Радиоволновой хирургический метод в лечении патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста

Самойлова, Наталья Александровна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Радиоволновой хирургический метод в лечении патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Самойлова, Наталья Александровна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.27

Автореферат диссертации по медицине на тему Радиоволновой хирургический метод в лечении патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

003474550

САМОЙЛОВА Наталья Александровна

РАДИОВОЛНОВОЙ ХИРУРГИЧЕСКИЙ МЕТОД В ЛЕЧЕНИИ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.00.27 - хирургия 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 9 ИЮЛ 2000

Москва 2009

003474550

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор БОЯРИНЦЕВ Валерий Владимирович

доктор медицинских наук профессор КИРА Евгений Федорович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук ВАСИЛЬЧЕНКО Михаил Иванович

доктор медицинских наук ЦЫГАНКОВА Людмила Алексеевна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Воронежская Государственная Медицинская Академия им. H.H. Бурденко»

Защита диссертации состоится 8 сентября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета в Государственном институте усовершенствования врачей МО РФ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан « июня 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор ЗУБРИЦКИЙ Владислав Феликсович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ежегодно в мире регистрируется до 500 тысяч новых случаев инвазивного рака шейки матки. В России это число достигает 12 ООО (Прилепская В.Н., 2007). Несмотря на то, что по данным ВОЗ рак шейки матки (РШМ) является полностью предотвратимым заболеванием, количество регистрируемых случаев рака шейки матки неуклонно растет. Многолетними комплексными клиническими и морфологическими исследованиями установлено, что на неизмененном эпителии РШМ возникает редко (Коломиец JI.A., Уразова Л.Н., 2002; Киселев В.И., Киселева О.И., 2003; Cuschieri К., Whitley М„ Cubie Н., 2004). Как правило, ему предшествует ряд изменений, среди которых основными являются неопластические процессы многослойного плоского эпителия разной степени выраженности (CIN) в сочетании с инфицированием вирусами папилломы человека (ВПЧ) (Максимов С .Я., Савичева А.М., Башмакова М.А. и др., 1999). Согласно многочисленным исследованиям было отмечено, что у носителей ВПЧ высокого онкогенного риска вероятность развития CIN, а, следовательно, и РШМ значительно повышается сравнительно с таким у женщин без ВПЧ-инфекции (Carrilho С., Gouveia Р., Cantel М., et al., 2003; Прилуцкий A.C., Майлян Э.А., Резниченко H.A., 2004).

Таким образом, основой профилактики РШМ является своевременное выявление и лечение диспластических изменений на поверхности шейки матки (Русакевич П.С, Шмак К.И., 2004). Потенциирующая роль ВПЧ в раковой трансформации шейки матки обуславливает необходимость учитывать этот фактор при выборе метода лечения выявленной патологии шейки матки. В настоящее время методика лечения патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ не описана в литературе, а ее применение не обосновано научно и не апробировано в клинической практике. Все перечисленные положения и послужили основанием для планирования и

реализации настоящего исследования на примере использования современного высокотехнологичного метода радиоволновой хирургии. Цель исследования. Повысить эффективность лечения патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, у женщин репродуктивного возраста путем применения радиоволнового метода хирургии.

Задачи исследования:

1. Уточнить клинико-морфологические особенности патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека.

2. Разработать алгоритм диагностики и лечения патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, с применением радиоволнового метода хирургии у женщин репродуктивного возраста.

3. Оценить эффективность радиоволнового метода хирургии в лечении патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.

4. Оценить влияние применения радиоволнового метода хирургии в лечении патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека на репродуктивную функцию женщин.

Научная новизна исследования. Используя иммунологические, иммуногистохимические и морфологические методы диагностики было научно обосновано применение радиохирургической методики при лечении патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией у женщин репродуктивного возраста.

Применение радиоволнового хирургического метода лечения не оказывает негативного влияния на генеративную функцию женщины. Отсутствие рубцовой деформации шейки матки после проведенного радиохирургического лечения позволяет роженицам завершить роды через естественные родовые пути без глубоких разрывов шейки матки.

Практическая значимость работы. Выявленные клинико-морфологические особенности патологии шейки матки у женщин

репродуктивного возраста доказывают необходимость применения иммуногистохимических и вирусологических параметров при выборе тактики лечения.

Разработанный алгоритм диагностики и лечения патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, с использованием радиоволнового хирургического метода лечения позволил повысить эффективность лечения выявленной патологии.

Применение радиоволнового хирургического метода забора гистологического материала при биопсии или во время проведения эксцизии шейки матки позволяет сохранить диагностическую достоверность патоморфологического исследования.

Отсутствие рубцовой деформации шейки матки после проведенного радиохирургического лечения позволяет женщине родить через естественные родовые пути без глубоких разрывов шейки матки.

Реализация результатов исследования. Основные положения диссертации нашли применение в клинической практике гинекологического отделения многопрофильной клиники «АндроМеда» г. Санкт-Петербурга.

Материалы исследований используются в учебном процессе при проведении занятий со слушателями, врачами-интернами, клиническими ординаторами и адъюнктами на хирургических кафедрах Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, кафедре женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ НМХД им. Н.И. Пирогова (г. Москва).

Апробация диссертации. Материалы диссертационного исследования доложены на Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008), IV Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (Москва, 2008), XI и XII Всероссийском съездах эндоскопических хирургов (Санкт-Петербург, 2008; Москва, 2009), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. Основной материал исследования опубликован в 6 работах, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования Российской Федерации.

Структура и объем диссертационного исследования. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 95 отечественных и 129 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 32 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Метод радиоволновой хирургии является эффективным в лечении заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией у женщин репродуктивного возраста.

2. Четкое выполнение последовательности этапов разработанного диагностического алгоритма позволяет своевременно уточнить диагноз, и определить дальнейшие пути эффективного лечения выявленной патологии шейки матки.

3. Применение радиоволнового метода хирургии при лечении патологии шейки матки позволяет сохранить женщине возможность к самостоятельному родоразрешению.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика пациентов и методов исследования

Для реализации цели и задач исследования было выполнено проспективное изучение клинических наблюдений 267 женщин репродуктивного возраста с фоновой и предраковой патологией шейки матки, которым проводилось радиоволновое лечение в клинике «АндроМеда» города Санкт-Петербурга в период с 2005 по 2007 гг. Дизайн исследования представлен сравнением клинико-морфологической характеристики патологии шейки матки у одной и той же пациентки до и после проведения радиоволнового хирургического лечения. Критерием

исключения был возраст пациенток моложе 15 лет и старше 49 лет, то есть женщины, которые не относились к репродуктивному периоду (по данным ВОЗ к репродуктивному периоду женщины относится возраст от 15 до 49 лет).

Показанием для лечения фоновых изменений шейки матки у данной категории пациенток стали упорные не поддающиеся консервативной терапии серозные бели на фоне хронического цервицита.

Возраст больных с различной патологией шейки матки колебался в пределах от 19 до 49 лет. Средний возраст на период лечения составил 31,9±7,1 лет. В табл. 1 представлены данные, показывающие распределение выявленной патологии шейки матки в зависимости от возраста пациентки.

Таблица 1.

Распределение больных в зависимости от возраста

Диагноз Количество больных, n=267 Возраст (лет), n (%)

19-29 30-39 40-49

Фоновые изменения шейки матки 169 (63,3%) 87 (32,6%) 70 (26,2%) 12 (4,5%)

CIN I 56 (20,9%) 11 (4,1%) 29 (10,8%) 16 (6,0%)

CIN II 35 (13,1%) 5 (1,9%) 22 (8,2%) 8 (3,0%)

CIN III 7 (2,6%) 1 (0,4%) 3 (1,1%) 3 (1,1%)

Обращает на себя внимание, что большинство обследованных пациенток приходилось на возрастные периоды от 19 до 29 лет - 104 (38,9%) и от 30 до 39 лет - 124 (46,4%), то есть относились к такому возрастному периоду, когда женщина социально активна и потенциально имеет возможность самостоятельно зачать и родить ребенка.

Более половины обследуемых женщин вошли в группу риска по развитию рака шейки матки. При анализе социального статуса установлено, что 56 (21,0%) человек были студентками и 164 (61,4%) безработными, то есть относились к группе с низким социальным статусом. Опрос показал, что 10,1% женщин в выборке начали вести половую жизнь до 18 лет, и у более

половины женщин (55,4%) половой дебют произошел в возрасте до 20 лет. Среди опрошенных женщин 68,9% имели более 5-ти половых партнеров, а 66,7% женщин были не замужем на момент обследования. Анализируя используемые методы контрацепции, выявлено, чго только 30,7% опрошенных женщин использовали презерватив, который в настоящий момент является единственно известным методом защиты от инфекций, передаваемых половым путем (в первую очередь от наиболее актуальной для патологии шейки матки - папилломавирусной инфекции). Группу наблюдаемых составили женщины, которые еще не выполнили свою репродуктивную функцию (число нерожавших женщин составила 36,3%), либо имели в анамнезе только одни роды (30% обследуемых), что наглядно представлено на рис. 1.

III.

Нсрожаяшн; I роли 2 ролов 3 к более

Рисунок 1. Распределение пациенток по количеству произошедших родов

Анализ инфекционного скрининга показал, что в 100,0% случаев была выявлена та или иная сопутствующая урогенитальная инфекция. Частота выявления ВПЧ онкогенного типа в виде моноинфекции или в различных его сочетаниях у обследуемой категории пациентов составила 56,2%. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов с дисплазией умеренной и тяжелой степени тяжести ВПЧ онкогенного типа был обнаружен в 100%. Пациентки с фоновыми изменениями шейки матки в сочетании с ВПЧ составили 41,4% (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение больных с HPV-инфекцией

Носители HPV-инфекции онкогенного типа (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59)

Фоновые изменения шейки матки, п=169 70(41,4%)

CIN I, n=56 38(67,9%)

CIN II, n=35 35(100,0%)

CIN III, n=7 7(100,0%)

Больных, инфицированных двумя и более генотипами ВПЧ, оказалось достоверно больше - 96 женщин (64,2%), чем пациенток, инфицированных одним типом вируса - 47 (31,6%) (р<0,01).

Общеклиническое обследование включало: сбор акушерско-гинекологического анамнеза, гинекологический осмотр на кресле с исследованием шейки матки в зеркалах для визуальной ее оценки и для забора анализов (цитологический и микробиологический скрининг; обследование на инфекции, передающиеся половым путем, в том числе ВПЧ), а так же проведения кольпоскопии, под контролем которой производился забор материала для гистологического и иммуногистохимического исследования.

Наблюдение за характером и скоростью репаративных процессов и возможными осложнениями радиохирургического метода осуществлялось на основании клинических данных, результатах простой и расширенной кольпоскопии ежедневно в течение 1,5 месяцев. Эффективность излеченности оценивали на основании данных простой и расширенной кольпоскопии, динамических результатах снижения вирусной нагрузки ВПЧ, показателях гистологического и иммуногистохимического исследований через год.

Цитологическое, гистологическое, иммуногистохимическое исследования и определение онкогенных типов ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном режиме времени проводились в

лаборатории патоморфологии и микробиологии НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН.

Весь материал, полученный в результате биопсии, маркировался и направлялся в патоморфологическую лабораторию, где, после фиксации, специальной обработки и окраски гематоксилином-эозином, проводилось их микроскопическое исследование. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием моноклональных мышиных антител к Ki-67, Clone Ki-67 (1:25, Dako); pl6ink4a Clone DO-7 (1:25, Dako). Выделение ДНК ВПЧ из клинических проб проводили с использованием тест-системы ДНК-сорб-А. Для выявления и дифференциации ДНК вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов использовали ПЦР с типоспецифическими праймерами (АмплиСенс ВПЧ, ЦНИИ эпидемиологии, Москва). Кольпоскопическое исследование проводилось с помощью кольпоскопа Leisegang модель ID с 3-х ступенчатым увеличением (7,5х; 15х; ЗОх).

Для лечения выявленной патологии шейки матки использовался прибор для электрохирургии «Сургитрон» (SURGITRON) с принадлежностями, производства фирмы Ellman International, Inc., США.

Анализ полученных результатов осуществлялся на персональном компьютере PENTIUM IV. В соответствии с решаемыми задачами использованы методы, реализованные в системе программ для статистической обработки данных STATISTICA 6.0 для WINDOWS.

Результаты применения радиоволнового хирургического метода в лечении патологии шейки матки

Для повышения эффективности диагностики и лечения выявленной патологии шейки матки был разработан алгоритм (рис. 2), согласно которому определялась дальнейшая тактика обследования и ведения пациентки.

■Удовлетво-

рительная Ь картина

Иммукоп

упорные : бея а

^следование

Фоновые изменения

■ ДЫ, I

Женщина репродуктивного возраста ..■.'.С—£5_1_

ВПЧ онкогениого типа ДМК-тест

• ••••*•. =;

Цитологическое 1

Отрицательный

Положительный

„__—

Тестирование на ВПЧ ДНК через 3 года

исследование _

. Кольпоског ■___

Неуд|

Биопсия

Цитологачёс

рительная картина

шейхи

Признаки атипии

Жало! ; нет

: Жало на

Гистологи- * * ческое \

. исследование

Нет Есть

экспрессии . ¡; экспрессия Р1биюб7 1

Рисунок 2. Алгоритм диагностики и лечения патологии шейки метки, ассоциированной с вирусом папилломы человека с использованием радиохирургического метода

При первичном обследовании женщин до лечения на основании визуального гинекологического осмотра «в зеркалах» и цитологического скрининга у 71,5% (191) был установлен диагноз «фоновые изменения шейки матки», у 18,4% (49) - «CIN I», у 7,9% (21) - «CIN II», у 2,2% (6) -«CIN III».

Во время проведения кольпоскопии у пациенток с фоновыми изменениями шейки матки были обнаружены «ненормальные кольпоскопические результаты» в виде «нежного» ацетобелого эпителия 28,3% случаев, «нежной» пунктуации 7,3%, «нежной» мозаики 23,1% и «нежной» лейкоплакии 1,6%. При этом следует отметить, что в ходе цитологического скрининга у этих пациенток атипических клеток цилиндрического и многослойного плоского эпителия выявлено не было.

В группе из 191 пациентки с фоновыми изменениями шейки матки после гистологического исследования материала, прицельно взятого под контролем кольпоскопии, были обнаружены расхождения с цитологическим диагнозом. Сравнительный анализ выявленной патологии после цитологического и гистологического исследования представлен в табл. 3.

Таблица 3.

Сравнительный анализ выявленной патологии шейки матки после цитологического и гистологического исследований

Характер поражения шейки матки Количество пациентов после цитологического исследования, п=267 Количество пациентов после гистологического исследования, п=267

фоновые изменения 191 (71,5%) 169 (63,3%)

CIN I 49 (18,4%) 56 (21,0%)

CIN II 21 (7,9%) 35 (13,1%)

CIN III 6 (2,2%) 7 (2,6%)

После гистологического исследования полученного при биопсии материала шейки матки пациентов с диагнозом «фоновые изменения» уменьшилось на 8,2%, с диагнозом «CIN I» увеличилось на 2,6%, с диагнозом «CIN II» увеличилось на 5,2%, с диагнозом «CIN III» увеличилось на 0,4%. Эти данные наглядно показывают, что цитологический скрининг не обладает 100,0% достоверностью, поэтому он в обязательном порядке должен быть дополнен кольпоскопическим исследованием, а при выявлении «ненормальных» кольпоскопических результатов необходимо как можно раньше провести гистологическую диагностику.

При проведении ВОТ типирования методом ПЦР в реальном режиме времени при наличии фоновых изменений шейки матки средняя концентрация вирусной ДНК ВПЧ составила 3,3 xlО4 копий ДНК, при CIN I - 3,2х106 копий ДНК, при CIN II - 3,4х104 копий ДНК, при CIN III - 2,8х104 копий ДНК. У ВПЧ-инфицированных больных до 25 лет в образцах шейки матки обнаруживалась умеренная вирусная нагрузка 2,8x106, тогда как в группе больных от 25 до 35 лет она возрастала до 1,3х107, а после 35 лет была минимальной - до 2,4x104 (р<0,05).

Пролиферативную активность эпителиальных клеток исследовали иммуногистохимическим методом с помощью моноклональных антител к белку Ki-67 (табл. 4).

Таблица 4.

Экспрессия Кл-67 в зависимости от степени тяжести повреждений эпителия шейки матки

Гистологический диагноз Экспрессия Ki67

менее 10% 10-50% более 50%

Фоновые изменения шейки матки, п=169 169 (100,0%) 0 0

CIN I, п=56 53 (94,6%) 6(10,7%) 0

CIN II, п=35 8 (22,9%) 23 (65,7%) 4(11,4%)

CIN III, n=7 0 1 (14,3%) 6 (85,7%)

Полученные данные свидетельствуют о том, что экспрессия К1-67 увеличивается по мере нарастания степени неопластических изменений эпителия шейки матки. И-67 экспрессируется во фракции пролиферирующих клеток как нормальной, так и опухолевой ткани, гиперэкспрессия Кь67 связана с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Изучение процессов апоптоза в эктоцервиксе было проведено иммуногистохимическим методом с моноклональными антителами к продуктам нроапоптозного гена рШпк4а (табл. 5).

Таблица 5.

Экспрессия р16тк4а в зависимости от степени тяжести повреждений

эпителия шейки матки

Гистологически й диагноз ДНКВПЧ позитивные негативные Экспрессия p!6ink4a

до 5% до 80% более 80%

Фоновые изменения шейки матки ДНКВПЧ позитивные, п=70 70 (100,0%) 0 0

ДНК ВПЧ негативные, п=99 99 (100,0%) 0 0

CIN I ДНКВПЧ позитивные, п=38 25 (65,8%) 13 (34,2%) 0

ДНКВПЧ негативные, п=18 16 (88,9%) 2(11,1%) 0

CIN II ДНКВПЧ позитивные, п=35 1 (2,9%) 11 (31,4%) 23 (65,7%)

ДНКВПЧ негативные, п=0 0 0 0

CIN III ДНК ВПЧ позитивные, п=7 0 1 (14,3%) 6 (85,7%)

ДНКВПЧ негативные, п=0 0 0 0

Проведенные исследования показали, что к моменту появления неопластических изменений в эпителии шейки матки начинается экспрессия продуктов гена р16тк4а, а по мере прогрессирования степени дисплазии

увеличивается и количество ядер клеток с экспрессией этих генов и часть эпителиального пласта который занимает экспрессия. Экспрессия p)6ink4a

является 100% специфическим индикатором CIN II или CIN III, ассоциированных с папилломавнрусной инфекцией.

Заключительным диагнозом у обследуемых пациенток был поставлен у 56 (20,9%) С EN I, у 35 (13,1%) CIN П, у 7 (2,6%) CIN III и у 169 (63,3%) пациенток - фоновые изменения шейки матки. Эти данные наглядно представлены на рис. 3.

63%

Рисунок 3. Распределение выявленной патологии шейки матки

Пациенткам с фоновыми изменениями шейки матки 160 (59,9%) и с CIN 1 42 (15,7%), по результатам иммуногистохимического исследования, у которых не обнаружена экспрессия Ki-67 и pl6ink4a, была проведена поверхностная радиохирургическая деструкция шариковым электродом.

Пациенткам с фоновыми изменениями шейки матки при наличии эр оз про ванн ого эюгро пионом в сочетании с рубцовой деформацией шейки матки вследствие разрывов в родах 9 (3,4%), с CIN I 15 (5,6%) у которых иммуногистохимически была выявлена экспрессия Ki-67 и pl 6ink4a, с CIN II 35(13,1 %) и CIN III 7 (2,6%) в независимости от результатов иммуногистохимии производили радиохирургическую эксцизию шейки матки в пределах границ здоровых тканей по периферии поражения при помощи петлевых электродов.

В ходе проведения лечения отмечено одно интраоперационное осложнение в виде кровотечения (табл. 6).

Таблица 6.

Частота интраоперационных кровотечений

Проводимое лечение, (п) Частота интраоперационных кровотечений, п(%)

Радиоволновая коагуляция (п = 202) 1 (0,4%)

Радиоволновая эксцизия (п =65) 4 (1,5%)

Всего (п=267) 5 (1,9%)

Кровотечение выявлено у 1 (0,4%) больной, которой была произведена радиокоагуляция и у 4 (1,5%) пациенток, которым была произведена радиоэксцизия, потребовавшее дополнительного гемостаза в виде вагинального тампонирования. С высоким уровнем вероятности (р<0,01) можно считать, что частота интраоперационных кровотечений во время радиоволнового хирургического лечения минимальна, даже при проведении радиоэксцизии.

При использовании радиоволнового ножа срок отхождения послеоперационного струпа колебался в пределах 4-8 суток, при этом струпом являлась тонкая фибриновая пленка, под которой определялись участки грануляций (табл. 7).

Таблица 7.

Срок отхождения послеоперационного струпа

Проводимое лечение, п(%) Срок отхождения послеоперационного струпа, (сут.)

4 5 6 7 8

Радиоволновая коагуляция, п = 202, (100,0%) 123 (60,9%) 79 (39,1%) - - -

Радиоволновая эксцизия, п = 65, (100,0%) - - 22 (33,8%) 39 (60,0%) 4 (6,2%)

После радиоволновой коагуляции струп отошел на 4 сутки у 123 (60,9%) больных, на 5 сутки у 79 (39,1%). Наиболее длительно

послеоперационный струп держался у пациенток подвергнутых радиоэксцизии. Так, у 22 (33,8%) женщин струп отошел на 6 сутки от момента проведения лечения, у 39 (60,0%) на 7 сутки, у 4 (6,2%) на 8 сутки. Средний срок отхождения коагуляциониого струпа при радиохирургическом воздействии и соответственно появление грануляций в послеоперационной ране составил 4,9±1,9 дней, что является статистически достоверным (р<0,05).

После проведенного радиоволнового хирургического лечения все пациентки были подвергнуты динамическому наблюдению для оценки срока наступления полной эпителизации послеоперационной раны шейки матки (табл. 8).

Таблица 8.

Срок полной эпителизации послеоперационной раны шейки матки

Проводимое лечение, п(%) Срок полной эпителизации послеоперационной раны шейки матки, (сут.)

28 29 30 31 32 33 и более (до 42)

Радиоволновая коагуляция, п = 202 (100%) 24 (11,9%) 52 (25,7%) 93 (46,0%) 28 (13,9%) 5(2,5%) -

Радиоволновая эксцизия, п = 65 (100%) - - 8 (12,3%) 12 (18,5%) 26 (40,0%) 19 (29,2%)

Полная эпителизация после проведения радиохирургической коа1уляции произошла в интервале 28-29 дней у 76 (37,6%), у остальных 126 (62,4%) через 30-32 дня. В случае проведения радиохирургической эксцизии полная эпителизация послеоперационной раны была зафиксирована в интервале 30 - 32 суток у 46 (70,8%), и лишь у 19 (29,2%) через 33 и более (до 42) суток, со дня проведения лечения. Можно считать доказательным (р<0,05), что при проведении радиохирургического лечения полная эпителизация происходит через 30,0±1,34 дней.

Размер и качество препаратов оценивались патологоанатомами относительно диаметра препарата и возможности определить окончательный диагноз, полученные данные представлены в табл. 9.

Таблица 9.

Степень обугливания и объем препаратов при использовании радиохирургической методики

Характеристика препарата Радиохирургический метод

Средний размер, мм"1 2,47±0,09

Средняя глубина обугливания, мкм 260±27

Неудовлетворительный препарат 0

В препаратах, полученных во время проведения радиохирургического лечения, глубина зоны коагуляции ткани в самой широкой части составила в среднем 260±27 мкм. Окончательный гистологический диагноз было возможно установить в каждом из исследуемых образцов тканей, полученных в процессе радиоволнового хирургического лечения.

При дальнейшем наблюдении через год после проведенного радиохирургического лечения, на основании исследования цитологических мазков с поверхности шейки матки, гистологического исследования и контрольном проведении кольпоскопии, рецидив заболевания был выявлен у 15 (5,6%) больных. Эффективным применение радиохирургического лечения на основании цитологического и гистологического исследования с высоким уровнем вероятности (р<0,05) следует считать у 252 (94,4%) женщин.

В табл. 10 представлены результаты излеченности после проведенного радиоволнового хирургического лечения через год динамического наблюдения.

Таблица 10.

Частота безрецидивного течения по результатам цитологического и гистологического исследования в послеоперационном периоде при _проведении контрольного осмотра через год_

Стадия заболевания Количество больных по группам наблюдения, п (%)

Без рецидива, п (%) Выявлен рецидив, п (%)

Фоновые изменения шейки матки, п =169 159(94,1%) 10(5,9%)

CIN I, п =56 52 (92,9%) 3 (7,1%)

CIN II, п =35 33 (94,3%) 2 (5,7%)

CIN III, n =7 7 (100,0%) -

Контрольное ВПЧ-тестирование через год после проведенного лечения показало, что использование радиоволновой методики хирургического лечения у 150 пациенток с различной степенью тяжести патологии шейки матки, ассоциированной с онкогенными

паилломавирусами в диагностически значимых титрах в 74,0% случаев выявило полную элиминацию ВПЧ (табл. 11). Полученные результаты являются статистически достоверными (р<0,05).

Таблица 11.

Результаты ВПЧ-тестирования пациенток, инфицированных

папилломавирусом через год после радиохирургического лечения

Динамика вирусной нагрузки Количество пациенток, п=150 %

Полная элиминация исходного до лечения вируса 111 74,0

Увеличение вирусной нагрузки исходного до лечения вируса 12 8,0

Элиминация исходного до лечения вируса, но выявление нового ранее не диагностированного 15 10,8

Концентрация вирусной нагрузки исходного до лечения вируса осталась без изменений 7 4,7

Концентрация вируса не менялась или значительно увеличилась, и на этом фоне был выявлен рецидив заболевания 5 3,3

При проведении контрольной кольпоскопии через год после радиохирургического лечения у пациенток с неполной эпителизацией фоновых изменений шейки матки «ненормальные кольпоскопические результаты» выявлены не были.

Кольпоскопическая картина у пациенток с рецидивом в виде «CIN I» и «CIN II» после проведенного радиохирургического лечения была представлена сочетанием в 100,0% (5 случаев) зоной трансформации с «ненормальными» кольпоскопическими результатами (р<0,05).

Проведенные иммуногистохимические исследования подтверждали поставленный гистологический диагноз в случаях рецидива патологии шейки матки у 5 пациенток через год после радиохирургического лечения (CIN I 3 (7,1%) случая и 2 (5,7%) случая - CIN II). Этим пациенткам было проведено повторное радиохирургическое лечение. В 93,4% (71 женщина) радиохирургическое лечение пролеченных 76 случаев CIN шейки матки было эффективным, что подтверждают иммуногистохимические исследования. Полученные показатели являются достоверными (р<0,05).

Анализ репродуктивной функции пролеченных пациенток показал, что за время наблюдения 144 (53,9%) женщины забеременело. Из них 27 (18,8%) прервали беременность медикаментозно, у 4 (2,8%) случился самопроизвольный выкидыш на сроке до 12 недель беременности, у 113 (78,5%) беременность завершилась родами. Период от времени проведения радиохирургического лечения до момента наступления беременности колебался от 3 месяцев до 2-х лет и в среднем составил 8,6 ± 3,5 месяцев.

В группе из 27 женщин, которым беременность прервана медикаментозно, осложнений в виде задержки элементов плодного яйца отмечено не было, размягчение шейки матки было достаточным. При проведении цитогенетического исследования абортуса у 4 женщин с самопроизвольным выкидышем были обнаружены различные генетические пороки развития эмбриона.

При анализе генеративной функции 113 пациенток, у которых беременность закончилась родами, угроза прерывания беременности на раннем сроке отмечена у 24 (21,2%), и была связана с сопутствующей эндокринной патологией и купировалась назначением соответствующей поддерживающей гормональной терапии. Случаев выявления истмико -цервикальной недостаточности не было отмечено ни у одной беременной женщины. Родоразрешение через естественные родовые пути произведено у 100 (88,5%) рожениц. Родоразрешение путем планового кесарева сечения было проведено у 9 (7,9%) женщин в связи с наличием сочетанной соматической патологии, гестозом, хронической фетоплацентарной недостаточностью. Экстренное кесарево сечение было применено у 4-х (3,6%) пациенток: у 3-х (2,7%) первородящих рожениц старшей возрастной группы с преждевременным излитием околоплодных вод и в одном случае (0,9%) при развитии клинически узкого таза. Слабость родовой деятельности была отмечена у 7 (6,2%) рожениц, которым была применена с положительным эффектом родостимуляция. Вторичная слабость родовых сил не встречалась ни у одной роженицы. Разрыв шейки матки 1-й и 2-й степени был отмечен в 2-х случаях (1,8%) и был связан в одном случае с наличием крупного плода, а в другом с произошедшими стремительными родами.

ВЫВОДЫ

1. У женщин репродуктивного возраста патология шейки матки представлена: фоновыми изменениями - в 58,8%, CIN I - в 14,9%, CIN II - в 10,1% и CIN III - в 1,5% случаев.

2. Использование разработанного алгоритма с применением радиоволнового метода хирургии позволяет эффективно проводить диагностику и лечение патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека у женщин репродуктивного возраста.

3. Применение радиоволнового метода хирургии в лечении патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, является эффективным и, в 74,0% случаев приводит к полной элиминации папилломавируса.

4. Применение радиоволнового метода хирургии в лечении патологии шейки матки не оказывает негативного влияния на репродуктивную функцию женщины и позволяет сохранить ей возможность к самостоятельному родоразрешению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика патологии шейки матки должна включать определение вирусологических параметров, таких как генотип вируса, вирусная нагрузка и активность вируса в зараженных тканях.

2. При выборе тактики лечения и контроля излеченности патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, необходимо использовать разработанный алгоритм, включающий иммуногистохимические и вирусологические методы диагностики, которые позволяют определить прогноз дальнейшего развития заболевания и выбрать интенсивность и глубину радиоволнового воздействия на пораженную ткань.

3. При лечении патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией у женщин репродуктивного возраста целесообразно использовать радиоволновой метод хирургии, так как при этом оказывается минимальное повреждающее воздействие на окружающие ткани, что значительно снижает риск развития рубцовой деформации шейки матки.

4. Отсутствие рубцовой деформации шейки матки после проведенного радиохирургического лечения позволяет использовать эту методику у нерожавших женщин или планирующих повторные роды.

5. Целесообразно использовать в лечении патологии шейки матки радиоволновой метод хирургии, что позволит во время радиоэксцизии одновременно проводить лечебное воздействие и диагностический забор морфологически качественного биопсийного материала.

6. Необходимо применять радиоволновой метод хирургии при заборе гистологического материала, так как биоптат полученный радиопетлей, благодаря минимальной толщине (260±27 мкм) термического некроза, позволяет получить практически неповрежденную ткань шейки матки, что сохраняет информативность гистологического исследования удаленного материала.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Самойлова H.A. Современный взгляд на диагностику и лечение заболеваний органов брюшной полости у женщин / H.A. Самойлова, В.В. Бояринцев, В.В. Суворов, В.Ю. Маркевич // Эндоскопическая хирургия-2009. -Т.15,№1 -С.142.

2. Самойлова H.A. Опыт применения радиоволновой хирургии в лечении предраковых заболеваний шейки матки / H.A. Самойлова, В.В. Бояринцев // Воен.-мед. журн. - 2009. - Т.330, №2. - С. 69-70.

3. Самойлова H.A. Возможности использования радиоволновых методов электрохирургии при лечении патологии шейки матки / H.A. Самойлова, В.В. Бояринцев // Вестн. Российской Воен.-Мед. Акад. -2009. -№1 (25). — С.916-917.

4. Самойлова H.A. Основные направления профилактики рака шейки матки / H.A. Самойлова И Тез. докл. «Балтийского форума современной эндокринологии». - СПб, 2008. - С.119.

5. Самойлова H.A. Патогенетические аспекты профилактики рака шейки матки / H.A. Самойлова // Тез. докл. «Балтийского форума современной эндокринологии». - СПб, 2008. - С.118.

6. Самойлова Н.А. Лечение патологии шейки матки методом радиоволновой хирургии / Н.А. Самойлова, Ю.С. Целух, C.B. Никитин // Тез. докл. «IV съезда акушеров-гинекологов России». - Москва 2008. -CAIA.

Оглавление диссертации Самойлова, Наталья Александровна :: 2009 :: Москва

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ (обзор литературы)

1.1. Роль вируса папилломы человека в генезе рака шейки матки

1.1.1. Риск инфицирования вирусом папилломы человека и риск развития рака шейки матки

1.1 ^.Разновидности папилломавирусов

1.1.3.Пути передачи папилломавирусной инфекции

1.1.4.Инкубационный период

1.1.5.Вирусы папиллом: общие сведения 22. t

1.1.6.Формы существования папилломавирусов в зараженном организме 24 < 1.1.7.Варианты течения папилломавирусной инфекции

1.1.8. Клинические проявления папилломавирусной инфекции 27 "

1.1.8.1. Клинические проявления заражения неонкогенными папилломавирусами 27

1.1.8.2.Клинические проявления заражения папилломавирусами низкого онкогенного риска

1.1.8.3.Клинические проявления заражения папилломавирусами высокого онкогенного риска 29 1,2.0сновные направления диагностики патологии шейки матки 31 1.2.1 .Методы оценки раковой трансформации клетки

1.2.2.Методы ВПЧ-тестирования

1.2.3. Цитологический скрининг

1.2.4. Кольпоскопия 35 1.3. Иммунопрофилактика рака шейки матки и других осложнений, вызванных вирусом папилломы человека

1 АВозможности лечения поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией 37 1.5.Краткая характеристика существующих методов лечения фоновой и предраковой патологии шейки матки

1.5.1. Физиохирургические методы

1.5.1.1. Характеристика электрохирургического способа воздействия

1.5.1.2.Характеристика лазерного способа воздействия 40 1.5.1.3 .Характеристика аргоноусиленного способа воздействия на ткани 42 1.5.1 ^.Характеристика радиоволнового способа воздействия на ткани 44 1.5.1.5 .Характеристика воздействия на ткани низких температур

1.5.2. Хирургические методы '

1.5.3. Химические методы

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПЛАНИРОВАНИЕ И СТРУКТУРА

2.1. Планирование исследования

2.2. Материал клинических исследований 49 2.2.1 .Характеристика клинических наблюдений

2.3. Методики обследования больных

2.3.1 .Методы клинических исследований

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.2.1. Цитологический метод исследования

2.3.2.2. Метод полимеразной цепной реакции в реальном режиме времени

2.3.2.3. Гистологический метод исследования

2.3.2.4. Иммуногистохимический метод исследования

2.3.3. Инструментальные методы исследования - 57 2.3.3.1. Кольпоскопия

2.4. Метод лечения 59 2.4.1. Характеристики радиоволновых излучений

2.4.2.Характеристики воздействия радиоволновых излучений на биологические ткани

2.4.3. Методика применения радиохирургии при патологии шейки матки 66 2.4.1.1. Техника проведения радиоэксцизии шейки матки

2.5. Методы статистического анализа

Глава 3. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РАДИОХИРУРГИЧЕСКОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ

3.1. Клиническая характеристика женщин репродуктивного возраста

3.2. Выбор лечебной тактики при проведении радиоволнового хирургического лечения

3.3. Результаты практического применения радиоволнового хирургического лечения

3.3.1. Интраоперационные осложнения при применении радиоволновых методов хирургии в лечении патологии шейки матки

3.3.2. Этапы регенерации шейки матки после радиохирургического воздействия

3.3.3. Возможности использования радиохирургического метода для диагностики заболеваний шейки матки

3.3.4. Возможности использования радиохирургического метода для лечения заболеваний шейки матки

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РАДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ 90 4.1.Этапы обследования женщин до начала проведения радиохирургического лечения

4.1.1. Цитологический скрининг

4.1.2. Кольпоскопия

4.1.3. Гистологическое исследование

4.1.4. Определение вирусной нагрузки вируса папилломы человека методом полимеразной цепной реакции в реальном режиме времени

4.1.5. Иммуногистохимическое исследование

4.1.5.1 .Определение пролиферативной активности в патологических участках ткани шейки матки

4.1.5.2. Определение уровня апоптоза в патологических участках ткани шейки матки

4.2. Результаты обследования женщин после проведенного радиохирургического лечения

4.2.1. Определение вирусной нагрузки методом полимеразной цепной реакции в реальном режиме времени

4.2.2. Результаты цитологического исследования через год после проведенного радиохирургического лечения

4.2.3. Кольпоскопическое исследование

4.2.4. Гистологическое исследование

4.2.5. Иммуногистохимическое исследование

4.3. Оценка влияния радиоволнового хирургического метода лечения на репродуктивную функцию женщин

Введение диссертации по теме "Хирургия", Самойлова, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность. Состояние репродуктивного здоровья населения России в последние годы является одним из серьезнейших вопросов, стоящих перед страной. Ухудшение демографической ситуации в России вызывает особую тревогу и связано с целым рядом проблем экономического и социального характера, которые возникли в последние десятилетия. Несмотря на то, что по численности населения Россия занимает восьмое место в мире, уже 12 лет страна находится в ситуации депопуляции. Женское население страны насчитывает 76,8 млн. человек. Численность женщин репродуктивного возраста, т. е. 15-49 лет составляет 39,4 млн. (51,7%), а их доля в общей численности населения - 27,7% (Прилепская В.Н., 2007).

Актуальной задачей является разработка перспективных мер по выходу из имеющейся неблагоприятной ситуации. Возможные пути решения данной проблемы на государственном уровне реализуются в» национальном проекте «Здоровье», который направлен на улучшение сложившихся обстоятельств. Приоритетным в этом проекте является внедрение высокотехнологичных видов помощи.

Сохранение репродуктивного здоровья молодых женщин является главной задачей практической гинекологии, заключающейся, прежде всего в заблаговременном предупреждении возможной патологии, которая может привести к инвалидизации или утрате возможности женщины к зачатию, вынашиванию и рождению здорового ребенка (Полякова В.А., 2001 ;Козаченко В.П., 2001; Заридзе Д.Г., 2004; Новиеова Е.Г., 2006; Уварова Е.В:, 2006).

Поиск решений данной проблемы особенно актуален в рамках социально значимых заболеваний, например, таких, как рак шейки матки.

Рак шейки матки является важной проблемой здравоохранения. Ежегодно в мире регистрируется до 500 000 новых случаев инвазивного рака шейки матки. В России это число достигает 12 000. Несмотря на то, что по данным ВОЗ рак шейки матки является полностью предотвратимым заболеванием, количество регистрируемых случаев рака шейки матки неуклонно растет. В 2000 г. во всем мире РШМ заболело 468 ООО женщин, и 233 ООО женщин умерли от этой болезни.

Прогноз заболевания во многом определяется стадией заболевания, и общая пятилетняя выживаемость в Европе составляет 60%. Средний возраст больных инвазивным раком шейки матки 45-55 лет (от 18 до 80 лет), а умерших — 55-60 лет. Пик заболеваемости больных РШМ приходится в среднем на 55 лет, преинвазивным и микроинвазивным РШМ - на 36 лет. Известно, что инвазивным формам рака шейки матки предшествуют преинвазивные формы цервикальные интраэпителиальные неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia i

CIN). Возраст больных CIN значительно колеблется - от 26 до 45 лет. Настораживает тот факт, что, согласно результатам проведенного скрининга РШМ, во многих странах (Нидерланды, Германия, Чехия), а также в России в последние годы возросла заболеваемость РШМ среди женщин молодого возраста. У таких пациенток почти половина общего количества диагностированных опухолей (около 48- %) - начальные формы РШМ, выявление которых стало возможным благодаря- комплексному обследованию женщин с применением методов кольпоскопии, цитологии, молекулярной биологии (Ганина К.П., Коханевич Е.В. Мельник А. Н:, 1984; Милявский Г.Н.,1998; Сидоренко Ю.С., Останко B.C., 2004; Манухин И.Б., Минкина Г.Н, 2006). Многолетними комплексными клиническими и морфологическими исследованиями установлено, что на неизмененном эпителии РШМ' возникает редко (Коломиец JI.A., Уразова JI.H., 2002; Киселев В.И., Киселева О.И., 2003; Cuschieri К., Whitley М., Cubie Н., 2004). Как правило, ему предшествует ряд изменений, среди которых основными являются неопластические процессы многослойного плоского эпителия разной степени выраженности в сочетании с инфицированием вирусами папилломы человека (ВПЧ) (Максимов С.Я., Савичева A.M., Башмакова М.А. и др., 1999). ВПЧ относятся- к ДНК-содержащим вирусам семейства Papovaviridae, имеют тропность к многослойному плоскому эпителию и делятся на вирусы высокого онкологического риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 типа) и низкого онкологического риска (6, 11, 42, 43, 44 типа) (Вирус паппиломы человека (HPV): классификация вакцина [электоронный ресурс]. - Режим доступа: http://humbio.ru/humbio/0112200 l/vir-can/0000658f.htm.). Наиболее изученными являются вирусы высокого онкогенного риска - ВПЧ 16 и 18* типа. Последние часто обнаруживаются у больных как CIN, так и РШМ благодаря применению методов молекулярной генетики - полимеразной цепной реакции (ПЦР) и других молекулярных методов. ВПЧ 16 и 18 типа обнаружены у 27,6% здоровых женщин, у 44-87 % больных С IN (I-Ш степени), но чаще всего у больных преинвазивным и инвазивным РШМ, соответственно у 93,2% и 96,7 % (Мазуренко Н.Н., 2003; Наврузов С.Н., Таджибаева Ю.Т., Абдиганиева С.Р., 2004; Jansen К., Shaw А., 2004; Bekkers R., Meijer С., Massuger L. et al., 2006). Согласно многочисленным исследованиям - было отмечено, что у носителей ВПЧ высокого онкогенного риска вероятность развития С IN значительно повышается по сравнению с таким у женщин без ВПЧ-инфекции (Carrilho С., Gouveia P., Cantel М., et al., 2003; Прилуцкий А.С., Майлян Э.А., Резниченко Н.А., 2004).

На сегоднишний день не существует консервативных методов лечения ВПЧ, эффективность которых доказана (Богатырева И.И, 2001; Катханова О.А, 2003; Левин Д.В., 2004). Любые существующие на сегодняшний день противовирусные препараты бессильны остановить процесс опухолевой трансформации, поэтому все лечебные мероприятия должны быть направлены на элиминацию клеток с интегрированной формой генома ВПЧ. Следовательно, основным методом лечения остается удаление патологического очага ткани, пораженного вирусом ВПЧ путем деструкции. При этом в отечественной и иностранной литературе не удалось обнаружить работ, посвященных эффективному применению определенных методов деструкции при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ.

Таким образом, основой профилактики РШМ является своевременное выявление и лечение диспластических изменений. (Русакевич П.С, Шмак К.И., 2004). Своевременное лечение CIN в объеме органосохраняющих операций позволяет рассчитывать на практически 100% излечение, тем самым, сохранив возможность женщинам репродуктивного возраста иметь в будущем детей. Потенцирующая роль ВПЧ в раковой трансформации обуславливает учитывать этот фактор при выборе метода лечения выявленной патологии шейки матки. В настоящее время; методика лечения патологии шейки матки, ассоциированная с ВПЧ не описана в литературе, а ее применение не обосновано научно и не апробировано в клинической практике. Все перечисленные положения и послужили основанием для- планирования и реализации настоящего исследования на примере использования современного высокотехнологичного метода радиоволновой хирургии.

Лечение патологии шейки матки у женщин молодого возраста, планирующих беременность в неотдаленном будущем, должно проводиться с использованием методик оказывающих минимальное травмирующее воздействие на ткани шейки матки, что позволило бы избежать такого послеоперационного осложнения, как рубцовая деформация*" шейки матки. Наличие у молодой нерожавшей женщины рубцовых изменений шейки матки может впоследствии способствовать затруднению открытия шейки матки во время родов, в результате чего родоразрешение можно будет провести только путем кесарева сечения.

Цель исследования. Повысить эффективность лечения патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, у женщин репродуктивного возраста путем применения радиоволнового метода хирургии. Задачи исследования

4. Оценить влияние применения радиоволнового метода хирургии, в лечении патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека на репродуктивную функцию женщин.

Научная новизна. Используя иммунологические, иммуногистохимические и морфологические методы диагностики было научно обосновано применение радиохирургической, методики при лечении патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией у женщин репродуктивного возраста.

Применение радиоволнового хирургического метода лечения не оказывает негативного влиянияf на генеративную функцию- женщины. Отсутствие рубцовой деформации шейки матки после проведенного радиохирургического лечения позволяет роженицам завершить роды через естественные родовые пути без глубоких разрывов шейки матки.

В ходе проведенного исследования получены результаты, которые показывают, что метод радиохирургического лечения патологии шейки, матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, у женщин репродуктивного возраста, может активно применяться в амбулаторной и госпитальной гинекологии наравне с другими существующими методиками.

Положения, выносимые на защиту.

1. Метод радиоволновой хирургии является эффективным в лечении заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией у женщин репродуктивного возраста;

3. Применение радиоволнового метода, хирургии при, лечении* патологии шейки матки позволяет сохранить женщине возможность к самостоятельному родоразрешению.

Практическая значимость. Выявленные клинико-морфологические особенности патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста доказывают необходимость применения иммуногистохимических и вирусологических параметров при выборе такики лечения в процессе диагностики.

Применение радиоволнового хирургического метода забора* гистологического материала при биопсии или во время проведения эксцизии шейки матки позволяет увеличить диагостическую достоверность, патоморфологического исследования.

Использование радиохрургического метода лечения патологии шейки матки не оказывает негативного влияния на репродуктивную функцию женщин, а быстрая послеоперационная реабилитация позволяет планировать-беременность уже через 3-4 месяца после лечения. Отсутствие рубцовой деформации шейки матки после проведенного радиохирургического лечения-позволяет роженицам завершить роды через естественные родовые пути без глубоких разрывов шейки матки.

Материалы исследований используются в учебном процессе при проведении занятий со слушателями, врачами-интернами, клиническими ординаторами и адъюнктами на хирургических кафедрах Государственного института усовершенствования врачей МО РФ;1 кафедре женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ НМХД им. Н.И. Пирогова (г. Москва).

Апробация диссертации. Материалы диссертационного исследования доложены на Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт

Петербург, 2008), IV Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (Москва, 2008), XI и XII Всероссийском съездах эндоскопических хирургов (Санкт-петербург, 2008; Москва, 2009), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009).

Основной материал исследования опубликован в 7 работах в виде научных статей, тезисов докладов.

Структура и объем диссертационного исследования.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 95 отечественных и 129 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 32 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Радиоволновой хирургический метод в лечении патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста"

129 ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При выборе тактики лечения и контроля излеченности патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, необходимо использовать разработанный алгоритм, включающий иммуногистохимические и вирусологические методы диагностики; которые позволяют определить прогноз дальнейшего развития заболевания и выбрать интенсивность и глубину радиоволнового воздействия на<пораженную ткань.

3. При лечении- патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией у женщин репродуктивного возраста целесообразно использовать радиоволновой метод хирургии, так как при этом оказывается минимальное повреждающее воздействие на окружающие ткани, что значительно снижает риск развития рубцовош деформации шейки матки.

5. Целесообразно использовать в лечении патологии шейки матки радиоволновой метод хирургии, что позволит во время радиоэксцизии одновременно- проводить лечебное воздействие и диагностический забор морфологически качественного биопсийного материала.

6. Необходимо, применять радиоволновой метод хирургии при- заборе гистологического материала, так как биоптат полученный радиопетлей, благодаря минимальной толщине (260±27 мкм) термического некроза; позволяет получить, практически неповрежденную ткань, шейки1 матки, что сохраняет информативность гистологического исследования удаленного материала.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Самойлова, Наталья Александровна

1. Автандилов Г.Г., Глухова Ю.К., Преображенская Т.М. Дифференциальная диагностика стадий канцерогенеза в шейке матки (по данным плоидометрического исследования) // Архив. Патол.-2004.- Т.66. №3.- С.23-27.

2. Агеенко А.И. Новая диагностика рака. Теория. Диагностика. Лечение. Реабилитация. М.: Медицина XXI, 2004.- 407 с.

3. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопросы 0нкол.-2000.- Т 6.- №2,- С.175-179

4. Аполихина И.А. Папилломовирусная инфекция гениталий у женщин. -М.: Гэотар-Мед. 2002. - С. 16-38.

5. Артамонова Н.В., Беляев А.А. Лечение фоновых заболнваний шейки матки методами аргонусиленной коагуляции и лазерной вапоризации // Мат.научн.практ.конф. «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». М., 2008 - С.5.

6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: НГМА. - 1999.- С. 16.

7. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. 2001. -Т. 1. - № 3.- С.24-26.

8. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки //Гинекология.- 2001.-Т.З,- №3.-С.77-81.

9. Беженарь В.Ф., Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В. и др. Руководство к практическим занятиям по гинекологии: Учебное пособие для вузов. — СПб.: Фолиант, 2003. 320с.

10. Ю.Белодед С.А., Удербаева Г.Ж., Карташов С.М., Шалькова М.Ю. Лейкоплакия шейки матки // Матер. Ш съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. Минск.: Тонпик. - 2004. - С. 187.

11. П.Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломовирусной инфекции урогенитального тракта // Лечащий врач. 2001. - №4. - С.42-49.

12. Борзенко Е.В., Машкин A.M., Кашуба Э. А. Лечение заболеваний шейки матки методом аргоноплазменной коагуляции // Мат.научн.практ.конф. «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». М., 2008 - С.8.

13. З.Винокуров В.Л. Рак шейки матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ Минздрава РФ // Вопр. Онкол.- 2003.- Т.49. -№5.- С.656-663.

14. Н.Вирус паппиломы человека (HPV): классификация вакцина электоронный ресурс. Режим доступа:http://humbio .ru/humbio/01122001/vir-can/0000658f.htm.

15. Волкова З.В. Герпетические инфекции // Матер. Российского онкол. Конгресса.- М. 2004.- С.57-58:

16. Гамалея Н.Ф., Рудых З.М., Стадник В .Я. Лазеры в медицине.- Киев.-1988. -48с.

17. Ганина К.П., Коханевич Е.В., Мельник А.Н. Диагностика предопухолевых и опухолевых процессов шейки матки. — Киев. — 1984. С.45-47.

18. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. — М: 2002. — С. 349—368.

19. Девятков Н.Д., Беляев В.П., Стельмах М.Ф. Лазерные медицинские установки и некоторые результаты их применения в клинике // Применение методов и средств лазерной техники в биологии и медицине: Тр. Всесоюзная конференция. Киев.- 1981. - С.225-235.

20. Долецкий С.Я., Драбкин P.JL, Ленюшкин А.И. Высокочастотная электрохирургия. М. - 1980. - 199с.

21. Драбкин P.J1. Актуальные вопросы современной электрохирургии // Мед. Техника. -1981. -№3. С.22-25.

22. Катханова О.А. Клинико-морфологические аспекты папилломовирусной инфекции: этиология, патогенез, клиника, диагностика: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2003.- 21с.

23. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. — СПб.: Нева-Люкс, 2001. — 364с.

24. Киселев В. И., Дмитриев Г. А., Кубанова А. А. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путем, и онкологических заболеваний урогенитального тракта // Вестн. дерматол. 2000. - № 6.1. С. 20-23.

25. Киселев В. И., Дмитриев Г. А., Латыпова М. Ф. Полимеразная цепная реакция в диагностике урогенитальных инфекций: Пособие для врачей.1. М. -2000 С.34-38.

26. Киселев В.И., Ашрафян Л.А. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможнеости терапии и профилактики // Ж. Гинекология.- 2004. Т.4. - № 6.- С. 174-180.

27. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление.- 2003,- Т.2, №4.- С.31-38.

28. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология 2001.-Т.2. - № 2.- С.2-4.

29. Коломиец JI. А., Уразова Л.Н. Генитальная папиломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск.: НТЛ. - 2002. - 100с.

30. Кондриков Н.И., Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н. Цитологический метод исследования в диагностике гинекологических заболеваний шейки матки // Акуш. и Гин. 2000. - №6.- С. 14-16.

31. Кораблин Н.М. Разработка оптимального режима электровоздействия на биологические ткани при хирургических операциях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2002. - 22с.

32. Коротяев А.И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. СПб.: СпецЛит. - 2002. - С.27-54.

33. Коханевич-Е.В., Ганина К.П., Суманенко В.В. Кольпоцервикоскопия. — Киев. 1997. - 56с.

34. Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Манухин И.Б. и др. Патология влагалища и шейки матки. М.: Медицина, 1997.— 272с.

35. Кудряшов Ю. Б., Перов Ю. Ф. Рубин А. Б. Радиационная биофизика: радиочастотные и микроволновые электромагнитные излучения. Учебник для ВУЗов. — М.: ФИЗМАТЛИТ. 2008. — 184 с.

36. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения: Автореф. дис. .канд. мед. наук Екатеринбург, 2003. - 17с.

37. Кузьмина Т.Н. Ближайшие и отдаленные результаты лечения патологических состояний шейки матки методом криодеструкции // V-й Съезд акушеров-гинекологов РСФСР: Тез. докл. Медицина. - 1982. - С.199.

38. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Мынбаев О.А. Оперативная гинекология -хиркургические энергии: руководство. М. - 2000 - 860 с.

39. Кулаков В.И., Аполихина И.А, Прилепская В.Н, и др. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталийженщин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология. 2000. - Т. 1. - №. 2. - С .4-8.

40. Левин Д.В. Лечение инфекции ВПЧ: настоящее и будущее (обзор зарубежной литературы) // Инфекции, передаваемые половым путем. -№ 4. 2004. - С.34.43 .Левин М. Скрытые инфекции: будьте бдительны. — СПб. 2002. — С.54.

41. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста//Мол. Биол.- 2003.- Т.37. №2.- С. 181-193.

42. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллломы в канцерогенезе шейки матки // Современ. Онкол,- 2003.- №1,- С. 7-10.

43. Майстренко Н.А., Юшкин А.С., Калашников С.А. Использование радионожа для рассечения и коагуляции тканей в эксперементе // Актуальные вопросы клиники. Диагностики и лечения: Тез. Докл. Научн. Конф. СПб. - 1997. - С. 446-447.

44. Майстренко Н.А., Юшкин А.С., Курыгин А.А. Физические способы диссекции тканей1 в абдоминальной хирургии. СПб.: Фолиант, 2004.-151с.

45. Мамаев Н.Н. Структурная организация и экспрессия рибосомных генов в физиологических и патологических условиях // Цитология.-1997.- Т. 39.- С.80-83.

46. Манухин И., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания-наружных половых органов у женщин.- М.: МИА. 2002. - 303 с.

47. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга // Акушерство и гинекология. 2006. - №3, Прил. - С.51-56.

48. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Крапошина Т.П. и др. Лечение заболеваний нижнего отдела генитального тракта с помощью лазера средней мощности на парах меди // Вестн. Российск. ассоциации акуш. гинек. - 1996.- №6. - С.103-104.

49. Милявский А.И. Методы диагностики в онкогинекологии. — К., 1988. -С.45

50. Минкина F.H., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки.-М.:Аэрограф-медиа,. 2001.- 200 с.

51. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение (пособие для врачей).- М. 2004;- 42 с.

52. Наврузов С.Н., Таджибаева Ю.Т., Абдиганиева С.Р. и др. Результаты комплексного скрининга рака шейки матки с использованием молекулярно-биологического метода // Матер. Ш съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. Минск:Тонпик. - 2004. - С.241.

53. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг// Практ онкология. 2002. - Т. 3. - №3. - С. 156-162.

54. Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Принципы организации цитологического скрининга рака шейки матки // Матер. Ш съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. Минск:Тонпик. - 2004. -С.241.

55. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс.- М., 2002.- 200 с.

56. Новикова Е.Г. с соав. Органосохраняющее и функционально-щадящее лечение при раке шейке матки // Ж. Вопросы онкологии: 2006. -Т.52,. - №1,- С.78-82.

57. Новикова Е.Г. Эволюция методов лечения больных начальными формами рака шейки матки // Вопр. онкол.— 1991.— № 2 . С.37.

58. Пестрикова Т.Ю., Базелишина Е.Ю. Современные аспекты радиохирургического метода при лечении патологии шейки матки уженщин вакцина электоронный ресурс. Режим доступа: http ://adalyn. at. ua/publ/14.

59. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки ( обзор литературы) // Цитология.- 2003. №3.- С.15-24.

60. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Сокольская Т.Ю. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии // Клиническая лабораторная диагностика.- 2004.- № 11.-С.47-50.

61. Полякова В.А. Онкогинекология.- М.: Мед. книга. 2001.- 192 с.

62. Предраковые заболевания шейки матки вакцина электоронный ресурс. Режим доступа: http://www.fbm.msu.m/smd/lectures/patan/ele/dem/inl7hpv/2008.10:18/hpv .htm.

63. Прилепская В.И., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Значение вирусов папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки //Гинекология. 2000. - Т.2. - № 3. - С.33-35.

64. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. — М.: МЕДпресс. 2000.— 432 с.

65. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга // Акуш. и гинекол.-1999. № 3. - С.45-50.

66. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Эрозии и псевдоэрозии шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. — М. — 1999. — С. 6675.71 .Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки.- М.: МЕДпресс-информ. 2002. - 113 с.

67. Прилуцкий А.С., Майлян Э.А., Резниченко Н.А. Лечение женщин с генитальными проявлениями папилломавирусной инфекции // Здоровье женщины.- 2004.- 2 (18).- С.160-162.

68. Прохоров А. М. Большой энциклопедический словарь. Физика. — 4-е изд. — М.: Большая Российская энциклопедия, 1999. — С. 874—876.

69. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Легков В.А. и др. Опыт применения радиохирургии в лечении доброкачественных заболеваний шейки матки // Материалы республиканской научно-практической конференции врачей МВД России. М. - 1998.- С.27-28.

70. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Легков В.А. и др. Эффективность радиохирургического лечения доброкачественных заболеваний шейки матки // Материалы научно-практической конференции и сборов акушеров гинекологов Московского гарнизона. - М., 1998.- С.26-27.

71. Рак шейки матки: вакцина электоронный ресурс. Режим доступа: http ://humbio.ru/humbio/01122001 /vir-can/ООО 1 с73 e.htm.

72. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированный с вирусами папилломы человека // Практическая гинекология. 2000. - Т. 2. - № 3. - С.91-93.

73. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Клинико-морфологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий у женщин //Гинекология. — 2004. — Т. 06. № 2. - С.43.

74. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки // Гинекология. — 2005 — Т. 1 . №7. — С.22.

75. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки: Автореф. дис. .д-ра мед.наук.— М., 1996. 43с.

76. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. — Мн.: Выш. Шк., 1998.-368 с.

77. Русакевич П.С., Шмак К.И. Системный патогенетический подход к диагностике и лечению предраковых заболеваний шейки матки // Матер. Ш съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск. 2004.- С.215.

78. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции // Вопр. Онкол.- 2003.- Т.49. №4.- С.450-454.

79. Серов В.Н., Кира Е.Ф. Гинекология. Руководство для врачей. — М.: Литтера, 2008.-840с.

80. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Радзинский В.Е. и др. Радиохирургическое лечение доброкачественных заболеваний шейки матки. Информ. Письмо. — М. 1998. - с.5-7.

81. Сидоренко Ю.С., Останко B.C. Оптимизация диагностики и лечения рака шейки матки // Матер. Ш съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. Минск:Тонпик.- 2004. - С.218.

82. Сопко Н.И1, Максимов В.В. Современные представления о папилломавирусной инфекции // Медицинские аспекты женского здоровья. 2006.-№ 3.-С.23-25.

83. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров A.M. и др. Иммунопрофилактика Москва. - 2005. - 192 с.

84. Трушина О.И., Новикова* Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции- в генезе РШМ // Российский онкологический журнал. — 2005. — № 1. — С. 45-52.

85. Уварова Е. В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI века // Ж. Акушерство и гинекология. 2006. - №4. - С. 27-30.

86. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе шейки матки. — Практ. Онкол. 2002. - ТЗ., №3. — с.145-155.

87. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопр. Онкол.- 2004.- Т.50. -№2.- С. 157-164.

88. Шипицына Е.В., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальнойнеопластической прогрессии // Журнал акушерства и женских болезней. T.LIII. - №3. - 2004. - С.34-41.

89. Acladious N.N., Sutton- С., Mandal D. et al. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) // Int J Cancer. 2002. - Vol.20:- Pt.98.- N.3. P.435-9.

90. ACOG: ACOG Practice Bulletin: clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995) // Obstet Gynecol.- 2003. Vol. 102. - P.4172-7.

91. Agnantis N., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing // Eur J Gynaecol Oncol. 2003. - Vol.24. - P.3516-03.

92. American Cancer society. Prevention & early detection элекронный ресурс. Режим доступа. - http:// www.cancer. Org./docroot/PED-2-Зх-Pap-Test.asp.

93. Arbyn М., Sasieni P., Meijer C. et al. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: A summary of meta-analyses // Vaccine. 2006. - Vol. 24. -P.788-9.

94. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low -grade squamous intraepithelial lesions // J Natl Cancer Inst. 2000. - Vol.926. — P.397-402.

95. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance // Am. J. Obstet: Gynecol. Jun,2003. — Vol: 188.- N.6. — P.T383-92.

96. Ault K., Friese K., Gissmann L. et. al. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of HPV Infections of Female Tract // European J. for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. 2002.

97. Aurphy N., Ring A., Killalea A. et al. pl6ink4a as a marker for cervical dyskaryosis: CIN and cGIN in cervical biopsies and ThinPrep™ smears // J. Clin. Pathol. 2003. - Vol.56. - P.66-3.

98. Baseman J., Koutsky L. The epidemiology of human papillomavirus infections // Clinical Virology. 2005. - Vol.32. -N.l. - P. 162-4.

99. Beer-Romero P., Glass S., Rolfe M. Antisense targeting of E6AP elevates p53 in HPV-infected cells but not in normal cells // Oncogene. -1997. -Vol.14. N.5. - P.5956-02.

100. Bekkers R., Meijer C., Massuger L. et al. Effects of HPV detection in population-based screening programmes for cervical cancer; a Dutch moment // Gynecol Oncol. Mar,2006. - Vol.100. -N.3. -P.451-4.

101. Bibbo M., Klump W., De Cecco J., Kovatich A. Procedure for immiino-cytochemical detection of pl6ink4a antigen in thin-layer, liquid-based specimens // Acta Cytol. 2002. - Vol. 46. - P.252-9.

102. Boyle P., Autier P., Bartelink H. et. al: European code against cancer and scientific justification: third version (2003) // Ann. Oncol. 2003. — Vol.14.-P.9731-05.

103. Brown D., Legge D., Qadadri B. Distribution of human papilomavirus types in cervicovaginal washings from women evaluated in a sexually transmitted diseases clinic // Sex Transm Dis 2002. - Vol. 29". - P.763-768.

104. Gastellsague X., Munoz N., Cofactors in human papilomavirus carcinogenesis role of parity, oral contraceptives, And tobacco smoking // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2003. - Vol.31. - P.20-8.

105. Castle P., Schiffman M., Burk R. et al. Restricted cross-reactivity of hybrid capture 2 with nononcogenic human papillomavirus types // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Nov,2002. - Vol. 11. - N. 11. - P. 1394-9.

106. Center for Disease Control and Prevention. Genital HPV infection fact sheet электронный ресурс. — Режим доступа. http:// www.cdc. gov / std /hpv / stdfacthpv.htm.

107. Cervix cancer screening. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Strategies // IARS Handbooks of Cancer Prevention. -Lyon.; IARC Press, 2005. Vol. 10. - 234p.

108. Clarke P., Ebel C., Catotti DStewart S. The psychosocial impact of human papillomavirus infection: Implications for health care providers // Int. J. STD AIDS. 1996. - Vol.7. - P.1972-100.

109. Clavel С., Cucherousset J., Lorenzato M. et. al. Negative human papillomavirus testing in normal smears selects a population at low risk for developing high-grade cervical lesions // Br. J. Cancer. -20041 — Vol.90. -N.9. — P.1803-8.

110. Cox J. Editirial: Evaluating the- role of HPV testing for women with equivocal Papanicolaou test findings // JAMA. 1999. - Vol.281. -P.1645-7.

111. Cuschieri K., Whitley M., Cubie H. Human papillomavirus type specific DNA and RNA persistence—implications for cervical disease progression and monitoring // J. Med. Virol. May, 2004: - Vol.73i - N. 1. -P.'657-09.

112. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H. et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study // Lancet. 2003. - Vol.362. - N.9399. - P. 1871 -6.

113. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening // Vaccine. 2006. - Vol.25. - P.90-7.

114. Dallenbach-Helhveg C., Poulsen H. Atlas of histopathology of the cervix uteri. Berlin, Heidelberg.; Springer-Verlag, 1990. - 76 p.

115. Dalstein V., Bory J., Graesslin O., et. al. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening. Monsonego J. (ed): Emerging issues on HPV infections: from science to practice. Basel: Karger, 2006. -P.103-19:

116. Dalstein V., Riethmuller D., Pretet J. et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: alongitudinal French cohort study // Int. J. Cancer. Sep, 2003. - Vol.106. -N.3. - P.3964-03.

117. Davey E., Barratt A., et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review // Lancet. — 2006. Vol.376. - P. 1223-02.

118. De Villiers E. Current Topics in Microbiol.Immunol // Springer-Verlae Berlin-Heidelberg. 1994. - Vol. 86. - P.l-12.

119. De Villiers E., Fauquet C., Broker Т., et. al. Classification of papillomaviruses // Virology. 2004. - Vol. 324. -N.l. - P. 172-7.

120. Ferlay F., Bray P., Pisani D., Parkin M. Globocan 2002. Cancer Incidence, Mortality and Prevaience Worlawide // IARC CancerBase. -Lyon.; IARCPress, 2004. 321 p.

121. Franco E., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection // CMAJ. 2001.-Vol.164. - P.1017—25.

122. Franco E., Harper D.M. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control // Vaccine. 2005. -Vol.23. - P.2388-94.

123. Frazer H., Cox J., Thomas M. et al. Advances in Prevention of Cervical Cancer and Other Human Papillomavirus-Related Diseases // The Pediatric Infectious Diseases Journal. Febr, 2006. - Vol. 25. - N.2. - P. 1234-43.

124. Gavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson S. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation // L Cell. Biol. 1992.-Vol. 119.-N.3.- P. 4935-01.

125. Goldie S., Gafficin L., Goldhaber-Fiebert J. et al. Cost-effectiveness of Cervical-cancer Screening in Five Developing Countries // N. Engl. J. Med. -2005.- Vol.353.-N.20.-P.2158-68.

126. Hale A., Smith C., Sutherland L., Stoneman V. et al. Apoptosis: molecular regulation of cell death. // Eur. J. Biochem. 1996. - Vol.236. -N. 1. -P.543-26.

127. Harper D., Franco E., Wheeler C. et al. Efficacy of a bivalent LI viruslike particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial // Lancet. — 2004. Vol.364. - P. 1757-65.

128. Ho G., Bierman R., Beardsley L. et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol.338.-P.4234-28.

129. Jones В., Davey D. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory comparison // Arch. Pathol. Lab. Med. 2004. — Vol.1246. -P.6726-81.

130. Jones В., Novis D. Follow-up of abnormal gynecologic cytology: a college of American pathologists Q-probes study of 16132 cases from 306 laboratories // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol.124. - P.665-671.

131. Josefsson A., Magnusson P., Ylitalo N. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study // Lancet. 2000. - Vol. 355. - N.9222. -P.2189-93.

132. Karnon J., Peters J., Piatt J. et al. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated rapid and systematic review and economic analysis // Health Technol. Assess. 2004. - Vol.8. - N.20. - P. 1254-87.

133. Keating J., Cviko A., Riethdorf S. et al. Ki-67, cydin E, and pl6ink4a are complimentary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia // Am. J. Surg. Pathol. 2001. - Vol. 25. - P.884-91.

134. Khleif S., De Gregori J., Yee C. et al. Inhibition of I cydin D-CDK4/CDK6 activity is associated with an E2F-mediated induction of cydin kinase inhibitor activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. -Vol.93. - P.435-09.

135. Kinney W., Manos M., Hurley L. et al. Where's the high-grade cervical neoplasia// ObstetGynecol. 1998. - Vol.91. - P. 973-6.

136. Klaes R., Bermer A., Friedrich Т., et al. pl6ink4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepitfaelial neoplasis // Am. J. Surg. Pathol. 2002. - Vol.26. - P.1381-43.

137. Klaes R., Bermer A., Friedrich T. et al. P16ink4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepitfaelial neoplasis // Am. J. Surg. Pathol. 2002. - Vol.26. - P.1389-99.

138. Klaes R., Friedrich Т., Spitkovsky D. et al. Overexpression of pl6ink4a as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 92. - P.276-84.

139. Kocjan G., Priollet В., Desair M. et al. BSCC, Bethesda or other? Terminology in cervical cytology European panel discussion // Cytopathology. 2005. - Vol.16. -P.l 13-9.

140. Kokawa K., Shikone Т., Otani T. et al. Apoptosis and the expression of Bax and. bcl-2 in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the uterine cervix // Cancer. 1999. - Vol.85. -N.8. - P.809-9.

141. Koutsky L., Ault K., Wheeler C. et al: A controlled trial of "a human papillomavirus type 16 vaccine // N. Engl. J: Med. 2002. - Vol.347. -P.'l 645-51.

142. Kraus I., Molden Т., Holm R. et al. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16, 18, 31, 33, and 45 in the majority of cervical carcinomas // J. Clin. Microbiol. Apr.,2006. - Vol.44. - N.4.-P.1310-7.

143. Lonky N., Sadeghi M., Tsadic G. et al. The clinic significance of the poor correlation of cervical dysplasia and cervical malignancy with referral cytologic results // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.181. - P.560-566.

144. Lorincz A. Screening for cervical cancer: new alternatives and research // Salud Publica Мех. 2003,- Vol.45. - N.3. - P.376-87.

145. Massad L., Collins Y., Meyer P. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using the Bethesda System // Gynecol Oncol. — 2001. — Vol.82.-P.516-22.

146. Milde-Langosch K., Riethdorf S., Kraus-Poppinghaus A. et al. Expression of cydin-dependent kinase inbihitors pi6 ft751, p21 WAF1, and p27 wpl in HPV-positive and HPV-negative cervical adenocarcinomas // Virchows Arch. 2001. - Vol.439.- P.55-61.

147. Moberg M., Gustavsson I., Gyllensten U. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ // Int. J. Cancer. 2004. -Vol. 112. -N.5. - P.854-9.

148. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. Gyllensten U. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br. J. Cancer. 2005. - Vol.92. - P. 891-4.

149. Molano M., Van den В., Plummer M. et al. Determinants of clearance of human papilomavirus infection in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up stady // Am. J. Epidemiol. 2003. — Vol. 158. - P.486-94.

150. Molijn A.,.Kleter В., Quint W. et al. Molecular diagnosis of human papillomavirus (HPV) infections // J. Clin. Virol. Mar,2005. - Vol.32. -N.l. — P.43-51.

151. Monsonego J., Bosch F., Coursaget P. et al. Cervical Cancer Control Priorities and new directions Int // J. Cancer. 2004. - Vol.108. P.329-333

152. Moscicki A., Shiboski S., Broering J., et al. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women // J. Pediatr. 1998. - Vol.132. - P.277-284.

153. Munoz N., Bosch F., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. 2004. - Vol.111. - P.2782-85.

154. Nair P., Nair K., Jayaprakash P. et al. Decreased programmed cell death in the uterine cervix associated with high risk human papillomavirus infection. //Pathol. Oncol. Res. 1999. - Vol.5. -N.2. - P.951-03.

155. National Cancer Institute. Cancer facts. Human papillomaviruses and cancer:.Questions and answers электронный ресурс. Режим доступа.'-http://www.cancer. Gov / cancertopics / factsheet / Risk / HPV.

156. Nuovo J, Melnikow J, Howell L. New tests for cervical cancer screening // Am Fam Physician. 2001.- Vol. 64. - P.780-6.

157. Ostor A. Natural history of cervical'intraepithelial, neoplasia:, a critical review // Int J Gynecol Pathol. 1993. - Vol.12. - P. 186-92.

158. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat Rev. Apr, 2004.- Vol.30. - N.2. - P.205-11.

159. Peto J., Gilham C., Fletcher O. et all The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK // Lancet. 2004. - Vol.364. - P.249-56.

160. Petry U. German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention of Cervical Cancer // HPV Today. 2006. - Vol.09. - P.7.

161. Pim. D., Banks L. HPV-18 E6 I protein modulates the E6-directed degradation of p53 by binding to full-length HPV-18 E6 // Oncogene. -1999.- Vol.18.-N.52. P.8.

162. Quinn M., Babb P., Jones J. et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics // BMJ. April ,1999. - Vol. 318: - P. 3.

163. Rapp L., Chen J. The papillomavirus E6 proteins // Biochim. Biophys. Acta. 1998.- Vol.1378.-N.l. - P.l-19.

164. Riethdorf L., Riethdorf S., Lee K. et al. Human papillomaviruses, expression ofiP16ink4a and early endocervical glandular neoplasia // Hum. Pathol. 2002. - Vol. 33. - P.899-904.

165. Ronnett В., Manos M., Ransley J. et al. Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) // Hum Pathol. 1999. - Vol.30. -P.816-825.

166. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Jacob M. et al. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia // Int. J. Gynecol. Obstet. -2005.-Vol.89.-P4-12.

167. Sano Т., Oyama Т., Kashiwabara K. et al. Expression status'of pl6 protein is associated with human papillomaviras oncogenic potential in cervical and genital lesions // Am. J. Pathol. 1998. - Vol.153. - P.1741-8.

168. Sano Т., Oyama Т., Kashiwabara K. et al. Immunohistochemical over-expression of pl6 protein associated with intact retinoblastoma protein expression in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia // Pathol. Int. 1998. - Vol.48. - P.508-5.

169. Saqi A., Pasha Т., Grath C. et al. Overexpression of pl6ink4a in liquid-based specimens (SurePath™) as marker of cervical dysplasia and neoplasia // Diagn. Cytopathol. 2002. - Vol.27. - P. 365-70.

170. Sasieni P., Adams J. Effect of screening on cervical cancer mortality in England and Wales: analysis of trends with an age period cohort model // BMJ. 1999. - Vol.318. - P. 1244-5.

171. Saslow D., Runowicz C., Solomon D. et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer // CA Cancer J. Clin. 2002. - Vol.52. - P. 342-62.

172. Saslow D., Runowicz C., Solomon B. et al. American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Cervical Neoplasia and Cancer // CA Cancer J. Clin. 2002. - Vol.52.- P.342-362.

173. Seavey S., Holubar M., Saucedo L. et al. The E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16 stabilizes p53 through a mechanism independent of pl9 (ARF). // J. Virol. 1999. - Vol.73. - N.9. - P.8.

174. Sherman M., Solomon D., Schiffman M for the ALTS Group. Qualification of ASCUS. A comparision of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytology in the ASCUS/LSIL Triage Study // Am J. Clin Pathol. 2001. - Vol. 116. - P.386-394.

175. Shoell W., Janicek M., Mirhashemi R. Epidemiology and biology of cervical cancer. // Seminars in Surgical Oncology. 1999 - Vol.16. - P.203-211.

176. Snijders J., Meijer C. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening // HPV Today. 2006. - Vol.8. - P.8-9

177. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity // J. Pathol. 2003. - Vol.201. - P. 1- 6.

178. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System. Terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA. April 24, 2002. - Vol.287. - N.16. -P. 2114-18.

179. Steben M., Duarte-Fnmco E. Human papillomavirus: pathophysiology // Gymanlogic Oncology 2007. - Vol.107 - N.6. - P.2-5.

180. Syrjenen S., Shabalova I., Petrovichev N. et al. Sexual Habits and Human Papillomavirus Infection Among Females in Three New Independent States of the Former Soviet Union // Sexually Transmitted Diseases. September 2003. - Vol.30. - N. 9. - P.680-684.

181. Taira A., Neukermans C., Sanders G. Evaluation human papillomavirus vaccination programs // Emerg Infect Dis.- 2004.- Vol.10. — P. 1915—23.

182. Takezawa K., Bennett В., Wilkinson E. et al. Squamous intraepithelial lesions of the cervix in a high-risk population // J. Lower Gen Tract Dis. — 1998.-Vol. 2. P.136-140.

183. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008^ электронный ресурс. Режим доступа. http://nobelprize.org/nobelprizes/medicine/laureates/2008/index.html.

184. Tindle Т. Immune evasion in human papillomavirus-associ-ated cervical cancer //Nature Rev. 2002. - Vol.2. -P. 1-7.

185. Trottier H., Franco E. The epidemiology of genital human papilomavirus infection // Vaccine. 2006. - Vol.24. - P. 1-15.

186. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer. Recommendations and rationale. AHRG Pub. No. 03-515A, January 2003 электронный ресурс. — Режим доступа. http://www.ahrg.gov/clinic/3rduspstfcervcan/cervcanrr.htm.

187. Van Duin M., Snijders P., Schrijnemakers H. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN ПЯП and viral clearance // Int. J. Cancer. 2002. - Vol.98. - N.4. -P.590-5.

188. Villa L., Costa R, Petta C. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 virus-likeparticle vaccine through 5 years of follow-up // British Journal of Cancer. -2006. Vol. 96. - P.1459-1466.

189. Von Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections // Eur. J. Cancer. 2002. - Vol.38. - P.2229-42.

190. Von Knebel Doeberitz M. New molecular tools for efficient screening of cervical cancer//Dis Markers. 2001. - Vol.17. - P.8 - 13.

191. Waggoner S. Cervical cancer // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 221725.

192. Watts D., Koutsky L., Holmes K. et al. Low risk of perinatal transmission of human papilomavirus; resalts from a prospective cohort stady // Am J Obstet Gynicol. 1998. - Vol.178. - P365-73.

193. Wieland U., Pfister H. Molecular diagnosis of persistent human papilloma virus infections // Intervirology. — 1996. — Vol. 39. P. 145157.

194. Winer R., Lee S., Hughes J. et al. Genital human papilomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university studens // Am. J. Epidemiol. 2003. - Vol.157. - P218-26.

195. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WH0 2006 электронный ресурс. Режим доступа. http://www.who.int/reproductive.health/publications/cervicalcancergep/te xt.pdf.

196. World Health Organization. Initiative for Vaccine Research. Human Papillomavirus электронный ресурс. — Режим доступа. http://www.who.int/vaccine research/diseases/viral - cancers/en/print.html.

197. Wheeler C., Hunt W., Schiffinan M., et al. Human papilomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J/ Infect . -Dis, 2006. Vol.194.-P1291-9.

198. Wright Т., Cox J., Massad L., et al. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities // JAMA. -2002. Vol.287.- P.2120-29.

199. Wright Т., Schiffman M., Solomon D. et al. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening // Obstet Gynecol. 2004. - Vol.103. - N.2. - P.304-9.

200. Wu R., Sun S., Steinberg B. Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal stratified squamous epithelium // Molecular Medicine. 2003,- Vol.9.-P. 77-84.

201. Zweizig S., Noller K., Reale F. et al. Neoplasia associated with atypical cells of undetermined significanceon cervical cytology // Gynecol Oncol. -1997.- Vol.65.-P. 314-318.