Endocrinology. S.l.: Parthenon Publishing Group, 1992. - P. 703-715.

274. Cancer statistics / R.T. Greenlee, M.B. Hill-Harmon, T. Murray, M. Thun // Cancer J. Clin. 2001. - Vol. 51. - P. 15-36.

275. Cancer Statistics, 1999 / S. Landis, T. Murray, S. Bolden, P. Wingo // Ca Cancer J. Clin. 1999. - Vol. 49. - P. 8-31.

276. Carboplatin / Paclitaxel ± Irradiation for Advanced or Recurrent Endometrial Cancer / Hoskins P. et al. // Gynec. Cancer (Proceeding of ASCO no.820). 2001. - Vol. 20. - P. 206a.

277. Carcinosacroma (malignant mixed mesodermal tumor) of the uterus. Oncology Group pathologic study of 203 cases / S.G. Silverberg, F.J. Major, J.A. Blessing et al. // Int. J. Gynaecol. Pathol. 1990. - Vol. 9. - P. 1-19.

278. Carlson, K.J. Indications for hysterectomy / K.J. Carlson, D.H. Nichols, I. Schiff// N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 83. - P. 792-796.

279. Chambers, C. Ultrasonic evidence of uterine malignancy in the postmenopausal uterus / C. Chambers, J. Unis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. -Vol. 154, №6.-P. 1194-1199.

280. Characterization of a human class mu glutation S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J. Biol. Chem. 1998. -Vol. 273, № 6. - P. 3517-3527.

281. Characterization of a Human Glutation S-transferase M Cluster Containing a Duplicated GSTM1 Gene that Causes Ultrarapid Enzyme Activity / R. McLellan, M. Oscarson, A.K. Alexandrie et al. // Mol. Pharmacol. 1997. - Vol. 52,№6.-P. 958-965.

282. Characterization of epidermal growth factor receptor in normal and neoplastic human endometrium / R.K. Reynolds, F. Talavera, J.A. Roberts et al. // Cancer. 1990. - Vol. 66, № 9. - P. 1967-74.

283. Characterization of xenobiotic-metabolising enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissues / K. Mase, E.D. Bowman, P.Vautraverrs et al. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34, № 6. - P.914-920.

284. Chemically induced alterations in sexual and functional development: wildlife / human connection / ed. by T. Colborn, C. Clement. Princeton: Sci. Publ., 1992.-403 p.

285. Chen, C.L. Simultaneous characterization of glutation S-transferase Ml and T1 polymorphisms by polymerase chain reaction in American whites and blacks / C.L. Chen, Q. Liu, M.V. Relling // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6, № 2. -P. 187-191.

286. Cigarette smoking, cytochrome P450 1A1 pomorphisms, and breast cancer risk in the Nurses' Health Study / N. Ishibe, S.E. Hankinson, G.A. Colditz et al. // Cancer. Res. 1998. - Vol. 58. - P. 667-671.

287. Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 genetic pomorphisms, andbreast cancer / C.B. Ambroson, J.L. Freudenheim, S. Graham et al. // JAMA. -1996. Vol. 278. - P. 1494-1501.

288. CYP1A1, CYP19 and GSTM1 polymorphisms increase the risk of endometriosis / D.A. Arvanitis, G.E. Koumantakis, A.G. Matalliotakis et al. // Arch. Gynecol. Obstet.-2003.-Vol. 189,№3.-P. 106-112.

289. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-Transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Ambroson, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer. Res. 1995. - Vol. 55, № 16. - P. 3483-3485.

290. Daly, A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism / A.K. Daly // J. Med. Genet. 1995. - Vol. 73. - P. 539-553.

291. Deligdisch, L. Endometrial hyperplasia and endometrial adenocarcinoma / L. Deligdisch // The uterus / ed. by A. Altchek, L. Deligdisch. S.l.: SpringerVerlag, 1994.-P. 84-101.

292. Dennerstein, L. Depression in the menopause / L. Dennerstein // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1987. - Vol. 14, № 1. -'P. 33-48.

293. Detection of endometrial cancer by transvaginal ultrasonography with color flow imaging and blood flow analysis: a preliminary report / T.H. Bourne, S. Campbell, C.V. Steer et al. // Gynec. Oncol. 1991. - Vol. 40. - P. 253-259.

294. Diagnostic accuracy of hysteroscopy in endometrial hyperplasia / G. Loverro, S. Bettochi, G. Cormio et al. // Maturitas. 1996. - Vol. 25, № 3. - P. 187-191.

295. Diagnostic and prognostic in patients with cancer of endometrium / R. Musumeci, R. Kenda, Volterrani F. et al. // Tumori. 1999. - Vol. 65, № 1. - P. 77-85.

296. Duffy, S.R.G. Aromatase inhibitors and the endometrium: long-termeffects / S.R.G. Duffy // Proc. Internat. Conf. Aromatase-2004. Edinburgh, 2004. -P. 33.

297. Effects of surgical menopause on psychological characteristics and lipid levels: the healthy women study / S.A. Everson, K.A. Matthews, D.S. Guzich et. al. // Health Psychol. 1995. - Vol. 14, № 5. - P. 435-443.

298. Efficacy of systematic lymphadenectomy and adjuvant radiotherapy in node-positive endometrial cancer patients / A. Mariani, S.C. Dowdy, W.A. Cliby et al. // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 101, № 2. - P. 200-8.

299. Ehrilch, C. Cytoplasmic progesterone and estradiol receptors in normal, hyperplastic and carcinomatous endometrial: therapeutic implications / C. Ehrilch, R. Joung // Am. J. Obstet. Gynaecol. 1981 - Vol. 141, № 5. - P. 539-546.

300. Endocrine disorders associated with inappropriately high aromatase expression / S. Bulun, L. Noble, K. Takayama et al. // J. Steroid. Biochem. Biol. -1997.-Vol. 61.-P. 133-139.

301. Endometrial assessment by transvaginal sonography and histological findings after D@C in women with postmenopausal bleeding / G. Conoscenti, YJ. Meir, L. Fischer-Tamaro et al. // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 6, № 2. - P. 108-115.

302. Endometrial carcinoma associated with hyperplasia / T. Kaku, N. Tsukamoto, T. Hachisuga et al. // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 60, № 1. - P. 22-25.

303. Endometrial carcinoma in a post-menopausal woman with atrophic endometrium and intra-cavitary fluid: a case report / H. Krissi, I. Bar Hava, R. Orvieto et al. // Eur. J.Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. - Vol. 77, № 2. - P. 245-247.

304. Endometrial carcinoma in the south of Israel: study of 231 cases / B. Piura, A. Bar Dayan, Y. Cohen et al. // J. Surg. Oncol. 1997. - Vol. 66, № 3. - P. 189-195.

305. Endometrial hyperplasia diagnosis and treatment / C.G. Trope, C. Marth, M. Scheistroen, V.M. Abeler // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 1999. - Vol. 119, № 14.-P. 2030-2034.

306. Endometrial hyperplasia and endometrial cancer / T.W. Burke, G. Tortolero-Luna, A. Malpica et. al. // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 1996. -Vol. 23, №2.-P. 411-456.

307. Endometrial polyps. A clinical study of 245 cases / T. Reslova, J. Tosner, M. Resl et.al. // Arch. Gynecol. Obstet. 1999. - Vol. 262, № 3-4. - P. 133-139.

308. Endometrial polyps: prevalence, detection, and malignant potential in women with abnormal uterine bleeding / P.G. Anastadiadis, N.G. Koutlaki, P.G. Skaphida et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000. - Vol. 21, № 2. - P. 180-183.

309. ER and PR in renomedullary interstitial cells during Syrian Hamster estrogen-induced tumor genesis: evidence for receptor-mediated oncogenesis / J. Lii, S. Weroha, M. Davis et al. // Endocrinology. 2001. - Vol. 142, № 9. - P. 40064014.

310. Esteller, M. Susceptibility to endometrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P450 (CyplAl) loci / M. Esteller, A. Garcia, J.M. Martinez-palones // Brit. J. Cancer. 1997. - Vol. 75. - P. 1385-1388.

311. Estrogen production and metabolism in normal postmenopausal women and postmenopausal women with breast or endometrial cancer / M.J. Reed, P.A. Beranek, M.W. Chilchik, V.H.T. James // Eur. J. Cancer Clin. Oncology. 1986. -Vol. 22, № 11. - P. 1395-1400.

312. Estrogen replacement therapy and the risk of endometrial cancer: remaining controversies / G.L. Rubin, B.P. Herbert, N.C. Lee et al. // Am .J. Obstet. Gynecol.- 1990.-Vol. 162.-P. 148.

313. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk / O.N. Mikhailova, L.F. Gulyaeva, A.V. Prudnicov et al. // Pharmacogenomics J. 2006. - Vol. 6. - P. 189-93.

314. Ethnic susceptibility to lung cancer: differences in CYP2E1, CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms between French, Caucasian and Chilean populations / L. Quinones, F. Berthou, N. Valera et al. // Cancer Lett. 1999. - Vol. 141, № 1-2.-P. 167-171.

315. Evaluation of endometrial thickness measured by endovaginal ultrasoundin women with postmenopausal bleeding / A. Porum,.G.B. Kristensen, A. Langebrekke et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1993. - Vol. 72, № 2. - P. 116-119.

316. Expression of cytochrome P450 genes encoding enzymes active in the metabolism of tamoxifen in human uterine endometrium / J. Hukkanen, M. Mantyla, L. Kangas et al. // Pharmocol. Toxicol. 1998. - Vol. 82. - P. 93-97.

317. Ferenczy, A. Endometrial carcinoma and its precursors in relation to hormone replacement therapy / A. Ferenczy // Comprehensive Management of Menopause / ed. by J. Lorrain. Springer-Verlag, 1993. - P. 254-268.

318. Flake, G.P. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review / G.P. Flake, J. Andersen, D. Dixon // Environ. Health Persp. 2003. - Vol. 111. - P. 1037-1052.

319. Fleisher, A. Introduction to diagnostic sonography / A. Fleisher, A. James.-NY: Wiley, 1980.-Pt. 3.-P. 117-165.

320. Four-Hydroxylation of estradiol by human uterine myometrium and myoma microsomes: implications for the mechanism of uterine tumor genesis / J. Liehr, M. Ricci, C. Jefcoate et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 9220-9224.

321. Fox, H. Endometrial hyperplasia: a conceptual and practical approach / H. Fox // Eur. Menopause J. 1995. - Vol. 2, № 4. - P. 10-12.

322. Frequency of C3435T polymorphism of.MDRl gene in African people / E. Schaeffeller, M. Eichelbaum, U. Brinkmann et al. // Lancet. 2001. - № 4. - P. 358-383.

323. Frequency of glutathione S-transferase Ml deletion in smokers with emphysema and lung cancer / D.J. Harrison, A.M. Cantly, F. Rae et al. // Hum. Exp. Toxicol. 1997. - Vol. 17. - P. 356-360.

324. Gambrell, R.D. (Jr) Role of estrogens jmd progesterone in the etiology and prevention of endometrial cancer: review / R.D. Gambrell (Jr), C.A. Bagnell, R.B. Grecnblatt // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 146, № 6. - P. 696-707.

325. Gambrell, R.D. (Jr) Sex steroids and cancer / R.D. Gambrell (Jr) // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 1987. - Vol. 14, № l.-P. 191-206.

326. Gambrell, R.D. The role of hormones in the etiology and prevention of endometrial cancer / R.D. Gambrell // Clin. Obstet. Gynecol. 1986. - Vol. 13, № 4. -P. 695-723.

327. Gandhi, S.V. Endometrial resection: factors affecting long-term success / S.V. Gandhi, K.B.C. Fear, D.W. Sturdee // Gynecol. Endosc. 1999. -№ 8. - P. 41-50.

328. Gao, Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. -1999. Vol. 444, № 2. - P. 441-449.

329. Garry, R. Good practice with endometrial ablation / R. Garry // Obstet. Gynecol. 1995.-Vol. 86.-P. 144-151.

330. Generations at risk. Reproductive health and environment / T. Schettler et al.. London, 1999. - 326 p.

331. Genetic polymorphisms of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers / H. Bartsch, U. Nair, A. Risch et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - Vol. 9, № 1. - P. 3-28.

332. Genetic polymorphisms of p53 and GSTP1, but not NAT2 are associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus / J.M. Lee, Y.C. Lee, S.Y. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 5. - P. 458-464.

333. Gimes, G. Endocrine factors in the etiology of endometrial carcinoma / G. Gimes, Z. Szarvas, Gy Siklosi // Neoplasma. 1986. - Vol. 33, № 3. - P. 393-397.

334. Giudice, L.C. Growth factors in reproduction / L.C. Giudice, W. Saleh // Frends. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 6. - P. 60-69.

335. Globacan 2000: Cancer Jucidence, Mortality and Prevalence World Wide / J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani, M. Parkin. Lyon: IARC Press, 2001. - 157 p.

336. Glutathion S-transferase Ml gene polymorphisms and susceptibility to endometriosis in a French population / H. Baranova, R. Bothorishvilli, M. Canis et al. // Molec. Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3, № 9. - P. 775-780.

337. Glutathion S-transferase Ml genotypes and the risk of anal cancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madelein, C. Lubinski et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1996.-Vol. 5, № 12.-P. 985-991.

338. Glutathion S-transferase null genotype, broccoli and lower prevalence of colorectal adenomas / H.J. Lin, N.M. Prodst-Hensch, A.D. Louie et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1998. -№ 7. - P. 642.

339. Graham, J.D. Physiological Action of Progesterone in Target Tissues / J.D. Graham, C.L. Clarke // Endocrin. Rev. 1997. - Vol. 18, № 4. - P. 502-519.

340. Grodin, J.M. Source of estrogen production in postmenopausal women / J.M. Grodin, P.K. Siiteri, P.C. Mac Donald // J. Clin. Endocr. Metab. 1973. - Vol. 36.-P. 207-214.

341. Gronemeyer, H. Transcription activation by estrogen and progesterone receptors / H. Gronemeyer // Ann. Rev. Genet. 1991. - Vol. 25. - P. 89-123.

342. Gusberg, S.B. Current concepts in the control of carcinoma of the endometrium / S.B. Gusberg // Cancer. 1986. - Vol. 36, № 4. - P. 243-253.

343. Gusberg, S.B. Current concepts: the changing nature of endometrial cancer / S.B. Gusberg // N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 302. - P. 729.

344. Gynecologic malignancies accompanied by benign hormone dependent diseases / M. Koshiyama, Y. Morita, H. Fjii et al. // Menopause. 2001. - Vol. 8. -P. 149-150.

345. Hamou, J. Hysteroscopy and Microcolpohysteroscopy: text and atlas.

346. USA: Appleton and Lange, 1991. 259 p.

347. Hamou, J. Polypes du col uterin et cervicites / J. Hamou, O. Chevallier // Encyl. Med. Chir. Gynecilogie. 1989. - Vol. 390, №> A20. - P. 6-7.

348. Harris, W.J. Early complications of abdominal and vaginal hysterectomy / W.J. Harris // Obstet. Gynecol. Surv. 1995. - Vol. 50, № 11. - P. 795-805.

349. Hayakavva, S. Chemotherapy of uterine endometrial cancer / S. Hayakavva, S. Sato, T. Takano // Gan. To. Kagaku. Ryoho. 1995. - Vol. 22, № 9. -P. 1169-1175.

350. Haymaker gene expression in malignant and normal gynecologic tissues / M.E. Borowsky, B. Das, C.A. Axiotis et al. // J. Histochem. Citochem. 2006. -Vol. 54, №7. p. 753-61.

351. Histopathologic aspects of the limited endometrial hyperplasias a study concerning 149 cases / C. Simionescu, M. Florescu, M. Niculescu et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2005 - Vol. 46, № 1. - P. 51-55.

352. Holub, Z. A comment on "Progression of conservatively treated endometrial carcinoma after full term pregnancy: a case report" / Z. Holub // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 101, № 2. - P. 373-4.

353. Hormonal interactions in endometrial cancer / G. Emons, G. Fleckenstein, B. Hinney et al. // Endocrine-Related Cancer. 2000. - Vol. 7. - P. 227-242.

354. Horwitz, R.I. Estrogens and Endometrial cancer / R.I. Horwitz, A.R. Feinstein // Am. J. Medicine. 1986. - Vol. 81. - P. 503-507.

355. Hulka, B.S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers /

356. B.S. Hulka // Prog. Biol. Res. 1997. - Vol. 396. - P. 17-29.

357. Hysteroscopic endometrial ablation without endometrial preparation /

358. C.S. Yin, R.Y. Wei, T.C. Chao et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. 1998. - Vol. 62, № 2.-P. 167-172.

359. Incidence of endometrial carcinoma in patients with endometrial hyperplasia / L. Novak, T. Grigore, N. Cernea et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2005. Vol. 26, № 5. - P. 561-563.

360. Investigating postmenopausal bleeding for endometrial cancer: costeffectiveness of initial diagnostic strategies / T.J. Clark, P.M. Barton, A. Coomarasamy et al. // BJOG. 2006. - Vol. 113, № 5. - p. 502-10.

361. Is hysterectomy or endometrial resection the better treatment for menorrhagia / H. O'Connor, J. Broadbent, A. Magos, K. McPherson // Lancet. -1997.-Vol. 349.-P. 897-901.

362. Kamel, H.S. Comparison of transvaginal ultrasonography and vaginal sonohysterography in the detection of endometrial polyps / H.S. Kamel, A.M. Darwish, S.A. Mohamed // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000. - Vol. 79, № 1. - P. 60-64.

363. Kathleen, A.O. Abnormal uterine bleeding / A.O. Kathleen, S. Schrager // Am. Family Physician. 1999. - Vol. 60. - P. 34-37.

364. Kauppila, A. Estrogen and progestin receptors as prognostic indicators in endometrial cancer / A. Kauppila // Acta Oncol. 1989. - Vol. 28. - P. 561-566.

365. King, R.J.B. Estrogens, progestins and the production of endometrial hyperplasia and neoplasia / R.J.B. King // Hormonal biology of endometrial cancer / ed. by G.S. Richardson, D.T. Mac Zaughlin. Geneva, 1978. - P. 139.

366. Kobayashi, M. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. Tokyo: Jgaku Choin, 1980. - 323 p.

367. Krastgir, V. Hysterectomy, ovarian failure and depression / V. Krastgir, M. Studd // Menopause. 1998. - Vol. 2. - P. 147-154.

368. Kricka, L.J. Chemiluminescence and bioluminescence / LJ. Kricka // Ann. Chem. 1993. - Vol. 65. - P.460-462.

369. Kurman, R.J. Endometrial stromal invasion in the diagnosis of well-differentiated carcinoma / R.J. Kurman, N.J. Norris // Am. J. Surg. Pathol. 1984. -Vol. 8, №9. p. 719-720.

370. Kurman, R.J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term studyof "untreated" hyperplasia in 170 patients / R.J. Kurman, P.F. Kaminski, N.J. Norris //Cancer. 1985.-Vol. 15, № 56.-P. 403-412.

371. Larson, D.M. Prognostic significance of gross myometrial invasion with endometrial cancer / D.M. Larson, G.P. Connor, S.K. Broste // Obstet. Gynecol. -1996. Vol. 88, № 3. - P. 394-398.

372. Laughead, M.L. Clinical utility of saline solution infusion sonohysterography in a primary care obstetric-gynecologic practice / M.L. Laughead, L.M. Stones//Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 176.-P. 1313-1316.

373. Lelouche, D. Hormonodependance et recepteurs steroidens dans l'adenocarcinome de l'endometre / D. Lelouche, B. Gairard, R. Renaud // Rev. Franc. Ginecol. Obstetr. 1987. - № 5. - P. 325-329.

374. Lentz, S.S. Advanced and recurrent endometrial carcinoma hormonal therapy/S.S. Lentz//Semin. Oncol. 1994.-Vol. 21. - P.100-106.

375. Lethaby, A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding / A. Lethaby, C. Augood, K. Duckitt. Oxford: Update Software, 1999. -217 p.

376. Levels of estrogen and progesterone receptors in premalignant and malignant states in the endometrium / L. Jokanovic, D. Curtila, P. Klaric, D. Kanaget // Jugosk. Gynecol. Perinatol. -1991.- Vol. 31, № 3-4. P. 49-51.

377. Lindahl, B. Spontaneous endometrial hyperplasia. A 5 year follow-up of 82 patients after high-dose gestagen treatment / B. Lindahl, R. Willen // Anticancer Research.- 1994.-Vol. 14, № 6B.-P. 2831-2834.

378. Luo, X. Gonadotropin releasing hormone analogue (GnRHa) alters the expression and activation of Smad in human endometrial epithelial and stromal cells / X. Luo, J. Xu, N. Chegini // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. - Vol. 16, № 1. - P. 125.

379. Martin, R. Hormone receptor status in adenomatous Hyperplasia of the endometrium and endometrial carcinoma / R. Martin, E. Lehmann, H. Leitsmann // Zentrabl. Gynecol. 1990. - Bd. 112,№ 16. - S. 1031-1038.

380. Mazur, M.T. Abnormal endometrial biopsy: pathology and management /

381. M.T. Mazur // Primary Care in Obstetrics and Gynecology: a handbook for clinicians. -Springer, 1998.-P. 52-63.

382. Meere, K. Postmenopauzale hormonale substitute therapie en endometriumcarcinoom / K. Meere, P. Buytaert, W. Tjalma // Tijdscler. geneesh. -2003.-Vol. 59, № l.-P. 1-10.

383. Miller, L.W.R. Environmental estrogens and human reproductive cancers / L.W.R. Miller, R.M. Sharpe // Endocr. Relat. Cancer. 1998. - № 2. - P. 69-96.

384. Molecular and clinical endocrinology of the endometrium / A.M. Bamberger, A. Kleinkauf-Houcken, C.M. Bamberger et al. // Pathologe. 1999. -Bd. 20. - S. 50-55.

385. Molecular identification of latent precancers in histologically normal endometrium / G.L. Mutter, T.A. Ince, J.P. Baak et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61.-P. 4311-4314.

386. Nagy, P. Cytohormonal and cancer screening procedure for endometrial carcinoma / P. Nagy, G. Keller, I.F. Gcaba // Zbl. Gynecol. 1985. - Bd. 107, № 3. -S. 169-174.

387. Nebert, D.W. Ecogenetics: from biology to health / D.W. Nebert, M.J. Carvan// Toxicol. Indust. Health. 1997.-Vol. 13.-P. 163-192.

388. Neoplasia / V. Kumar et al. // Robbins Basic Pathology / eds. V. Kumar, R.S. Cotran, S.L. Robbins. Philadelphia [etc.]: Saunders, 2003. - P. 165-210.

389. O'Connor, H. Endometrial resection for the treatment of menorrhagia / H. O'Connor, A. Magos //N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 151-156.

390. Orbo, A. Regression of latent endometrial precancers by progestin infiltrated intrauterine device / A. Orbo, C.E. Rise, G.L. Mutter // Cancer Res. -2006. Vol. 66, № 11. - P. 5613-7.

391. Osteen, K.G. Normal endometrium throughout the menstrual cycle / K.G.

392. Osteen, E. Sierra-Rivera, J.T. Hargrove // Endometrium and Endometriosis / ed. by M.D. Diamond, K.G. Osteen. Blacwell Science, 1997. - P. 1-5.

393. Outcomes of referrals to gynecology outpatient clinics for menstrual problems: an audit of general practice records / A. Coulter, J. Barlow, C. Martin-Bates, A. Tulloch // Br. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 98. - P. 786-796.

394. Ovarian steroid secretion in postmenopausal women with and without endometrial cancer / M. Naqamani, E.V. Hannigan, E.A. Dillard, T. Van Dink // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - Vol. 62, № 3. - P. 508-518.

395. Parker, M.G. Steroid and related receptors / M.G. Parker // Curr. Opin. Cell. Biol. 1993. - Vol. 5. - P. 499-504.

396. Parkin, D. Global cancer statistics / D. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay // Ca Cancer J. Clin. 1999. - Vol.49. - P. 33-64.

397. Patsner, B. Endometrial cancer in women 45 years of age or younger / B. Patsner//Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000. - Vol. 21.-P. 135-137.

398. Pecorelli, S. Role of estrogens in the etiology of endometrial cancer / S. Pecorelli, L. Fallo, E. Sartori // Hormones in Gynecological Endocrinology / ed. by A.R. Genazzani, I. Petraglia. S.l.: Parthenon Publishing Group, 1992. - P. 725-735.

399. Pelvic Lymph node count is an important prognostic variable for FIGO stage I and II endometrial carcinoma with high-risk histology / C.V. Lutman, L.J. Havrilesky, J.M. Cragun et al. // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 102, № 1. - P. 92-7.

400. Prat, J. Simultaneous carcinoma involving the endometrium and the ovary / J. Prat, X. Mafias-Gum, J. Barreto // Cancer. 1991. - Vol. 68. - P. 2455-2459.

401. Preliminary observations of differing psychological effects of conjugated and esterified estrogen treatments / J.S. Friebely, J.L. Shifren, I. Schiff, Q.R. Regestein // J. Womens Health Gend. Based. Med. 2001. - № 10. - P. 181 -187.

402. PTEN mutations and microsatellite instability in complex atypical hyperplasia, a precursor lesion to uterine endometrioid carcinoma / R.L. Levine, C.B. Cargile, M.S. Blazers et al. // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 3254-3258.

403. Radical pelvic resection and intraoperative radiation therapy for recurrent endometrial cancer: technique and analysis of outcomes / S.C. Dowdy, A. Mariani,

404. W.A. Cliby et al. // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 101, № 2. - P. 280-6.

405. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for the treatment of idiopathic menorrhagia / G.A.' Irvine, M.B. Campbell-Brown, M.A. Lumbsden et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 105.-P. 592-598.

406. Randomised trial comparing hysterectomy with endometrial ablation for disfunctional uterine bleeding: psychatric and psychosocial aspects / D.A. Alexander, A.A. Naij, S.B. Pinion et al. // Brit. Med. J. 1996. - Vol. 321. - P. 280-284.

407. Reguard, C. US in the staging of endometrical adenocarcinoma / C. Reguard, J. Wicks, F. Mettler // Radiology. 1984. - Vol. 140. - P. 781-784.

408. Risk factors for the incidence of endometrial cancer according to the aggressiveness of disease / J.M. Weiss, B.S. Saltzman, J.A. Doherty et al. //Am. J. Epidemiol. 2006. - Vol. 164, № 1. - P. 56-62.

409. Routine pelvic lymphadenectomy in apparently early stage endometrial cancer / L.D. Zuurendonk, R.A. Smit, B.W. Mol et al. // Eur. J. Surg. Oncol. -2006. Vol. 32, № 4. - P. 450-4.

410. Rubin, M. Adnexal masses in postmenopausal women / M. Rubin, A. Preston // Obstet. Ginecol. 1987. - Vol. 70, № 4. - P. 578-581.

411. Salvage treatment with high-dose-rate brachytherapy for isolated vaginal endometrial cancer recurrence / P. Petignat, M. Jolicoeur, A. Alobaid et al. // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 101, №3.-P. 445-9.

412. Santow, G. Correlates of hysterectomy in Australia / G. Santow, M. Bracher // Australia Soc. Sci. Med. 1992. - Vol. 34, № 8. - P. 929-942.

413. Sasaki, H. Aromatase activities of endometrial carcinomas and both basic and clinical analyses of endometrial hyperplasia as premalignant disease / H. Sasaki // Nippon Sanca. 1993. - Vol. 45. - P. 763-775.

414. Sasano, H. Intratumoral in human breast, endometrial, and ovarian cancer / H. Sasano, N. Harada // Endocrin. Rev. 1998. - Vol. 19. - P. 593-607.

415. Scott Miller, D. Advanced endometrial cancer: is lymphadenectomy necessary or sufficient? / D. Scott Miller // Gynecol. Oncol. 2006. - Vol. 101, № 2. -P. 191-193.

416. Segars, J.H. / Endometriosis / ed. by M.D. Diamond, K.G. Osteen. -Blacwell Science, 1997.-P. 321-332.

417. Selective pelvic and periaortic lymphadenectomy does not increase morbidity in surgical staging of endometrial carcinoma / H.D. Homesley, N. Kadar, R.J. Barrett, S.S. Lentz// Am. J. Obstet. Gynec. 1992. - Vol. 167. - P. 1225-1230.

418. Shang, Y. Molecular mechanisms of oestrogen and SERMs in endometrial carcinogenesis / Y. Shang // Nat. Rev. Cancer. 2006. - Vol. 6, № 5. - P. 360-8.

419. Shaw, R.W. Assessment of medical treatment for menorrhagia / R.W. Shaw//Br. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 101. - P. 15-18.

420. Sherman, M.E. P53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorogenesis / M.E. Sherman, M.E. Bur, R.J. Kurman // Hum. Pathol. 1995 - Vol. 26.-P. 1268-1274.

421. Simsek, T. Impact of different hormone replacement therapy regimens on the size of myoma uteri in postmenopausal period: tibolone versus transdermal hormonal replacement system / T. Simsek, C. Karakus // Maturitas. 2002. - Vol. 42. - P. 243-246.

422. Sivridis, E. Endometrial adenocarcinoma: an apostasy from early views / E. Sivridis, A. Giatromanolaki // Gynecol. Oncol. -2004. Vol. 95, № 3. - P. 772-773.

423. Soares, S.R. Diagnostic accuracy of sonohysterography, transvaginal sonography, and hysterosalpingography in patients with uterine cavity diseases / S.R. Soares, M.M. Barbosa dos Reis, A.F. Camargos // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73, № 2.-P. 406-411.

424. Stage I endometrial carcinoma: the role of neoadjuvant progesterone therapy / B.J. Haylock, D.S. Murrell, H.Bourne, P. Acworth // R. Coll. Radiol.1993. Vol. 5, № 2. - P. 102-106.

425. Stelmachow, J. Possibilities and limitation of endoscopic procedures in oncological gynecology / J. Stelmachow, B. Spiewankiewicz // Europ. J.Gynecol. Oncolog. 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 21-23.

426. Studzinski, Z. The analysis of the coexistence of endometrial carcinoma and uterine myoma / Z. Studzinski, A. Filipczak, D. Braniska // Ginecol. Pol. 2000. -Vol. 71.-P. 123-129.

427. Takeshima, N. Pelvic lymph node metastasis in endometrial cancer / N. Takeshima, S. Umezawa, Y. Shimizu // Nippon. Sanka. Fujinka. Gakkai. Zasshi. -1999. Vol. 46, № 9. - P. 1200-1209.

428. Tanchev, S. Sex steroid receptors in atypical hyperplasia and endometrial carcinoma / S. Tanchev, G. Gorchev, G. Kynmyurjiev // Int. J. Gynecol. Obstet.1994. Vol. 46, Suppl. 1. - P. 63.

429. Taylor, P.J. Practical Hysteroscopy / P.J. Taylor, A.G. Gordon. Oxford: Blacwell Scientific Publ., 1993. - 269 p.

430. Ten -years survival in 290 patients with endometrial cancer: prognostic factors and therapeutic approach / C. La Vecchia, S. Franceschi, P. Parazzini et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 90, № 7. - P. 654-661.

431. The epidemiology of endometrial cancer / F. Parazzini, C. La Veechia, L. Bocciolone, S. Franceschis //Gynecol. Oncol. 1991.-Vol. 41.-P. 1-8.

432. The epidemiology of hysterectomy: findings in a large cohort study / M.P.Vessey, L. Villard Mackintosh, K. McPherson et al. // Br. J. Obstet Gynaecol. 1992. - Vol. 99, № 5. - P. 402-407.

433. The relationship between microsatellite instability and PTEN gene mutations in endometrial cancer / C. Bilbao, G. Rodriguez, R. Ramirez et al. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119, № 3. - P. 563-70.

434. The role of hysteroscopy in diagnosis and follow up of endometrial hyperplasia / G. Gubbini, M. Filoni, R. Stagnozzi et.al. // Minerva Ginecol. 1998. -Vol. 50, №4.-P. 125-133.

435. The value of hysteroscopic evaluation in patients with preclinical in-vitro fertilization abortions / D. Dicker, J. Ashkenazi, A.-Dekel et al. // Hum. Reprod. -1996. Vol. 11, № 4. - P. 730-731.

436. The value of hysteroscopic exploration for abnormal uterine bleeding / R. Torrejon, J.J. Fernandez-Alba, I. Carnicer et al. // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1997. - Vol. 4, № 4. - P. 453-456.

437. Thymocyte apoptosis induced by p 53 dependent and independent pathways / A.R. Clarke, C.A. Purdie, D.J. Harrison et al. // Nature - 1993. - Vol. 362.-P. 849-852.

438. Transdermal estrogen for treatment of severe postnatal depression / A.J. Gregorie, R. Kumar, B. Everitt et al. // Lancet. 1996. - № 347. - P. 930-933.

439. Transvaginal color and pulsed Doppler sonography of the endometrium: a possible role in reducing the number of dilatation and curettage procedures / F. Aleem, M. Predanic, R. Calame et al. // J. Ultrasound Med. 1995. - Vol. 14. - P. 139-145.

440. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding a Nordic multicenter study / B. Karlsson, S. Granberg, M. Wikland et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 172, №5.-P. 1488-1494.

441. Transvaginal ultrasound and diagnostic hysteroscopy as a predictor of endometrial polips: Risk factors for premalignancy and malignancy / R. Machtinger, J. Korach, A. Padoa et al. // Int. J. Ginecol. Cancer. 2005. - Vol. 15, № 2. -P. 325-328.

442. Tsai, M.J. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor super family members / M.J. Tsai, B.W. O'Malley // Ann. Rev. Biochem. 1994. -Vol. 63.-P. 451-486.

443. Ultrasonography-based for perimenopausal patients with abnormal uterine bleeding / S.R. Goldstein, I. Zeltser, C.K. Horan et.al. // Am. J. Obstet.

444. Gynecol. 1997. - Vol. 177, № 1. - P. tO^l 08.

445. Uterine corpus / R.E. Scully, T.A. Bonfiglio, R.J. Kurman et al. // World Health Organization: Histological Typing of Female Genital Tract Tumors. N.Y.: Springer-Verlag, 1994.-P. 13-31.

446. Uterine papillary serous carcinoma (UPSC): a single institution review of 129 cases / B.M. Slomovitz, T.W. Burke, P.J. Eifel et al. // Gynecol. Oncol. 2003. -Vol. 91.-P. 463-469.

447. Vibko, R. Effects of progesterone on the human endometrium / R. Vibko, O. Macutansta // Hormones in Gynecological Endocrinology. S.l.: Parthenon Publ. Group, 1992. - P. 577-585.

448. Vilos, G.A. Experience with 800 hysteroscopic endometrial ablations / G.A. Vilos, E.C. Vilos, J.H. King // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1996. - Vol. 4, № 1. - P. 33-38.

449. Wamsteker, K. Diagnostic hysteroscopy: technique and documentation / K. Wamsteker, S. de Block // Endoscopic Surgery for Gynecologists / ed. by C. Sutton, M.P. Diamond. London: WB Saunders, 1993. - P. 263-276.

450. Webb, C.P. Genes that regulate metastases and angiogenesis / C.P. Webb, G.F. van de Woude // J. Neurooncol. 2000. - Vol. 50. - P. 71-80.

451. Which endometrial polyps be resected? / T. Perez-Medina, O. Martinez, G. Folgueira, J. Bajo //J. Am. Ass. Gynecol. Laparosc. 1999. - Vol. 6. - P. 71-4.

452. WHO Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs / ed. by F.A. Tavassoli, P. Devilee. Lyon: I ARC Press, 2003.-358 p.

453. Zacharewski, T. Identification and assessment of endocrine disruptors: limitations of in vivo and in vitro assays / T. Zacharewski // Environ. Health Perspect. 1998. - Vol. 106, № 2. - P. 577-582.

454. Zhu, B. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives / B. Zhu, A. Conney // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19. - P. 1-27.