Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Пути совершенствования до- и субоперационных методов определения степени регионарного распространения меланом кожи

004685628 На правах рукописи

Раджабова Замира Ахмед-Гаджиевна

Пути совершенствования до - и субоперационных методов определения степени регионарного распространения меланом кожи

Специальность 14.01.12-онкология Специальность 14.01.13 -лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 О ИЮН 2010

Санкт-Петербург 2010

004605628

Работа выполнена в ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий»

(Санкт-Петербург)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Алексей Степанович Барчук Игорь Иванович Семенов

Карлова Наталья Александровна Гафтон Георгий Иванович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится " 15 " июня 2010 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» 197718 Санкт-Петербург, Песочный-2, Ленинградская ул. д. 68.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий» и на сайте www.mioncologii.ru

Автореферат разослан " 12 " мая 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Е.В. Бахидзе

Введение Актуальность темы

Меланома является самой агрессивной злокачественной опухолью кожи, которая характеризуется быстрым прогрессированием и крайне неблагоприятным прогнозом. Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост числа пациентов, страдающих меланомой кожи в большинстве стран, в том числе и в России, что позволяет рассматривать этот факт, как обшую тенденцию в мире [Boring С.С. et al.,1992], Наибольшие темпы нарастания заболеваемости в период с 1980 по 1992 год наблюдались в Швеции, Норвегии, Австралии, Новой Зеландии у женщин - 21.4°/оооо. наиболее низкие показатели заболеваемости регистрируются в Японии [Аксель Е.М.,2002]. Онкологическая статистика в России подтверждает наличие общей тенденции роста заболеваемости населения меланомой кожи. По данным Популяционного регистра Санкт-Петербурга в 2006 году число подобных больных, состоящих на учете в онкологических учреждениях, составило 63,0 на 100000 населения. С 1990 г. по 2006г. этот показатель вырос более, чем в 2 раза (29,5°/оооо и 63,0 °/оооо соответственно) [Мерабишвили В.М.,2007]..

Существующий уровень диагностики этой опухоли, с учетом её наружной локализации и возможности визуального распознавания, на сегодняшний день трудно признать удовлетворительным. До 45,7% больных меланомой кожи поступают в онкологические стационары с далеко зашедшими метастатическими формами процесса, что, естественно, не позволяет надеяться на их успешное излечение [Анисимов В.В. и соавт.,1995, Яценко К.Д. и соавт.,1989].

Операция остается основным методом лечения, как первичной опухоли, так и регионарных метастазов. При этом существенное влияние на результаты лечения и медицинскую и социальную реабилитацию больных оказывает объем оперативного вмешательства на регионарном лимфатическом коллекторе, который, в свою очередь, при первичной меланоме кожи в значительной степени зависит от состояния регионарного лимфатического аппарата. Как известно, одним из наиболее неблагоприятных прогностических факторов является наличие микрометастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах [Анисимов В. В. и соавт.,1999, Барчук A.C. и соавт.,2005], которые не всегда могут быть определены клиническими методами исследования. По данным литературы, частота «скрытых» метастазов, выявляемых при гистологическом исследовании клинически не поражённых лимфатических узлов, колеблется от 5 до 50% [Анисимов В.В.и соавт.,1995, Бегун И.В.,2002, Вагнер Р. И. и соавт.,1996]. Установлено, что при наличии у пациентов не пальпируемых,

но выявляемых при гистологическом исследовании метастазов меланомы в подмышечных лимфатических узлах, результаты 5-летней выживаемости после хирургического лечения составляют 73%. При наличии пальпируемых регионарных метастазов диаметром менее 2-х см, 2-4 см и более 4-х см, результаты 5-летней выживаемости, соответственно, равны 46, 22 и 18%. В том случае, когда имеют место фиксированные, пальпаторно не смещаемые метастазы, только 13% больных переживают 5-летний срок наблюдения после удаления метастазов [Барчук А.С. и соавт.,2005].

Существующие методы определения степени регионарного распространения меланомы кожи (визуальные и физикальные методы, телетермографическая и рентгенологическая диагностики) имеют весьма ограниченные возможности и не всегда позволяют объективно судить о характере изменений в регионарных лимфатических узлах. Проведенные в последние годы исследования в области ультразвуковой диагностики лимфатических узлов вселяют оптимизм. Впервые использование ультразвукового датчика с частотой 5,0 МГц предложено A.Willey в 1975г. для оценки состояния шейных лимфатических узлов [Wiley A.L. at al.,1975]. В настоящее время использование новых технологий и датчиков 7,5-13 МГц позволяет не только выявлять характер пораженных лимфатических узлов, но и детализировать структуру нормальных [Бегун И.В.,2002, Вагнер Р.И.,1988]. Тем не менее, диагностическая эффективность сонографии остается недостаточно изученной. В связи с этим представляется крайне необходимым уточнение соносемиотики непальпируемых лимфатических узлов и выработка дифференциально-диагностических критериев выявления метастазов меланомы кожи. В последние годы ультразвуковое исследование выполняется с использованием допплерографии. Это позволяет исследовать кровоток и оценивать состояние лимфатических узлов [Gortenuti G. et al.,1986. Fagan С J. et al.,1979, Dixon A.K. et al.,1993].

Чрезвычайная актуальность проблемы диагностики и лечения клинически неопределяемых метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах способствовали появлению новой инвазивной технологии для интраоперационной верификации процесса. В частности, в последние годы с целью объективизации диагностики предложена так называемая сентинельная биопсия. Речь идет о биопсии «сигнального» лимфатического узла под контрастно-визуальным и изотоп-ассоциированным контролем [Alazraki М.Т. et al., 1997, Alex J.C. et al., McMasters KM., 2001]. Впервые клиническое исследование биопсии «сигнального» лимфоузла у больных меланомой кожи выполнено в 1992 году D.Morton. Несколько позже в 1994 году эта методика усовершенствована V.D.Veen [Vassallo P. et al., 1990], который перед

биопсией использовал лимфосцинтиграфию. Данная методика позволила установить, что метастазы меланомы кожи наиболее часто с током лимфы попадают в так называемый «сигнальный» лимфатический узел («сторожевой»). Вместе с тем, в литературе встречаются противоречивые мнения в оценке диагностической эффективности сентинельной биопсии, а также ее роли в улучшении результатов лечения больных меланомой кожи. Практически неизученным остается вопрос о показаниях и противопоказаниях к этому методу.

Таким образом, все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего совершенствования методов диагностики клинически неопределяемых метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах с использованием новейших технологий, а также разработки дифференциально-диагностического алгоритма клинико-сонографического обследования больных меланомой кожи, что позволит объективизировать клинико-сонографическую диагностику клинически неопределяемых метастазов меланомы кожи на до - и интраоперационном этапе.

Цель исследования Оценка методов определения степени регионарного распространения меланомы кожи с учетом концепции «сигнального» лимфатического узла и разработка дифференциально-диагностического алгоритма исследования на основе современных технологий.

Задачи исследования

1. Определить анатомо-топографические особенности «сигнального» лимфатического узла в регионарных лимфатических коллекторах в зависимости от локализации меланомы кожи, используя цветное допплеровское картирование с последующей биопсией.

2. Определить критерии цветного допплеровского картирования, позволяющие диагностировать поражение регионарных лимфатических узлов.

3. Определить возможности выявления микрометастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах посредством цветного допплеровского картирования.

4. Уточнить показания к выполнению регионарной лимфаденэктомии с учетом данных ультразвуковой диагностики и биопсии «сигнального» лимфатического узла.

5. Выработать практические рекомендации по применению цветного допплеровского картирования и биопсии «сигнального» лимфатического узла для диагностики регионарных метастазов меланомы кожи.

Научная новизна работы

Выработан рациональный алгоритм пред- и интраоперационной диагностики степени регионарного распространения меланомы кожи, который позволяет с высокой точностью установить не только локализацию «сигнального» лимфатического узла, но и определить его структуру. Впервые разработана методика цветного допплеровского картирования для выявления микрометастазов первичной опухоли в регионарном лимфатическом коллекторе. Установлены показатели допплеровской спектрограммы нормальных и пораженных метастазами лимфатических узлов. На морфологически верифицированном операционном материале впервые обнаружены наиболее значимые особенности регионарного распространения меланомы кожи. Дана оценка новой методике определения микрометастазов меланомы кожи в «сигнальном» лимфатическом узле, а также рекомендации применения ее в клинике. Изучены анатомо-топографические особенности метастазирования меланомы в «сигнальном» лимфатическом узле.

Получен патент на изобретение: «Способ ранней диагностики регионарного метастазирования у больных с меланомой кожи» № 2326600 (заявка 2006145787, приоритетная справка от 21.12.06г., зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 июня 2008г.)

Практическая ценность работы

Использование цветного допплеровского картирования в диагностике регионарного метастазирования меланомы кожи, а также биопсия «сигнального» лимфатического узла впервые позволили достоверно оценить состояние регионарного лимфатического аппарата, получить морфологическое подтверждение диагноза и, тем самым, составить план адекватного лечебного пособия. Эти методы дают возможность отказаться от неадекватных лимфаденэктомий, что позволит сократить срок пребывания больных в стационаре, улучшить медицинскую и социальную реабилитацию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенная методика цветного допплеровского картирования позволяет с высокой эффективностью определить нарушение структуры регионарных лимфатических узлов на начальных этапах их метастатического поражения у больных меланомой кожи.

2. Контрастно-визуальный метод биопсии сигнальных лимфатических узлов позволяет у большинства больных меланомой кожи (95%) идентифицировать сигнальные лимфатические узлы.

3. Разработанный алгоритм пред- и интраоперационного обследования регионарных лимфоколлекторов, сочетающий цветное допплеровское картирование и сентинельную биопсию, позволяет рекомендовать выполнение биопсии сигнального лимфатического узла лишь при наличии измененных показателей цветного допплеровского картирования лимфатического узла.

Апробация диссертационного материала Материалы работы доложены и одобрены на совместной научной конференции II хирургического отделения, отделения лучевой диагностики. По материалам исследования опубликованы статьи, сделаны доклады на съездах, симпозиумах, научных обществах. Основные положения диссертационной работы доложены на:

1. З.А.-Г. Раджабова, A.C. Барчук, Е.В. Костромина. Оценка методов определения степени регионарного метастазирования меланом кожи. ГУН НИИ им. Н.Н.Петрова Санкт-Петербург. Материалы научно - практической конференции онкологов СЗФО г. Великий Новгород, 21-22 апреля 2005 года. Меланома кожи: "Современное состояние диагностики и лечения".

2. З.А.-Г. Раджабова, А.С.Барчук, В.В.Анисимов, И.И. Семенов, Е.В. Костромина. Выявление метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах при помощи ультрасонографии, дополненной цветным допплеровским картированием. Всероссийская научно-практическая конференция: Опухоли кожи и мягких тканей г. Санкт-Петербург 3-4сент.2009г.

3. З.А.-Г. Раджабова. A.C. Барчук, И.И. Семенов, В.В. Анисимов, Е.В.Костромина. Значение цветного допплеровского картирования в диагностике метастазов меланомы в регионарных лимфатических узлах. 473-заседание общества онкологов г. Санкт-Петербург 26 ноября 2009г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них в журналах, рекомендуемых ВАК - 3 статьи, получены 1 патент на изобретение и 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

Внедрение результатов работы В настоящее время данные методы используются в практической работе отделений ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий».

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста,

включает в себя 38 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 173 источника, в том числе 47 отечественных, 126 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования Материалом для настоящего исследования послужили ретроспективные данные хирургического лечения 614 больных с установленным, морфологически подтверждённым диагнозом меланомы кожи pTl-4N0-lM0, получавших лечение с января 1985 по декабрь 1995 года в ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий». Из них 314 человек были включены в исследуемую группу. Проспективную часть исследования составили сведения о 250 пациентах, пролечившихся в институте с октября 2001 по январь 2007 года. Всем им выполнялось ультразвуковое исследование лимфатического аппарата с использованием цветного допплеровского картирования по разработанной нами методике. Исследование сигнальных лимфатических узлов проводилось у 60 больных с первичной меланомой кожи pTl-4N0-lM0. Сведения о больных были получены из историй болезни, амбулаторных карт, гистологических заключений, стандартных протоколов исследования операционного препарата и анкет, заполняемых на всех больных с меланомой кожи. Протоколы патологоанатомических исследований заполнялись хирургом совместно с патологоанатомом. В работе проведен анализ операций на регионарном лимфатическом аппарате, выполненных с профилактической и лечебной целью.

Критерии включения больных в ретроспективное исследование:

• Пациенты с верифицированной первичной меланомой кожи;

• возраст от 16 до 75 лет включительно;

• отсутствие беременности или периода лактации;

• стадия заболевания pTl-4N0-lM0 (VI классификация меланомы кожи по системе TNM международного союза, 2002 года);

• отсутствие выраженной сопутствующей патологии. Критерии включения больных в проспективное исследование:

• пациенты с первичной цитологически верифицированной меланомой кожи, с учетом неблагоприятных прогностических факторов (экзофитным характером роста опухоли и изъязвлением);

• пациенты без клинически определяемых регионарных и отдалённых метастазов;

• возраст от 16 до 75 лет включительно;

• отсутствие беременности или периода лактации;

• клиническая стадия заболевания рТ1-41Ч0-1М0 (VI классификация меланомы кожи по системе ТИМ международного союза, 2002 года);

• отсутствие в анамнезе выраженных аллергических реакций;

• отсутствие выраженной сопутствующей патологии;

• подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Исследование состояло из 2 этапов. По основным клинико-морфологическим и возрастно-половым характеристикам группы пациентов ретроспективного и проспективного анализа не отличались друг от друга.

Клгшико-морфологическая характеристика больных с меланомой кожи I группы (314 человек)

Возрастной диапазон пациентов составил от 16 лет до 75 лет включительно со средним значением 50,15+13,99, имея «провал», характерный для населения Санкт - Петербурга в возрастной группе от 45 до 50 лет (рисунок 1)

Возраст, г.

Рисунок 1. Распределение больных меланомой кожи по возрасту.

Из 314 пациентов, включенных в исследование, меланома кожи установлена в 63,7% у женщин и 36,3% мужчин. Первичная опухоль локализовалась на коже головы и шеи у 21 пациента (6,7%), на коже верхней конечности - у 36 (11,5%), на коже туловища - у 117 (37,3%), на коже нижней конечности - у 140 (44,6%). У 104 (52,0%) женщин достоверно чаще (р<0,005) первичная опухоль располагалась на коже нижней конечности, а у 57 (50,0%) мужчин первичная опухоль достоверно чаще (р<0,005) локализовалась на коже туловища.

Первичная опухоль располагалась на коже конечностей у 175 (55,7%) человек из 314 исследованных, из них 125 (71,4%) женщин и 50 (28,6%)

мужчин. Чаще всего у женщин первичная опухоль локализовалась на коже голени (43,2% случаев), а у мужчин на коже стопы (28% случаев). Реже всего меланома кожи выявлялась у женщин и мужчин на коже кисти, только у двух больных из 175 исследованных.

Из 314 оперированных больных у 31 (9,9%) пациента гистологическое заключение отсутствовало ввиду того, что иссечение первичной меланомы кожи выполнено в другом стационаре и данные морфологического исследования утеряны. У 283 (90,1%) человек была получена морфологическая верификация. У мужчин - 66 (57,9%) из 114 исследованных, как и у женщин - 130 (65,0%) из 200 исследованных статистически достоверно чаще (р<0,005) определен эпителиоидноклеточный тип опухоли. Реже всего выявлена веретеноклеточная опухоль, как у мужчин, так и у женщин. Статистически достоверно чаще (р<0,05) встречались меланомы кожи, прорастающие в глубокие слои дермы и врастающие в глубокие слои дермы и подкожно-жировую клетчатку, III и IV уровень инвазии по Кларку. При локализации первичной опухоли на нижней конечности и туловище достоверно чаще (р<0.05) был определен IV уровень по Кларку (в 38,6% и 45,3% случаев соответственно).

Характеристика оперативных вмешательств, выполненных у больных с меланомой кожи / группы. Хирургическое лечение заключалось в широком иссечении опухоли с окружающей кожей (отступя от видимого края опухоли не менее 3,0 см), единым блоком с подлежащей подкожно-жировой клетчаткой и фасцией, покрывающей мышцы. Всем больным этой группы выполнены лимфаденэктомии. Из них профилактические лимфаденэктомии произведены у 73 (23,2%) пациентов, а лечебные-у 241 (76,8%) пациента.

Клинико-морфопогическая характеристика больных с меланомой кожи // группы.. В эту группу вошли 250 пациентов, в комплексное обследование которых включалось ультразвуковое исследование лимфатических узлов, дополненное цветным допплеровским картированием. Создан диагностический алгоритм обследования, выработана формула определения микро- и макро- метастазов меланомы в лимфатических узлах, определены показатели нормы и патологии. Для этого были исследованы 110 человек без онкологических заболеваний, при ультразвуковом исследовании которых установлены показатели цветного допплеровского картирования нормальных лимфатических узлов. Для того чтобы определить эти показатели, при метастатически пораженных лимфатических узлах, обследованы 80 человек с цитологически верифицированной меланомой кожи и метастазами опухоли, им выполнена регионарная лимфаденэктомия. Определены показатели ЦДК пораженных лимфатических узлов. Группу из 60 человек составили 24

I (40,0%) мужчины и 36 (60,0%) женщин с первичной, цитологически верифицированной меланомой кожи рТ1-4Ы0-1М0 различных локализаций, без клинически определяемых отдаленных метастазов. Всем этим пациентам выполнена биопсия «сигнального» лимфатического узла. Возрастной состав группы представлен на рисунке 2.

Возраст

10 20 30 40 50 60 70 80

Рисунок 2. Распределение больных по возрасту

Возраст основной части больных составлял 30-69 лет (рисунок 2). К моменту иссечения первичной опухоли средний возраст данной группы составил 50,9 года (БесШеу 12,98). Чаще всего меланома кожи локализовалась на нижней конечности, что составило 48,3% от числа больных. А реже всего (11,6%) на голове и шее (рисунок 3).

Локализация

Рисунок 3. Распределение больных по локализации первичной меланомы кожи

Первичная опухоль располагалась на коже конечностей в 66,6% случаев, из них 67,5% женщин и 32,5% мужчин. Среди женщин достоверно

чаще (р<0,05) первичная опухоль располагалась на коже голени - 44,4%. В остальных случаях достоверных различий не выявлено. Гистологическая верификация первичной меланомы получена у 60 человек. У преобладающего числа больных (71,6%) достоверно чаще (р<0,005) диагностирована эпителиоидноклеточная форма опухоли. Реже всего наблюдалась невоклеточная опухоль, составившая 1,6% от числа обследованных больных.

Достоверно чаще (р<0,05) в опухоли выявлялось умеренное содержание пигмента (38,3%), беспигментная опухоль наблюдалась в 15,0% случаев. При исследовании уровня инвазии по Кларку меланома кожи с Ш уровнем наблюдалась в 55,0% случаев, как у мужчин, так и у женщин. Также достоверно чаще (р<0,05) встречалась меланома кожи на нижних конечностях - 48,3% человек из 60 исследованных пациентов. У этой же группы больных также статистически достоверно чаще (р<0,05) встречалась опухоль с Ш и IV уровнем инвазии по Кларку. В 16,6% случаев был выявлен V уровень инвазии по Кларку.

Методика ультразвукового исследования регионарного лимфатического аппарата с использованием цветного допплеровского картирования и биопсии «сигнальных» лимфатических узлов. Исследование выполнялось на эхотрафическом аппарате Алока SSD-4000 с датчиком рабочей частотой от 7 до 10 МГц с использованием цветного допплеровского картирования (ЦЦК). Производилась сравнительная оценка сосудистого рисунка неизмененного и метастатически пораженного лимфатического узла. Датчик устанавливался в проекции ворот лимфатического узла, производилось исследование с использованием цветного допплеровского картирования. В момент исследования оценивались следующие факторы: форма лимфатических узлов, их контуры, эхоструктура, размеры, количество узлов, характер васкуляризации. Исследование проводилось в положении лежа на спине. Оценивалось состояние всего регионарного лимфатического аппарата, с исследованием всех лимфатических узлов, выявленных в зоне коллектора.

Полученные показатели всех лимфатических узлов, находящихся в этом коллекторе: пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (RI), пиковая систолическая скорость кровотока (PSV), конечная диастолическая скорость (EDV), индекс Стюарта заносились в протокол исследования. Далее маркировалось топографическое расположение лимфатического узла, у которого показатели цветного допплеровского картирования были расценены как измененные. Этим пациентам выполнялась биопсия данного узла.

Маркировка производилась фломастером в виде прямой лишш над лимфатическим узлом.

Методика хирургического лечения: биопсия «сигнальных» лимфатических узлов. В интраолерационном периоде за 20 минут до операции интрадермально вводился 0,5 мл красителя (Ра(егиЫаи V, лимфозурин) на расстоянии 0,5 см от опухоли по ее окружности. После подкожного введения голубой изосульфан селективно попадал в лимфатические сосуды, и при дальнейшем продвижении лимфы в лимфатические узлы. Таким образом, лимфатические сосуды и лимфатические узлы приобретали ярко синий цвет, что делало их отличимыми от окружающих тканей. Никакой местной анестезии при инъекции не использовалось, так как пациенты переносили процедуру очень легко и ощущали лишь некоторый дискомфорт непосредственно в момент укола. Иногда у больных возникало ощущение местного жжения при введении красителя, которое, однако, исчезало сразу после осуществления инъекции. В нашем исследовании среднее количество вводимого красителя на пациента составило 0,5 мл.

После инъекции выполнялся ручной лимфостимулирующий массаж области места инъекции в течение 3-6 минут. В дальнейшем под наркозом выполнялся хирургический этап. Производился линейный разрез в зоне регионарного лимфатического коллектора над лимфатическим узлом, маркированным эхотопометрически. Далее выполнялась отсепаровка кожных лоскутов, а затем эксцизионная биопсия окрашенных лимфатических узлов.

Вторым этапом выполнялось широкое иссечение первичной опухоли с пластическим замещением раневого дефекта местными тканями, либо свободным кожным лоскутом. Биопсия «сигнального» лимфатического узла в пахово-бедренном лимфатическом коллекторе производилась при локализации первичной опухоли на нижних конечностях и нижней половине туловища, в подмышечном лимфатическом коллекторе - при локализации первичной опухоли на коже верхней половины туловища и верхних конечностях. При локализации первичной опухоли на коже головы и шеи выполнялась биопсия лимфатического узла шеи на стороне опухоли. Во время операции, при отсепаровке кожных лоскутов, в подкожной клетчатке визуализировались окрашенные лимфатические сосуды. Это позволило определить направление лимфооттока и идентифицировать окрашенные лимфатические узлы и лимфатические сосуды. Производилось срочное гистологическое исследование удаленных лимфатических узлов, а затем их плановое исследование. Выполнение лимфаденэктомии зависело от результата гистологического исследования. Все удаленные лимфатические узлы разделялись на две половинки и в дальнейшем помещались в отдельные специальные флаконы. Из одной части разрезанного лимфатического узла

выполнялись срезы на замораживающем микротоме. Вторая часть лимфатического узла фиксировалась в 10% растворе нейтрального формалина, производилось обезвоживание при помощи спиртов различной концентрации и заливалась парафином. Из второй части лимфатического узла выполнялись серийно-ступенчатые срезы. У 28 пациентов производилось иммуногистохимическое исследование удаленных лимфатических узлов с использованием НМВ 45, S-100. При выявлении микрометастазов опухоли выполнялась лечебная лимфаденэктомия. Патоморфологическое исследование удаленного препарата, а также иммуногистохимическое исследование его, выполнено совместно с к.м.н. Е.А. Туркевич в лаборатории патоморфологии ФГУ НИИ онкологии им. H.H. Петрова (руководитель лаборатории патоморфологии - профессор Д.Е. Мацко).

Результаты исследований и их обсуждение

При разработке методики определения раннего метастазирования меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы с помощью допплерографии, нами исследованы две группы пациентов: первая -пациенты без онкологических заболеваний с неизмененными лимфатическими узлами и вторая - больные меланомой кожи с клинически определяемыми и цитологически верифицированными метастазами в регионарных лимфатических узлах. Проанализированы значения исследуемых величин.

К наиболее значимым показателям неизмененных лимфатических узлов следует отнести данные PSV, EDV, PI и RI. Чаще всего при этом выявлены показатели PSV в пределах 18,9-19,9 (72,7% случаев). Показатели EDV варьировали в пределах 0,0-1,0 (86,4%) случаев, а показатель RI - 0,951,00 (81,8%) (таблица 1)

Таблица 1

Результаты показателей ЦДК неизменных лимфатических узлов

Показатели Значения показателей ЦДК Среднее

ЦДК Число пациентов (%) (п=110) cm/s значение

PI 1,10-2,00 2,00-3,00 3,00-4,00 4,00-5,00

Число 10(9,1%) 40 (36,4%) 45 (40,9%) 15 (13,6%) 27,5+8,8

пациентов

RI 0,80-0,85 0,85-0,90 0,90-0,95 0,95-1,00

Число 4 (3,6%) 9 (8,2) 7 (6,4%) 90(81,8%) 8,0+20,8

пациентов

PSV(cm/s) 15,6-16,9 16,9-17,9 17,9-18,9 18,9-19,9

Число 10 (9,1%) 5 (4,5%) 15 (13,6%) 80 (72,7%) 12,5+17,6

пациентов

EDV(cm/s) 0,0-1,0 1,0-1,5 1,5-2,0 2,0-2,5

Число 95 (86,4%) 11 (10,0%) 2(1,8%) 2(1,8%) 6,5+22,6

пациентов

S/D 0-1,0 1,0-3,0 3,0-5,0 5,0-7,0

Число 95 (86,4%) 8 (7,3%) 5 (4,5%) 2(1,8%) 6,0+22,5

пациентов

В таблице й представлены результаты исследования группы пациентов с метастазами меланомы в лимфатических узлах, верифицированными при цитологическом исследовании. Чаще всего (в 35,0% и 42,5% случаев) PSV находилась в пределах 7,0-9,5 и 13,5-15,5 cm/s соответственно. Показатель EDV чаще всего (в 36,3% и 43,7% случаев) наблюдался в пределах 7,5-9,5 и 9,5-12,0 cm/s соответственно. Индекс резистентности RI во всех случаях не превышал 0,80.

Таблица 2

Результаты показателей ЦЦК в группе больных с цитологически верифицированными метастазами в лимфатических узлах (п=80)

Показатели ЦДК Значения показателей ЦЦК Число пациентов (%) (n=80) cm/s Среднее значение

PI Число пациентов 0,30-0,50 0,50-0,70 0,70-0,90 0,90-1,00 4,5+16,0

68 (85,0%) 5 (6,3%) 3 (3,7%) 4 (5,0%)

RI Число пациентов 0,10-0,20 0,20-0,40 0,40-0,60 0,60-0,70 18,5+6,1

8(10,0%) 13 (16,3%) 24 (30,0%) 35 (43,7%)

PSV (cm/s) Число пациентов 7,0-9,5 9,5-11,5 11,5-13,5 13,5-15,5 19,5+6,5

28 (35,0%) 7 (8,7%) 11 (13,8%) 34 (42,5%)

EDV(cm/s) Число пациентов 2,6-5,0 5,0-7,5 7,5-9,5 9,5-12,0 20,5+7,2

4 (5,0%) 12(15,0%) 29 (36,3%) 35 (43,7%)

S/D Число пациентов 2,5-5,5 5,5-7,5 7,5-9,5 9,5-12,0 13,5+11,7

23 (28,8%) 52 (65,0%) 4 (5,0%) 1(1,3%)

На основании анализа показателей ЦЦК в первой и второй группе обследованных больных определены границы значений, не измененных и метастатически пораженных лимфатических узлов.

Результаты показателей ЦДК Показатели ЦДК неизмененных лимфатических узлов: PI колеблется от 1,10 до 5,00 (2,8±0,2) RI - от 0,80 до 1,00 (1,0+0,09) PSV - от 15,6 до 19,9 cm/s (18,7+0,25) EDV - от 0,0 до 2,5 cm/s (0,3±0,1)

S/D - (может быть определен, если EDV > 0,0) от 1,0 до 7,0 (6,5±22,53)

Показатели ЦДК у пораженного метастазами лимфатического узла: PI колеблется от 0,30 до 1,00 (4,5±16,00) RI - от 0,10 до 0,79 (18,5+6,01) PSV - от 7,0 cm/s до 15,5 cm/s (19,5+6,51) EDV - от 2,6 cm/s до 12,0 cm/s (20,5±7,22) S/D - от 1,0 до 12,0 (Ш±11,72)

В случае поражения регионарного лимфатического аппарата, у лимфатического узла появлялись дополнительные сосуды, питающие метастаз, в связи с чем PSV снижалась за счет уменьшения давления тока крови в артериальном сосуде питающей ножки узла.

Основную группу составили 60 больных (24 - мужчины, 36 женщины). Первичная меланома кожи локализовалась у 7 (12,0%) больных на коже головы и шеи, у 11 (18,0%) - на коже верхней конечности, у 13 (22,0%) - на коже туловища, у 29 (48,0%) диагностирована меланома кожи нижней конечности. Произведено исследование показателей цветного допплеровского картирования у основной группы пациентов (таблицаЗ). По данным исследования показатели PI, RI, PSV и EDV у 35 пациентов расценены как неизмененные, а 22 пациента по значениям тех же показателей отнесены в число больных с метастатически пораженными лимфатическими узлами.

Таблица 3

Результаты показателей ЦДК в основной группе больных меланомой (N=60)

Показатели ЦДК Значения показателей ЦДК Число пациентов (%) (п=60)

Метастазов нет Метастаз меланомы Подозрение на метастаз

PI Число пациентов 1,10-5,00 0,30-1,00 0,2-0,3

35 22 3

RI Число пациентов 0.80-1,00 0,10-0,79 0,80-0,90

35 22 3

PSV (cm/s) Число пациентов 15,6-19,9 7,0-15,5 13,0-15,9

35 22 3

EDV(cm/s) Число пациентов 0,0-2,5 2,6-12,5 0,6-2,8

35 22 3

При анализе показателей ЦДК у одного пациента выявлено, что, RI, PSV, EDV оказались на верхней границе нормы, а PI было равным 1,10 при норме 1,10 до 5,00. Поэтому данный пациент был отнесен в группу с непораженными лимфатическими узлами, но в дальнейшем этому больному

также выполнена биопсия лимфатического узла и при плановом исследовании морфологического материала выявлены микрометастазы первичной опухоли (таблица 3).

В таблице 4 представлен анализ данных ЦДК 3 пациентов, которые расценены как подозрительные на метастатическое поражение. У 3 (5,0%) больных значение PSV составило 13,5-15,9cm/s; EDV:0,6-2,8 cm/s, по-видимому, за счет начала формирования новых патологических сосудов, они расценены как подозрительные на метастатическое поражение. Показатель PI у этих пациентов находился в пределах от 0,2-0,3. Эти лимфатические узлы по совокупности исследованных величин были расценены как подозрительные на метастатическое поражение. В дальнейшем при плановом гистологическом исследовании во всех 3 случаях выявлены микрометастазы меланомы.

Таблица 4

Группа пациентов с подозрением на метастатическое поражение (по

данным ЦДК)

Пациенты PSV EDV RI PI

1 »3,5 1,1 0,9 0,3

2 13,8 0,6 0,9 0,3

3 15,9 2,8 0,8 0,2

Биопсия «сигнального» лимфатического узла выполнена у 60 пациентов, так как с учетом неблагоприятных прогностических факторов (экзофитный рост первичной опухоли и изъязвление) эти больные отнесены к группе риска по возможности регионарного метастазирования.

Произведена сравнительная характеристика показателей ЦДК и срочного гистологического исследования удаленных лимфатических узлов. По данным допплерографического исследования в 58,3% случаев лимфатические узлы были расценены как непораженные. В 36,7% случаев выявлено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. При срочном гистологическом исследовании метастазы опухоли выявлены в 38,3% случаев. В эту группу вошли и 3 пациента, у которых по показателям допплерографии имелось подозрение на поражение (у всех троих при плановом гистологическом исследовании выявлены микрометастазы опухоли). У двух пациентов (3,3%) при срочном гистологическом исследовании высказано предположение о возможном микрометастазировании меланомы, но при плановом исследовании данных за наличие метастазов не получено, что было подтверждено и при

иммуногистохимическом исследовании удаленных лимфатических узлов. Важно отметить, что по данным ЦДК эти лимфатические узлы были расценены как неизмененные.

Установлено, что из 60 пациентов в 56,6% случаев метастазов меланомы не было выявлено, а в 43,3 % пациентов при плановом гистологическом и иммуногистохимическом исследовании определены метастазы опухоли. Этим пациентам была выполнена лечебная лимфаденэктомия. Произведен анализ показателей ЦДК и результатов планового гистологического исследования лимфатических узлов (таблица5), выявлено несовпадение данных только в одном случае. В ходе исследования установлено, что наиболее значимыми в исследовании и достоверными (р<0,0001) являются показатели PSV, EDV, RI и PI.

Таблица5

Сравнительный анализ данных ЦДК и планового гистологического

исследования

ЦДК Гистологическое исследование Итого

Мтс нет Мтс опухоли

Мтс нет 34 (97,14%) 1 (2,86%) 35

Мтс опухоли 0 (0,00%) 22(100,00%) 22

Подозрение на мтс 0 (0,00%) 3 (100,00%) 3

Итого 34 26 60

Ложно - отрицательный результат при ЦДК отмечен в одном случае (что составило 1,7% по отношению 60 больным), ложно - положительных результатов не наблюдалось. Таким образом, чувствительность допплерографического исследования составила 97%, специфичность 100%.

Из 60 пациентов, которым выполнена биопсия "сигнального" лимфатического узла 32 (53,3%) произведена лимфаденэктомия. Из них -лечебная лимфаденэктомия, подтвердившая наличие метастазов, выполнена у 26 (81,2%) пациентов, 4 (12,5%) больным произведена профилактическая лимфаденэктомия, в связи с расположением первичной опухоли в зоне регионарного лимфатического коллектора, хотя у этих пациентов при ЦДК, а также биопсии «сигнального» лимфатического узла данных за метастатическое поражение не получено. У 2 пациентов (6,3%) также

выполнена профилактическая лимфаденэктомия в связи с тем, что при срочном гистологическом исследовании высказано подозрение на метастическое поражение, но при плановом гистологическом исследовании и иммуногистохимическом исследовании метастазы не выявлены.

При анализе полученных данных выявлено несовпадение патоморфологических заключений срочного и планового исследований. При срочном гистологическом исследовании ("замороженных" срезов) выявлено поражение у 25 (41,6%) пациентов, из них у 2 высказано подозрение на метастатическое поражение, но у этих двух больных при плановом исследовании данных за метастаз не получено. При окончательном исследовании метастатическое поражение лимфатических узлов подтвердилось у 26 (43,3%) пациентов, а у 34 (56,6%) больных лимфатические узлы оказались неизменными. Таким образом, вероятность ложно-положительного заключения о наличии метастазов опухоли в «сигнальных» лимфоузлах при срочном исследовании "замороженных" срезов равнялась 3,3% (2 из 60 больных меланомой кожи). Число ложноотрицательных результатов составило 5,0% (3 из 60 пациентов). Чувствительность гистологического исследования лимфоузлов из срезов, полученных на замораживающем микротоме, составила 96%, а специфичность - 88%. Из 60 пациентов, при выполнении стандартного планового гистологического исследования морфологического материала, 28 пациентам выполнено иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов с использованием Б100 и НМВ45. В 3 (10,7%) случаях - выявлены микрометастазы меланомы. У этих больных по данным допплерографии имелось подозрение на метатастатическое поражение.

Определенный интерес представляет анализ особенностей метастазирования меланомы кожи различных анатомических областей. Группы лимфатических узлов, подвергавшихся исследованию при сентинельной биопсии, зависели от локализации первичной опухоли. Так, при локализации первичной опухоли на коже лица, шеи и волосистой части головы производилась биопсия «сигнального» узла, расположенного в области бифуркации сонной артерии и лимфатических узлов, расположенных в нижней трети внутренней яремной вены, так называемая группа яремных лимфатических узлов. При локализации первичной опухоли на верхней конечности по данным ЦДК и биопсии лимфатического узла подмышечных областей первыми на пути лимфооттока оказывались лимфатические узлы подмышечной зоны и в одном случае лимфатический узел межпекторапьной зоны. Подключичные и подлопаточные лимфатические узлы не были окрашены ни в одном случае. При локализации первичной опухоли на

туловище у 13 пациентов (21,6%) были исследованы лимфатические узлы подмышечной зоны, вертикальная и горизонтальная группы лимфатических узлов, т.к. по данным ЦДК они оказались ближайшими к опухоли. При меланоме кожи нижних конечностей чаще были выявлены метастазы в горизонтальных лимфатических узлах (72,4%), метастазы в вертикальной группе метастазирования составили 27,6% из 29 исследованных.

Таким образом предложенная нами методика определения раннего метастазирования меланомы кожи при помощи допплерографии позволяет улучшить пред- и интраоперационную диагностику степени регионарного распространения опухолевого процесса, установить с высокой точностью не только локализацию «сигнального» лимфатического узла, но и определить его структуру, а это дает возможность определить строгие показания к выполнению профилактических лимфаденэктомий.

Выводы

1. Ультразвуковое исследование лимфатических коллекторов у 250 больных меланомой кожи с использованием цветного допплеровского картирования позволило на качественно новом уровне оценить структуру лимфатических узлов, макро - и микрохарактер их метастатического поражения. Чувствительность и специфичность метода (96% и 100%) превосходит аналогичные показатели ультразвукового исследования (73%, 82%).

2. Определены показатели допплеровской спектрограммы в норме и при патологии лимфатического узла. Показатели ЦДК неизмененного лимфатического узла: PI от 1,10 до 5,00 (2,8±0,2); RI - от 0,80 до 1,00 (l,0±0,09); PSV - от 15,6 до 19,9 cm/s (18,7±0,25); EDV - от 0,0 до 2,5 cm/s (0,3+0,1); S/D - (может быть определен, если EDV > 0.0) от 1,0 до 7,0 (6,5+22,53). Показатели ЦДК пораженного метастазами лимфатического узла: PI колеблется от 0,30 до 1,00 (4,5+16,00); RI - от 0,10 до 0,79

■ (18,5+6,01); PSV - от 7,0 cm/s до15,5 cm/s (19,5±6,51); EDV - от 2,6 cm/s до 12,0 cm/s (20,5+7,22); S/D - от 1,0 до12,0 (13,5±11,72). Наибольшей диагностической - значимостью обладают: пульсационный индекс, индекс резистентности, пиковая систолическая скорость, конечная диастолическая скорость. Чувствительность разработанной методики составляет 96%, специфичность 100%, диагностическая точность 98% (р<0,0001).

3. Разработанный диагностический алгоритм исследования (цветное допплеровское картирование и сентинельная биопсия) клинически неизмененных лимфатических узлов у больных с высоким риском метастазирования (изъязвление, толщина опухоли по Бреслоу >4мм) позволяет 26% случаев определить метастазы меланомы, подтвержденные

гистологическим исследованием в клинически неизмененных лимфатических узлов.

4. Показанием для выполнения сентинельной биопсии у больных меланомой кожи с клинически неизмененными лимфатическими узлами является наличие патологически измененных показателей цветного допплеровского картирования.

5. Контрастно-визуальный метод поиска и последующей биопсии «сигнальных» лимфатических узлов у больных меланомой кожи рТ1-4№)-1М0 позволяет идентифицировать окрашенные лимфатические узлы более чем в 95,0% случаев.

Практические рекомендации.

1. Всем больным с морфологически верифицированной меланомой кожи показано цветное допплеровское картирование лимфоколлектора, позволяющее уже на начальном этапе определить патологические изменения в регионарных лимфатических узлах.

2. Всем больным с наличием патологических показателей цветного допплеровского картирования рекомендуется выполнение сентинельной биопсии.

3. Регионарная лимфаденэктомия оправдана лишь при наличии метастаза в «сигнальном» лимфатическом узле.

Список научных публикаций по теме диссертации.

1. З.А.-Г. Раджабова, А.С.Барчук, В.В.Аннсимов, Е.В. Костромина. Возможности выявления раннего регионарного метастазнрования у больных с первичной мелаиомой кожи. «Вопросы онкологии». Том54 № 5 с.588-591 2008г.

2. З.А.-Г. Раджабова. А.С.Барчук, Е.В. Костромина, В.В.Аннсимов. Выявление ранних регионарных метастазов у больных мелаиомой кожи посредством допплерографии. «Вестник хирургии имени И.И. Грекова» том168 № 1 с.50-53 2009г.

3. В. В. Анисимов, Ю. В. Семилетова, А. С. Барчук, З.А.-Г. Раджабова. Актуальные вопросы хирургического лечения больных первичной мелаиомой кожи. «Сибирский онкологический журнал» №2 стр. 56-61 2010г.

4. З.А.-Г. Раджабова, А.С.Барчук, Е.В. Костромина. Патент на изобретение № 2326600 "Способ ранней диагностики регионарного метастазнрования у больных с мелаиомой кожи" - заявка 2006145787. Зарегистрировано в Государственном реестре 20 июня 2008года.

5. Раджабова З.А-Г., Барчук A.C., Костромина Е.В. Удостоверение на рационализаторское предложение под наименованием: «Оптимизация эффективности пункционной биопсии лимфатических узлов при меланоме кожи под контролем УЗИ» №1747 от 16.05.06 ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова.

6. Раджабова З.А-Г., Барчук A.C., Костромина Е.В. Удостоверение на рационализаторское предложение под наименованием: «Биопсия «сторожевого» лимфатического узла, как способ определения степени регионарного распространения меланомы кожи». №1749 от 16.05.06 ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова.

7. Раджабова З.А-Г., Барчук A.C., Костромина Е.В. Удостоверение на рационализаторское предложение под наименованием: «Возможности цветного доплеровского картирования в определении

. степени регионарного распространения меланомы кожи» №1748 от 16.05.06 ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова.

8. Анисимов В.В., Раджабова З.А-Г., Костромина Е.В., ¡А.Г. Веснин, Барчук A.C.. Усовершенствованная медицинская технология. "Оценка степени регионарного распространения опухолевого процесса у больных первичной мелаиомой кожи" - 2008г. Копи-центр. СПб.

9. З.А.-Г. Раджабова, A.C. Барчук, Е.В. Костромина. Пред- и интраоперационные методы определения регионарного метастазнрования меланом кожи. Тезис. Человек и его здоровье-2005.

Материалы научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им. И. И. Мечникова, посвященное 60-летию Победы в Великой Отечественной войне. 20-30 апреля 2005 год. стр.224

10.А.С. Барчук, З.А.-Г. Раджабова, Е.В. Костромина. Оценка методов определения степени регионарного метастазирования меланом кожи. Тезис-доклад. ГУН НИИ им. Н.Н.Петрова Санкт-Петербург. Материалы научно - практической конференции онкологов СЗФО г. Великий Новгород, 21-22 апреля 2005 года. Тез. Доклад. Меланома кожи: "Современное состояние диагностики и лечения" стр.16

11.A.C. Барчук, В.В. Анисимов, З.А.-Г. Раджабова. Показания к профилактической регионарной лимфаденэктомии у больных первичной меланомой кожи. Тезис-доклад. НИИ онкологии им. проф.Н. Н. Петрова Минздрава РФ, Санкт- Петербург. Амбулаторная хирургия №1 (1) февраль 2001 года стр.52.

12.3.А.-Г. Раджабова. В.В. Анисимов, Е.В. Костромина, A.C. Барчук. Диагностика метастазирования меланомы кожи посредством ЦДК. Тезис-доклад. НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, г. СПб. XII Российский онкологический конгресс 18-20 ноября 2008 года. Москва. Российская Академия государственной службы при Президенте РФ. Стр.169

13.Е.В. Костромина, З.А.-Г. Раджабова, A.C. Барчук. Усовершенствование метода ультразвуковой диагностики для выявления регионарного метастазирования у больных с меланомой кожи. Тезис. Невский радиологический форум 6-9 апреля 2009г. Изд-во СПбГМУСПб 2009г.с.283-284 И.Раджабова З.А.-Г., Анисимов В.В., Барчук А.С, Костромина Е.В., С.А. Тарков. Современные возможности выявления раннего регионарного метастазирования у больных с первичной меланомой кожи при клинически неопределяемых регионарных лимфатических узлах. Материалы Российской научно-практической конференции. «Проблемы современной онкологии», 9-10 июня 2009г. Барнаул 2009г. С. 109

15.3.А.-Г. Раджабова, А.С.Барчук, В.В.Анисимов, И.И. Семенов, Е.В. Костромина. Выявление метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах при помощи ультрасонографии, дополненной цветным допплеровским картированием. Тезис-доклад. Всероссийская научно-практическая конференция: Опухоли кожи и мягких тканей 3-4сент.2009г. Изд-во СПб Аграф+ стр.35-36

Подписано в печать «11» мая 2010 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ №_

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Меланома является самой агрессивной злокачественной опухолью кожи, которая характеризуется быстрым прогрессированием и крайне неблагоприятным прогнозом. Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост пациентов, страдающих меланомой кожи в большинстве стран, в том числе и в России, что позволяет рассматривать этот факт, как общую тенденцию в мире [58]. Наибольшие темпы нарастания заболеваемости в период с 1980 по 1992 год наблюдались в Швеции, Норвегии, Австралии, Новой Зеландии у женщин - 21.4°/оооо > наиболее низкие показатели заболеваемости регистрируются в Японии [2].

Онкологическая статистика в России подтверждает наличие общей тенденции роста заболеваемости населения меланомой кожи. По данным Популяционного регистра Санкт-Петербурга, в 2006 году число подобных больных, состоящих на учете в онкологических учреждениях, составило 63,0 на 100000 населения. С 1990 г. по 2006г. этот показатель вырос более чем в 2 раза (29,5°/оооо. и 63,0 °/оооо. соответственно) [31].

Существующий уровень диагностики этой опухоли, с учетом её наружной локализации и возможности визуального распознавания, на сегодняшний день трудно признать удовлетворительным. До 45,7% больных меланомой кожи поступают в онкологические стационары с далеко зашедшими метастатическими формами процесса, что, естественно, не позволяет надеяться на их успешное излечение [3,47].

Операция остается основным методом лечения, как первичной опухоли, так и регионарных метастазов. При этом существенное влияние на результаты лечения и медицинскую и социальную реабилитацию больных оказывает объем оперативного вмешательства на регионарном лимфатическом коллекторе, который, в свою очередь, при первичной меланоме кожи в значительной степени зависит от состояния регионарного лимфатического аппарата. Как известно, одним из наиболее 3 неблагоприятных прогностических факторов является наличие микрометастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах [4,6], которые не всегда могут быть определены клиническими методами исследования. По данным литературы, частота «скрытых» метастазов, выявляемых при гистологическом исследовании клинически не поражённых лимфатических узлов, колеблется от 5 до 50% [ 3,7,11,15 ]. Установлено, что при наличии у пациентов не пальпируемых, но выявляемых при гистологическом исследовании метастазов меланомы в подмышечных лимфатических узлах, результаты 5-летней выживаемости после хирургического лечения составляют 73%. При наличии пальпируемых регионарных метастазов диаметром менее 2-х см, 2-4 см и более 4-х см, результаты 5-летней выживаемости, соответственно, равны 46, 22 и 18%. В том случае, когда имеют место фиксированные, пальпаторно не смещаемые метастазы, только 13% больных переживают 5-летний срок наблюдения после удаления метастазов [6].

Существующие методы определения степени регионарного распространения меланомы кожи (визуальные и физикальные методы, телетермографическая и рентгенологическая диагностики) имеют весьма ограниченные возможности и не всегда позволяют объективно судить о характере изменений в регионарных лимфатических узлах. Проведенные в последние годы исследования в области ультразвуковой диагностики лимфатических узлов вселяют оптимизм. Впервые использование ультразвукового датчика с частотой 5,0 МГц предложено A.Willey в 1975г. для оценки состояния шейных лимфатических узлов [168]. В настоящее время использование новых технологий и датчиков 7,5-13 МГц позволяет не только выявлять характер пораженных лимфатических узлов, но и детализировать структуру нормальных [7,10]. Тем не менее, диагностическая эффективность сонографии остается недостаточно изученной. В связи с этим представляется крайне необходимым уточнение соносемиотики непальпируемых лимфатических узлов и выработке дифференциально4 диагностических критериев. В последние годы ультразвуковое исследование выполняется с использованием допплерографии. Это позволяет исследовать кровоток и оценивать состояние лимфатических узлов [83,89,92].

Чрезвычайная актуальность проблемы диагностики и лечения клинически неопределяемых метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах способствовали появлению новой инвазивной технологии для интраоперационной верификации процесса. В частности, в последние годы с целью объективизации диагностики предложена так называемая сентинельная биопсия. Речь идет о биопсии «сторожевого» лимфатического узла под контрастно-визуальным и изотоп-ассоциированным контролем [49,50,115]. Впервые клиническое исследование биопсии «сторожевых» лимфоузлов у больных меланомой кожи выполнено в 1992 году D.Morton [122]. Несколько позже в 1994 году эта методика усовершенствована V.D.Veen [162], который перед биопсией использовал лимфосцинтиграфию. Данная методика позволила установить, что метастазы меланомы кожи наиболее часто с током лимфы попадают в так называемый «сторожевой» лимфатический узел («сигнальный»). Вместе с тем, в литературе встречаются противоречивые мнения в оценке диагностической эффективности сентинельной биопсии,а также ее роли в улучшении результатов лечения больных меланомой кожи. Практически неизученным остается вопрос о показаниях и противопоказаниях к этому методу.

Таким образом, все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего совершенствования методов диагностики клинически неопределяемых метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах с использованием новейших технологий, а также разработки дифференциально-диагностического алгоритма клинико-сонографического обследования больных меланомой кожи, что позволит объективизировать клинико-сонографическую диагностику клинически неопределяемых метастазов меланомы кожи на до - и интраоперационном этапе.

Цель

Оценка методов определения степени регионарного распространения меланомы кожи с учетом концепции «сигнального» лимфатического узла и разработка дифференциально-диагностического алгоритма исследования на основе современных технологий.

Задачи исследования

1. Определить анатомо-топографические особенности «сигнального» лимфатического узла в регионарных лимфатических коллекторах в зависимости от локализации меланомы кожи, используя цветное допплеровское картирование с последующей биопсией.

2. Определить критерии цветного допплеровского картирования, позволяющие диагностировать поражение регионарных лимфатических узлов.

3. Определить возможности выявления микрометастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах посредством цветного допплеровского картирования.

4. Уточнить показания к выполнению регионарной лимфаденэктомии с учетом данных ультразвуковой диагностики и биопсии «сигнального» лимфатического узла.

5. Выработать практические рекомендации по применению цветного допплеровского картирования и биопсии «сигнального» лимфатического узла для диагностики регионарных метастазов меланомы кожи.

Научная новизна работы

Выработан рациональный алгоритм пред- и интраоперационной диагностики степени регионарного распространения меланомы кожи, который позволяет с высокой точностью установить не только локализацию сигнального» лимфатического узла, но и определить его структуру.

Впервые разработана методика цветного допплеровского картирования для 6 выявления микрометастазов первичной опухоли в регионарном лимфатическом коллекторе. Установлены показатели допплеровской спектрограммы нормальных и пораженных метастазами лимфатических узлов. На морфологически верифицированном операционном материале впервые обнаружены наиболее значимые особенности регионарного распространения меланомы кожи. Дана оценка новой методике определения микрометастазов меланомы кожи в «сигнальном» лимфатическом узле, а также рекомендации применения ее в клинике. Изучены анатомо-топографические особенности метастазирования меланомы в «сигнальном» лимфатическом узле.

Получен патент на изобретение: «Способ ранней диагностики регионарного метастазирования у больных с меланомой кожи» № 2326600 (заявка 2006145787, приоритетная справка от 21.12.06г., зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 июня 2008г.)

Практическая ценность работы

Использование цветного допплеровского картирования в диагностике регионарного метастазирования меланомы кожи, а также биопсия «сигнального» лимфатического узла впервые позволили достоверно оценить состояние регионарного лимфатического аппарата, получить морфологическое подтверждение диагноза и, тем самым, составить план адекватного лечебного пособия. Эти методы дают возможность отказаться от неадекватных лимфаденэктомий, что позволит сократить срок пребывания больных в стационаре, улучшить медицинскую и социальную реабилитацию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенная методика цветного допплеровского картирования позволяет с высокой эффективностью определить нарушение структуры регионарных лимфатических узлов на начальных этапах их метастатического поражения у больных меланомой кожи.

2. Контрастно-визуальный метод биопсии сигнальных лимфатических узлов позволяет у большинства больных меланомой кожи (95%) идентифицировать сигнальные лимфатические узлы.

3. Разработанный алгоритм пред- и интраоперационного обследования регионарных лимфоколлекторов, сочетающий цветное допплеровское картирование и сентинельную биопсию, позволяет рекомендовать выполнение биопсии сигнального лимфатического узла лишь при наличии измененных показателей цветного допплеровского картирования лимфатического узла.

Апробация диссертационного материала

Материалы работы доложены и одобрены на совместной научной конференции П хирургического отделения, отделения лучевой диагностики. По материалам исследования опубликованы статьи, сделаны доклады на съездах, симпозиумах, научных обществах. Основные положения диссертационной работы доложены на:

1. З.А.-Г. Раджабова, А.С. Барчук, Е.В. Костромина. Оценка методов определения степени регионарного метастазирования меланом кожи. ГУН НИИ им. Н.Н.Петрова Санкт-Петербург. Материалы научно -практической конференции онкологов СЗФО г. Великий Новгород, 2122 апреля 2005 года. Меланома кожи: "Современное состояние диагностики и лечения".

2. З.А.-Г. Раджабова, А.С.Барчук, В.В.Анисимов, И.И. Семенов, Е.В.

Костромина. Выявление метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах при помощи ультрасонографии, дополненной 8 цветным допплеровским картированием. Всероссийская научно-практическая конференция: Опухоли кожи и мягких тканей г. Санкт-Петербург 3-4сент.2009г.

3.3.А.-Г. Раджабова, А.С. Барчук, И.И. Семенов, В.В. Анисимов, Е.В.Костромина. Значение цветного допплеровского картирования в диагностике метастазов меланомы в регионарных лимфатических узлах. 473-заседание общества онкологов г. Санкт-Петербург 26 ноября 2009г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них в журналах, рекомендуемых ВАК - 3 статьи, получены 1 патент на изобретение и 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

Внедрение результатов работы

В настоящее время данные методы используются в практической работе отделений ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий».

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста, включает в себя 38 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 173 источника, в том числе 47 отечественных, 126 иностранных авторов.

Выводы

1. Ультразвуковое исследование лимфатических коллекторов у 250 больных меланомой кожи с использованием цветного допплеровского картирования позволило на качественно новом уровне оценить структуру лимфатических узлов, макро - и микрохарактер их метастатического поражения. Чувствительность и специфичность метода (96% и 100%) превосходит аналогичные показатели ультразвукового исследования (73%, 82%).

2. Определены показатели допплеровской спектрограммы в норме и при патологии лимфатического узла. Показатели ЦДК неизмененного лимфатического узла: PI от 1,10 до 5,00 (2,8±0,2); RI - от 0,80 до 1,00 (1,0±0,09); PSV - от 15,6 до 19,9 cm/s (18,7±0,25); EDV - от 0,0 до 2,5 cm/s (0,3±0,1); S/D - (может быть определен, если EDV > 0.0) от 1,0 до 7,0 (6,5±22,53). Показатели ЦДК пораженного метастазами лимфатического узла: PI колеблется от 0,30 до 1,00 (4,5±16,00); RI - от 0,10 до 0,79 (18,5±6,01); PSV - от 7,0 cm/s до 15,5 cm/s (19,5±6,51); EDV - от 2,6 cm/s до 12,0 cm/s (20,5±7,22); S/D - от 1,0 до12,0 (13,5±11,72). Наибольшей диагностической значимостью обладают: пульсационный индекс, индекс резистентности, пиковая систолическая скорость, конечная диастолическая скорость. Чувствительность разработанной методики составляет 96%, специфичность 100%, диагностическая точность 98% (р<0,0001).

3. Разработанный диагностический алгоритм исследования (цветное допплеровское картирование и сентинельная биопсия) клинически неизмененных лимфатических узлов у больных с высоким риском метастазирования (изъязвление, толщина опухоли по Бреслоу >4мм) позволяет 26% случаев определить метастазы меланомы, подтвержденные гистологическим исследованием в клинически неизмененных лимфатических узлах.

4. Показанием для выполнения сентинельной биопсии у больных меланомой кожи с клинически неизмененными лимфатическими узлами

92 является наличие патологически измененных показателей цветного допплеровского картирования.

5. Контрастно-визуальный метод поиска и последующей биопсии «сигнальных» лимфатических узлов у больных меланомой кожи pTl-4N0-1М0 позволяет идентифицировать окрашенные лимфатические узлы более чем в 95,0% случаев.

Практические рекомендации.

1. Всем больным с морфологически верифицированной меланомой кожи показано цветное допплеровское картирование лимфоколлектора, позволяющее уже на начальном этапе определить патологические изменения в регионарных лимфатических узлах.

2. Всем больным с наличием патологических показателей цветного допплеровского картирования рекомендуется выполнение сентинельной биопсии.

3. Регионарная лимфаденэктомия оправдана лишь при наличии метастаза в «сигнальном» лимфатическом узле.