Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Радикальное лечение больных локализованным и местно-распостраненным раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования

На правах рукописи

ФАДЕЕВ Андрей Васильевич

РАДИКАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ И МЕСТНО-РАСПОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

(14.00.19-лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008 г

003455868

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор - академик РАМН, профессор В.П. Харченко).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

А.Д. Каприн

доктор медицинских наук, профессор Б.В. Хмелевский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Б.Я. Алексеев доктор медицинских наук П.В. Даценко

Ведущее учреждение: ГУ Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН

Защита состоится «22» декабря 2008г. в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208.081.01 при ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (117837,г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

З.С. Цаллагова

Введение.

Рак предстательной железы, отличающийся высокими темпами ежегодного прироста заболевания, становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения развитых стран мира. В России с 1995 по 2005гг. заболеваемость РПЖ выросла на 52%.

В конце восьмидесятых годов отмечался некоторый скачок роста заболеваемости раком предстательной железы, который объясняется широким внедрением в повседневную практику опухолевого маркера - простат-специфического антигена (ПСА), в результате чего было выявлено большое количество бессимптомных форм рака.

И сегодня локализованные формы заболевания все чаще диагностируются при помощи скрининговых программ. В тоже время имеются заметные разногласия относительно оптимальных методов лечения локализованных форм рака простаты, при выборе которых следует учитывать влияние, на исход заболевания, целого рядя факторов прогноза. На текущий момент радикальное лечение рекомендовано проводить пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни > 10 лет, а также больным с ожидаемой продолжительностью жизни > 5 лет и опухолью низкой степени дифференцировки.

При местно-распространенном раке простаты, в случае неблагоприятного или промежуточного прогноза заболевания, лучевую терапию обычно сочетают с гормональной терапии, продолжающейся не менее трех лет. В случае наличия благоприятного прогноза -продолжительность гормонотерапии может быть сокращена до 6 месяцев.

Брахитерапию предпочтительно проводить пациентам с Т1в-Т2аМ0М0 стадией заболевания, показателем Глисона < 6, начальным уровнем ПСА < 10 нг/мл, объемом опухоли <50смЗ и хорошим общим состоянием.

В течение последних лет технология дистанционной лучевой терапии претерпела заметные изменения: конвенциальные методы облучения были вытеснены конформными ЗЭ методами, наиболее полно реализующимися сегодня в виде различных вариантов облучения с модулируемой интенсивностью (МЯТ).

Если в отношении пациентов с местно - распространенной опухолью или с уже имеющимися метастазами существует более или менее единый подход, то в лечении больных с начальными стадиями рака предстательной железы (Т1-Т2) и инициальным уровнем ПСА крови более 20нг\мл единой точки зрения нет. В настоящее время больному может быть предложено три варианта лечения: 1) радикальная простатэктомия; 2) радикальная лучевая терапия; 3) гормонотерапия. Больных раком предстательной железы

данной группы невозможно подвести под одну схему лечения. Подход во многом остаётся индивидуальным.

Исходя из этого, мы в нашей работе решили изучить эффективность, токсичность и выживаемость комплексного лечения больных с инициальным уровнем ПСА > 20 нг\мл в сравнении с группой аналогичных пациентов, где комплексное лечение проведено не было, стандартизировать показания для выбора той или иной тактики лечения.

Цель исследования.

Целью исследования является повышение эффективности лечения больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, группы высокого риска прогрессирования с инициальным уровнем ПСА > 20 нг\мл.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность комплексного лечения больных местно-распространенным и локализованным раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования с инициальным уровнем ПСА > 20 нг/мл.

2. Определить показания для назначения того или иного варианта лечения в зависимости от уровня инициального ПСА, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли у больных данной группы.

3. Оценить выраженность осложнений консервативных вариантов лечения больных местно-распространенным и локализованным раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования с инициальным уровнем ПСА > 20 нг/мл.

Научная новизна.

1. Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единого метода обследования больных и критериев оценки эффективности изучены варианты комплексного радикального и только лекарственного лечения больных местно-распространенным и локализованным раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования с инициальным уровнем ПСА > 20 нг/мл.

2. Выявлено преимущество радикального комплексного лечения по общей, безрецидивнной выживаемости и токсичности и определена группа пациентов раком предстательной железы высокого риска прогрессирования с инициальным уровнем ПСА > 20 нг/мл., которым возможно проведение данного вида лечения.

3. Уточнены показания для назначения того или иного варианта лечения в зависимости от дополнительных факторов прогноза: стадии ТЫМ, морфологического варианта заболевания, динамики показателей ПСА в процессе лечения.

Практическая значимость.

Проведенное прямое сравнение двух вариантов лечения больных местно-распроетраненным или локализованным раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования с инициальным уровнем ПСА > 20 нг/мл., позволило определить практическое значение дополнительных факторов прогноза и уточнить показания для выбора того или иного варианта лечения: выявлено, что пациентам с инициальным уровнем 20нг/мл<ПСА<50нг/мл, стадией РПЖ Т1-ЗМ0М0, индексом Глисона 5-8 возможно проведение комплексного лечения по радикальной программе. Проведение только гормонотерапии в режиме МАБ целесообразно лишь у ослабленных пациентов или при наличии противопоказаний к ЛТ.

Данная работа позволит повысить эффективность лечения больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, с инициальным уровнем ПСА > 20 нг\мл.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Пациентам с инициальным уровнем 20 < ПСА < 50 нг/мл, стадией заболевания Т1-ЗМ)М0 и индексом Глисона 5-8 возможно проведение комплексного лечения по радикальной программе, способствующего достоверному повышению общей и безрецидивной выживаемости при умеренном уровне токсичности.

2. На выбор варианта лечения местно-распространенного и локализованного РПЖ должны влиять: стадия заболевания (Т (р=0,004), N (р=0,02)), индекс Глисона (р=0,02), инициальный уровень ПСА (р=0,04) и, в меньшей степени, гистологический вариант опухоли (р>0,05).

Апробация работы.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии»(Москва 2008), на научно-практической конференции ФГУ Российского Научного Центра Рентгенорадиологиии Росмедтехнологий (Москва, апрель 2008г).

Внедрения результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы клинических подразделений ФГУ Российского Научного Центра Рентгенорадиологии Росмедтехнологий. Результаты

исследований планируется внедрить в практику работы урологических и радиологических отделений городских и областных медицинских учреждений онкологического профиля.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения обзора литературы, 2-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (115 источников, 27 отечественных и 88 зарубежных). Работа иллюстрирована 67 таблицами, 26 рисунками и 1 диаграммой.

Содержание работы. Материал и методы.

В исследование включены пациенты (п=102), страдающие раком предстательной железы стадии Т1-ТЗ, и получившие комплексное лечение (внутритканевую и/или дистанционную лучевую терапию, гормональную терапию) или только гормональную терапию за период с 1995 по 2007 годы.

Возраст пациентов, вошедших в нашу работу, варьировал от 45 до 80 лет, в среднем он составил 67,4 [95% CI 66,1-68,7], медиана возраста - 68 лет. В нашей работе выделено 2 группы пациентов:

Группа А - 69 (67,6%) пациентов, которым на первом этапе лечения проводилась гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной блокады, за исключением 2-х больных. Длительность гормонотерапии в среднем оставила 7,2 месяца. На втором этапе всем была выполнена дистанционная лучевая терапия на область простаты и регионарных лимфатических узлов, либо брахитерапия + дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза. Далее эти больные оставались под динамическим наблюдением, при прогрессировании заболевания назначалась гормонотерапия II, III линии, химиотерапия, лучевая терапия, при появлении костных метастазов - введение Sr-89-хлорида. Группа В - 33 (32,4%) пациента. В данной группе пациентов лечение также начиналось с гормональной терапии в режиме МАБ, средняя длительность лечения составила 20,7 месяцев. При прогрессировании заболевания назначалась гормонотерапия II, III линии, химиотерапия, лучевая терапия, при появлении костных метастазов - введение Sr-89-хлорида.

Больным группы А проводилось радикальное комплексное лечение (гормональная терапия + брахитерапия и\или дистанционная лучевая терапия).

Больным группы В проводилась только гормональная терапия.

Методика проведения дистанционной лучевой терапии. При фотонном облучении предстательной железы дистанционная лучевая терапия проводилась на линейных ускорителях энергией 6 Мэв, использовались стандартные 4-6-ти польные технологии подведения дозы ионизирующего излучения до суммарной очаговой дозы 66-70Гр, за 33-35 ежедневных фракций по 2 Гр .

Четырех- или шестипольное фотонное облучение всего объема малого таза проводилось до суммарной очаговой дозы 44Гр за 22-23 ежедневных фракций по 2 Гр. После СОД 24 Гр делали 2х-3х недельный перерыв.

Методика проведения сочетанной лучевой терапии.

На первом этапе выполнялась брахитерапия - объем тканей, подвергающихся облучению, включает в себя предстательную железу с капсулой, семенные пузырьки плюс 2-3 мм. здоровых тканей. Минимальная периферическая доза при сочетанной лучевой терапии составляла 110 Гр. Период полураспада 1-125 - 60 дней, соответственно в течение первых 2-х месяцев предстательная железа подвергается облучению в дозе 50-60 Гр. Через 60 дней после имплантации источников проводился курс дистанционного облучения на весь объем малого таза с использованием тормозного излучения энергий 6 Мэв по вышеописанной методики до СОД 44-46 Гр.

Методика проведения гормональной терапии. Методы андрогенной блокады: Максимальная андрогенная блокада.

1 .Билатеральная орхиидэктомия + антиандрогены.

Больным выполнялась хирургическая кастрация с последующим назначением антиандрогенов( флутамид 750мг /сут или касадекс 50мг/сут 2. Агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены- максимальная андрогенная блокада достигалась назначением золадекс 3.6мг/28 дней + флутамид 750мг/сут или диферелин 3.75мг /28дн + флутамид 750мг/сут.

Гормонотерапия в монорежиме - назначение либо только золадекс 3.6мг/28 дн, диферелин 3.75 мг/28дн, флутамид 750 мг/сут. Общее состояние пациентов оценивалось по шкале Карновского.

Статистическая обработка данных. Учет главного критерия эффективности лечения в онкологии - выживаемости больных проводился с помощью интервального метода путем построения таблиц дожития «Life

Table», рекомендованных Международным противораковым союзом (UICC) и Всемирной организацией здравоохранения, а также с помощью метода Kaplan-Mayer.

Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия х2, и точного метода Фишера. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

Все вычисления проводились на персональном компьютере с помощью пакетов SPSS 9,0 и STATISTICA 6,0.

Результаты исследований.

Все пациенты в исследуемых группах имели локализованную или местно-распространенную стадию (Т1-ТЗ) заболевания и уровень ПСА более 20 нг/мл (таблица 1).

Таблица 1.

Распределение больных раком предстательной железы по стадиям заболевания и вариантам лечения..

Группы Показатель Всего Показатель Всего

Т1 Т2 тз Т4 N0 N1 N2

А 4 (5,7%) 24 (34,8%) 41 (59,5%) 0 69 35 (89,7%) 4 (10,3%) 0 39

В 0 13 (39,4%) 17 (51,5%) 3 (9,1%) 33 22 (66,7%) 7 (21,2%) 4 (12,1%) 33

Всего 4 37 58 3 102 87 11 4 102

Объем диагностических мероприятий в группах был сопоставим. Морфологическую верификацию диагноза имели все пациенты. Сравнительное распределение больных по стадиям ТОМ представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение больных раком предстательной железы по стадиям заболевания.

Группы Показатель Всего Показатель Всего

Т1 Т2 ТЗ Т4 N0 N1 N2

А 4 (5,7%) 24 (34,8%) 41 (59,5%) 0 69 35 (89,7%) 4 (10,3%) 0 39

В 0 13 (39,4%) 17 (51,5%) 3 (9,1%) 33 22 (66,7%) 7 (21,2%) 4 (12,1%) 33

Всего 4 37 58 3 102 87 11 4 102

Достоверных различий по показателю Т в группах не получено (р=0,27), группы А и В достоверно различались по показателю № регионарные метастазы чаще встречались в группе В (р=0,002).

В нашей работе опухоль предстательной железы была представлена различными вариантами аденокарциномы. Проведен сравнительный анализ групп по этому признаку (таблица 3).

Таблица 3.

Распределение больных раком предстательной железы по гистологическому варианту строения опухоли.

Тип аденокарциномы Группа А Группа В Всего

Светло клеточная аденокарцинома 34 (49,3%) 11 (33,3%) 45

Мелкоацинарная аденокарцинома 14(20,3%) 2(6,1%) 16

Темноклеточная аденокарцинома 8 (11,6%) 4(12,1%) 12

Низкодифференцированная аденокарцинома 8 (11,6%) 10(30,3%) 18

Темноклеточная мелкоацинарная 2 (2.9%) 2(6.1%) 4

Светлоклеточная мелкоацинарная 3 (4,3%) 0 3

Светло клеточная низкодифференцированная 0 2(6,1%) 2

Мелкоацинарная низкодифференцированная 0 2(6,1%) 2

Всего 69 33 102

В группе В достоверно чаще встречалась низкодифференцированная аденокарцинома (р=0,006), в группе А - мелкоацинарная аденокарцинома (р<0,05). В остальных случаях различия не достоверны.

Практически у всех пациентов при гистологическом исследовании оценивался индекс Глисона( таблица 4). Выявлены достоверные различия по индексу Глисона: в группе А чаще встречался индекс 6, в группе В 8-10 (р=0,001).

Таблица 4.

Распределение больных раком предстательной железы по индексу Глисона в обеих группах.

Индекс Глисона Группа А Группа В Всего

5 5(7,5%) 2(6,1%) 7

6 36 (53,7%) 6(18,2%) 42

7 14 (20,3%) 8 (24,2%) 22

8 9(13,4%) 9 (27,3%) 18

9 3 (4,3%) 4(12,1%) 7

10 0 4(12,1%) 4

Всего 67 33 102

В нашу работу были включены пациенты с уровнем ПСА >20 нг/мл. При проведении сравнительного анализа выявлены достоверные различия по начальному уровню ПСА между группами А и В (р=0,032)(рис.1).

| 140 I

£ 120 <

| 100 <

£ ао

и Среднее П Ошибка 3^95% ди 1 - группа А I - группа В

Рисунок 1. Состав групп по уровню ПСА.

В группе А выявлена достоверная прямая зависимость инициального уровня ПСА и стадии рака предстательной железы. В этой же группе отмечена тенденция к прямой корреляционной зависимости между уровнем ПСА и наличием регионарных метастазов. В группе В при ТЗ и Т4И1 стадиях получены достоверно более высокие средние значения ПСА (р<0,05). При рассмотрении данной взаимосвязи у всех пациентов (п=102) достоверная зависимость отмечена у пациентов со стадией Т2 и ТЗ (р=0,04)(рис.2,3).

140 120 с 100

20

Рисунок 2. Взаимосвязь инициального уровня ПСА и показателя Те обеих группах.

п Средне* I 1 Ошибке

1Св5%ДИ

Рисунок 3. Взаимосвязь инициального уровня ПСА и показателя N в двух группах.

При изучении зависимости уровня ПСА от гистологического варианта опухоли уствновлено, что в группе А наименьшее среднее значение ПСА обнаружено при мелкоацинарной аденокарциноме (49,4 нг/мл), наибольшее - при темноклеточной (81,3 нг/мл) и недифференцированной (92,9 нг/мл) (р<0,05). В группе В наибольшие показатели ПСА отмечены при низкодифференцированной аденокарциноме (93,7 нг/мл) и ее вариантах -светлоклеточной низкодифференцированной и мелкоацинарной

низкодифференцированной (таблица 5).

Таблица 5.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от инициального уровня ПСА и гистологического варианта опухоли.

Тип аденокарциномы Группа А Группа В Всего

Кол-во больных Средние ПСА Кол-во больных Средние ПСА

Светлоклеточная аденокарцинома 34 60,0 нг/мл 11 53,6 нг/мл 45

Мелкоацинарная аденокарцинома 14 49,4 нг/мл 2 65,0 нг/мл 16

Темноклеточная аденокарцинома 8 81,3 нг/мл 4 60,6 нг/мл 12

Низкодифференцирован. аденокарцинома 8 92,9 нг/мл 10 93,7 нг/мл 18

Темноклеточная мелкоацинарная аденокрацинома 2 65,0 нг/мл 2 60,2 нг/мл 4

Светлоклеточная мелкоацинарная аденокарцинома 3 55,6 нг/мл - - 3

Светлоклеточная низкодифференцирован аденокарцинома - - 2 456,0 нг/мл 2

Мелкоацинарная низкодифференцирован. аденокарцинома - - 2 455,3 нг/мл 2

Всего 69 65,1 нг/мл 33 117,0 нг/мл 102

При оценке зависимости уровня ПСА от варианта гистологического строения опухоли в обеих группах выявлено, что наименьшие его значения получены при мелкоацинарной (50,0 нг/мл), наибольшие - при низкодифференцированной (86,0 нг/мл) и темноклеточной (72,8 нг/мл) аденокарциномах (рисунок 4).

- Средняа I I Ошибка Х»5'АДИ 1 - Сватлоклаточная I - Мелкоацинариая

3 • Темноклаточная

4 - H иа недифференцированная

гистологические варианты строения

Рисунок 4. Взаимосвязь инициального уровня ПСА и гистологического варианта опухоли в обеих группах.

Достоверные различия получены между светлоклеточной, мелкоклеточной аденокарционами и темноклеточной, низкодифференцированной аденокарциномами (р<0,05).

Далее мы оценили взаимосвязь уровня ПСА и индекса Глисона. В обеих группах получена прямая корреляционная зависимость. Достоверные различия в значениях ПСА получены в группах А и В при индексе Глисона < 8 и >8 соответственно (р<0,05) (таблица 6).

Таблица 6.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от уровня ПСА и индекса Глисона в обеих группах.

Индекс Группа А Группа В Всего

Глисона Кол-во Среднее Кол-во Среднее

пациентов ПСА пациентов ПСА

5 5 24,0 нг/мл 2 51,8 нг/мл 7

6 36 42,5 нг/мл 4 51,9 нг/мл 40

7 14 58,2 нг/мл 9 52,0 нг/мл 23

8 9 112,4 нг/мл 10 67,6 нг/мл 19

9 3 97,0 нг/мл 4 257,3 нг/мл 7

10 - - 4 316,8 нг/мл 4

Всего 67 65,1 нг/мл 33 117,0 нг/мл 100

Анализ результатов лечения. Практически всем пациентам (п=100) на I этапе лечения назначена гормонотерапия, причем в 85 случаях - в режиме максимальной андрогенной блокады (в группе А - 67

пациентам, в группе В - 26). Различия по вариантам гормонального лечения были минимальны и значимо не оказывали влияние на эффективность лечения.

Были отмечены различия в сроках проведения гормональной терапии, так в группе А средняя длительность лечения составила 7,2 месяца, в группе В -20,7 месяцев (р=0,002) (рисунок 5).

зо —----------------------

28 2В 24 « 22 £ 20 л 18

10

о Среднее

8 СИ Ошибка

I X 85ЗДИ

1 - Грулпа А

* 2-ГруппаВ

Группы

Рисунок 5. Сроки проведения ГТ в двух группах.

Перед началом II этапа лечения проводилось контрольное обследование и измерение уровня ПСА. В группе комплексного лечения отмечено его достоверное снижение, в группетолько гормонального лечения среднее значение ПСА практически не изменилось (таблица 7).

Таблица 7.

Распределение больных раком предстательной железы

в зависимости от динамики уровня ПСА после I этапа лечения в двух группах.

Группа Кол-во пациентов Среднее ПСА до начала лечения Среднее ПСА после I этапа Достоверность

А 69 65,1 нг/мл 3,4 нг/мл р=0,0005

В 33 117,0 нг/мл 116,3 нг/мл р>0,05

Всего 102 76,3 нг/мл 41,0 нг/мл р-0,005

Была оценена зависимость эффекта гормональной терапии от стадии заболевания. В целом при наличии стадии заболевания ТЗ, Т4 а также регионарных метастазов эффективность гормонотерапии достоверно снижается (таблица 8).

Таблица 8.

Распределение больных раком предстательной э/селезы в зависимости от эффекта гормонотерапии и стадии рака предстательной железы.

Группа А Группа В

п ПСА до ПСА после п ПСА до ПСА после

Стадия лечения I этапа лечения I этапа Всего

(нг/мл) (нг/мл) (нг/мл) (нг/мл)

ТШОМО 4 25.8 0.8 - - - 4

Т2Ы0М0 24 44,8 2,8 9 60,6 48,6 33

Т2Ы2М0 - - - 4 71,5 66,1 4

ТЗЫ0М0 37 75,9 2,9 13 63,8 66.3 50

ТЗЫ1М0 4 88,9 9,4 4 267,4 287,8 8

Т4Ы1М0 - - - 3 339,5 335,6 3

Всего 69 65,1 3,4 33 117,0 116,3 102

Нами оценена эффективность гормональной терапии в зависимости от индекса Глисона (таблица 9).

Таблица 9.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от эффекта гормонотерапии и индекса Глисона в обет группах.

Группа А Группа В

Индекс п ПСА до ПСА после п ПСА до ПСА после

Глисона лечения 1 этапа лечения 1 этапа Всего

(нг/мл) (нг/мл) (нг/мл) (нг/мл)

5 5 24,0 - 2 51,8 10,3 7

6 36 42,5 2,6 4 51,9 29,6 40

7 14 58,2 4,2 9 52,0 34,6 23

8 9 112,4 5.2 10 67,6 125,6 19

9 3 97,0 - 4 257,3 248,0 7

10 ■ - - 4 316,8 255.8 4

Всего 67 65,1 3,1 33 117,0 116,3 100

В обеих группах выявлена прямая корреляционная зависимость эффективности ГТ от индекса Глисона. При этом отличия оказались достоверные между подгруппами с индексом Глисона <8 и >8 соответственно (р>0,05) лишь в группе В.

Мы попытались определить оптимальную длительность гормонотерапии для пациентов с ПСА > 20 нг/мл. В группе А она составила 4-5 месяцев, в группе В при проведении I линии

гормонотерапии - 11-20 месяцев, при проведении II линии гормонотерапии - у одной части пациентов резистентность к лечению наступает через 2-3 месяца, у другой - через 8-12 месяцев. Необходим тщательный контроль уровня ПСА именно в эти сроки (таблица 10).

Таблица 10.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от динамики уровня ПСА и длительности гормонотерапии на I этапе лечения.

Длительность ГТ Группа А Группа В Всего

п ПСА после ГТ (нг/мл) N ПСА после ГТ (нг/мл)

2-3 месяца 16 3,2 3 65,0 19

4-5 месяцев 21 2,1 2 75,0 23

6-7 месяцев 10 3,9 9 181,3 19

8-11 месяцев 8 5,9 - - 8

11-20 месяцев 12 7,2 5 13,2 17

>20 месяцев - - 14 119.9 14

Всего 67 3,4 33 116,3 100

Рассмотрев зависимость снижения уровня ПСА от варианта ГТ, выявлено что в группе А получено достоверное ухудшение результатов при назначении только флутамида (р=0,005), в группе В обнаружена тенденция к меньшему снижению значения уровня ПСА при использовании касодекса в монорежиме (таблица 11).

Таблица 11.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от динамики уровня ПСА и варианта гормонотерапии в обеих группах.

Вариант ГТ Группа А Группа В Всего

п ПСА после ГТ нг/мл N ПСА после ГТ нг/мл

Золадекс + флутамид 44 3,7 нг/мл 17 108,9 61

Орхидэктомия + флутамид 15 5,1 нг/мл 9 117,0 24

Диферелин + флутамид 4 3,4 4

Флутамид 4 5,7 нг/мл 2 102,0 6

Касодекс - ■ 5 123,8 5

Всего 67 3,4 нг/мл 33 116,3 100

После окончания гормонотерапии в группе А проводилась лучевая терапия по радикальной программе (ДЛТ на предстательную железу и зоны регионарного метастазирования или брахитерапия и ДЛТ на весь объем малого таза), в группе В - II линия гормонотерапии, средняя длительность которой составила 7,3 месяца. После окончания II этапа лечения проводился контроль уровня ПСА. Так в группе А отмечено его достоверное снижение, в среднем до 1,1 нг/мл (р=0,005), в группе В - уровень ПСА в среднем увеличился на 23% (р=0,001).

При оценке зависимости изменения уровня ПСА после II этапа лечения от стадии заболевания в группе А достоверной обратной кореляционной зависимости снижения уровня ПСА после лучевой терапии от стадии заболевания не выявлено, в группе В после II линии ГТ было получено ее достоверное ухудшение при ТЗ-4 и наличии регионарных метастазов (р=0,03).

Рассмотрев зависимость эффективности двух этапов лечения от гистологического варианта рака предстательной железы, в группе А выявили тенденцию к наиболее благоприятному ответу на лечение при мелкоацинарной аденокарциноме (р>0,05). В группе В наибольшее снижение уровня ПСА отмечено при светлоклеточной и мелкоацинарной аденокарциномах, здесь выявлены достоверные различия с низкодифференцированным вариантом опухоли (р<0,05).

В обеих группах и после II этапа лечения отмечена прямая корреляционная зависимость между индексом Глисона и конечным уровнем ПСА. Достоверные различия получены при индексе Глисона <8 и >8, соответственно (р=0,03).

Проведена оценка снижения уровня ПСА после лечения, относительно его инициального уровня. В обеих группах выявлена прямая корреляционная зависимость между начальным уровнем ПСА и значениями ПСА после завершения комплексного или только гормонального лечения, однако достоверные различия получены лишь в подгруппах с ПСА < 50 нг/мл и > 50 нг/мл (р< 0,05).

В группе больных получивших комплексное лечение (лучевую терапию + гормонотерапию п-69) прогрессирование в разные сроки было выявлено у 25 человек (36,2%). В большинстве случаев (15,9%) зарегистрировано только повышение уровня ПСА, в 8,6% - повышение ПСА и метастазы в кости. В группе В прогрессирование заболевания

после I линии гормонотерапии зарегистрировано у 30 больных в 75,8% случаев в виде роста уровня ПСА и метастазов в кости (таблица 12).

Таблица 12.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от вида прогрессирования в группах.

Вид прогрессирования Группа А Группа В Всего

Т ПСА 11 (15,9%) 3(9,1%) 14

| ПСА + Метастазы в кости 6 (8,6%) 25 (75,8%) 31

| ПСА + местный рост опухоли 4 (5,7%) - 4

| ПСА + метастазы в легкие I (1,4%) - 1

| ПСА + метастазы в забрюшинные л/узлы 2 (2.8%) 2

Метастазы в забрюшинные л/узлы и печень 1 (1,4%) 1

Местный рост опухоли и метастазы в забрюшинные л/узлы 1 (1,4%) 1

| ПСА + метастазы в кости и печень ■ 2(6,1%) 2

Нет прогрессирования 44 (63,7%) 3(9,1%) 47

Всего 69(100%) 33 (100%) 102

В нашей работе подтверждена зависимость риска прогрессирования заболевания от значения индекса Глисона. В группе А наибольший уровень прогрессирования отмечен при индексе Глисона >7, в группе В >8.

Полученные данные представлены в рисунках 6,7 и таблице 13. В группе А 3-х летняя общая актуариальная выживаемость составила 81,9±6,2%, 5-тилетняя - 75,3±7,3%. За 5-тилетний период наблюдения медиана продолжительности жизни в этой группе еще не достигнута (рисунок 6).

20 40 60 89 100 120 грот до прогрессмрованм, мес.

Рисунок 6. Актуариальная выживаемость в двух группах по срокам наблюдения.

3-х летняя актуариальная безрецидивная выживаемость равна 48,7%±2,4%, 5-ти летняя -46,5±6,5%, медиана безрецидивной выживаемости составила 48,2 месяца (рисунок 7).

(К«р1ап-Мв1ег) « прогресс ирое«ние

20 40 (0 80 100 120 140 сроки н*бямденпя, мес

Рисунок 7. Актуариальная безрецидивная выо/сиваемость в двух группах по срокам наблюдения.

Таблица 13.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от общей, безрецидивной выживаемости и варианта проведенного лечения.

Выживаемость Группа А Группа В

Обитая 3-х летняя 81,9%±6,2% 56,4%±8,8%

5-ти летняя 75,3%±7,3% 33,3%±8,5%

Безрецидивная 3-х летняя 63,8%±7,7% 51,5%±8,7%

5-ти летняя 46,5%±6,5% 23,3%±8,3%

Лучшая общая и безрецидивная выживаемость получены после комплексного лечения по радикальной программе (р=0,004).

Был оценен риск развития прогрессирования заболевания, так в группе А он возрастает на 2-ом году наблюдения, в группе В наблюдается два пика прогрессирования - на первом и третьем годах.

Оценена общая выживаемость в зависимости от уровня ПСА (таблица 14).

Таблица 14.

Общая актуариальная выживаемость в зависимости от уровня инициального ПСА.

Инициальный уровень ПСА (нг/мл) Общая выживаемость группы А Общая выживаемость группы В

3-х летняя 5-ти летняя 3-х летняя 5-ти летняя

<50 95,2%±8,4% 80,9%±9,1% 72,7%±12,8% 54,5%±13,4%

>50 77,8%±9,9% 66,7%±11,6% 45,5%±11,1% 27,2%±9,3%

Достоверность р=0,16 р=0,03

При инициальном уровне ПСА > 50 нг/мл показатели общей выживаемость ухудшаются: в группе А отмечена тенденция к ухудшению выживаемости (р=0,16), а в группе В различия достоверны (р=0,03). Мы изучили зависимость общей выживаемости от индекса распространенности Т (таблица 15).

Таблица 15.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от общей актуариальной выживаемости и показателя Т в группах.

Стадия Т Общая выживаемость группы А Общая выживаемость группы В

3-х летняя 5-ти летняя 3-х летняя 5-ти летняя

Т1 100%±0% 100%±0% - -

Т2 91,7%±9,2% 83,3%±10,2% 72,7%±13,3% 48,3%±14,2%

ТЗ 76,0%±8,6% 68,0%±10% 57,1%±11,8% 28,5%±10,7%

Достоверность р=0,049 р=0,01

В обеих группах, выявлена обратная корреляционная зависимость, между индексами Т и уровнем выживаемости. Различия в показателях общей выживаемости между группами А и В в зависимости от Т также достоверны (р<0,05).

В группе В выявлена достоверная обратная зависимость общей выживаемости от показателя N (таблица 16). Так в группе А из-за малого количества пациентов с наличием регионарных метастазов данную закономерность проследить не удалось.

Таблица 16.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от

актуариальной общей выживаемости в группе В и показателя N.

Показатель Общая выживаемость группы В Медиана выживаемости (месяцы)

3-х летняя 5-ти летняя

N0 62,2%±10,5% 51,8%±11,1% 57,7±4,8

N1 58,6%±22,1% - 34,0±2,4

N2 - - 28,0±3,5

Достоверность р=0,016

В группе А получены достоверные различия в общей выживаемости в зависимости от сроков начала гормональной терапии, то есть более раннее начало лечения (в течение 1 месяца после постановки диагноза) способствует увеличению уровня общей выживаемости, в группе В подобной закономерности не выявлено (таблица 17).

Таблица 17.

Распределение больных ракам предстательной железы в зависимости от общей

актуариальной выживаемости и сроков начала гормонотерапии.

Сроки начала ГТ Общая выживаемость группы А Общая выживаемость группы В

3-х летняя 5-ти летняя 3-х летняя 5-ти летняя

< 1 месяца 94,7%±6,1% 89,4%±7,8% 40,1%±13,8% 28,8%±12,6%

> 1 месяц 70,0%±10,2% 55,0%±10,8% 48,8%±11,0% 37,9%±10,9%

Достоверность р<0,05 р>0,03

Также в группе В выявлена достоверная зависимость общей выживаемости от индекса Глисона (р=0,01). При индексе Глисона ниже 8 показатели общей выживаемости достоверно выше, чем при индексе >8 (таблица 18).

Таблица 18.

Распределение больных раком предстательной железы в зависимости от общей выживаемости в группе В и индекса Глисона.

Индекс Глисона Общая выживаемость группы В Медиана выживаемости (месяцы)

3-х летняя 5-ти летняя

<8 58,1%±12,5% 54,5%±12,7% 64,2±4,9

>8 34,3%±11,3% 10,5%±7,1% 31,0±3,1

Достоверность р=0,01

При проведении многофакторного анализа в группе А выявлено, что независимым фактором прогноза заболевания являются сроки начала гормональной терапии. При проведении многофакторного анализа в группе В с учетом эффективности лечения получено, что исходный уровень ПСА (р=0,005), индекс Глисона (р=0,004) и стадия заболевания (р=0,04), особенно показатель N достоверно влияют на отдаленные результаты лечения.

Многофакторный анализ у всей популяции пациентов, вошедших в нашу работу, выявил, что вариант лечения (р=0,002), наряду со стадией заболевания (Т (р=0,004), N (р=0,005)), индексом Глисона (р=0,02) и инициальным ПСА (р=0,04)т влияют на отдаленные результаты лечения.

Таким образом, в целом показано, что пациентам с 20 < ПСА < 50 нг/мл, стадией заболевания Т1-ЗЫ0М0 и индексом Глисона 5-8 целесообразно проведение комплексного лечения по радикальной программе (МАБ + брахитерапия + ДЛТ или МАБ + ДЛТ), достоверно повышающего общую и безрецидивную выживаемость с инициальным уровнем ПСА > 50 нг\мл при индексе Глисона > 8 или поражении регионарных лимфатических узлов.

ВЫВОДЫ.

1.При проведении комплексного лечения больным раком предстательной железы с инициальным уровнем ПСА > 20 нг\мл независимми факторами прогноза являются: стадия заболевания (Т (р=0,004), N (р=0,02)), индекс Глисона (р=0,02), инициальный уровень ПСА (р=0,04).

2.Радикальное комплексное лечение при раке предстательной железы с инициальным уровнем ПСА > 20 нг\мл показано больным с со стадией Т1-ЗЫоМо, индексом Глисона< 8 и уровнем инициального ПСА < 50 нг\мл.

3.Наиболее эффективным видом гормональной терапии у больных РПЖ с инициальным уровнем ПСА > 20нг\мл является режим максимальной андрогенной блокады. Выраженность побочных реакций прямо коррелирует с длительностью гормонотерапии и не превышает уровня 1-И степени токсичности при продолжительности до 20 месяцев.

Практические рекомендации

1. Оптимальной длительностью гормонотерапии у больных раком предстательной железы с инициальным уровнем ПСА < 50 нг/мл, стадией заболевания Т1-ЗМ0М0 и индексом Глисона 5-8 является срок 4 месяца.

2. Оптимальной длительностью I линии гормонотерапии у больных раком предстательной железы с инициальным уровнем ПСА > 50 нг/мл, стадией заболевания Т1-4М1М0 и индексом Глисона > 8 является срок 20 месяцев в непрерывном режиме.

3. При планировании контрольного обследования, необходимо учитывать, что риск прогрессирования заболевания у больных с инициальным уровнем ПСА > 20нг\мл возрастает, после проведения комбинированного лечения, на втором году наблюдения, а при проведении только гормонотерапии наблюдается два пика прогрессирования - на первом и третьем годах.

4. Учитывая достоверные различия в общей выживаемости в зависимости от сроков начала гормональной терапии, рекомендуется возможное более раннее начало лечения после постановки диагноза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Фадеев А.В Предварительные результаты радикального (хирургического и лучевого) лечения локализованного рака предстательной железы с исходным уровнем ПСА более 50 нг\мл.//Вопросы онкологии.-2007.-том 53.-№4.-С 479-481.

2. Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Фадеев А.В Современные аспекты радикального лечения больных локализованным раком предстательной железы.//Вопросы онкологии.-2008.-том 54.-№1.-С 108-112.

3.Каприн А. Д., Хмелевский Е.В., Фадеев A.B. Радикальное лечение больных локализованным и местно-распостраненным раком предстательной железы.//Вестник РНЦРР МЗ РФ N8.-2008r.- http://vestnik.rncrr.ru/v8/pappers/fadeev_v8.htm.

4.Фадеев A.B. Клиническое наблюдение пациента 28 лет с диагнозом: Первично-множественный синхронный рак. Рак мочевого пузыря T2bNoMo. Рак предстательной железы T2NoMo.// Материалы конференции молодых ученых «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии».-Тезисы докладов.-Москва. 2007.-С. 67-68.

5.Фадеев A.B. Результаты радикального лечения больных локализованным и местно-распостраненным раком предстательной железы группы высокого риска прогрессирования (ПСА > 50нг\мл).// Материалы конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии».-Москва. 2008.-С. 73-76.

6. Фадеев A.B. Фотодинамическая терапия больных локализованным раком предстательной железы.// Материалы конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы лучевой диагностики и онкологии».-Москва. 2008.-С. 76-77

Список сокращений.

- ГТ - гормонотерапия

- ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

- KT - компьютерная томография

- МРТ - магнитно резонансная томография

- ПСА - простатспецифичный антиген.

- УЗИ - ультразвуковое исследование

Заказ № 37-а/11/2008 Подписано в печать 21 11 2008 Тираж ЮОэкз Усл. п.л 1,5

-- ООО "Цифровичок", тел. (499) 794-23-19; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; е-таП:¡nfo@cfr.ru