Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Пути оптимизации терапии, диспансеризации и реабилитации больных гемофилией при снижении трансфузионной и лучевой нагрузок

р Г Б ОД

На правах рукописи

2 7 ВИВ 1997

Б У Е В И Ч Евгений Иванович

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ, ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ

БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ ПРИ СНИЖЕНИИ ТРАНСФУЗИОННОИ И ЛУЧЕВОЙ НАГРУЗОК

14.00.29 — гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул — 1997

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор 3. С. Баркаган; Доктор медицинских наук, профессор В .В. Федоров

Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Л. Д. Сидорова; Доктор медицинских.наук, профессор В. А. Макаров; Доктор медицинских наук, профессор А. В. Федоров.

Ведущая организация: Росснис к [г и научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии

Защита состоится _»_ _____ __1997 г.

часов на заседании диссертационного совета Д 084.25.01 при Алтайском государственном медицинском университете по адресу: 656099, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета. Адрес библиотеки: 656017, г. Барнаул, ул. Пананпнцев, 144.

Автореферат разослан « ^ >■>___1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Л* доктор медицинских наук Г. А. ГЛАЗУНОВА

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИК РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие гемо-филических артропатий - одно из наиболее характерных проявлений гемофилии. В связи с разработкой высокоэффективных методов заместительной терапии при гемофилии снизилась ранняя летальность этих больных, в несколько раз увеличилась средняя продолжительность их жизни, возросло в 1,5-2,0 раза число рождения больных с этой патологией С Т. А. Андреева и др. ,1991: З.С. Баркаган, 1988: D.Aronson, 1988: G.Ingram et al.,1982 и др.) В связи с этим возросла также инвалидизация этих больных, что в первую очередь сзязано с програссированием поражения опсрно-двигательного аппарата и, в значительной степени, с высокой зараженностью их патогенными вирусами СТ. В. Голосова и др. ,1990: Е.И. Буевич и др. ,1995: Z.Barkagan et al., 1994: O.Plvsch et al., 1995 и др.). Это привало к развитию у мультнтрансфузируемъм больных вторичной патологии - иммуннс-'i, заболеваний печени и др.

Недостаточно изучены механизмы прогрессированйя гемофили-ческих артропатий. До настоящего времени основное внимание уделяется повторным кровоизлияниям в суставы и мягкие ткани конечностей. Однако, в ряде исследований, в том числе выполненных в нашем центре, установлено сравнительно раннее присоединение к этому процессу иммуно-воспалительных нарушений в суставах, т. е. трансформация гемартрозов в иммунные с последующим развитием вторичного ревматоидного синдрома (З.С.Баркаган и др., 196^-1972: 3. С. Баркаган, 1988: A.Cecada et al., 1984; Z. Barkagan, 1987 и др. ). Выявление этих нарушений потребовало пересмотра методики и тактики лечения гемофилических артропатий.

Совершенствование методов заместительной терапии позволяет расширить возможности использования инвазивных и хирургическим. методов лечения гемоФиличеашх артропатий, в том числе пункционную аспирацию суставного содертшого с последующим внутрисуставным введением лекарственных комплексов, что в свою очарадь уменьшает трансфузионнуга нагрузку СЗ.С.Баркаган и

др. .1991: Е. А. Распопова, 1991: A.B. Чанцев, 1994). С этих позиций представляется важным выбор метода коррекции артропэтии, предупреждения прогрессирования процесса при снижении объема трансфузионной терапии.

Контроль за динамическими изменениями в опорно-двигательном аппарата осуществляется в основном рентгенологическими исследованиями С Э. 3. Новикова, 1959-1988: Ю.Н.Андреев, 1975-1991: Jl. Е. Скляренко, 1984: Е. Форраи, 1984: В.В.Федоров, 1992: Е.С.Вишневская, 1994 и др.). Обращает на - себя внимание чрезмерная лучевая нагрузка, которой подвергаются больные в связи с указанными обследованиями. Кроме того, рентгенологический метод не выявляет ряд существенных изменений в мягких тканях суставов, в частности, осумкованню остатки гематом, пропитывание тканей гемосидерином и др. В связи с этим в нашем центре в комплексное исследование больных введено ряд новых» менее нагрузочных методов исследования опорно-двигательного аппарата - компьютерную томографию, магнитно-резонансную диагностику, ультразвуковую сонографию. инфракрасную термографию CA. В. Брюханов, 1395-1995: В. В. Федоров, 1996). Поскольку в отечественной литературе отсутствует информация о диагностических возможностях этих методов при гемофилии, указанные разработки имеют вачмое значение, т.к. расширяют возможности диагностики при снижении лучевой нагрузки на больных.

Практически отсутствуют работы по использованию биохимических тестов, с помощью которых можно было бы определить тяжесть деструктивных и воспалительных изменений в суставах больных гемофилией. Можно предполагать, что продукты распада соединительной ткани С синовии, хряща, связок, костей) должны быть значительно раньше обнаружены лабораторными методами, чем эти изменения станут регистрироваться лучевыми методиками. А ведь именно с поражения ыягкотканных компонентов сустава начинается развитие гемофилической артропатии.

Некоторые широко распространенные группы геморрагических диатезов вообще мало охарактеризованы, например, мезенхи-мальные дисплазии, хотя давно подмечена связь ряда мезенхи-мальных дисплазий с развитием геморрагического синдрома. З.С.Баркаганом С1985) была выделена самостоятельная группа геморрагических диатезов, обозначенная им как "геморрагические мезенхимальные дисплазии". В связи с большим разнообразием ме-

зенхималЬных дисплазий. многие из которых сопровождаются поражением опорно-двигательного аппарата в сочетании с различным! нарушениями в системе гемостаза, в том числе дефицитом фактора V!!!: С/VI: ФВ. создается большое количество форм этой патологии. Большинство из них совершенно не изучены. Это приводит к тому, что очень часто не уточняется причина кровоточивости, не проводится соответствующая коррекция, особенно в экстремальных ситуациях С операции, роды, травмы и т.д.). Эту группу больных, с нарушениями в системе свертывания можно отнести к мультитрансфузируемым, т.к. в течение жизни многократно приходится использовать для остановки кровотечения препараты крови, содержащие факторы свертывания.

Поставленной выше проблеме посвящена настоящая работа. В ней представляются итоги многолетних поисков и разработок, выполненных в Сибирском региональном гемоФилическом центре на базе клиник Алтайского медицинского университета в течение последних 25 лет.

Цель работы. Совершенствование диагностики, этапного лечения и реабилитации больных гемофилией и геморрагическими мезенхималъными дисплазиями с дефицитом Фактора VIII: С/УШ: ФЗ и снижение интенсивности трансфузионно-замести-тельной терапии и лучевой нагрузки на больных.

Задачи исследования.

1. Усовершенствовать клинико-лабораторный скрининг вирусо-носительства, иммунных и обменных нарушений у мультитрансфузи-руемых больных гемофилией и геморрагическими мезенхимальными дисплазиями, протекающими с дефицитом факторов УШ:С/УШ:ФВ в условиях регионального гемофмличеасого центра.

2. Обосновать необходимость и методику учета интенсивности и объема трансфузионно-заместительной терапии больных, лучевой нагрузки на них в процессе лечения и диспансерного наблюдения. 1 .-.

3. Определить необходимый объем лабораторного обследования больных, учитывая недостаточность исследования у них система гемостаза для решения ряда важных клинических задач.

4. Изучить диагностические возможности магнитно-резонансной томографии, ультразвукового и твпловизионного исследова-

ний у больных гемофилией, роль этих методов в снижении лучевой нагрузки на больных.

5. Изучить вирусинфицированность больных гемофилией региона Западной Сибири гепатитами В, С, цитомегаловирусом и вирусами ВИЧ.

6. Изучить возможную роль вирусной инвазии в развитии иммунных нарушений, выявляемых у больным гемофилией.

7. Оценить эффективность системы заместительной терапии больных на основе принципа "один-два донора - один больной".

8. Изучить динамику трансформации гемофилических гемартро-зоп в воспалительно-иммунный процесс на основе выявления локальных и общих иммунологических сдвигов, выяснить возможности купирования этого процесса и повышения "ффективности лечения больных методом локальной инвазивной терапии, оптимизировать методику такого лечения.

9. Определить изменения смазочных свойств суставной жидкости при развитии гемофилических артропатий, апробировать методику регистрации внутрисуставного трения с помощью артроФо-нографии, наметить пути коррекции этих нарушений.

10. Изучить ближайшие и отдаленные результаты аппаратной коррекции поражений опорно-двигательной системы у. больных гемофилией - влияние такой коррекции на степень физической реабилитации больных, частоту повторных госпитализаций, трансфу-эионной нагрузки.

11. Определить частоту и характерные нарушения системы гемостаза при различных видах геморрагических мезенхималъиых дисплазмй СГНЛЗ и наметить основные пути дифференцированной коррекции этих нарушений, купирования геморрагических проявлений у больных, в частности при проведении реконструктивных хирургических вмешательств.

Научная новизне.

Вскрыты основные -закономерности прогрессировать гемофилических артропатий, трансформации рецидивирующих гемартрозов в иммуно-воспалителъный процесс. Обоснована комплексная методика локального воздействия на этот процесс и контроля за эффективностью лечения на базе использования новых технологий - ш-троФонограФии, ультразвуковой методики, компьютерной томографии, магнитного резонанса, исследования ряда лабораторных ка-

рактеристик синовиальной жидкости.

На основании применения магнитно-резонансной томографии установлено, что в прогрэссировании гемоФилической артропатии существенную роль играют, нерассосавшмеся полностью сгустки крови в заворотах синовиальной оболочки суставов и имбибирова-ние мягких тканей гемосмдерином.

Показана возможность более эффективной реабилитации больных при снижении интенсивности и объема трансФузионно-за-местителъной терапии на основе использования инвазивной терапии поражений суставов и аппаратной ортопедической коррекции.

Представлены данные о зараженности ыультитрансфузируемык больных наиболее распространенными в регионе патогенными вирусами, исследована возможная связь вторичных иммунных нарушений с вирусной инвазией.

Впервые изучена большая когорта больных, страдаших ГМД, выявлены основные нарушения гемостаза при этой патологии, в т.ч. дефицит Фактора Vïï:C/VK".ФВ, намечены подходы к коррекции этих нарушений.

Практическая з и а ч о и и g работы.

Орг анизован и создан регламент работы регионального гемо-Филического центра, расположенного на базе шдииинских учреждений органов практического здравоохранения, а не на базе ШИ гематологии и переливания крови.

Разработана и апробирована анкета-опросник по активному выявлению больных геморрагическими диатезаш. Разработана принципиально новая система лечения и реабилитации больных гемофилией и другими геморрагические диатезам с четкой рэгий-трациой их эффективности по ближайшим и отдаленным результатам на основании учета частоты и продолжительности обострений

I

заболевания, госпитализаций, оценки степени посстамовлания функции опорно-двигательного аппарата и трудоспособности, объема м величины сншкэння трансфуэконно-за! эстателыюй терапии, наличия вторичных видов патологии - икчунпих,- енруенн? и яр.

На основании установленной засономзриости - рзннэго развитая и дальнвйшэго прогрэссировения btopiwîîkx ишзяшых иаруез-ний в суставах больных гемофилией, усосзразкстатаиа иэтодика локальной инвазйшой терапии, позволяет. купировать ' или (зела-

бить вторичный воспалительный процесс в суставе, уменьшить трение в нем и деструкцию хрящей, снизить частоту обострений процесса и повторный геморрагия в сустав, уменьшить в среднем в 2,4 раза среднегодовой объем заместительной трансфузионной терапии на одного больного, уменьшить частоту повторных госпитализаций в 19 раз. длительность пребывания в стационаре в среднем в 4,1 раза. Применение методики инвазивной терапии позволило почти полностью отказаться от хирургической синовэк-томии. Показана возможность проведения курсов локальной инвазивной терапии в амбулаторных условиях.

Впервые на большом клиническом материале показана возможность значительной функциональной реабилитации больньгл гемофилией путем восстановления суставной щели, ликвидации контрактур и расширения объема движений в суставе с помощью дистрак-ции аппаратами Илизарова и Волкова-Оганесяна. При этом установлена возможность снижения уже через год среднего числа рецидивов гемартрозов в корригированный сустав С в 5,6- раза), числа госпитализаций С в 5,9 раза), объема трансфузий (в 5,5 раза).

Показана возможность более точной оценки изменений в мягки); тканях суставов и в костях при одновременном уменьшении лучевой нагрузки на больных путем использования наряду с традиционными методами обследование с помощью магнитно-резонансной томографии, ультразвукового и тепловизионного исследований.

Дополнен регламент лабораторного обследования больных гемофилией. Обязательно обследование на вирусинфицирование, выявление вторичных иммунных и органных видов патологии - воспалительные ревматоидные нарушения по иммунологическому исследованию крови и синовиальной жидкости, определение сдвигов клеточного иммунитета, особенно депрессии Т4-фракции лимфоцитов, определение вирусинфицирования по гепатиту В, С, цитоме-галовирусу.

Установлена высокая частота геморрагических осложнений, нарушений тромбоцитарного и коагуляшонного гемостаза, в т. ч. дефицита -фактора УШ:С/УШ:ФВ, повышенной кровоточивости у больных с ГМД. Определены наиболее выраженные и частые формы этих нарушений,отработан их лабораторный скрининг. Разработана методология коррекции этих нарушений при подготовке больных к

хирургическим вмешательствам, а такие во время и после операций, позволившая снизить величину кровопотери по данным ОЦК при операциях на позвоночнике в 1,5 раза, значительно уменьшить трансфузионную нагрузку на этих больных.

Внедрение п практик у.

Впервые в России организован и функционирует региональный гемофилический центр на базе лечебного учреждения практического здравоохранения и клиник медицинского университета, а не на базе профильного научно-исследовательского института. Разработаны документация, регламент, оснащение, комплексное обследование и лечение больных в центре на основе совместного функционирования гематологического и процедурного кабинетов, отделений и кафедр гематологии, терапии, ортопедии, рентгено-рз-диологми и лучевых методов исследования, стоматологии и других профилей, а также специализированных лабораторий гемостаза, иммунологии, гематологии и биохимии.

Результаты исследований внедрены в практику работы Алтайского гематологического и гемофилического центров, ортопе-до-травматологических отделений и кафедры ортопедии АГМУ, . кафедры рентгенологии и радиологии АГМУ, лаборатория базовых больниц и краевого диагностического центра.

Полученные данные включены в учебные программы кафедр внутренних болезней, ортопедии и травматологии, рентгенологии и радиологии Алтайского государственного медицинского университета. На базе регионального гемофилического центра дважды в год проводятся циклы повышения квалификации врачей - гематологов, лаборантов, терапевтов и других специальностей по проблемам диагностики и лечения нарушений гемостаза. Такое обучение и освоение лечебно-диагностических методик прошли специалиста из различных регионов России СТомск, Кемерово, Новосибирск, Красноярск, Владивосток, НигашП Новгород, Екатеринбург, Тюмень, Пермь и др. X а тагаяе из стран СНГ С Алма-Ата, Семипалатинск. Севастополь и др.). .л

Основные положения работы долоявны и сбсукдены на ХХ111 Международном конгрессе по трансфузиологмн САмстердам, 1994Э, 1 Международной компьютерной конференции "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики ■заболеваний человека" СТернополь,1994), Ш Всесоюзном съзздз гематологов и трансфу-

зиологов С Киров, 19913, Всесоюзной конференции "Физиология и патология гемостаза" (Полтава. 1991), Всесоюзном совещании "Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больнык гемофилией и болезнью Виллебранда С Барнаул,1991), сессии Сибирского отделения Академии медицинских наук (Новосибирск, 1994), VI Всероссийском съезде терапевтов С Горький, 1989), 1 Российском симпозиуме по остеопорозу С Москва, 1995), Iii Всероссийском съезде гематологии и трансфузиологии и симпозиуме "Гемофилия и болезнь Виллебранда - проблемы диагностики, лечения и профилактики" С Санкт-Петербург,1996), Всероссийской конференции по гемостазу С Санкт-Петербург, 1995), Российской конференции с международным участием по постгрансфузионным осложнениям С Екатеринбург, 1995), 1 научной конференции по вопросам лучевой диагностики С Барнаул, 1994), 6-ом съезде терапевтов Алтайского края (Барнаул, 1989).

Публикации- По тема диссертации опубликовано 22 работы, в том числе одна в зарубежной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 251 странице машинописи, иллюстрирована 50 таблицами и 21 рисунком. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов и списка литературы (433 источника) .

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлена высокая частота вирусикфицирования гепатитом В, С, цитомегаловирусом мулътитрансфузируемых больных гемофилией.

2. Установлена связь иммунных нарушений у больных гемофилией с инфицированием их вирусами гепатита В, С.

3. Закрепление за больным 1-2 обследованных доноров позволяет снизить опасность заражения больных патогенными вирусами и риск развития вторичных иммунных нарушений.

4. Внедрение методов магнитно-резонансной томографии, УЗИ и тепловизиокного исследования позволяет уменьшить лучевую нагрузку на больных и лучше визуализировать изменения в мяг-

ких тканях С гемосидероз, остатки гематом), выявлять патологические изменения на ранних этапах процесса формирования гемо-Филических артропатий.

5. Предложенный метод инвазивной терапии гемофилической артропатии позволяет снизить тяжесть и частоту обострений пораженных суставов, частоту повторных госпитализаций, уменьшить интенсивность гемотрансфузионной терапии в 4,5 раза. Этот метод выполним в амбулаторных условиях без отрыва от учебы и работы.

6. Лечение тяжелых гемофилических оетеоартрозов аппаратами внешней Фиксации значительно восстанавливает Функцию конечности, в несколько раз уменьшает частоту повторных геморрагии в суставы, повторных госпитализаций, интенсивность заместительной траксфузионной терапии, среднегодового расхода криоп-реципитата при стабильном сохранении результатов лечения в течение пяти и более лет.

7. Применение аппаратов внешней фиксации, инвазивной внутрисуставной терапии сводят до минимума такие малоэффективные и довольно травматичные методы лечения как синовзктомия, хейлзк-томия и другие внутрисуставные вмешательства (без учета .возможности использования артроскопической техники).

8. Установлена высокая частота и основные виды тромбоци-тарных и коагуляционных нарушений в системе гемостаза у больных с ГМД, среди которых наиболее часты дисфункция тромбоцитов, дефицит Фактора УШ:С/Уй:ФВ и нарушения конечного этапа свертывания крови С полимеризации Фибринмономеров). Активное выявление больных с геморрагическим синдромом позволяет уста- -новить истинную природу и частоту нарушений в система гемостаза, в т.ч. дефицит фактора VIII:СЛОД:ОВ, с чем связаны многие Форш спонтанной, послеродовой и послеоперационной кровоточи- : вости.

9. Предложенные мэтояы диффэсенцированкой коррекции нарушений гемостаза, в т. ч. заместительная терапия гекопрепарата-ми, при ГМД позволяет повысить зФФзктивность лечения больных, снизить частоту и тяжесть геморрагическим оелошаний при хирургических вмешательствах. значительно уменьшить гештраисфу-зионную нагрузку на больным.

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болаз-

ней Алтайского медицинского университета и в региональном ге-мофилическом центре С зав. и научный руководитель - член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д. м.н., проф. 3. С. Баркаган, ректор университета - д. м. н., проф. В. М. Брюханов).

Выражаю искреннюю признательность за товарищескую помощь и совместные исследования профессору Е. А.Распоповой, сотрудникам к.м.н. Г.А.Сухановой, к.м.н. Е.В.Калашниковой, к.м.н. А. В. Чанцеву, к. м н. А. В. Брюханову, к. м. н. Д. В. Федорову, Д. Ф. Михалькову, зав. кабинетом амбулаторного приема больных гемофилией врачу О. С. Чердынцевой. зав. лабораторией гемостаза к.м.н. А.П.Момоту, зав. иммунологической лабораторией П.М.Гончарову. Особая признательность научному консультанту профессору В. В. Федорову.

. Выражаю благодарность моему научному руководителю и учителю профессору Зиновию Соломоновичу Баркагану за постоянный интерес к работе, ценные советы и замечания.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Работа основана на многолетних наблюдениях автора и анализе ближайших и отдаленных результатов лечения большой группы больных гемофилией А и В С210 больных) и геморрагическими ме-зенхимальными дисплазиями С276 больных), в том числе с дефицитом Фактора Виллебранда и фактора УШ:С С93 больных).

Большинство больных С 92,8%) было в возрасте до 40 лет. Более пяти лет наблюдалось 83,3% больных, из них 25,0% - более 15 лет.

Гемофилия А была диагностирована у 196 больных С 93,3%), гемофилия В - у 14 С 6,7%). Средний возраст больных к моменту оформления настоящей работы составил 24,4 года и был в пределах от 3 до 55 лет. Среди этих больных было двое женского пола, из которых у одной больной диагностирована гемофилия А и у

• одной - гемофилия В. Первая из этих больных наблюдается нами с 1,5-летнего возраста в течение 32 лет, вторая - с 14 лет С 20 лет наблюдения). Среди пациентов преобладали больные с тяже-дыми нарушениями гемокоагуляции: крайне тяжелая - 11,4%, тяжелая - 68,1%, средней тяжести - 14,3%, легкая - 6,2% больных. В первые десять лет жизни у больных преобладали первичные и рецидивирующие гемартрозы и гемосиновиты, а в возрасте от 11 до 30 лет наиболее характерными были сложные Формы поражения опорно-двигательного аппарата в виде хронического гемосиновита, зкссудативно-геморрагического и/или облитерирушего остеоарт-роза,вторичного ревматоидного синдрома Су 11,8% больных) и др.

ГМД диагностированы у 276 больных, у которых определялось сочетание следующих основных проявлений дисплазии: у 125 больных - диспластический сколиоз, у 56 - ангиог.исплазия, у 46 -синдром гипермобильности суставов,у 30 - пролэбирование митрального клапана и др. Среди больных ГМД были 191 больная женского пола и 85 - мужского. Средний возраст больных составил 19,2 года. Геморрагические проявления у них были разной локализации и степени выраженности.

У всех больных проводилось развернутое исследование системы гемостаза, включавшее в себя при гемофилии содержащее УШ, IX факторов и иммунных ингибиторов к ним, а при ГМД - определение агрегации тромбоцитов при воздействии различных индукторов, уровень фактора Виллебранда, VIII: С коагулометрически и конечного неферментного этапа процесса полимеризации фибрин-мономеров.

В связи с тем, что нас интересовали не только геморрагические проявления, а и инфекционно-иммунные нарушения, которые у больных гемофилией особенно часты нами проводилось иммунологическое обследование С общий белок и его фракции, СРБ, ревматоидный Фактор, иммуноглобулины, иммунные комплексы, Т- и В-лимфоциты и их-субпопуляции с применением моноклональных антител и проточной цитометрии и др.) с определением указанных параметров в крови и синовиальной жидкости, а также определялось вирусоносительство гепатитов В и С, носительства ВИЧ и цитомегаловируса - методом имыуноферментного анализа на аппаратах фирм "Ла Рош" и "Збботт" СНВз-А^, НВе-Аа, анти-НВз, ан-ти-НВе. анти-НВсог. анти-НВс, анти-НСУ и анти-СМУ 12 в). Из биохимических показателей исследовались ферменты, характеризующие наличие гепатита САсАТ, АлАТ, щелочной ФосФатазы и

т. д. 3, деструкции синовии, хряща, костной ткани (оксипролин, хокдроитинсулъфат, костная фракция щелочной фосфатазы, кальций и фосфор сыг.оротки крови).

При оценке состояния костно-суставной системы и мягких тканей в области суставов использовались следующие методики: рентгенография, компьютерная томография с денситометрией, ар-тросцинтиграфкя, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая сонография, термография.

Иммуннме нарушения у мультитрансфузируемых больных гемофилией и их связь с инфицированием вирусами

При проведении многолетней заместительной терапии главными видами осложнений являются иммунные нарушения и вирусинфици-рованность. В таблице 1 представлен перечень наиболее важных вторичных иммунных нарушений, выявленных у наших больных.

Таблица 1

Иммунные нарушения у больных гемофилией

Вид нарушений I Частота,%

1. Температурно-аллергические реакции на препараты

крови 25,О

2. Появление в крови иммунных ингибиторов антигемо-фильных факторов 9,2

3. Иммунная тромбоцитопения 12,2

4. Иммуно-воспалительный (асептический) гемосиновит 100,0

из них с повышенным содержанием ревматоидного

Фактора в синовиальной жидкости 33,3

5. Вторичный ревматоидный синдром 14,3

6. Повышение в сыворотке крови уровня в, М и циркулирующих иммунных комплексов 32,9

7. Снижение активности и уровня Т-хелперов (С04) с повышением Т-супрессоров или без него 17,3

8. Редкие синдромы: антифосфолипидный синдром, большая зозинофилия. системный амилоидоз и др. 1,3

Таким образом, иммунные нарушения могут считаться закона-

мерными и характерными для всех больных с гемофилией, получающих в течение жизни большое число введений препаратов крови Смультитрансфузионный синдром) или концентратов факторов свертывания.

В процессе трансфузионной терапии больные, как известно, часто подвергаются вирусной иивазии. Среди больных, находящихся под наблюдением нашего центра, ВИЧ-инфекция пока hq выявлена, хотя во многих зарубежных странен зараженность гемофиликов вирусом иммунодефицита превышает 40% (Berntorp Е. et al.,1989: Ehrenforth S. et al., 1993: Hill F., 1993:Uni<rlg C. et al.,1995 и др. ). В то же время, носительство вирусов гепатита у нас очень велико. Так, вируеинФицированность гепатитом В выявлена нами в 56,5% случаев, а гепатитом С - в 76,0%, причем одновременное наличие у одних и тех же больных маркеров как вируса гепатита В, так и вируса гепатита С обнаружено у половины всех обследованных. Инфчцированность цитомегаловирусом зарегистрирована v 75,0"А. наших больных гемофилией. Нами также установлено, что с возрастом вирусинфицированность гемофиликов нарастает.

По результатам клинического, биохимического САдАТ, АсАТ и др.}, радио изотопно го и ультразвукового обследований хронический вирусный гепатит выявлен у 19,2% наыих больных с положительными маркерами, тогда как при отрицательных иммунологических тестах на вирусы гепатитов признаки поражения печени имелись только у 2,1% больных С Р<0,001).

Таким образом, полученные наш данные свидетельствуют об очень высокой инфицированности больных гемофилией вирусами гепатитов, что приводит к формированию у !саздого пятого больного клмнико-лабораторных проявлений хронического вирусного гепатита. л

Проведенное нами сравнительное изучение уровня иммуноглобулинов С рис.1) и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (рис. 2). содержания в крови лейкоцитов С5,3+0,1 против 6,8±0,2: Р<0,001) 'и .тромбоцитов С187,0±б. 7 против 248,6+11.3; Р*0.001) у больных с положительными и отрицательными серологическими реакциями на гепатиты В и С показало достоверно большее нарушение всех этих показателей у пэрзых. Это говорит о существенном влиянии вирусоноситэлъства на иммунный статуй больных.

/ р1-г <0-001

ГГ ?, , >0.05 ^ контгояь

20 1 V уп п4 СИЗ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ РЕЯХЦШ! НЯ ГЕПАТИТ

| 'Р-З яи.и1 ___„

18 3 СП ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НЯ ГЕЬЯТИТ

16.3

' 16 | рит^м

14 I Г 1

\ I 5<г.

12 | 11.з 1

.0

8

10 а Р | Р1-2 <0Ж Р1_2 <0.01 . сп

] Р1_з >0.05 >0.05

6 | 1 5 , I Рг-з <0-001 рг_з <0.001

4 I } ' 2.7

2 1 М а I 15 <1 1.о

«»¡¿¿¿иски» »>..мг«<л седьмн^жи имас.иыдоисимдокш »»йй ¿»щ кк> /(зшшюолеа

I э з 1 е з ,1гз

VI? 6 ' Уе А М

Рис.1 Содержание иммуноглобулинов в СЫ30Р0ТКЕ крови у больных гемосрияией с положительными и отрицательными маркерами на гепйтит В и С

40

30

20

10

I-1 Контроль

¡223 Положительные реакции на гепатит ОтрицатЕльныЕ реакции на гепатит

Р|_г<СШ01

Р^з >0.05 Р2_3 <0.001

Рис.2. Циркулирующие иммунные комплексы в крови больных

ГЕМОФИЛИЕЙ С положительными и ЬтркцатЕльными маркерами на гепатит В и С

I

н»

О)

В целом, подученные данные позволяют сделать заключение,что имеется два основным механизма формирования иммунных нарушений у мультитрангфузируемык больных гемофилией: 1) аллоиммунизация препаратами крови и 2) воздействие на иммунную систему вирус-инФицированноста.

' С учетом этих данных нами разработаны и внедрены в практику некоторые пути предупреждения или ослабления этих сдвигов. Одним из них являгтся уменьшение числа доноров, чьи препараты крови используются для лечения каждого больного. Лля этого нами совместно с Алтайской станцией переливания крови используется метод закрепления за каждым больным одного/двух постоянных доноров Спреимущественно родственников больных), из плазмы которых готовятся антигемоФильные препараты. Э^а тактика позволяет не только уменьшить аллоиммунизацию больного, но и снизить опасность заражения его вирусами.

Следуишм важным направлением профилактики аллоиммуниза-ши и уменьшения риска вирусинФицмрования является применение таких способов терапии гемофилических поражений суставов и костно-мшечной системы, которые позволяет значительно уменьшить общий объем трансфузионно-заместительной терапии больных. Наы опыт показал, что очень значительное снижение интенсивности такого лечения может быть достигнуто на основе совершенствования ранней локальной инвазивной терапии гемофилических ертропатий и аппаратной коррекции опорно-двигательного аппарата больных Сем. ниже).

Вместе с обязательной ранней противовирусной вакцинацией больных гемофилией, которую мы, как и другие авторы, считаем обязательной у мультитрансфузируемык пациентов, а также с возможно большим переходом на терапию рекомбинантными Факторами свертывания, по-видимому, может быть достигнут перелом в виру-синфицированности и интенсивности иммунизации этих больных.

Формирование и оценка активности иммуно-воспалительного процесса в суставах при гемофилических артропатиях

С целью изучения динамики Формирования и прогрессировать гемофилических артропатий и проведения более' адекватной и эффективной терапии этого важнейшего проявления болезни, предупреждения тяжелых ортопедических осложнений, которые инвалиди-

зирукгг больных, нами совместно с А. В. Чанцевым впервые проводилась оценка активности воспалительного процесса в суставах по комплексу показателей, характеризующих состав и свойства суставной жидкости в динамике процесса и его лечения при параллельном определении ряда из этих показателей в периферической крови. При этом выявились важные новые закономерности.

Так, существенную информацию удалось получить при исследовании клеток крови в суставном содержимом С табл. 2). Из таблицы видно, что если при острых гемартрозах в синовиальной жидкости, как и в крови преобладают эритроциты м сегментоядерные нейтрофилы, то вскоре при развитии гемосиновита и зкссудатив-но-геморрагической артропатии снижается гематокритный показатель в суставной жидкости и увеличивается процентное и абсолютное содержание в нёй лимфоцитов, что говорит о трансформации процесса в асептический иммуно-воспалительный. Одновременно нарастает содержание в синовиальной жидкости иммуноглобулинов и иммунных комплексов (табл.3). При одновременном исследовании содержимого нескольких пораженных суставов у одного и того же больного выяснилось, что в одних ■ суставах процесс соответствует еще острому гемартрозу, в других - хроническому гемосиновиту, в третьих - ироническому экссудативному или про-лиферативноыу остеоартрозу. Такая пестрая картина суставных поражений, их полиморфизм позволил обосновать особую важность дифференцированной локальной инвазивной патогенетической терапии. В дальнейшем при гемосиновите положительные реакции на СРБ и ревматоидный фактор в синовиальной жидкости выявлялись уже у 1/3 больных, причем иногда они появляются ужа к 12 дню после острого гемартроза, а при иронической артропатии - почти у половины пациентов. В отличие от этого, в сыворотке крови эти воспалительно-иммунные маркеры появляются намного позже и ре-

Х8.

Таким образом, выраженные иммунные сдвиги в синовиальной жидкости обнаруживая/гея намного раньше клинических и гематологических проявлений^вторичного ревматоидного синдрома. Но при наличии последнего ревматоидный Фактор в синовиальной жидкости выявляется уже у 78% больных и в сыворотке крови - у 67%, а СРВ соответственно - в 89'и 56% случаев.

Таблица 2

Количество и состав клеток белой крови в суставном содержимом больных гемофилией

: Лейкоциты', нейтрофилы лимфоциты ! Нейтроф. -

Формы артролатия п ! X 10у/л ! ! !тмифп7гит

% !х 103/мкл ! 1 1 2 ¡х 10^/мкл: индекс 1 «

1.Синовиоцитограмма в

норме СВ.Н. Павлова) 0,004+0,001 1.6±0.1 0,006+0.001 40,0+0,3 0,16±0,01 0,04

2. Острый гемартроз 38 2,2+0,2 74.2±3,4 1632,4±122»0 20.1+1.4 442.2±35.5 3,7

3. Хрон. гемосиновит 11 2,9+0,3 32,3+2,5 936,7±69,2 64.7+1.7 1876,3±141,1 0.5

4.Экссудативно-гемор-

рагич.остеоартроз 18 2,8+0,3 29,5+3,1 826,0+64.1 69.1+4.8 1934,8+95,4 0,4

5.Вторичный ревмато-

идный синдром 9 3,7+0,3 36,2+2,9 1332,0+79,9 60.1+5.2 2223,7±131,2 0,6

Р1-2< 0,001 0,001 0.001 0.001 0,001

Р1-3< 0,001 0.001 0.001 0.001 0,001

Р1-4< 0,001 0,001 0,001 0.001 0,001

Р1-5< 0,001 0,001 0.001 0.001 0,001

Р2-3< 0,1 0,001 0,001 0.001 0,001

Р2-4< о0'1 0,001 0,001 0.001 0,001

Р2-5< 0.001 0,001 0,05 0,001 0,001

РЗ-4< 0,5 0,2 0,2 0.5 0,5

РЗ-5< 0,1 0,5 0,001 0.5 0.5

Р4-5< 0.1 0,2 0.001 0,5 0,5

Таблица 3

Иммунные комплексы и иммуноглобулины в суставном содержимом при гемоФилических артропатиях

! иммунные

: комплек- иммуноглобулины (г/л)

Формы артропатии п : сы Сусл.

! ед.) 1 в ! М 1 А

1. Нормативные по-

казатели (по Пав-

ловой В. Н., 1980) 11,0*0,9 0 0, 4*0,1 0,9±0,1

2. Острый гемартроз 33 22,0*2.1 6,4±0,6 0,6±0,1 1,4±0,1

3. Хрон. гемосиновит 11 162.1*9.5 9,4*0,8 1,3±0,1 2,0±0,1

4. Экссудативно-

геморрагический

остеоартроз 18 со n а 12,1±1,3 2.1+0,1. 2,5±0,3

5. Вторичный ревма-

тоидный синдром 9 346,8*22,9 15,1±1,1 2,5*0,2 2,4±0,3

Р1-2 < 0,001 - 0,2 0.001

Р1-3 < 0,001 0,001 0.001

Р1-4 < 0,001 - 0.001 0,001

Р1-5 < 0,001 - 0,001 0,001

Р2-3 < 0,001 0,01 0.001 0,001

Р2-4 < 0,001 0.001 0,001 0,001

Р2-5 < 0,001 0,001 0,001 0,01

РЗ-4 < 0,02 0.1 0,001 0.2

РЗ-5 < 0,001 0.001 0,001 0.2 '

Р4-5 < 0,001 0,1 0,05 0.5

Таким образом, исследование суставной жидкости в динамике свидетельствует о ранней трансформации гемартрозов в иммуно-воспалительный процесс, что играет важную роль в прогрессиро-вании гемофилической артропатии, причем маркеры этого процесса в синовиальной жидкости выявляются намного чаще и раньше, чем в сыворотке крови.

Изменение вязкости суставного содержимого и динамика артроФо но граммы

Вторая важная закономерность, выявленная в наших исследованиях совместно с A.B.Чанцевым состоит в том, что на всем протяжении развития артропатии. начиная с острого гемартроза резко снижается вязкость суставной жидкости С с 7,1±0,3 в норме до 4,8±0,3 прг остром гемартрозе и 2,8+0,1 при хр. гемосино-вите, Р<0,0013 и ее смазочные свойства, что Способствует усилению трения в суставе, деструкции хрящевых и костных образований.

Для объективной оценки и степени трения суставных поверхностей и хрящей, представлялось важным содать прибор для регистрации звуковых явлений в суставах при их движении. С этой целью в нашем центре был создан и апробирован прибор "Артрофо-нограф" (3. С. Баркаган, А. В. Чанцев, приоритетная справка на изобретение 9303910 С/039369 от 29.03.93 г.).

Анализ артрофонограмм показал, что повышение суставного трения возникает уже на ранних стадиях гемофиличаской артропатии и сохраняется на всем протяжении процесса до развития контрактур и анкилозов. Сопоставляя акустические данные с результатами вискозиметрического исследования суставного содержимого мы отметили, что повышение трения совпадало со снижением вязкости и смазочных свойств суставной жидкости, а также с деструкцией хрящей и узурацией суставных поверхностей костей. Это проявлялось увеличением амплитуды зубцов на фонограмме, появлением острых ее всплесков. Это послужило основанием для включения в программу локальной инвазивной терапии внутрисуставного введения 15%-ного раствора поливинилпирролидона, обладающего свойством повышать реологические и смазочные свойства синовиальной жидкости. Это позволило существенно уменьшить не только болевые ощущения в суставах, но й ослабить деструктивные изменения в его тканях, смягчить течение гемофилической арггропатш.

Маркеры деструкции суставного хряща и костной ткани.

Разрушение суставного хряща - одно из ведущих проявлений геыофилической артропатии. Содержание хондроитинсульфата в

крови довольно точно отражает выраженность деструктивного процесса в хрящах, но при гемофилии этот важнейший маркер до наших работ никем не исследовался. Как видно из табл. 4, среднее содержание хондроитинсульфата в сыворотке крови больных гемофилией значительно превышает этот показатель в контроле, причем наиболее высокий его уровень выявлен у больных с гемосиио-витами и зкссудативно-геморрагической артропатией, тогда как при поздних стадиях процесса этот показатель снижается почти до нормы.

Таблица 4

Средний уровень хондроитинсульфата в сыворотке крови больных гемофилией Сммоль/лЗ

! Больные с артропатией !

Показатели !_,_! Контроль

:1-П стадии С1) : ПИУ стадии С2) ! СЗ)

п 25 15 20

X 51.8 19,8 15,5

+м 1,7 2,3 3,0

Р Р1-3 <0,001 Р1-2 <0,001 Р2-3 >0,5

Аналогичные данные получены нами и при определении концентрации оксипролина в сыворотке крови больных С табл. 5), что также характеризует интенсивность деструкции коллагена.

Таблица 5

Содержание оксипролина в сыворотке крови больных гемофилией Смкмоль/л)

! Группы больных артропатией 1

Показатели I_: Контроль

! .1-П стадии (1) ! Ш-1У стадии С 2) I СЗ)

п 27 18 ' 20

X 28,2 20,8 19,5

±м 0,68 0,71 1,8

Р Р1-3 <0,001 Р1-2 <0,001 . Р2-3 >0.5

4 ---

Для гемофилической артропатии характерно и нарушение структуры костной ткани в виле регионарного остеопороза, к чему в дальнейшем присоединяются кистозные изменения в эпифизах костей. Однич из маркеров интенсивности деструктивного процесса изменения костной ткани является активность костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови, показатель которой при гемофилии , насколько нам известно, ранее также не изучался. Обследование наших больных показало, что уровень костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови при гемофилии в среднем в 4 раза превышает таковой в контроле Стабл. 6). причем этот сдвиг выявляется уже на ранних этапах эволюции гемофилмческой артропатии.

Таблица 6

Показатели активности костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови больных гемофилией Сед/л)

Показатели

п

Х±м

стадии

артропатии

1 ст. С1Э : П ст. С 23 ! Ш-1У ст. С 3)

10

129,0±9,7 Р1-4<0,001 Р1-2<0,001

23

298,0±30,0 Р2-4<0,001 Р1-3<0.001

12

■ 66,0±5,5 РЗ-4<0,001 Р2-3<0,001

Контроль С 4)

20

37,0±2,9

У больных гемофилией была обнаружена также"гиперкальциурия; Учитывая все эти данные нами впервые был применен препарат ыиакальцик С СандозЭ с целью ослабления остеопороза у больных гемофилией, что привело к снижению гиперкальциурии у них. Однако в этом направлении необходимы дальнейшие исследования.

В целом, приведенные данные показывают, что с помощью исследования ряда свойств суставной жидкости и определения биохимических маркеров, отражающих деструкцию хрящевой и костной ткани, можно более точно и объективно оценивать эволюцию и эффективность лечения гемофилической артропатии, контролировать в комплексе с лучевыми методами динамику этого процесса.

Сравнительный анализ диагностического значения и выбора методов лучевой диагностики

Детальный анализ результатов рентгенологического исследования в динамике 473 пораженным суставов С около 4000 рентгенограмм) у больных гемофилией показал, что этот метод информативен только при выраженных изменениях в суставах и костях, но не выявляет ранних проявлений этой артропатии и изменений в мягких тканях суставов. Кроме того, при использовании рентгеновского метода по нашм подсчетам больные гемофилией подвергаются большому избыточному облучению,которое в среднем в пять раз превышает предельно допустимые показатели. Последнее не всегда учитывается, что заставило нас ввести в документацию больных, находящихся под диспансерным наблюдением нашего центра, обязательную регистрацию полученных больными доз облучения, составить программу показаний к рентгенологическому исследованию.

С целью дальнейшего совершенствования диагностики поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией при снижении получаемых ими доз ионизирующего облучения нами совместно с сотрудниками кафздры лучевой диагностики Алтайского медицинского университета С зав. - проФ. В. В. Федоров) проведено систематическое сравнительное изучение информативности разных методов лучевой диагностики г'емофилической остеоартропа-тии. При этом предпочтение отдавалось методам, лишенным пато-^ генности, либо значительно менее опасным, чем обычное рентгеновское исследование.

Всего у наших больных проведено более 500 исследований следушими методиками: магнитно-резонансной томографией С более 20000 срезов), ультразвуковым С95 больных), артросцинтиг-рафией (29 больных), термографией (30 больных). При этом были установлены следующие возможности каждого из перечисленных методов исследования.

Радионуклидный метод при сравнительно малой лучевой нагрузке позволяет одномоментно исследовать и выявлять все пораженные суставы и гематомы в тканях, в том числе и бессимптомные. Метод более информативен на ранних этапах развития гемо-* Филических артропатий, причем, он позволяет оценивать полноту достигнутой в результате лечения ремиссии. Вместе с тем этот

метод мало пригоден для детализации изменений в разных тканях сустава, не дает информации о состоянии мяпсотканных и внутри-суставныхих компонентов, хотя выявление именно этих изменений представляется клинически чрезвычайно важным.

Ультразвуковая сонография выявляет при гемосиновитах неоднородность структуры синовиальной оболочки, отложения в ней солей кальция, позволяет оценивать ширину суставной щели и состояние суставного хряща, определять изменения в периартику-лярннх тканях. Она позволяет определять примерный объем гематомы и место ее нахождения, полноту удаления крови и экссудата из сустава при локальной инвазивной терапии, регистрировать повторное подтекание крови в полость сустава.

В отличие от указанных выше методов магнитно-резонансная томография, впервые примененная в нашем центре С А. В. Брюханов, 1993-1996), позволяет визуализировать и определять локализацию кровоизлияний в суставы, их размеры, дифференцировать острую, подострую и хроническую стадии организации гематом, определять отложения гемосидерина в тканях суставов, на что ранее вообще не обращалось внимание, выявлять изменения в связках, менисках, структуре костной ткани, определять состояние пе-риартикулярных тканей, выявлять внесуставные геморрагии, заме-щейие желтого костного мозга красным. Следовательно, эта методика документирует многие рентгенонегативные проявления гемо-филических артропатий. Особым достоинством указанного метода, наряду с его высокой чувствительностью и информативностью, является практически полное отсутствие лучевой ионизирующей нагрузки. т.е. его безвредность, что позволяет пользоваться им повторно в динамике, в том числе в процессе лечения, контролировать последнее. Это позволяет нам рекомендовать широкое использование магнитно-резонансной томографии в обследовании больных гемофилией и геморрагическими мазенхимапьными диспла-зиями.

Мы сочли целесообразным при исследовании суставов у больных гемофилией применить и другой совершенно безвредный и легко выполнимый метод диагностики - дистанционную инфракрасную термографию. С ее помощью удается в течение нескольких минут получить представление о состоянии всех крупных суставов, выраженности геморрагически-воспалительных изменений в них, вовлеченность в процесс лимфатической системы конечности. Метод

помогает оценивать эффективность локальной инвазивной терапии. Нами установлено, что этот простой, общедоступный и абсолютно безвредный метод исследования может полностью заменить артро-сцинтиграфита при исследовании больных гемофилией.

Терапия и предупреждение прогрессирования гемофилическик артропатий и вторичных вирусно-иммунныя осложнений

Наши наблюдения и данные литературы показывают, что заместительная терапия концентратами факторов свертывания далеко не решает главных проблем лечения больных гемофилией. В силу этого совершенствование методов этапного контролируемого лечения больных, ведущих к более полной их реабилитации и социальной адаптации при одновременном сокращении трансфузионной и лучевой нагрузок на них, приобретает исключительно большое значение.

Учитывая полученные нами данные о ранней трансформации гемартрозов в иммуно-воспалительную артропатию ч разнородность одновременно сосуществующих поражений разных суставов, нами была модифицирована и усовершенствована методика локальной инвазивной терапии гемофилических артропатий. Оценка эффективности такой терапии, начинавшейся пункцией пораженного сустава в первые сутки после кровоизлияния проведена у 35 больных при лечении 97 суставов. Сравнение проводилось при лечении 31 гемартроза у 12 больных, получавших только заместительную терапию и 16 гемартрозов у 12 больных, подвергшихся отсроченной инвазивной терапии (на 6-12 сутки от момента кровоизлияния). Данные о высокой эффективности ранней локальной инвазивной терапии гемартрозов представлены в табл. 7, а при лечении ге-мосиновитов и экссудативных форм гемоФилической артропатии - в таблице 8.

Этими наблюдениями установлен высокий обезболиваший эффект ранней декомпрессии сустава при последующем промывании его полости физиологическим раствором, введении кислорода под давлением, пролонгированных глюкокорФикоияов и поливинилпирро-лидона. Показана полная безопасность такой терапии, которая проводилась в большинстве случаев в амбулаторных условиях. Показано, что такое лечение эффективно купирует иммуно-воспали-телькый процесс в суставе, сокращает в среднем в 2,1 раза сро-

ки лечения, позволяет снизить в 4 раза интенсивность последующей заместительной терапии, препятствует -протрассированию артропатии, способствует значительному улучшению функциональных результатов лечения.

Таблица 7

Динамика клинико-инструментальньш показателей в процессе ранней инвазивной С1) и неинвазивной СП) терапии гемартрозов

гру: кол-во :

Метод обследо- ппы: гемар-i до лече- ! 4-5 сутки î 9—11 сут-

вания б—XI трозов! ния ! ки

1.Порог болезнен- I 97 1,1±0,2 5,2±0,3 9,8+0,5

ности, кг/см2 П 31 1.3+0.2 2,3±0,1 5,6+0,4

PI -П< 0,5 0,001 0,001

2. Температурный I 97 3,2±0,3 1,1±0,1 0,3+0,1

градиент, град. С п 31 3,4±0.2 2, 4±0,1 1, 9±0,1

PI -П< 0,5 0,001 0,001

3. Разница окружности I 97 2,740,2 1,0+0,1 0,2±0,01

сустава с таковой п 31 2,8±0,2 2,4+0,1 1,9+0,1

до гемартроза, см PI -П< 0,5. 0,001 0,001

4. Положительный сим- - I 97 100 13,3 0

. птом "Флюктуации, % п 31 100 100 83,9

PI -П< 0,5 0,001 0,001

5.Амплитуда движе- I 97 ' 7,8+0,5 60, 1±4.2 80,3±8,3

ний, % к норма п 31 8,1±0,5 32,4Î2,1 56,9+4,1

PI -П< 0,5 0,001 0,001

При экссудативно-геыоррагических остеоартрозах локальная инвазивиая терапия сопровождается более.быстрым купированием местного воспалительного процесса и стабильным улучшением двигательной функции сустава по сравнении с результатами неинаазивной терапии С табл. 8). Намного лучшими оказались и отдаленные результаты лечения.

В целом, результаты нашего исследования говорят о цела-• сообразности и высокой эффективности примэнения локальной ин-вазивной терапии гемофилических артропатий в испытанном варианте. Одновременно удается значительно снизить показатели

частоты и длительности госпитализации больных, интенсивность заместительной терапии, замедлить прогрессировать артропатии.

Таблица 8

Динамика основных клинических показателей в процессе инвазивной локальной терапии гемосиновитов и зкссудативных форм гемофилической артропатии Сп-263

Метод обследования

6-7 сутки ! 10-12. сутки лечения С ПЗ: лечения С ШЗ

1. Порог болезненности. 3,9+0,3 8,8+0,8 11.5+1,2

кг/см2 Р1-П< 0,001 Р1-Ш< 0.001 РП-Ш>0,05

2. Амплитуда движений, 36,6+4, 6 68,3+6,2 81,8+7,8

% от нормы Р1-П<0,001 Р1-Ш<0,001 РП-Ш>0,05

3. Температурный гра- 2,2+0,2 0,8+0,1 0, 4+0,1

диент, грая- С. Р1-П< 0,001 Р1-1В< 0,001 РП-Ш<0,01

4. Асимметрия окруж- 3,2+0,3 1.1+0,1 0,5+0.1

ности сустава, см Р1-П<0,001 РЫМ, 001 РП-Ш<0,001

5. Количество сустав- 56,0+6,1 21,1+3,0 7,8+1,1

ной жидкости, мл Р1-П<0. 001 Р1-Ш<0, 001 РГТ-Ш< 0,001

Весьма показательно и то, что после широкого внедрения в практику локальной инвазивной терапии нам удалось почти полностью отказаться от выполнения хирургической синовзктомии, которая еще недавно широко применялась при лечении больных гемофилией.

С целью реабилитации больных с выраженными деформациями суставов и ограничением их подвижности в нашем центре впервые была разработана техника и применена на большом клиническом материале коррекция с помощью аппаратов внешней Фиксации С Г. А. Илизарова и др.), была усовершенствована методология такого лечения и впервые оценены ближайшие и отдаленные его результаты, получившие детальное освещение в трудах Е. А. Чанцевой-Распоповой и соавт. С1981-19913. По опыту такого лечения 62 пораженных сустава у 51 больного были выработаны следующие показания к применению аппаратов внешней фиксации при лечении ге-мофилических поражений суставов и костей.

.1. Сгибательньв, разгибательныэ и .смешанные контрактуры сустрвов (пролечены 41 сустав у 30 больных).

2. Внутрисуставные и околосуставные патологические переломы контрагированной конечности С 5 больных). •

3. Зквинусные деформации стоп, коррекция после ахиллоплас-тики С 7 Рольных).

4. Коррекция функции сустава и статики конечности после си-новэктомии и других оперативных вмешательств на суставах С5 больных).

5. "Нестабильная и неопорная конечность" при множественных артропатиях и мышечных атрофиях С4 больных).

Полученные нами ближайшие и отдаленные результаты показали, что аппаратное лечение больных гемофилией не только допустимо, но и высоко эффективно, и что при оптимальном прикрытии концентратами антигемофильных факторов такая коррекция практически безопасна. Вместе с тем, она позволяет эффективно исправлять нарушения опорно-двигательного аппарата у больных.

Анализ результатов такого лечения показал, что при его применении число рецидивов геморрагии в суставы снижается почти в 6 раз, тогда как при этапном гипсовании лишь в 2 раза СР<0,001). При учете эффективности лечения по баллам за 5-летний период установлено, что коррекция с помощью аппаратов внешней фиксации дает снижение с 2,47±0,11 балла до 0,42±0,08 (Р<0,001), тогда как при традиционной коррекции с помощью гипсовых Повязок этот показатель при лучшем исходном состоянии снизился с 1,48*0.05 до 0,53+0,07 балла СР<0.001). При этом у у всех больных, которым был наложен аппарат, удалось полностью выпрямить корригированные конечности, восстановить их опорную функцию, увеличить объем движений в пораженных суставах. После аппаратной дистракции ширина суставной щели увеличивалась до 6-8 мм и соответственно нарастала подвижность пораженного сустава. '

В результате применения аппаратного лечения у 9 больных с полностью иефункционирушими конечностями восстановлена функция опоры и в значительной степени - движения во все суставах. Из 32 Вольных, пользовавшихся костылями, 28 человек С 87%) полностью отказались от использования дополнительных средств передвижения и только 4 С132) больных сменили костыли на трость. При такой лечении в 3.6 раза снизилась частота повторных поступлений .больных на .стационарное лечение Сс 5,1 до 1,45 и более, Чем в 5 раз - расход криопрзиипитата, в том числе для ле-

чения кровоизлияний в корригированные суставы - в 5.5 раза.

Таким образом, применение методов локальной инвазивной терапии и аппаратной коррекции приводит к значительной медико-социальной реабилитации больных, дает значительный экономический эффект за счет повышения работоспособности больных и снижения показателей их госпитализации, а также снижает во ».того раз расход препаратов Факторов свертывания и трансфузионную нагрузку на больных, повышает качество их жизни и возможности трудовой адаптации.

Возможности и учет снижения трансфузионной и лучевой нагрузок

Для правильной оценки эффективности лечения и реабилитации больных важен строгий повседневный учет объема заместительной терапии, среднегодового расхода концентратов Факторов свертывания, анализ причин, потребовавши лечения гемопрепаратами.

Локальная инвазивная терапия в целом привела к снижению расхода криопреципитата у больных гемофилическими артропатия-ми в течение первого года после лечения в 2,5 раза, в течение пяти лет - в 2,7 раза. Эти показатели достоверно лучше, чем при обычном консервап.зном лечении гемартрозов и гемосиновитов (Р<0,01). Это снижение расхода криопреципитата неодинаково при различных формах гемофилическик артропатий. Так, при лечении острых гемартрозов расход криопреципитата при использовании локальной инвазивной терапии уменьшился в 5,5 раза, а при хроническом гемосиновите и экссудативно-геморрагическом остеоарт-розе - в 2,4 раза.

Аппаратно-корригиругадая терапия облитерируетих остеоартро- . зов и контрактур позволила не только добиться значительно лучших результатов лечения, но и снизить среднегодовой расход криопреципитата на одного больного в 3,4 раза, тогда как при этапном гипсовании это снижение составило только 1,3 раза (Р<0,001). Таким образом, наряду с положительным функциональным' эффектом лечения с пок-цью аппаратов внешней Фиксации достигается значительное снижение среднегодового расхода гемопрепара-тов на одного больного.

Нами проведен также расчет лучевой нагрузки, получаемой больными гемофилией при их повторном рентгенологическом иссле-

довании. Этот расчет показал, что взрослые больные гемофилией при рентгенодиагностике получают в среднем 11,67, а дети до 7 лет - 5, 84 мЗв/год. Артросцинтиграфия дает дозовую нагрузку на взрослого пациента в среднем равную 3,52 мЗв, на ребенка 7 лет при введении препарата активностью 60 М5К - 1,11 мЗв.

Таким образом, при рентгенодиагностаческих исследованиях каждый взрослый больной получает дозу, равную 15,19 мЗв, а дети - 6,95 мЗв. Если учесть, что предельно допустимый дозовый уровень составляет для взрослых больных при рентгенологических обследованиях 3 мЗв/год, а для ребенка до 7 лет - О,9 мЗв/год, то уровень избыточного рентгеновского облучения этих пациентов превышает контрольные показатели для взрослых в 3,9 раза, для детей - в 6,5 раза, а при проведении дополнительной артросцинтиграфии - соответственно в 5,1 и 7,7 раза.

Учитывая изложенное, нами предпринята попытка систематизировать лучевую нагрузку на больных гемофилией, ограничить по возможности интенсивность рентгеновского облучения, и, вместе с тем, без ущерба для диагностического процесса заменить, где это возможно и целесообразно, рентгенодиагностику другими, менее патогенным! методами исследования.

Рентгенологическое обследование больных мы считаем показанным при наличии подозрения на перелом костей, упорном частом рецидивировании гемартроза, наличии псевдоопухоли, при еьь раженных остеоартрозах и при подготовке к хирургическому вмешательству на конечности или к наложению дистракционно-компрессионных аппаратов и проведении артропластики. В остальных случаях гемофилических артропатий рентгенографическое исследование проводить не целесообразно из-за большой дозовой нагрузки на пациентов и недостаточной информативности получаемых результатов, особенно'на ранних этапах развития артропа-тии. В этих случаях в диагностике могут быть с успехом применены другие более информативные и не обладашие ионизирующим влиянием методы лучевой диагностики - от УЗД и магнитного резонанса до дистанционной инфракрасной термографии.

Подсчет лучевой нагрузки показал, что в последние 2 года, заменив без ущерба для получаемой диагностической информации рентгено-радионуклидныа методы исследования другими методиками," нам удалось снизить эффективную эквивалентную дозу на одного больного гемофилией в среднем почти в 6 раз, т.е. войти в

допустимые параметры.

Связь нарушений гемостаза при геморрагических мезен-химальных дисплазиях с дефицитом факторов УШФВ/УЕЛС и тактика лечения этих больных

Как было указано выше,наш была исследована большая группа больных с геморрагическими мезенхимальными дисплазиями (ГМД5, протекавшими с дефицитом факторов Ш: ФВ/У'Л: С. Установлено, что при разных видах ГМД наблюдаются однотипные сдвиги гемостаза с некоторыми отличиями по частоте тех иди иных нарушений. Примерно у 1/3 этих больных выявлены дефицит факторов УШ:Ф8/УЩ:С, причем именно при этом нарушении была выявлена наибольшая кровоточивость, в том числе и при операциях ка позвоночнике. Так, установлено, что во время операций, направленных на коррекцию позвоночника при сколиозах у больных с дефицитом факторов УШ:ФВ/УШ:С наблюдается особенно выраженная кровопотеря. Установление этой закономерности подсказало необходимость введения больным с ГМД во время операции и в ближайшие 7-9 дней после нее введений криопреципитата или свежезамороженной плазмы. Использование этой методики позволило снизить кровопотэрю, связанную с хирургическим вмешательством на позвоночнике, в среднем в 1,5 раза.

ВЫВОДЫ

1. Выявление и диспансеризация гемофилических семей, плановое этапное обследование и лечение больных с учетом как основных проявлений болезни, так и ее осложнений позволяет намного улучшить течение заболевания и прогноз, обеспечить существенную реабилитацию больных, снизить показатели нетрудоспособности, частоту и продолжительность госпитализаций, трансфузионную и лучевую нагрузку на каждого больного:

2. Исследование свойств и состава суставной жидкости в динамике развития и лечения гемофилических артропатий свидетельствует о ранней трансформации гемартрозов в иммуно-вос-палительный гемосиновит и вторичный ревматоидный синдром, а

также и более информативно, чем исследование соответствующих параметров крови.

3. Установлена важная роль в програссировании гемофнлических артропатий снижения вязкостно-смазочных свойств суставной жидкости и деструктивных процессов в хрящах и связках, что документируется артрофонографмей, определением оксипролина и костной фракции щелочкой фосфатазы в сыворотке крови, определением вязкости суставного содержимого.

4. Установлена связь иммунных нарушений у больных гемофилией с аллоиммунизацией гемопрепаратами и с высокой вирусинфици-рованностью больных, в т.ч. гепатитами В, С. Это диктует необходимость включения в систему обследования больных гемофилией определение вирусоносительства и контроль за уровнем АлАТ и АсАТ в сыворотке крови.

5. Предложенный способ локальной инвазивной терапии гемофили-ческих артропатий. включаший эвакуацию содержимого сустава, введения в его полость глюкокортикоидов пролонгированного действия в комплексе с кислородом и поливинилпирроли-лоном позволил существенно повысить эффективность лечения, заме'длить прогресспрование гемофилических артропатий, сни-

• зить частоту рецидивов гемартрозов в 2 раза, частоту госпи-■ тализаций в 8 раз, среднегодовой расход криопреципитата в 4,5 раза. Установлена возможность проведения такой терапии' преимущественно в амбулаторных условиях.

6. На большом клиническом материале доказана допустимость и высокая эффективность лечения больных гемофилией аппаратами внешней фиксации. Применение аппаратного лечения позволило восстановить функцию конечностей у 92% больных, снизить частоту госпитализаций в 3,6 раза, среднегодовой расход

• криопреципитата в 5 раз.

?'. Проведенный нами анализ показал, что больные ' гемофилией подвергаются избыточному рентгеновскому облучению, превышающему в 4-5 раз-нормативные показатели. Применение ряда современных методов лучевой диагностики СМРТ, УЗИ, теплови-

знойного исследования) при их высокой информативности позволяет уменьшить лучевую нагрузку ионизирующим облучением до предельно допустимой дозы.

8. Магнитно-резонансная томография - высокоинформативный и безвредный метод исследования, позволяющий выявлять изменения в рентгенонегативных мягкотканных структурах сустава, идентифицировать наличие крови и ее сгустков в полости сустава, их объем и локализацию, гемосидероз синовии и ряд других нарушений, что чрезвычайно важно для ранней диагностики гемоФилических артропатий, выбора методов лечения и оценки их эффективности.

Ультразвуковая сонография и термография помогает получать важную дополнительную информацию о наличии выпота в полости сустава, характере изменений синовиальной оболочки и хряща, активности воспалительного процесса, оценивать результаты проводимого лечения.

9. У больных с мезенхимальнкми дисплазиями закономерны и часты нарушения в системе гемостаза, в том числе дефицит факторов УШ: ФВ/У111: С, с чем связана высокая кровопотеря при операциях на позвоночнике. Коррекция этого нарушения введениями препаратов, содержащих факторы УШ:Ф8/У1ШС, снижает частоту и объем кровопотери при оперативной коррекции сколиоза в 1,5 раза, что позволяет существенно снизить интенсивность трансФузионной терапии больных.

Практические рекомендации

1. В связи с высокой вирусинФицированностыо гемофиликов и других мулътитрансфузируемых больных в план обязательного обследования этих пациентов необходимо включение иммунологических методик, направленных на выявление вирусного гепатита В, С, цитомегаловируса, ВИЧ и др., а также показано динамическое наблюдение за состоянием печени С УЗИ, Ферменты АлАТ, АсАТ и др.).

2. <Для наблюдения за динамикой поражения опорно-двигательно-

го аппарата у больных гемофилией желательно использовать комплекс лучевых методик с преимущественным применением аппаратных методов, не дающих существенной лучевой нагрузки. В этом отношении особенно высоко информативна и абсолютно безвредна магнитно-резонансная томография, с помощью которой выявляются изменения в синовиальной оболочке, хряще, костях, устанавливается локализация, размеры и давность гематомы, диагностируется гемосидероз.

Ультразвуковая сонография позволяет определить места скопления крови в суставе, контролировать степень ее удале-

. ния после пункции, оценить ширину суставной щели, хотя данный метод менее информативен по сравнению с МРГ.

Дистанционная инфракрасная термография является объективным показателем активности иммуно-воспалительного процесса и его динамики в процессе лечения.

3. Определение уровня оксипролина, хондроитинсульфата и активности костной щелочной ФосФатазы сыворотки крови являются важными биохимическими тестами для раннего выявления деструкции в хряще, костной ткани.

4. Рентгеновское исследование больных гемофилией должно проводился по четким показаниям с учетом доз иошзирушего излучения, суммарная интенсивность которого не должна превышать предельно.допустимой величины.

5. Исследование физико-химических свойств, клеточного состава суставной жидкости позволяет своевременно выявлять транс. Формацию гемартроза в гемосиновит, что важно для повышения

эффективности лечения."

6. Артрофонография объективно отражает степень нарушения скольжения и интенсивность трения в суставе.

7. Сохранности ткани сустава способствует повышение вязкости суставной жидкости с помощью введения поливинилпирролидона.

8.' Локальная инвазивная терапия показана при лечении всех форм гемофилической аргропатии. Она йотет проводиться в аыбу-

латорных условиях.

9. В лечении далеко зашедших гемофилических артропатий с успехом могут быть использованы компрессионно-дистракционные аппараты Илизарова, Волкова-Оганесяна и др.Использование этой методики позволяет уменьшить число рецидивов гемартрозов и частоту поступлений больных в стационар,значительно улучшить Ф/нкшю сустава при уменьшении трансфузионной нагрузки на больного.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тактические особенности ведения больных с иммунными тром-боцитопениями.//VI Всероссийский съезд терапевтов "Неотложные состояния в клинике внутренних болезней". Тезисы докл. -Горький, 1989.- с. 261

2. Рациональное ведение больных гемофилией при снижении интенсивности заместительной терапии.// "Проблемы нормы и патологии",- Барнаул.1991.- С. 14-17. ССоавт. А. В. Чанцев, В. Н. Зайцев. Е. А. Распопова).

3. Дальнейшее изучение системы гемостаза у больных с геморрагическими мезенхимальными дисплазмями.// "Физиология и патология гемостаза". Тезисы докл. конференции. - Полтава, 1991.- с. 43-44. (Соавт. 3.С.Варкаган, Г.А.Суханова).

4. Пути повышения эффективности терапии и реабилитации больных гемофилией при снижении трансфузионной нагрузки. //"Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда". Матер. Всесоюзного совещания.- Барнаул, 1991.- с.5-8, ССоавт. 3. С. Баркаган, Е. А. Распопова).

5. Организация работы регионального центра по диагностике и лечению гемофилии и болезни Виллебранда.//"Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда",Матер.'Всесоюзного совещания.- Барнаул, 1991.- с. 18-20. ССоавт. 0. С. Чердкнцева, В.В.Федоров).

6. Первый опыт внедрения системы один/два донора - один боллной при лечении гемофилии и болезни Виллебранда.//"Со-

вершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда", Матер. Всесоюзного совещания.- Барнаул, 1991.- с. 48-49. ССоавт. 3. С. Баркаган, В. А. Елыкомов).

7. Нарушения системы гемостаза и генез кровоточивости у больных с диспластическим сколиозом. //Гематол. и трансфузио-логия.- 1993.- N 9.- с. 15-19. ССоавт. Е.В. Калашникова, • Г. А. Суханова, В. N. Екимов, В. А. Кривов).

8. Viral serology and liver function tests in multitransfused patients in Western Siberia.// Vox Sanguinis. - 67.-S. 27 - pupl. N 0671. CZ.S. Barkagan. A. Goncharova).

9. Закономерности поражения опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией.//"Вопросы лучевой диагностики". Матер. I научной конференции.- Барнаул, 1994.- с.3-6. ССоавт. З.С.Бар-кагаи, В. В. Федоров, Е. А. Распопова, Д. Ф. Михальков).

10. Характеристика нарушений гемостаза при диспластическом сколиозе с геморрагическим синдромом.//"Вопросы клинической и теоретической медицины".- Барнаул, 1994.- т.П.- с.33-34. ССоавт. Е.В.Калашникова, В.М.Екимов, В.А.Кривов, М.В.Москвин).

11. Клиническое значение нарушений системы гемостаза при диспластическом сколиозе.//"Вопросы клинической и теоретической

, медицины".- Барнаул, 1894.- т.П.- с.31-33. ССоавт. Е.В.Калашникова, В. М. Екимов, В, А. Кривов, М. В. Москвин).

12. Вирусинфицированность гепатитам В и С ыультитрансфузи-., руемых больных гемофилией и связь с ней иммунных нарушений.-

■ //"Актуальные вопросы службы крови и трансфизиологии". Тезисы докл. Российской конференции.- Санкт-Петербург, 1995.-с. 105-106. ССоавт. П.М.Гончаров, З.С.Баркаган).

13. Об особенностях контроля за состоянием минерального обмена и костной ткани у больных гемофилией в процессе лечения ыиакальщжоы.// Первый Российский симпозиум по остеопорозу. Тезисы лекций и докл.- М.,1935.- с.73-74. ССоавт. З.С.Варка-гаи, Д. 0. Михальков, А. Ф. Фидиркин).

14. Особенности антшсоагулянтной профилактики у больных диспластическим сколиозом в послеоперационном периоде. //Актуальные вопросы детской хирургии, ортопедии и интенсивной терапии, анестезиологии с реанимацией. Сборн. работ.-Барнаул, 1995.-с.189-190. ССоаат. Е;'В. Калашникова, В.М.Еки-

мов, 3. С. Баркаган).

15. Тромбофилия, характеризушаяся резистентностью к антикоагулянтам непрямого действия.//Терапевт, архив. - 1995.- М 7.-с. 50-52. ССоавт. 3.С.Баркаган, Е.Л.Тимошенко).

16. Лекарственная профилактика тромбозмболий в послеоперационном периоде при ДС.//Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии Сибирского региона. Сборн. тезисов научн. конференции. - Барнаул, 1996.- с.65-66. ССоавт. Е.В.Калашникова).

17. Анестезиологическое обеспечение операций на позвоночнике у больных с диспластическим сколиозом.//Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии. Тезисы докл. 1 краевого еъгзда анестезиологов и реаниматологов,- Вийск, 1996.-с.59-60. С Соавт. Е. В. Калашникова, А. В. Прохоров).

18. Патогенез, клиника, пути профилактики и лечения вторичных иммунных нарушений у больных гемофилией.//Сибирский меди-щшский журнал.- 1996.- N 1.- с. 17-20. С Соавт. 3. С. Баркаган).

19. Современные методы терапии и реабилитации больных гемофилией с иммунными ингибиторами антигемофилических факторов. //Гемато л. и трансфузиол.- 1996.- N 5.- с.8-11. ССоавт. 3. С. Баркаган).

20. Биохимические маркеры деструктивных изменений в суставах и костях больных гемофилией.//Гематол. и трансфузиол.-1996.-N 5.- с. 27. ССоавт. Д.В.Федоров).

21. Опыт, применения артрофонографии в диагностике и контролируемой терапии гемофилических артропатий.//Гематол. и трансфузиол.- 1986.- N 5.- с.26.(Соавт. А.В.Чанцев, 3.С.Баркаган)

22. Локальная инвазивная диагностика и терапия гемофилических артропатий.//Гематол. и трансфузиол.- 1996.- N 5.- с.27-28. (Соавт. 3. С. Баркаган, А. В. Чанцев).