Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Пути оптимизации открытой хирургии почечно-клеточного рака

На правах рукописи

Илюхин Юрий Анатольевич

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ОТКРЫТОЙ ХИРУРГИИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 ФЕВ 2010

Саратов - 2010

003492308

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский

государственный университет» Федерального агентства по образованию.

Научный консультант: Чл.-корр. РАМН, профессор

Глыбочко Петр Витальевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Борисов Владимир Викторович;

доктор медицинских наук, профессор _

Кузьменко Владимир Васильевич;

доктор медицинских наук, профессор

Павлов Валентин Николаевич.

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение Московский научно-исследовательский институт им. П.А.Герцена Росздрава.

диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава.

Защита состоится

2010 г. в часов на заседании

Автореферат разослан «

.2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Маслякова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение почечно-клеточного рака значительно изменилось в течение последнего десятилетия. Это связано с активным развитием органосохраняющей хирургии, разработкой методик оперативного лечения местно-распространенных и диссеминированных форм заболевания, внедрением в клиническую практику малоинвазивных методов хирургии, а также усовершенствованием знаний, касающихся биологических особенностей рака [Rini B.I., Campbell S.C., Escudier В.., 2009].

Почечно-клеточный рак составляет от 2% до 3% от всех злокачественных заболеваний у взрослых и находится на седьмом месте среди опухолей у мужчин и на девятом у женщин. В мире фиксируется в течение года около 209 ООО новых случаев этой патологии и примерно 102 ООО смертей, связанных с ней [Gupta К., Miller J.D.,Li J.Z. et al., 2008]. Несмотря на серьезный прогресс в лечении диссеминированных форм рака с помощью системной терапии против факторов ангионеогенеза опухоли, остаются открытыми множество вопросов, связанных с клинико-морфологическими особенностями ГПСР и их прогностическим значением.

Фактически все параметры Т-стадии в настоящее время подвергаются дискуссии, при этом высказываются весьма противоположные мнения. Противоречия касаются как порогового значения диаметра опухолей при Т1, Т1а и Т2 стадии, так и необходимости разделения Т2 и ТЗа стадии, а также внесения в стадию ТЗа опухолей инвазирующих ипсилатерапьный надпочечник [Hafez K.,Fergany A, Novick А., 1999; Frank I., Blute M., Leibovich B.,Lohse Ch. et al., 2005; Lam J.S., Klatte T., Patard J. et al., 2005]. Очень неоднозначным выглядит разделение новообразований с внутривенозным распространением на подгруппы ТЗЬ и ТЗс [Blute M.L., Thibault G., Leibovich В. et a!., 2004; Lam J.S., Shvarts О., Leppert J. et al., 2005; Rabbani F., Hakimian P., Reuter V. et al., 2004; Давыдов М.И., Матвеев В.Б., 2005].

Среди прогностических показателей почечно-клеточного рака стадия заболевания рассматривается, как один из основополагающих параметров. Но, правильно отражая прогностическую тенденцию в целом, значение стадии не может четко предсказать, будет ли у данного пациента в дальнейшем отмечаться прогрессия болезни, поэтому многие исследовательские группы в настоящее время заняты поисками других, нестандартных параметров прогнозирования интенсивности опухолевого процесса, среди которых микроскопическая венозная инвазия занимает одно из ведущих мест [Sevinc M., Kirkali Z., Yorukoglu К. et al., 2000; Gonsalves P.D., Srougi M., DaiiOglio M. et al., 2004; Lang H., Lindner V., Letourneux H. et al., 2004].

Мультифокапьность опухоли представляет собой один из ее морфологических параметров и характеризуется одновременным присутствием в органе более одного очага непластического процесса той же гистологической структуры. Истинная частота данного морфологического феномена еще не ясна. Клинический интерес к мультифокальности рака почки обусловлен не только возможным прогностическим значением данной особенности

опухолевого процесса, но и ее ролью в развитии локального рецидива после органосохраняющей хирургии [Crispen P.L., Lohse Ch.M., Blute M.L., 2008; DiMarco D.S., Lohse Ch.M.,Zincke H. et al., 2004; Wunderlich H„ Schlichter A„ Reichelt O. et al. 1998].

Основной тенденцией развития современной органосохраняющей хирургии рака почки, наряду с адаптацией лапароскопических методик и малоинвазивных технологий, является изучение возможностей расширения показаний к данному виду лечения. В частности, исследуются результаты элективной OCX у пациентов с опухолями более 4,0 см в диаметре с новообразованиями, распространяющимися в паранефральную клетчатку, полостную систему почки или в просвет почечных вен. Отдельным вопросом является возможность сохранения почки при мультифокальных образованиях, а также при опухолях, сопровождающихся отдаленными метастазами [Pruthi R.S., Angell S.К., Brooks J.D. et al., 1999; Sengupta S., Lohse С., Leibovich В. et al., 2005; Jacobsohn K.M., Sanchez-Ortis R„ Martin S.F. et al., 2006; Margulis V., Tamboli Ph., Jacobsohn К. et al., 2007]. Другим объектом научного анализа, касающегося органосохраняющей хирургии ПКР, является поиск объективных клинико-морфологических параметров, имеющих прогностическое значение в плане прогрессии опухоли [Hafez К., Fergany A., Novick A.C. et al., 1999; Ficarra V., Prayer-Galetti T., Novella G. et al., 2003; Steiner T., Knels R., Schubert J.,2004],

Традиционно опухолевые тромбы «высоких» отделов НПВ (ретропеченочный, интраперикардиальный отделы, правое предсердие) удалялись с помощью методики кардиопульмонарного шунтирования или полной остановки системной циркуляции крови. Однако в последние годы получили развитие другие техники, позволяющие удаление таких опухолей без использования остановки циркуляции или системной гипотермии. Однако они выполняются лишь в отдельных клиниках мира, опыт их использования небольшой, а показания к применению еще не отработаны [Переверзев A.C., Щукин Д.В., Мегера В.В.и др., 1997; Давыдов М.И., Матвеев В.Б., 2005; Ciancio G., Hawke С., Soloway M. et al., 2000; Ciancio G., Vaidya A., Savoie M. et al., 2002]. Прогностическое значение макроскопического внутривенозного распространения ПКР также является дискутабельным вопросом, который требует детального изучения.

Локорегиональный рецидив рака остается одной из наиболее сложных проблем в курации пациентов с ПКР, что связано с малым клиническим опытом, отсутствием четких показаний к хирургическому лечению и высокой частотой серьезных интра- и послеоперационных осложнений [Сай Е.В., Матвеев В.Б., Волкова М.И., 2008; Master V.A., Gottschalk А., Капе С. et al., 2005; Boorjian S.A., Grispen P., Lohse Ch. et al., 2008].

Частота ипсилатерального адренального метастазирования изучалась во многих исследованиях, но истинная распространенность данного явления до сих пор не ясна. Соответственно окончательно не выработаны показания к выполнению ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии. Прогностическое значение клинико-морфологических параметров опухоли в плане адренального метастазирования исследовали многие авторы, однако

результаты этих исследований весьма противоречивы [Paul R., et al., Mordhorst J., Busch R.,2001; Kuczyk M., Munch Т., Machtens S. et al., 2002; Kobayashi Т., Nakamura E., Yamamoto Sh. et al., 2003].

Таким образом, можно заключить, что хирургия остается основным методом лечения почечно-клеточного рака, однако акценты оперативного лечения значительно изменились в сторону органосохраняющей хирургии, а также удаления местнорецидивирующего или метастатического рака. Расширение показаний к использованию данных лечебных подходов возможно лишь на основании выявления достоверных прогностических параметров, что является одной из важнейших задач современной онкоурологии.

Цель исследования

Разработка оптимальной хирургической тактики лечения пациентов с локализованным, местно-распространенным и рецидивным почечно-клеточным раком.

Задачи:

1. Исследовать частоту мультифокальности спорадического ПКР и особенности его сателлитных очагов.

2. Изучить клинико-морфологические факторы, которые могут предсказать мультифокальность опухоли и проанализировать влияние мультифокальности на онкологические результаты.

3. Исследовать возможности органосохраняющей хирургии по элективным показаниям у пациентов с мультифокальностью ПКР.

4. Усовершенствовать методику удаления «высоких» опухолевых тромбов НПВ и правого предсердия без использования АИК и определить влияние протяженности тромба на выживаемость,

5. Изучить факторы прогноза у пациентов с опухолевыми венозными тромбами и разработать статистическую прогностическую модель для этих больных.

6. Изучить возможности расширения показаний к элективной органосохраняющей хирургии у пациентов со стадией опухоли более Т1а и исследовать факторы прогноза у пациентов после OCX.

7. Проанализировать прогностическое значение Т-стадии опухоли и ее модификаций на основе результатов радикальной нефрэктомии. Представить факторы прогноза в плане отдаленной выживаемости после этой операции.

8. Определить параметры, которые могут предсказать адренальное метастазирование и выделить показания к ипсилатеральной адренапэктомии при радикальной нефрэктомии.

9. Выявить факторы прогноза для пациентов с локорегиональным рецидивом ПКР и разработать алгоритм лечения этих больных.

Научная новизна

В результате проспективного исследования на большом клиническом материале представлена частота мультифокальности спорадического ПКР и на основании многофакторного анализа доказано отсутствие статистически

значимых корреляций между мультифокальностыо и различными клинико-морфологическими параметрами опухоли.

Доказано, что мультифокальность ПКР отрицательно не влияет на выживаемость пациентов и уровни прогрессии опухоли, включая больных, подвергшихся органосохраняющей хирургии.

Разработаны элективные показания к OCX при мультифокальности на основании изучения особенностей сателлитных очагов ПКР.

Усовершенствована хирургическая техника венакаватромбэктомии без искусственного кровообращения у пациентов с опухолевыми тромбами, достигающими ретропеченочного, интраперикардиального отдела НПВ или правого предсердия за счет алгоритма коррекции гипотонии и методики пластики супраренального отдела НПВ.

Доказаны достоверные различия выживаемости у пациентов с венозной инвазией НПВ или только почечной вены.

На основе мультивариантного анализа выделены основные факторы, влияющие на прогрессию рака у пациентов с внутривенозным распространением опухоли и с помощью дискриминантного статистического анализа разработана прогностическая модель для пациентов этой группы.

Выработаны показания к элективной органосохраняющей хирургии у пациентов со стадией опухоли более Т1а и выделены статистически значимые прогностические факторы у больных после OCX.

На основании мультивариантного анализа представлены значимые факторы, позволяющие предсказать наличие ипсилатеральных адренальных метастазов, и разработаны показания к ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

С помощью уни- и мультивариантного анализов выявлены факторы прогноза для пациентов с локорегиональным рецидивом ПКР и разработан алгоритм лечения этих больных.

Практическая значимость

Выработаны показания к элективной органосохраняющей хирургии мультифокального почечно-клеточного рака, а также при опухолях в стадии более Т1а.

Представлен алгоритм хирургического лечения без АИК пациентов с опухолевыми тромбами, достигающими ретропеченочного,

интраперикардиального отделов НПВ или правого предсердия.

Разработана статистическая модель, позволяющая оценить прогноз после хирургического лечения у пациентов с внутривенозным распространением опухоли.

Разработана методика пластики супраренального отдела нижней полой вены, позволяющая заместить данный участок сосуда на большом протяжении.

Выработаны показания к ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

Представлен алгоритм лечения пациентов с локорегиональным рецидивом ПКР.

Положения, выносимые на защиту

Мулътифокальность почечно-клеточного рака не имеет негативного прогностического значения и не коррелирует с морфологическими параметрами опухоли.

Пациенты с мультифокапьными опухолями при наличии одного сателлитного очага могут подвергаться органосохраняющей хирургии по элективным показаниям.

Удаление «высоких» опухолевых тромбов НПВ без искусственного кровообращения с помощью мобилизации печени, диафрагмотомии и наружного пальцевого смещения интралюминальных масс ниже уровня устьев главных печеночных вен является безопасным и высокоэффективным подходом у пациентов с хорошей кардиальной функцией.

Микроскопическая венозная инвазия является главным прогностическим параметром у пациентов после радикальной нефрэктомии.

Органосохраняющая хирургия по элективным показаниям возможна при опухолях в стадии Tib. Главными факторами прогноза после OCX являются императивные показания к хирургии и наличие микроскопической венозной инвазии.

Ипсилатеральная адреналэктомия не улучшает результатов радикальной нефрэктомии и является показанной лишь при внутривенозной инвазии опухоли и наличии метастазов.

Пациенты с локорегиональным рецидивом после нефрэктомии подлежат активному хирургическому лечению при размерах рецидива менее 5 см, сроках его формирования более 12 месяцев и скорости роста менее 2 мм в месяц.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования и основные разработки внедрены в практику обследования и лечения больных опухолями почки в урологических отделениях Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа; в городских больницах №1 и №2 г. Белгорода, в онкоурологическом отделении Белгородского областного онкологического диспансера и в урологической клинике Харьковской медицинской академии последипломного образования.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационного исследования излагались и обсуждались на международной конференции «Магнитный резонанс в медицине» (Казань, 1997); V Международном конгрессе урологов (Харьков, 1998); 50-м Конгрессе урологов Германии (Гамбург, 1998); заседании научного общества хирургов (Белгород, 1998); заседании Харьковского научного общества урологов (1999); 3-й Всероссийской научной конференции стран СНГ (Москва, 1999); 2-й Международной конференции по раку почки (Нижний Новгород, 2002); 10-м Конгрессе урологов с международным участием (Харьков, 2002); 11-й научно-практической межрегиональной конференции урологов с международным участием (Харьков, 2003); 12-й конференции урологов (Харьков, 2004); 5-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Обнинск, 2003); конференции

«Перспективные направления диагностики и лечения рака почки» (Москва, 2003); 3-м съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004); конференции «Онкологическая урология» (Москва, 2004); XI съезде онкологов Украины (Киев, 2006); научно-практической конференции «Симптомы нижних мочевых путей» (Харьков, 2007); Иссык-Кульском форуме урологов и Семинаре Европейской Школы Урологов (г. Бостери, Кыргызстан, 2007); II, III и IV конгрессах Российского общества онкоурологов (Москва, 2007, 2008, 2009); заседаниях урологических ассоциаций г.Белгорода и г.Харькова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 научные работы в отечественной и зарубежной печати, из которых 3 монографии, выдан патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 306 страницах машинописного текста, иллюстрирована 76 рисунками, 94 таблицами, 23 графиками и 5 схемами. Состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов и списка литературы, охватывающего 232 названия работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Основой настоящего исследования явились клинические наблюдения 1270 больных почечно-клеточным раком, стационарно лечившихся в урологической клинике Харьковской медицинской академии последипломного образования и в урологическом отделении Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа за период с 1992 по 2008 год. Отдельную группу составили 4 пациента с болезнью von Hippel-Lindau, 26 больных с локорегиональным рецидивом рака в ложе удаленной почки и 6 пациентов с опухолевыми тромбами НПВ, которые исходили из новообразований другого гистологического типа.

Размеры новообразований варьировали от 10 мм до 320 мм, составляя в среднем 74,5±1,6 мм. При этом преобладали опухоли размером более 7 см (54,5%). Вместе с тем доля новообразований до 4 см в диаметре достигала 13,4% (табл. 1). Локализованные формы рака превалировали над местнораспространенной формой заболевания (55,9% против 44,1%; р<0,0001). Внутривенозное распространение было зафиксировано в 213 наблюдениях (16,8%). Региональные и/или отдаленные метастазы были выявлены до операции или в результате послеоперационного гистологического исследования у 154 пациентов (12,1%). Гистологическая структура опухолей была представлена преимущественно светлоклеточным раком в 92% наблюдений.

Таблица 1

Соотношение размеров и стадии опухолей

До 2 см От 2 до 4 см От 4 до 7 см Более 7 см Всего

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Т1а 12 100 153 96,1 - - - - 165 13,0

Tib - - - 357 89,0 - - 357 28,1

Т2 - - - - - 188 26,9 188 14,8

ТЗа - 6 3,9 34 8,5 259 37,1 299 23,5

ТЗЬ - - - 6 1,5 198 28,4 204 16,1

ТЗс - - - 1 0,2 8 1,2 9 0,7

Т4 - - - 3 0,8 45 6,4 48 3,8

Всего 12 J 00 159 100 401 100 698 100 1270 100

Учитывая стадию и характер неопластического процесса, пациентам проводились различные виды хирургического лечения. 1270 пациентам выполнено 1295 операций, включая вмешательства по поводу двустороннего рака и реоперации в связи с кровотечением соответственно в 32 и 9 наблюдениях (табл. 2).

Таблица 2

Сведения о лечебной тактике больных раком почки _

Виды оперативных вмешательств Кол-во операций %

Радикальная нефрэктомия 799 61,0

Радикальная нефрэктомия с тромбэктомией 213 15,9

Удаление локального рецидива рака почки после нефрэктомии 26 1,9

Органосохраняющие операции 274 20,5

Реоперации 9 0,7

Всего 1321 100

Преобладающим видом хирургии была радикальная нефрэктомия (799 пациентов). Органосохраняющие хирургические вмешательства составляли примерно пятую часть от всех операций (274 пациента). Ипсилатеральная адренапэктомия явилась частью радикального вмешательства в 683 случаях (67,6%). Во время органосохраняющих вмешательств адренапэктомия осуществлялась только в 5 наблюдениях из 274 (1,8%). Радикальная лимфаденэктомия, включавшая, удаление пре-, пара-, ретрокавапьных или -аортальных, а также интераортокавальных лимфоузлов от диафрагмы до бифуркации НПВ или аорты, выполнялась в 180 (17,8%) среди 1012 наблюдений радикальной нефрэктомии (включая 213 пациентов с тромбэктомией).

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием дисперсионного, дискриминантного, корреляционного анализов с помощью программ «Statistica 5.5, 6.0», Excel 97, 2000 в среде Windows. При этом вычислялись средние значения каждого из показателей,

среднее квадратичное отклонение, средняя ошибка средней арифметической, а также доверительные интервалы. Все выборки оценивались в отношении соответствия нормальности распределения вариант по критериям Ко1шо§огоу-Бпитоу и ЗЬариго-ЛУик'в, и в случае наличия этого соответствия в сравниваемых группах использовались методы параметрической статистики (^критерий Стыодента для зависимых или независимых групп, корреляционный метод Пирсона). При несоответствии хотя бы одной из групп критериям нормальности распределения вариант использовались методы непараметрической статистики (критерии Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, Вилкоксона, корреляционный анализ по Спирмену, Кендаллу, логистический регрессионный анализ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мультифокальность ПКР. Исследование мультифокальности ПКР состояло из трех частей, включающих:

• проспективное изучение мультифокальности (выявление сателлитных очагов с помощью методики тонких срезов макропрепарата после нефрэктомии, анализ клинико-морфологических параметров опухолей и выживаемости пациентов) - 218 пациентов;

• ретроспективный анализ результатов радикальной нефрэктомии и органосохраняющей хирургии при мультифокальности ПКР - 1052 пациента;

• совместный анализ данных, полученных при проспективном и ретроспективном исследованиях, - 1270 пациентов.

При проспективном исследовании частота мультифокальности была меньше, чем по данным мировой статистики, и составляла 3,7%. При совместном анализе проспективных и ретроспективных данных этот показатель был еще ниже (2,2%). Данные отличия, по-видимому, связаны с разными методологиями исследований (ширина шага между срезами, различные гистологические критерии аденомы почки).

Обнаружение сателлитных очагов рака было возможным на дооперационном этапе только в 28% случаев, что объясняется небольшим размером этих опухолей. В 60,7% наблюдений мультифокальности присутствовал только один сателлитный очаг. Совпадение гистологической картины основной и сателлитной опухолей отмечено в 87,5% и 70% случаев соответственно в проспективной и в ретроспективной работах. Средний размер основной опухоли составлял 73,3 мм (в 2 случаях он был менее 30 мм), средний размер сателлитных очагов не превышал 16 мм, а расстояние от основной опухоли до сателлитной более чем в 80% наблюдений было более 10 мм (только у 14,3% пациентов это расстояние было 1-2 мм). Интрапаренхимная локализация дополнительных опухолей отмечалась в 3 из 28 наблюдений (10,7%).

В отношении предсказания мультифокальности ПКР проспективная работа продемонстрировала значение таких факторов, как высокая стадия,

большие размеры опухоли, наличие метастазов и васкулярной инвазии на макро- и/или микроскопическом уровнях. Однако мультивариантный анализ, проведенный на основе данных проспективного и ретроспективного исследований, не выявил прогностически значимых параметров среди всех изученных признаков (табл. 3) Мы также не обнаружили преобладания среди мультифокальных опухолей билатерального поражения, что, возможно, обусловлено небольшими сроками наблюдения за пациентами.

Анализ выживаемости всех 28 пациентов с мультифокальностыо ПКР продемонстрировал, что она статистически не отличалась от таковой в группе сравнения (рис. 1).

Таблица 3

Прогностическое значение некоторых параметров пациентов и опухолей в плане наличия мультифокалыюсти на основании мультивармантного статистического анализа

Параметры Р(логическая регрессионная модель)

Возраст >0,6112

Пол >0,5724

Абсолютный размер опухоли >0,3018

Стадия опухоли (Т1-2 по отношению к ТЗ-4) >0,5341

Микроскопическая венозная инвазия >0,1429

Гистологическая градация опухоли >0,4118

Присутствие региональных или отдаленных метастазов. >0,4416

Билатералыюсть опухолевого процесса >0,2519

Средний интервал между операцией и последним контрольным посещением или смертью насчитывал 37,3 мес. Канцерспецифическая однолетняя выживаемость во всей серии составила 85,7%, а трехлетняя -72,2%. При исключении из анализа пациентов с известными до операции метастазами показатели 1- и 3-летней выживаемости достигали 100% и 94,4%, соответственно. Свободная от болезни выживаемость в этой подгруппе на протяжении 1 года и 3 лет составила соответственно 95,8% и 88,8%.

РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ КАПЛАНА-МЕЙЕРА БОЛЬНЫХ С НАЛИЧИЕМ MOHO- И МУЛЬТИФОКАЛЬНОСТИ

о Complete Censored

1,0 0,9

О)

0,8

¡

ОТ 0,7 с

Я

о 0,6 а

е

^ 0,5

0,3 0,2 0,1

fx

'l,______

% ■ "v, ■ ' '4V., г Н,.._.......... _____,........,_».,

20

40

60

80 Time

160

■ Group 1, • Group 2.

Рис.1. Cox's F-Test;Tl = 8,520135; T2 = 380,4799; F (14, 762)= 1,218826; p>0,25577

Наиболее благоприятные результаты получены в группе органосохраняющей хирургии мультифокальных опухолей (1- и 3-летняя канцерспецифическая выживаемость 100%). Эти данные подтверждают мнение об отсутствии влияния мультифокальности ПКР на канцерспецифическую выживаемость пациентов.

Рассматривая вопрос о показаниях к элективной органосохраняющей хирургии при мультифокальности опухоли, мы считаем, что этот вид лечения безопасен при наличии одного сателлитного очага. Такой подход оправдывается следующими аргументами: в большинстве случаев мультифокальности имеется только один сателлитный очаг рака (61%); дополнительные опухоли у 90% пациентов располагаются на поверхности почки и более чем в 50% наблюдений имеют доброкачественную структуру. При использовании органосохраняющей хирургии ПКР с одним сателлитным очагом рака мы не обнаружили признаков прогрессии заболевания ни у одного из пациентов при среднем периоде наблюдения 36 месяцев. Время тепловой ишемии почки и частота осложнений также значительно не отличались от показателей OCX унифокальных образований.

Венакаватромбэктомия. Результаты данного исследования продемонстрировали на большом клиническом материале, что частота внутривенозного распространения почечно-клеточного рака составляет 16,8% (12,0% для почечной вены и 6,8% для НПВ) (табл. 4). У подавляющего числа пациентов (80%) отмечались симптомы опухоли, а у 24,8% больных к моменту диагноза уже имелись отдаленные и/или региональные метастазы. Интересной находкой данной работы явилась высокая частота обнаружения метастазов в надпочечники (7 наблюдений - 13,2%) среди популяции из 53 пациентов с

венозным распространением и метастазами. По отношению ко всем 213 наблюдениям опухолевого венозного тромбоза адреналыюе метастазирование составило 3,3%.

Таблица 4

Распределение 213 пациентов соответственно уровню тромбов

Уровень тромба Правосторонние опухоли Левосторонние опухоли Всего Р

п % п % п %

Почечная вена 61 53,0 67 68,4 128 60,1 <0,0271

Каваренальный сегмент НПВ 11 9,6 9 9,2 20 9,4 >0,8047

Подпеченочный сегмент НПВ 21 18,3 10 10,2 31 14,6 >0,0981

Рстропеченочный сегмент НПВ 17 14,8 8 8,2 25 11,7 >0,1157

Интраперикардиальный сегмент НПВ 2 1,7 2 2,0 4 1,9 >0,9

Правое предсердие 3 2,6 2 2,0 5 2,3 >0,6443

Всего 115 100 98 100 213 100

Распределение в соответствии с градациями по РиЬгтап отчетливо продемонстрировало преобладание недостаточно дифференцированных форм опухолей. Сочетание опухолевой инвазии в паранефрапьную или синусную жировую клетчатку и внутривенозного поражения было обнаружено более чем у половины пациентов (56,8% - 121 наблюдение). Оно не зависело от уровня распространения тромба. Средние размеры новообразования были достаточно большие - 9,2±1,78 см (от 4,8 до 25 см). При этом не отмечено какой-либо корреляционной зависимости между величиной линейных параметров основной опухоли и высотой локализации верхушки тромба. Мультифокальность опухолей обнаружена лишь в 5 (2,3%) наблюдениях, что значительно ниже, чем при проспективном изучении данной проблемы.

В отношении высоты распространения внутрикавальных опухолевых масс нужно отметить, что частота наддиафрагмального распространения новообразований составляла всего лишь 4,2%, а подпеченочная локализация слегка превалировала над ретропеченочной (14,6% по сравнению с 11,7% от всех 213 тромбов; р>0,3655). У 4 (1,9%) пациентов выявлено образование кровяных тромбов, расположенных ниже уровня внутривенозных опухолевых масс. У некоторых больных также зафиксировано распространение тромба по основным путям коллатерального венозного оттока (гонадные, поясничные, надпочечниковые, а также добавочные почечные вены). Диаметр интралюминальных опухолей варьировал от 0,5 до 8,0 см, составляя в среднем 2,4±0,43 см. Форма и диаметр опухолевых тромбов не зависели от размеров, локализации или гистологических особенностей основной почечной опухоли. Их ширина также не коррелировала с длиной.

Из 85 кавальных тромбов их фиксация к стенке полой вены за счет фибринозных синехий наблюдалась в 28 случаях (32,9%). Истинная инвазия

опухоли в стенку НПВ была более редким явлением, которое удалось обнаружить только у 5 больных (4,9%). Плотные тромбы выявлены лишь у 59 (27,7%) пациентов. У остальных 154 (72,3%) больных имелись мягкие тромбы различной степени рыхлости. Гистологическая структура тромбов соответствовала структуре основной опухоли во всех наблюдениях. В большинстве случаев отмечалась васкуляризация внутривенозных опухолевых масс различной степени выраженности. Полная окклюзия нижней полой вены выявлялась у 16 из 85 (18,8%) больных.

При проспективном изучении микроскопической васкулярной инвазии внутри опухолевых тромбов наличие данного морфологического феномена было обнаружено в 76% наблюдений. Микрососудистая инвазия в тромбе полностью коррелировала с таким же гистологическим феноменом в основной опухоли. С помощью световой микроскопии эндотелий на поверхности тромба был обнаружен в 88% случаев.

Время операции варьировало от 120 до 380 минут (в среднем 205±16,5 минут). Объем кровопотери составлял в среднем 1350±373 мл (от 250 до 6000 мл).

После выполнения хирургического доступа проводилась мобилизация нижней полой вены с пересечением и лигированием нескольких пар поясничных вен, правой гонадной и адренальной вен. В дальнейшем ход операции зависел от уровня опухолевого тромбоза. Наибольшие сложности возникали при удалении ретропеченочных и супрадиафрагмальных масс. У 20 из 34 пациентов в данной ситуации использовали мобилизацию печени (в классическом или piggy-back вариантах), а в 10 случаях применяли подход к супрадиафрагмальной части НПВ через брюшную полость по М.И. Давыдову с наружным пальцевым смещением тромба ниже устьев главных печеночных вен. В 25 наблюдениях почечная артерия пораженной почки перевязывалась после тромбэктомии и мобилизации почки. Сегментарная резекция и перевязка нижней полой вены на супраренальном уровне была выполнена у четырех пациентов.

Из всех 34 наблюдений, когда опухолевый тромб достигал устьев главных печеночных вен или распространялся выше, острая гипотония при наложении зажима выше интралюминальных опухолевых масс отмечалась в 18 (52,9%) случаях. Это осложнение преимущественно наблюдалось у пациентов с левосторонними опухолями - 15 из 18 (83,3%) наблюдений.

Нами предложен следующий алгоритм коррекции острой гипотонии в период тромбэктомии:

- перед наложением зажима на НПВ начинается введение вазопрессоров и увеличивается объем инфузии;

- при снижении АД ниже 70 мм рт.ст. увеличиваются скорость и доза вазопрессорных препаратов и пережимается аорта на уровне ее инфраренальиого отдела;

- если на протяжении 5 минут эти способы не приводят к возрастанию АД до уровня выше 70 мм рт.ст. снимается зажим с НПВ, располагавшийся выше верхушки тромба, и активизируется венозный шунт.

- применение вено-венозного шунтирования также предпочтительно у пациентов с кардиальной патологией и при значительном кровотечении на предварительных этапах операции.

Для профилактики гипотонических сдвигов мы активно используем методику наружного пальцевого смещения верхушки тромба ниже уровня главных печеночных вен, что позволяет сохранить приток печеночной крови к сердцу во время тромбэктомии и значительно снижает риск и выраженность гипотонии. В частности, при опухолях левой почки частота этой проблемы составляла лишь 33,3% по сравнению с 92,9% при наложении зажима выше печеночных вен. Среди всей группы из 10 пациентов, у которых удалось осуществить этот прием, острая гипотония зафиксирована лишь в 20% случаев (по сравнению с 66,7% при наложении зажима выше печеночных вен). На вероятность гипотонии также влияла степень выраженности коллатерального венозного оттока от нижней половины тела через систему непарной и полунепарной вен, а также наличие сердечной недостаточности.

Общая смертность составила 5,2% (И из 213 пациентов). Для тромбов почечной вены этот показатель не превышал 0,8% (1 из 128 пациентов), но в группе пациентов с поражением полой вены он был достаточно высоким -11,8% (10 из 85 больных). Девять из одиннадцати (81,8%) смертей зафиксированы во время операции. Обращает на себя внимание превалирование среди них эмболии легочной артерии мигрировавшими фрагментами опухолевого тромба - 54,5% (6 из 11 наблюдений). В связи с этим обстоятельством наша хирургическая стратегия в настоящее время обязательно включает первоначальный контроль НПВ над верхушкой тромба с помощью сосудистого турникета или зажима. Только после этого выполняются другие этапы операции, такие как перевязка почечной артерии или полное выделение НПВ. Такой подход обеспечил значительное снижение частоты эмболии легочной артерии опухолевыми массами. На протяжении последних 4 лет (35 операций) не было зафиксировано ни одного подобного осложнения.

На уровень смертности значительно влияла протяженность тромба (почечная вена или полая вена). Хотя при использовании техники мобилизации печени процент смертности был более чем в два раза ниже, эти различия не были статистически значимыми. Тем не менее, когда мы проанализировали летальность от эмболии, то этот показатель был достоверно меньшим при выполнении мобилизации печени и отказе от предварительной перевязки почечной артерии. Несмотря на высокую интраоперационную смертность, количество послеоперационных осложнений в нашем исследовании было весьма низким - 8,4% (17 из 202 пациентов). Анализ частоты осложнений выявил прямую зависимость между ними и уровнем опухолевого тромба (6,1% при подпеченочном уровне и 23,8% при ретропеченочном), хотя исследованные выборки нельзя признать репрезентативными.

Период наблюдения за пациентами составлял 22,6±28,8 месяца (варьировал от 6 до 140 месяцев). Всего от прогрессии болезни умер 71 (65,7%) пациент в среднем через 19,2±32,3 месяца. Общая и свободная от болезни выживаемость пациентов в группе (N0M0) составила 68% и 35,4% по

сравнению с 22,2% и 8,3% на протяжении соответственно 3 и 5 лет наблюдения (рис. 2).

□ Общая выживаемость в Свободная от болезни выживаемость

Рис. 2. Общая и свободная от болезни выживаемость пациентов без метастазов

При исключении из анализа пациентов с инвазией в паранефральную клетчатку показатели 3- и 5-летней общей и свободной от болезни выживаемости достигали соответственно 75,6% и 42,4% по сравнению с 36,4% и 18,8%. Унивариантный анализ продемонстрировал достоверные различия между выживаемостью пациентов с тромбами только в почечной вене и тромбами в НПВ (рис. 3).

При этом отмечено отчетливое прогностическое преимущество у больных I группы. Объективных различий в выживаемости пациентов с различной распространенностью тромбов в нижней полой вене нам выявить не удалось. Среди пациентов с метастазами только 3 (8,7%) пациента оставались живыми на протяжении 3 лет наблюдения. Через 5 лет умерли все пациенты данной группы.

12 24 36 48 60

□ Тромб в почечной вене ЕЭТромб в подпечеиочном отделе НПВ □ Тромб в ретропеченочном отделе НПВ

Рис. 3. Выживаемость пациентов в зависимости от уровня распространения опухолевого тромба.

Почечная вена/Подпеченочный отдел НПВ - р<0,0391; Почечная вена/Ретропеченочный отдел НПВ - р>0,1696; Подпеченочный/Ретропеченочный отдел НПВ - р>0,8595; Почечная вена/Подпеченочный + Ретропеченочный отдел НПВ - р<0,0258

При исследовании прогностического значения некоторых клинико-патологических параметров с помощью анализа MANN-WHITNEY было продемонстрировано, что выживаемость значительно зависела от размера опухоли, инвазии в жир, наличия отдаленных и/или региональных метастазов, градации новообразования и распространения тромба (почечная вена или НПВ) (р<0,001) (табл. 5).

Результаты дискриминантного анализа вышепредставленных клинических показателей показали, что наибольшее прогностическое значение имеют размер опухоли, инвазия в жировую клетчатку, а также наличие тромба в просвете НПВ

Таблица 5

Прогностически значимые признаки в отношении выживаемости

пациентов с опухолевым венозным тромбозом

Клшшко-морфологические параметры Живы, п=71 Умерли, п=71 Р при анализе MANNWHITNEY и тесте

Размер опухоли, мм 78,6±2,08 98,3±2,76 <0,0001

Инвазия в жир + 21 (29,6%) 48 (67,6%) <0,0001

Метастазы + 3 (4,2%) 17(23,9%) <0,0008

Гистологическая градация 3-4 20 (28,2%) 42 (59,2%) <0,0002

Распространение тромба в НПВ 22 (31,0%) 49 (69,0%) <0,0001

Возраст, лет 56,2±1,62 60,7± 1,15 >0,0632

Пол 44 (62,0%) 45 (63,4%) >0,8627

Сторона поражения 32(45,1%) 35 (49,3%) >0,6153

Симптомы + 49 (69,0%) 53 (74,6%) >0,4571

На основании этих результатов была создана прогностическая модель, состоящая из двух уравнений:

Р1 = 0,825 * А+2,987 * В+20,381 * С+Б * 10,055+15,992 * Е-77,880 Р2= 0,661 * А+1,100* В+16,796 * С+9,001 * Б+12,906 * Е-50,327,

где А - размер опухоли (мм);

В - 1 - отсутствие инвазии, 2 - наличие инвазии;

С - 1 - отсутствие метастазов, 2 - наличие метастазов;

Э - 1 - низкая гистологическая градация (1-2), 2 - высокая гистологическая градация (3-4);

Е - 1 - тромб только в почечной вене, 2 - тромб в НПВ.

При превышении значения Р2 над Р1 прогнозируется неблагоприятный исход у пациентов с опухолевым венозным тромбозом.

Органосохраияющая хирургия. В ретроспективный анализ вошли 274 пациента, которые подверглись органосохраняющим операциям по поводу ПКР. Группу императивных показаний составили 72 пациента (26,3%), элективных - 202 больных (73,7%). Среди опухолей из группы элективных показаний преобладали новообразования со стадией Т1Ь (50,5%), на долю Т2,

ТЗа и ТЗЬ соответственно пришлось 5,4%, 7,9% и 1,5%. Размеры новообразования более 4,0 см имели место у 64,4% пациентов элективной группы, а выше 6,0 см - у 13,4%.

Энуклеорезекция новообразования была преобладающим видом операции (46,6%). В большинстве случаев при проведении органосохраняющего вмешательства было необходимо прерывание почечного кровотока, что осуществлено в 97,1% наших наблюдений. Время тепловой ишемии в среднем составляло 13,1 минуты (от 2 до 35 минут). В 85,3% наблюдений оно не превышало 20 минут, а в 13,5% случаев находилась в пределах 20-30 минут. Тепловая ишемия более 30 минут имела место только у 3 (1,2%) больных. Несмотря на то что прорастание опухоли в почечную чашку или лоханку было зафиксировано лишь у 9 (3,3%) пациентов, вскрытие и резекция полостной системы осуществлялись в 192 (70,1%) случаях.

Общий уровень интраоперационных осложнений был 6,2%. Общая частота ранних послеоперационных осложнений в нашем исследовании составила 24,7%. В группе императивных показаний она достигала 53%, тогда как в элективной группе этот показатель не превышал 14,2%. Вместе с тем, общий уровень значительных осложнений был всего лишь 10,0% (императивная группа - 23,8%, элективная группа - 4,7%). Послеоперационная летальность наблюдалась в двух случаях (0,7%) исключительно у пациентов императивной группы. Массивные кровотечения, которые вынуждали к проведению реоперации, были зафиксированы лишь в 6 (2,2%) случаях.

Средний период наблюдения за больными составлял 56,2±2,76 месяца (варьировал от 3 до 240 месяцев). У 38 (14,4%) пациентов он был более 10 лет. За это время прогрессия заболевания отмечена у 13 больных (4,9%). Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость в группе императивных показаний составила 84,8%, тогда как в элективной группе - 98,5%. Во всей серии этот показатель достигал 95%.

К пяти годам наблюдения канцерспецифическая и свободная от болезни выживаемость была значительно лучше в стадиях Т1а и Tib. При опухолях Т1а эти показатели составили 100%. Мы не отметили различий в выживаемости у пациентов со стадией болезни Т2 или ТЗа, однако она была ниже, чем при опухолях Tib (различия статистически значимы). При новообразованиях размерами до 4 см показатели 5-летней выживаемости составляли 100% (рис. 4). Хотя опухоли диаметром более 7 см продемонстрировали несколько худшую выживаемость по сравнению с ПКР размерами от 4 до 7 см, эти различия не были статистически достоверны (рис. 5).

12 мес

36 мес

60 мес

Рис.4. Канцерспецифическая выживаемость после OCX в зависимости от Т-стадии опухоли

12 мес 36 мес 60 мес

Рис. 5. Канцерспецифическая выживаемость после OCX в зависимости от размера опухоли

Результаты сравнительного анализа 5-летней канцерспецифической выживаемости пациентов после органосохраняющих операций и радикальной нефрэктомии продемонстрировали достоверно лучшие показатели в группе консервативной хирургии, хотя репрезентативной можно признать только выборку со стадией опухоли Tib (табл.6).

Таблица 6

Сравнительная 5-летняя канцерспецифическая выживаемость пациентов после органосохраняющей хирургии (OCX) и радикальной нефрэктомии

(РНЭ) в зависимости от Т-стадии опухоли

Т-стадия опухоли OCX РНЭ Р

Т1а (127/38) 100% 97,4% р>0,05

Tib (102/225) 97,8% 80,0% р<0,001

Т2 (18/133) 88,9% 79,0% р<0,03

ТЗа (22/204) 86,7% 64,7% р<0,01

Выживаемость пациентов обеих групп с опухолями в стадии Т1а не имела статистически значимых различий и приближалась к 100%. При новообразованиях более высоких стадий результаты органосохраняющей хирургии были объективно лучшими. Данную тенденцию мы объясняем тем, что размеры опухолей в группе OCX были меньшими, чем в группе радикальной нефрэктомии (4,9 см по сравнению с 8,3 см (р<0,001)). При сравнении выживаемости пациентов обеих групп в зависимости от размеров опухоли также были продемонстрированы приоритеты органосохраняющей хирургии (табл. 7).

На основании вышепредставленных данных можно сделать заключение о том, что отдаленные онкологические результаты OCX пациентов со стадией опухоли Tib не уступают результатам радикальной нефрэктомии, поэтому опухоли со стадией Tib могут быть включены в группу элективных показаний к органосохраняющей хирургии.

Таблица 7

Сравнительная 5-летняя канцерспецифическая выживаемость пациентов после органосохраняющей хирургии (OCX) и радикальной нефрэктомии _(РНЭ) в зависимости от размеров опухоли_

Размеры опухоли OCX РНЭ Р

До 7,0 см (250/276) 97,1% 84,0% р<0,05

Более 7,0 см (24/351) 92,7% 46,2% р<0,05

Локальный рецидив заболевания имел место у 6 (2,3%) пациентов, у 7 (2,6%) больных выявлены отдаленные метастазы. Необходимо отметить, что в 4 из 6 (66,7%) случаев локальные рецидивы сопровождались отдаленными метастазами. Изолированные локальные рецидивы имели место лишь у 2 пациентов. При опухолях менее 4 см в диаметре локальных рецидивов опухоли обнаружено не было.

Средний размер первичной опухоли составлял 5,7 см. Тем не менее 3 из 6 новообразований были менее 5 см в диаметре. Половина первичных опухолей имела стадию ТЗа. В 3 наблюдениях источником рецидива являлась мультифокальность опухоли, в 2 — рецидив исходил из зоны резекции. Микроскопическая венозная инвазия была идентифицирована у 5 из 6 (83,3%) пациентов с локальным рецидивом. Основным видом лечения локального рецидива являлась нефрэктомия. Повторную органосохраняющую операцию удалось выполнить только в одном случае из 6 (16,7%).

На протяжении всего периода наблюдения отдаленные метастазы без локального рецидива были зафиксированы у 7 (2,7%) пациентов. В группе элективных показаний они обнаружены только у 2 (1,0%) больных. Средние размеры первичной опухоли у пациентов с метастазами были больше, чем у больных с локальными рецидивами, и составили 6,5±0,56 см. Стадии Tib, Т2 и ТЗа были представлены одинаковой пропорцией.

Наиболее частой локализацией вторичных очагов являлись легкие (85,7%). Средний интервал между операцией и возникновением метастазов

достигал 35,4±3,37 месяца. Микроскопическая венозная инвазия имела место у 5 из 7 (71,4%) опухолей.

Сравнительный анализ некоторых клинико-морфологических параметров и уровней прогрессии продемонстрировал, что рецидивирование почечно-клеточного рака после органосохраняющей хирургии статистически достоверно встречается чаще при двустороннем поражении, императивных показаниях к хирургии, при размерах опухоли более 4 см, стадии выше Т2, градации йЗ и при микроскопической венозной инвазии новообразования.

Тем не менее результаты мультивариантного анализа выявили, что только два фактора имели независимое прогностическое значение - проведение операции по императивным показаниям и наличие микроскопической венозной инвазии (табл. 8).

Таблица 8

Прогностическое значение некоторых параметров опухолей в отношении прогрессии рака после органосохраняющей хирургии на основании

мультивариантного статистического анализа

Параметры Уровень риска 95%-ный доверительный интервал Р(логическая регрессионная модель)

Двустороннее поражение 2,017 1,251-3,201 >0,1743

Императивные показания 9,187 7,940-11,582 <0,0001

Размер опухоли более 4 см 3,113 2,359-4,408 >0,087

Стадия более Т2 2,841 1,972-4,103 >0,119

Градация 03 3,852 2,615-5,608 >0,074

Микроскопическая венозная инвазия 6,844 5,714-9,011 <0,001

Радикальная нефрэктомия. Общий процент интраоперационных осложнений радикальной нефрэктомии был 4,8%. Ранние послеоперационные осложнения не превышали 8,6% (при OCX - 24,7%). Смертность в раннем послеоперацонном периоде отмечена в 4 (0,6%) случаях.

Средний период наблюдения за пациентами составлял 36,8±1,06 мес. (от 12,0 до 136,0 мес.). Оценка выживаемости по отношению к различным клинико-морфологическим параметрам опухоли была проведена у 627 больных без отдаленных метастазов. Из 627 пациентов к моменту последнего наблюдения были живы 375 (59,8%).

Объективных статистических различий на протяжении 5 лет наблюдения в выживаемости пациентов со стадией опухоли Tib и Т2 мы не обнаружили (р>0,8206). У пациентов с опухолями ТЗа выживаемость была достоверно хуже, чем у больных со стадией опухоли Tib и Т2 (р<0,0005 и р<0,0062) (рис. 6).

Рис. 6. Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость в зависимости от Т стадии опухоли (Tlb/T2 - р>0,8206; Т1Ь/ТЗа - р<0,0005; Т2/Т3а -р<0,0062)

Однако при расширении периода наблюдения до 10 лет оказалось, что уровни выживаемости пациентов с опухолями Т2 и ТЗа фактически не отличались (р>0,4733), тогда как у больных с опухолями Tib этот показатель был объективно лучше (р<0,0007 и р<0,0001). Анализ канцерспецифической выживаемости больных с опухолями ТЗа размерами менее 7,0 см и более 7,0 см продемонстрировал статистически достоверные различия этого параметра. Пятилетняя выживаемость была значительно выше у пациентов с опухолями, не превышающими в размерах 7,0 см, и объективно не отличалась от продолжительности жизни пациентов с новообразованиями T1 b и Т2 (рис. 7).

Рис. 7. Канцерспецифическая выживаемость пациентов со стадией опухоли ТЗа в зависимости от размеров новообразования в сравнении с показателями стадий Tib и Т2 (Т1 b/T2 - р>0,8206; Т1 Ь/ТЗа менее 7,0 см - р>0,5649; ТI b/ТЗа более 7,0 см - р<0,0001; Т2/Т3а менее 7,0 см - р>0,6870; Т2/Т3а более 7,0 см - р<0,0010)

ИТ1в

12 мес

24 мес

36 мес 48 мес

60 мес

□ ТЗа менее 7 см

□ ТЗа более 7 см

□ 'Па НТ1в ШТ2 ШТЗа НТ4

12 мес 24 мес 36 мес 48 мес 60 мес

Исследование параметров выживаемости пациентов со стадией опухоли Т2 в подгруппах с диаметром новообразования от 7 до 10 см и более 10 см продемонстрировало объективные преимущества в продолжительности жизни у пациентов с опухолями менее 10,0 см (рис. 8).

Унивариантный статистический анализ продемонстрировал, что размер опухоли (до 7 см или более), ее гистологическая градация, наличие симптомов при выявлении болезни, микроскопическая венозная инвазия и Т-стадия новообразования (Tib по сравнению с ТЗа) имеют независимое прогностическое значение в плане предсказания прогрессии и смерти, связанной с опухолью.

В мультивариантный анализ были включены параметры с значением р менее 0,05 по результатам унивариантного исследования. При этом выявлено, что только микроскопическая венозная инвазия является независимым прогностическим фактором в отношении раковоспецифической выживаемости.

□ Т2< 10 см ЕЗ Г2 ПТ2> 10 см

100т ¿ша

12 мес 24 мес 36 мес 48 мес 60 мес

Рис. 8. Свободная от болезни выживаемость пациентов со стадией опухоли Т2 в зависимости от раз мера новообразования (Т2 менее 10,0 см/Т2 более 10,0 см - р<0,0010)

При сравнении полученных даннях с результатами лечения пациентов с макроскопической внутривенозной инвазией рака, а также больных с отдаленными и лимфатическими метастазами, оказалось, что внутривенозное неопластическое распространение и наличие метастазов также имеют независимое прогностическое значение (р<0,007 и р<0,0012) (табл. 9).

Таблица 9

Результаты мультивариантного статистического анализа прогностических

факторов, влияющих на выживаемость при неметастатическом ПКР

Параметры Уровень риска 95% доверительный интервал Р(логическая регрессионная модель)

Размер опухоли (от 4 до 7 см по сравнен™ с опухолью более 7 см) 1,372 0,944-1,998 >0,329

Симптомы(+/-) 2,227 1,645-3,118 >0,0863

МВИ (+/-) 4,744 3,207-7,160 <0,0311

Градация (низкая/высокая) 2,949 1,871-2,949 >0,0755

Т-стадия (Т1Ь/ТЗа) 1,736 1,148-2,649 >0,3174

Макроскопическое внутривенозное распространение (ТЗЬ-с по сравнению с Т1, Т2 и ТЗа) 5,115 3,122-7,419 <0,007

Отдаленные метастазы (МО по сравнению с М+) 6,752 3,821-9,774 <0,0012

Адренальныс метастазы. В нашем исследовании метастазы в надпочечник были выявлены всего лишь у 1,6% пациентов. При этом наибольшее количество вторичных очагов приходилось на группу синхронного ипсилатерального поражения (11 из 22 пациентов (50%)). Доля метахронных ипсилатерапьных метастазов была незначительной - 2 из 22 (9,1%)). Таким образом, объединенная статистика синхронного и метахронного поражения ипсилатеральной стороны свидетельствует, что частота метастатического поражения этих надпочечников составляет не более 1,0% (13 из 1270 пациентов).

Доля изолированного поражения надпочечников была достаточно высока и составила 54,5% (12 из 22 пациентов). В остальных случаях у больных имелись множественные региональные и/или отдаленные метастазы различных локализаций. В связи с этим общая средняя выживаемость во всей группе адренапьных метастазов не превышала 28,3 месяца. Вместе с тем, у пациентов с изолированными ипсилатеральными синхронными метастазами 4-летняя и 5-летняя выживаемость достигала 75% и 50%.

Интересным результатом данного исследования явилась высокая частота внутривенозного распространения опухоли у больных с адренальными метастазами. В частности, оно было зафиксировано у 7 из 22 пациентов (31,8%) и во всех случаях сопровождалось множественными метастазами.

Результаты мультивариантного статистического анализа продемонстрировали только два значимых прогностических фактора в отношении прогнозирования адренапьных метастазов - наличие внутривенозной опухолевой инвазии и отдаленных либо региональных метастазов (табл. 10).

Таблица 10

Результаты мультивариаитного статистического анализа _факторов прогноза адренальных метастазов

Прогностические факторы Относительный риск 95% -ный доверительный интервал Значения р

Большие размеры новообразования (более 95 мм) 1,3 0,9-1,7 >0,081

Инвазия в паранефральную клетчатку (ТЗа по сравнению с Т1-Т2) 1,6 1,0-2,2 >0,068

Макроскопическое внутривенозное распространение (ТЗЬ-с по сравнению с Т1,Т2 и ТЗа) 5,1 3,1-7,1 <0,007

Отдаленные метастазы (МО по сравнению с М+) 6,7 3,8-9,6 <0,0012

Мультифокальности опухоли не было выявлено ни у одного пациента с адренапьными метастазами. Локализация, размер опухоли и ее распространение в паранефральную клетчатку также не продемонстрировали статистического значения при мультивариантном анализе. Хотя средний размер опухоли, метастазировавшей в надпочечники, составлял 95,б±13,6 мм, в 2 случаях диаметр новообразования не превышал 50 мм, а в 7 наблюдениях был не более 60 мм. Интересно, что в нашем исследовании не было ни одного пациента с адренальными метастазами и почечными опухолями менее 40 мм. Пороговый размер опухоли 60 мм при мультивариантном анализе оказался статистически недостоверным прогностическим параметром.

Касаясь вопроса рациональности проведения ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии (при отрицательных данных спиральной КТ или МРТ в отношении адренального метастазирования), мы считаем ее абсолютно оправданной при прямом распространении опухоли на надпочечник, выявлении внутривенозной опухолевой инвазии и отдаленных или региональных метастазов. Рутинное выполнение ипсилатеральной адреналэктомии не является целесообразным из-за низкой частоты метастазирования почечно-клеточного рака в надпочечники, а также в связи с тем, что в подавляющем большинстве случаев адренальные метастазы не являются изолированными, а сопровождаются активным отдаленным и региональным метастазированием, поэтому онкологические преимущества от этой операции будут иметь лишь единичные пациенты с изолированными метастазами небольшого размера, которые не могут быть визуализированы с помощью современных методов диагностики.

Локальный рецидив. Локальный рецидив почечно-клеточного рака является сложной проблемой, которая вместе с отдаленным метастазированием значительно влияет на продолжительность жизни пациентов и слабо поддается воздействию всех имеющихся видов терапии. Агрессивный хирургический подход у отдельных больных в настоящее время является наиболее адекватным методом лечения.

Стремление к максимальной радикальности вмешательства приводит к необходимости обширных резекций внутренних органов и магистральных сосудов (так называемая мультивисцеральная хирургия), что увеличивает число интра- и послеоперационных осложнений. В нашем исследовании летальность, связанная непосредственно с операцией, была достаточно большой и составила 11,5%. Все 3 смерти были связаны с иссечением опухолевой ткани, глубоко инвазирующей стенки полой вены или аорты. В 5 (19,2%) из 26 наблюдений при операции выполнялась резекция нижней полой вены. Еще в 4 (15,4%) случаях проводились обширные резекции соседних органов и тканей.

Хотя удаление рецидива всегда осуществлялось в пределах макроскопически здоровых тканей, в дальнейшем выявлено 9 (37,5%) повторных местных рецидивов. Повторные операции были возможны только у 4 из них.

Анализ выживаемости показал, что на протяжении среднего периода наблюдения 26,9 месяца были живы 41,7% пациентов. 3-летняя канцерспецифическая выживаемость в хирургической группе не превышала 38,9%, а свободная от болезни выживаемость — 8,3%.

Результаты мультивариантного статистического исследования продемонстрировали негативное прогностическое значение таких факторов, как размер рецидивного узла более 5 см, интервал между нефрэктомией и возникновением рецидива менее 12 месяцев, скорость роста рецидивного новообразования более 2 мм в месяц.

Рассматривая вопрос о показаниях к оперативному иссечению местного рецидива почечно-клеточного рака, мы рекомендуем следующий алгоритм:

Локальный рецидив

Размеры менее 5 см Размеры более 5 см

Интервал возникновения Интервал возникновения

более 12 месяцев менее 12 месяцев

Скорость менее 2 мм в месяц Скорость более 2 мм в месяц

Удовлетворительная кардиальная функция и общее состояние Неудовлетворительная кардиальная функция и общее состояние Удовлетворительна» кардиальная функция и общее состояние Неудовлетворительная кардиальная функция и общее состояние

" г

Оперативное лечение Таргетная терапия или динамическое наблюдение Оперативное лечение + таргетная терапия Таргетная терапия

У пациентов с опухолевыми рецидивами больших размеров, инвазирующих соседние ткани на значительном протяжении, одно оперативное вмешательство не улучшает продолжительность жизни, так как позитивный хирургический край опухоли в очень быстрые сроки приводит к формированию повторного рецидива.

Активный и длительный послеоперационный мониторинг — наиболее перспективное направление в улучшении результатов лечения этой патологии. Пациенты со стадией опухоли Т1-ТЗ должны подвергаться ультрасонографическому исследованию в специализированных учреждениях каждые 3 месяца на протяжении первого года наблюдения. В последующем периодичность наблюдения уменьшается до 2 раз в течение второго и третьего года и до 1 раз в год в течение оставшейся жизни. Ежегодное проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии обязательно на протяжении первых 3 лет после операции. В пользу данного алгоритма скрининга местного рецидивирования свидетельствует тот факт, что у 8 (30,8%) наших пациентов опухолевый рецидив возник в течение первого года после операции, а у 24 (92,3%)- в сроки до 36 месяцев с момента нефрэктомии. Раннее выявление локальной прогрессии опухоли почки упрощает проведение хирургического вмешательства, уменьшая его травматичность и увеличивая шансы пациента относительно продления жизни.

ВЫВОДЫ

1) Частота мультифокальности почечно-клеточного рака при проспективном изучении составила 3,7%, что оказалось значительно ниже данных мировой статистики. В большинстве случаев имелся только один сателлитный очаг рака (61%), дополнительные опухоли у 90% пациентов располагались на поверхности почки и более чем в 50% наблюдений имели доброкачественную структуру.

2) Многофакторный анализ совместных данных проспективного и ретроспективного исследований не выявил статистически значимых корреляций между мультифокальностью и различными клинико-морфологическими параметрами опухоли. Мультифокальность ПКР не продемонстрировала негативного влияния на отдаленные онкологические результаты, включая выживаемость, уровни локальных рецидивов и отдаленных метастазов.

3) Пациенты с мультифокальными опухолями при наличии одного сателлитного очага могут подвергаться органосохраняющей хирургии по элективным показаниям.

4) Удаление «высоких» опухолевых тромбов НПВ с помощью мобилизации печени, диафрагмотомии и наружного пальцевого смещения интралюминальных масс ниже уровня устьев главных печеночных вен (без искусственного кровообращения) является безопасным и высокоэффективным подходом у пациентов с хорошей кардиальной функцией. Выживаемость пациентов с тромбами только в почечной вене была значительно лучше, чем с тромбами в НПВ. Высота тромба в НПВ не влияла на прогноз.

5) Результаты дискриминантного анализа выживаемости пациентов после радикальной нефрэктомии с тромбэктомией показали, что наибольшее прогностическое значение имеет размер опухоли, инвазия в жировую клетчатку, а также наличие тромба в просвете НПВ. На основании этих данных была создана прогностическая модель, позволяющая предсказать выживаемость для пациентов данной группы.

6) Онкологические результаты органосохраняющей хирургии ПКР в стадии Tib были эквивалентны результатам радикальной нефрэктомии, что позволяет рекомендовать расширение элективных показаний к сохранению почки при данных новообразованиях. Наиболее важными факторами прогноза для пациентов после OCX являются наличие микроскопической венозной инвазии и выполнение операции по императивным показаниям.

7) Выживаемость пациентов после радикальной нефрэктомии при стадиях опухоли Tib, Т2 и ТЗа значительно варьировала в зависимости от сроков наблюдения (5 и 10 лет) и не укладывалась в прогностическую концепцию классификации TNM (2002). Анализ онкологических результатов у пациентов с модифицированными Т2 и ТЗа стадиями опухоли продемонстрировал лучшую выживаемость в группах с новообразованиями меньшего размера. Мультивариантный анализ факторов прогноза после радикальной нефрэктомии подтвердил значение только микроскопической венозной инвазии опухоли.

8) Среди всех изученных факторов, которые могут предсказать адренальное метастазирование ПКР, мультивариантный анализ выявил только два статистически достоверных параметра - макроскопическую внутривенозную инвазию опухоли и наличие отдаленных метастазов. Данные прогностические факторы составили основу показаний к выполнению ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

9) Пациенты с локорегиональным рецидивом после нефрэктомии подлежат активному хирургическому лечению. Результаты мультивариантного статистического исследования продемонстрировали негативное прогностическое значение таких факторов, как размер рецидивного узла более 5 см, интервал между нефрэктомией и возникновением рецидива менее 12 месяцев, скорость роста рецидивного новообразования более 2 мм в месяц. На основании этих выводов разработан алгоритм лечения пациентов с данной патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Пациенты с мультифокальными опухолями при наличии одного сателлитного очага могут подвергаться органосохраняющей хирургии по элективным показаниям.

2) У пациентов с хорошей кардиальной функцией удаление «высоких» опухолевых тромбов НПВ возможно без искусственного кровообращения с помощью методики мобилизации печени,

диафрагмотомии и наружного пальцевого смещения интралюминальных масс ниже уровня устьев главных печеночных вен.

3) При необходимости замещения протяженных участков супраренального отдела НПВ рекомендуется методика интерпозиции венозного лоскута из субренальной части нижней полой вены.

4) Коррекция острой гипотонии при пережатии супрапеченочного отдела НПВ должна в первую очередь проводиться с помощью увеличения дозы и скорости введения вазопрессорных препаратов, а не за счет увеличения объема инфузии кристаллоидов или плазмозамещающих препаратов. При неэффективности такого подхода рекомендовано осуществление вено-венозного шунтирования.

5) Элективные показания к органосохраняющей хирургии ПКР могут быть расширены за счет опухолей в стадии Tib.

6) Ипсилатеральная адреналэктомия является показанной лишь при внутривенозной инвазии опухоли у пациентов с прямым распространением рака на надпочечник или отдаленными метастазами, а также при обнаружении в надпочечнике объемного образования на дооперационном или интраоперационном этапе.

7) Пациенты с локорегиональным рецидивом после нефрэктомии подлежат активному хирургическому лечению при отсутствии отдаленных метастазов, размерах рецидивного узла более 5 см, сроках формирования рецидива более 12 мес. и при скорости роста рецидива менее 2 мм в месяц.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование венозного распространения рака почки с помощью магнитно-резонансной томографии / A.C. Переверзев, В.Н. Куцын, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Магнитный резонанс в медицине: Материалы международной конференции. - Казань, 1997. - С. 4-5.

2. Илюхин, Ю.А. Оперативная техника радикальной нефрэктомии при различных локализациях опухоли в почке и тромбе / Ю.А. Илюхин // Аденома предстательной железы: Материалы V Международного конгресса урологов. - Харьков, 1997. - С. 324-327.

3. Илюхин, Ю.А. Хирургические доступы при удалении опухолевых почек, прорастающих в нижнюю полую вену / Ю.А. Илюхин // Современные проблемы в урологии: Материалы VI международного конгресса урологов. - Харьков, 1998.-С. 56-61.

4. Usefullness of magnetic resonance imaging in diagnosis of venous invasion of renal cell carcinoma / A.S. Pereverzev, V.A. Pereverzev, D.V. Shukin, Y.A. Uuchin // L Kongres der Deutschue Gesellschaft fur Urologie e.V. (CCH). - Hamburg, 1998. - Abst.2.4 - P. 11.

5. Илюхин, Ю.А. Торакофренолюмбатомические доступы в хирургии опухолевых тромбов нижней полой вены / Ю.А. Илюхин // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы III Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. - М., 1999.-С. 147-149.

6. Илюхин, Ю.А. Клинико-анатомическое обоснование венакава-тромбэктомии при опухолях почек: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.А. Илюхин. - Белгород, 1999. - 24 с.

7. Илюхин, Ю.А. Клинико-анатомическое обоснование венакава-тромбэктомии при опухолях почек / Ю.А. Илюхин // Диагностика и лечение опухолей почки: Материалы II международного урологического симпозиума. - Н. Новгород, 2000. - С. 71-77.

8. Илюхин Ю.А., Переверзев A.C., Щукин Д.В. и др. Урогинекологический атлас: Учебное пособие для медицинских вузов. - Белгород, 2001. - 270 с.

9. Илюхин, Ю.А. Рак почки с тромбом нижней полой вены: отдаленные результаты на 92 пациентах / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // European Urology, January 2002. — Birmingham. -Abs. 433. - Sect. III. - Vol. 1. - P. 111.

10. Илюхин, Ю.А. Отдаленные результаты органосохраняющих операций почечно-клеточного рака почки / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Урология. - 2002. - № 1. - С. 28-31.

11. Илюхин, Ю.А. Особенности венакаватромбэктомии при опухолях левой почки / Ю.А. Илюхин // Перспективные направления диагностики и лечения рака почки / МЗ РФ, Российское общество урологов, Всероссийская ассоциация радиологов. - М., 2003. - С. 55.

12. Илюхин, Ю.А. Классификация почечных опухолевых тромбов в венозной системе / Ю.А. Илюхин // Перспективные направления диагностики и лечения рака почки / МЗ РФ, Российское общество урологов, Всероссийская ассоциация радиологов. - М., 2003. - С. 56.

13. Илюхин, Ю.А. Хирургия нижней полой вены при почечно-клеточном раке с опухолевыми венозными тромбами / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Рак мочевого пузыря: Материалы трудов XI Международной научно-практической конференции. - Харьков, 2003. - С. 274-276.

14. Илюхин, Ю.А. Динамическое наблюдение за пациентами с ангиомиолипомой почки (AMJI) / В.В. Мегера, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Обнинск, 2003. - С. 104.

15. Илюхин, Ю.А. Основные принципы реабилитации в онкоурологической практике / A.C. Переверзев, Ю.А. Илюхин, Н.В. Чухонцева // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Обнинск, 2003. - С. 116-117.

16. Диагностика локального рецидива рака почки после органосохраняющей хирургии / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, В.В. Мегера, Ю.А. Илюхин // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы

V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Обнинск, 2003. - С. 118-119.

17. Локальный рецидив почечно-клеточного рака (ПКР) в ложе удаленной почки / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, В.В. Мегера, Ю.А. Илюхин // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы

V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Обнинск, 2003. - С. 117-118.

18. Двусторонние опухоли почек / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, В.В. Мегера, Ю.А. Илюхин // Урология (Украина). - 2003. -№1. - С. 48-55.

19. Оперативное лечение двустороннего почечно-клеточного рака / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, В.В. Мегера, Ю.А. Илюхин // Урология. -2003.-№2.-С. 7-11.

20. Илюхин, Ю.А. Локальный рецидив после нефрэктомии по поводу почечно-клеточного рака / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Урология.-2003,-№6.-С. 14-17.

21. Ангиомиолипома почки: современные подходы к диагностике и лечению / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин, В.В. Мегера // Международный медицинский журнал (Украина). - 2003. - № 4. - С. 2835.

22. Илюхин, Ю.А. Проблемы органосохраняющих операций при опухолях почки / Ю.А. Илюхин // Военно-медицинский журнал. - 2004. - № 8. -С. 52-53.

23. Камни почек и мочеточников / A.C. Переверзев, В.В. Россихин, Ю.А. Илюхин, В.Л. Ярославский. - Харьков: ООО «С.A.M.», 2004. - 224 с.

24. Илюхин, Ю.А. Выбор оперативного доступа для удаления почечных опухолевых тромбов из нижней полой вены / Ю.А. Илюхин // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Минск: ОДО «Тонпик», 2004. -С. 161.

25. Илюхин, Ю.А. Реальные показания к ипсилатеральной адреналэктомии при раке почки / A.C. Переверзев, Ю.А. Илюхин, Д.В. Щукин // Онкологическая урология - от научных исследований к клинической практике: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. -М., 2004. - С. 125.

26. Илюхин, Ю.А. Спорные и нерешенные проблемы в лечении метастатического рака почки / A.C. Переверзев, Ю.А. Илюхин // Онкологическая урология - от научных исследований к клинической практике: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. -М„ 2004.-С. 125-126.

27. Илюхин, Ю.А. Роль ультразвукового исследования в оценке венозного распространения почечно-клеточного рака / Ю.А. Илюхин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2005. - № 3. - С. 32-38.

28. Спонтанные разрывы опухолей почки / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин и др. // Урология. - 2005. - № 2. - С. 21-24.

29. Опухоли почек и беременность / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин и др. // Урология. - 2005. - № 3. - С. 3-5.

30. Илюхин, Ю.А. Локальный рецидив почечно-клеточного рака после органосохраняющей хирургии / Ю.А. Илюхин, Д.В. Щукин // Военно-медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 32-37.

31. Илюхин, Ю.А. Использование компьютерной томографии для распознавания плотных опухолей почек / Ю.А. Илюхин // Военно-медицинский журнал. - 2005. - № 4. - С. 52-53.

32. Илюхин, Ю.А. Опыт применения магнитно-резонансной томографии в диагностике опухолей почек / Ю.А. Илюхин // Военно-медицинский журнал. - 2005. - № 5. - С. 78.

33. Локальный рецидив почечно-клеточного рака после органосохраняющей хирургии / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин, В.Л. Ярославский 1! Сборник статей, посвященный 75-летию Донецкого гос. мед. ун-та им. М. Горького. - Донецк, 2005. -С. 62-68.

34. Кистозные опухоли почек и осложненные почечные кисты: диагностика и лечение / A.C. Переверзев, Ю.А. Илюхин, Д.В. Щукин и др. // Онкоурология. - 2005. - № 2. - С. 15-20.

35. Адъювантная иммунотерапия локального рецидива почечно-клеточного рака (ПКР) / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин, В.В. Мегера // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции. - М.: ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН; МРНЦ РАМН; Обнинск: МРНЦ РАМН, 2005. -С. 25-26.

36. Резекция супраренального отдела нижней полой вены (НПВ) при удалении опухолей почек, надпочечников и тканей забрюшинного пространства / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин, В.В. Мегера // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции. - М.: ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН; МРНЦ РАМН; Обнинск: МРНЦ РАМН, 2005. -С. 26-27.

37. Новые подходы к лечению почечно-клеточного рака с опухолевым венозным тромбозом / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин., В.В. Мегера // Этюды клинической онкоурологии: Материалы к XIV межрегиональной с международным участием конференции урологов. - Харьков, 2006. - С. 111-129.

38. Спонтанные разрывы опухолей почек / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин и др. // Альманах клинической медицины. - М., 2005. -С. 271-273.

39. Илюхин, Ю.А. Классификация и алгоритм оперативного лечения опухолевых тромбов при почечно-клеточном раке / В.В. Россихин, Ю.А. Илюхин // Наука и образование: Материалы IX Международной научно-практической конференции. - Днепропетровск, 2006. - С. 46-49.

40. Чрезбрюшинный подход для удаления ретропеченочных и супрадиафрагмальных тромбов при почечно-клеточном раке / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин и др. // Современные достижения онкоурологии: Материалы трудов XIV научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием. -Харьков, 2006. - С. 35-36.

41. Локальный рецидив рака почки после органосохраняющей хирургии в свете мультифокальности опухоли / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин и др. // Современные достижения онкоурологии: Материалы трудов XIV научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием. - Харьков, 2006. - С. 4143.

42. Илюхин, Ю.А. Диагностика опухоли лоханки и мочеточника / Ю.А. Илюхин // Современные достижения онкоурологии: Материалы трудов XIV научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием. - Харьков, 2006. - С. HI-OS.

43. Илюхин, Ю.А. Оперативное лечение опухоли лоханки и мочеточника / Ю.А. Илюхин // Современные достижения онкоурологии: Материалы трудов XIV научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием. - Харьков, 2006. - С. 136138.

44. Илюхин, Ю.А. Хирургические принципы удаления ретропеченочных и внутрипредсердных почечных опухолевых тромбов / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Материалы XI съезда онкологов Украины. -Киев, 2006.-С. 214.

45. Илюхин, Ю.А. Чрезбрюшинный подход для удаления ретропеченочных и супрадиафрагмальных тромбов нижней полой вены при почечно-клеточном раке / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Материалы XI съезда урологов России. - М., 2007. - С. 580-581.

46. Илюхин, Ю.А. Хирургия опухолевых тромбов нижней полой вены при раке почки / Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин. - Белгород, 2007. - 196 е.: 200 ил.

47. Илюхин, Ю.А. Хирургия ретропеченочных и интракардиальных тромбов НПВ при раке без использования искусственного кровообращения / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Материалы Иссык-Кульского форума урологов и семинар Европейской школы урологов // Центрально-азиатский медицинский журнал. -Кыргызстан, 2007. - С. 59-62.

48. Илюхин, Ю.А. Хирургия ретропеченочных и интраперикардиальных тромбов нижней полой вены при почечно-клеточном раке без использования искусственного кровообращения / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Симптомы нижних мочевых путей: Материалы научно-практической конференции урологов. - Харьков,

2007.-С. 190-192.

49. Чрезбрюшинный подход для удаления ретропеченочных и супрадиафрагмальных тромбов при почечно-клеточном раке / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин, В.В. Мегера // Материалы II конгресса Российского общества онкоурологов. - М., 2007. - С. 135-136.

50. Эффективность ультрасонографии в диагностике внутривенного распространения почечно-клеточного рака / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин, В.В. Мегера // Диагностическая и терапевтическая радиология в онкоурологии: Материалы конференции Российского общества онкоурологов. - Обнинск, 2008. - С. 37-39.

51. Илюхин, Ю.А. Нефрэктомия с венакаватромбэктомией - операция выбора у больных местно-распространенным раком почки / О.И. Братчиков, Е.А. Шумакова, Ю.А. Илюхин // Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов. - М„ 2008. - С. 142-143.

52. Илюхин, Ю.А. Уровни прогрессии опухоли и отдаленная выживаемость у пациентов, страдающих почечно-клеточным раком с внутривенозным распространением / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин И Материалы III конгресса Российского общества онкоурологов. - М.,

2008.-С. 161-162.

53. Илюхин, Ю.А. Смена парадигмы в лечении метастатического рака почки / A.C. Переверзев, В.А. Козлюк, Ю.А. Илюхин // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2009. - С. 141-142.

54. Илюхин, Ю.А. Прогнозирование выживаемости пациентов с внутривенозным распространением почечно-клеточного рака / A.C. Переверзев, Д.В. Щукин, Ю.А. Илюхин // Материалы IV конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2009. - С. 142-143.

Изобретения

1. Пат. № 2325125. Способ аутовенозной пластической реконструкции

почечных вен при резекции супраренального отдела нижней полой вены /

Ю.А. Илюхин, Д.В. Щукин. Заявка № 20071109166/14; Заявл. 12.03.2007;

Опубл. 27.05.2007.

Подписано в печать 03.02.2010 г Формат 60х84'/16, печать офсетная, бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,09. Заказ 1130, тир. 150 экз. Отпечатано в ЗАО "Белгородская областная типография", г. Белгород, пр. Б. Хмельницкого, 111а,

Актуальность проблемы. Лечение почечно-клеточного рака (ПКР) значительно изменилось в течение последнего десятилетия. Это связано с активным развитием органосохраняющей хирургии (OCX), разработкой методик оперативного лечения местно-распространенных и диссеминированных форм заболевания, внедрением в клиническую практику малоинвазивных методов хирургии, а также усовершенствованием знаний, касающихся биологических особенностей рака [182].

Почечно-клеточный рак составляет от 2% до 3% от всех злокачественных заболеваний у взрослых и находится на седьмом месте среди опухолей у мужчин и на девятом у женщин. В мире фиксируется в течение года около 209 ООО новых случаев этой патологии и примерно 102 ООО смертей, связанных с ней [103]. Несмотря на серьезный прогресс в лечении диссеминированных форм рака с помощью системной терапии против факторов ангионеогенеза опухоли, остаются открытыми множество вопросов, связанных с клинико-морфологическими особенностями ПКР и их прогностическим значением.

Фактически все параметры Т-стадии в настоящее время подвергаются дискуссии, при этом высказываются весьма противоположные мнения. Противоречия касаются как порогового значения диаметра опухолей при Т1, Т1а и Т2 стадии, так и необходимости разделения Т2 и ТЗа стадии, а также внесения в стадию ТЗа опухолей, инвазирующих ипсилатеральный надпочечник [90, 104, 125]. Очень неоднозначным выглядит разделение новообразований с внутривенозным распространением на подгруппы ТЗЬ и ТЗс [13,55, 125, 180].

Среди прогностических показателей ПКР стадия заболевания рассматривается как один из основополагающих параметров. Но, правильно отражая« прогностическую тенденцию в целом, значение стадии не может четко предсказать - будет ли у данного пациента в дальнейшем отмечаться прогрессия болезни. Поэтому многие исследовательские группы в настоящее время заняты поисками других, нестандартных параметров прогнозирования интенсивности опухолевого процесса, среди которых микроскопическая венозная инвазия (МВИ) занимает одно из ведущих мест [100, 126, 198].

Мультифокальность опухоли представляет собой один из ее морфологических параметров и характеризуется одновременным присутствием в органе более одного очага непластического процесса той же гистологической структуры. Истинная частота данного морфологического феномена еще не ясна. Клинический интерес к мультифокальности рака почки обусловлен не только возможным прогностическим значением данной особенности опухолевого процесса, но и ее ролью в развитии локального рецидива после органосохраняющей хирургии [72, 76, 226].

Основными тенденциями развития современной OCX рака почки, наряду с адаптацией лапароскопических методик и малоинвазивных технологий, является изучение возможностей расширения показаний к данному виду лечения. В частности, исследуются результаты элективной OGX у пациентов с опухолями более 4,0 см в диаметре, с новообразованиями, распространяющимися в паранефральную клетчатку, полостную систему почки или в просвет почечных вен. Отдельным вопросом является возможность сохранения почки при мультифокальных образованиях, а также при опухолях, сопровождающихся отдаленными метастазами [111, 144, 179, 197]. Другим объектом научного анализа, касающегося органосохраняющей хирургии ПКР, является поиск объективных клинико-морфологических параметров, имеющих прогностическое значение в плане прогрессии опухоли [86, 104, 206].

Традиционно, опухолевые тромбы «высоких» отделов нижней полой вены (Hi IB) (ретропеченочный, интраперикардиальный отделы, правое предсердие) удалялись с помощью методики кардиопульмонарного шунтирования или полной остановки системной циркуляции крови. Однако в последние годы получили развитие другие техники, позволяющие удаление таких опухолей без использования остановки циркуляции или системной гипотермии. Однако они выполняются лишь в отдельных клиниках мира, опыт их использования небольшой, а показания к применению еще не отработаны [12, 27, 69, 70]. Прогностическое значение макроскопического внутривенозного распространения ПКР также является дискутабельным вопросом, который требует детального изучения.

Локорегиональный рецидив рака остается одной из наиболее сложных проблем в курации пациентов с ПКР, что связано с малым клиническим опытом, отсутствием четких показаний к хирургическому лечению и высокой частотой серьезных интра- и послеоперационных осложнений [31, 59, 147].

Частота ипсилатерального адренального метастазирования изучалась во многих исследованиях, но истинная распространенность данного явления до сих пор не ясна. Соответственно окончательно не выработаны показания к выполнению ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии. Прогностическое значение клинико-морфологических параметров опухоли в плане адренального метастазирования исследовались многими авторами, однако результаты этих исследований весьма противоречивы [119, 122, 175].

Таким образом, можно заключить, что хирургия остается основным методом лечения ПКР, однако акценты оперативного лечения значительно изменились в сторону органосохраняющей хирургии, а также удаления местнорецидивирующего или метастатического рака. Расширение показаний к использованию данных лечебных подходов возможно лишь на основании выявления достоверных прогностических параметров, что является одной из важнейших задач современной онкоурологии.

Целью настоящего исследования является разработка оптимальной хирургической тактики лечения пациентов с локализованным, местно-распространенным и рецидивным почечно-клеточным раком.

Для выполнения данной цели нами были поставлены следующие задачи: 1. Исследовать частоту мультифокальности спорадического ПКР и особенности его сателлитных очагов.

2. Изучить клинико-морфологические факторы, которые могут предсказать мультифокальность опухоли и проанализировать влияние мультифокальности на онкологические результаты.

3. Исследовать возможности OCX по элективным показаниям у пациентов с мультифокальностью ПКР.

4. Усовершенствовать методику удаления «высоких» опухолевых тромбов НПВ и правого предсердия без использования аппарата искусственного кровообращения и определить влияние протяженности тромба на выживаемость.

5. Изучить факторы прогноза у пациентов с опухолевыми венозными тромбами и разработать статистическую прогностическую модель для этих больных.

6. Изучить возможности расширения показаний к элективной OCX у пациентов со стадией опухоли более Т1а и исследовать факторы прогноза у пациентов после OCX.

7. Проанализировать прогностическое значение Т-стадии опухоли и ее модификаций на основе результатов радикальной нефрэктомии. Представить факторы прогноза в плане отдаленной выживаемости после этой операции.

8. Определить параметры, которые могут предсказать адренальное метастазирование и выделить показания к ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

9. Выявить факторы прогноза для пациентов с локорегиональным рецидивом ПКР и разработать алгоритм лечения этих больных.

Научная новизна. В результате проспективного исследования на большом клиническом материале представлена частота мультифокальности спорадического ПКР и на основании многофакторного анализа доказано отсутствие статистически значимых корреляций между мультифокальностью и различными клинико-морфологическими параметрами опухоли.

Доказано, что мультифокальность ПКР отрицательно не влияет на выживаемость пациентов и уровни прогрессии опухоли, включая больных, подвергшихся органосохраняющей хирургии.

Разработаны элективные показания к OCX при мультифокальности на основании изучения особенностей сателлитных очагов ПКР.

Усовершенствована хирургическая техника венакаватромбэктомии без искусственного кровообращения у пациентов с опухолевыми тромбами, достигающими ретропеченочного, интраперикардиального отдела НИВ или правого предсердия за счет алгоритма коррекции гипотонии и методики пластики супраренального отдела HI 1В.

Доказаны достоверные различия выживаемости у пациентов с венозной инвазией HI 1В или только почечной вены.

На основе мультивариантного анализа выделены основные факторы, влияющие на прогрессию рака у пациентов с внутривенозным распространением опухоли, и с помощью дискриминантного статистического анализа разработана прогностическая модель для пациентов этой группы.

Выработаны показания к элективной OCX у пациентов со стадией опухоли более Т1а и выделены статистически значимые прогностические факторы у больных после OCX.

На основании мультивариантного анализа представлены значимые факторы, позволяющие предсказать наличие ипсилатеральных адренальных метастазов, и разработаны показания к ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

С помощью уни- и мультивариантного анализа выявлены факторы прогноза для пациентов с локорегиональным рецидивом ПКР и разработан алгоритм лечения этих больных.

Практическая значимость. Представлен алгоритм хирургического лечения без аппарата искусственного кровообращения пациентов с опухолевыми тромбами, достигающими ретропеченочного, интраперикардиального отделов НПВ или правого предсердия.

Разработана статистическая модель, позволяющая оценить прогноз после хирургического лечения у пациентов с внутривенозным распространением опухоли.

Разработана методика пластики супраренального отдела НПВ, позволяющая заместить данный участок сосуда на большом протяжении.

Выработаны показания к элективной OCX мультифокального почечно-клеточного рака, а также при опухолях в стадии более Т1а.

Представлен алгоритм лечения пациентов с локорегиональным рецидивом ПКР, а также выработаны показания к ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

Положения, выдвигаемые на защиту

Мультифокальность ПКР не имеет негативного прогностического значения и не коррелируют с морфологическими параметрами опухоли.

Пациенты с мультифокальными опухолями при наличии одного сателлитного очага могут подвергаться OCX по элективным показаниям.

Органосохраняющая хирургия по элективным показаниям возможна при опухолях в стадии Tib. Главными факторами прогноза после OCX являются императивные показания к хирургии и наличие микроскопической венозной инвазии.

Удаление «высоких» опухолевых тромбов НПВ без искусственного кровообращения с помощью мобилизации печени, диафрагмотомии и наружного пальцевого смещения интралюминальных масс ниже уровня, устьев главных печеночных вен является безопасным и высокоэффективным подходом у пациентов с хорошей кардиальной функцией.

Микроскопическая венозная инвазия является главным прогностическим параметром у пациентов после радикальной нефрэктомии и

Пациенты с локорегиональным рецидивом после нефрэктомии подлежат активному хирургическому лечению при размерах рецидива менее 5 см, сроках его формирования более 12 месяцев и скорости роста менее 2 мм в месяц.

Ипсилатеральная адреналэктомия не улучшает результатов радикальной нефрэктомии и является показанной лишь при внутривенозной инвазии опухоли и наличии метастазов.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования и основные разработки внедрены в практику обследования и лечения больных опухолями почки в урологических отделениях Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, городских больниц №1 и №2 г. Белгорода, онкоурологическом отделении Белгородского областного онкологического диспансера и в урологической клинике Харьковской медицинской академии последипломного образования.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационного исследования излагались и обсуждались на международной конференции «Магнитный резонанс в медицине» (г. Казань, 1997); V Международном конгрессе урологов (г. Харьков, 1998); 50-м Конгрессе урологов Германии (г. Гамбург, 1998); заседании научного общества хирургов г. Белгорода (1998); заседании Харьковского научного общества урологов (1999); 3-й Всероссийской научной конференции стран СНГ (г. Москва, 1999); 2-й Международной конференции по раку почки (г. Нижний Новгород, 2002); 10-м Конгрессе урологов с международным участием (г. Харьков, 2002); 11-й научно-практической межрегиональной конференции урологов с международным участием (г. Харьков, 2003); 12-й конференции урологов (г. Харьков, 2004); 5-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (г. Обнинск, 2003); конференции «Перспективные направления диагностики и лечения рака почки» (г. Москва, 2003); 3-м съезде онкологов стран СНГ (г. Минск, 2004); конференции «Онкологическая урология» (г. Москва, 2004); XI съезде онкологов Украины (г. Киев, 2006); научно-практической конференции «Симптомы нижних мочевых путей» (г. Харьков, 2007); Иссык-Кульском форуме урологов и Семинаре Европейской Школы Урологов (г. Бостери, Кыргызстан, 2007); II, III и IV конгрессах Российского общества онкоурологов (г. Москва, 2007-2009); заседаниях урологических ассоциаций г. Белгорода и г. Харькова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 научные работы в отечественной и зарубежной печати, из которых 3 монографии; выдан патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 306 страницах машинописного текста, иллюстрирована 76 рисунками, 94 таблицами, 23 графиками и 5 схемами. Состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов и списка литературы, охватывающего 232 названия работ отечественных и зарубежных авторов.

278 ВЫВОДЫ

1) Частота мультифокальности почечно-клеточного рака при проспективном изучении составила 3,7%, что оказалось значительно ниже данных мировой статистики. В большинстве случаев имелся только один сателлитный очаг рака (61%), дополнительные опухоли у 90% пациентов располагались на поверхности почки и более чем в 50% наблюдений имели доброкачественную структуру.

2) Многофакторный анализ совместных данных проспективного и ретроспективного исследований не выявил статистически значимых корреляций между мультифокальностью и различными клинико-морфологическими параметрами опухоли. Мультифокальность ПКР не продемонстрировала негативного влияния на отдаленные онкологические результаты, включая выживаемость, уровни локальных рецидивов и отдаленных метастазов.

3) Пациенты с мультифокальными опухолями при наличии одного сателлитного очага могут подвергаться органосохраняющей хирургии по элективным показаниям.

4) Удаление «высоких» опухолевых тромбов НПВ с помощью мобилизации печении, диафрагмотомии и наружного пальцевого смещения интралюминальных масс ниже уровня устьев главных печеночных вен (без искусственного кровообращения) является безопасным и высокоэффективным подходом у пациентов с хорошей кардиальной функцией. Выживаемость пациентов с тромбами только в почечной вене была значительно лучше, чем с тромбами в НПВ. Высота тромба в НПВ не влияла на прогноз.

5) Результаты дискриминантного анализа выживаемости пациентов после радикальной нефрэктомии с тромбэктомией показали, что наибольшее прогностическое значение имеют размер опухоли, инвазия в жировую клетчатку, а также наличие тромба в просвете НПВ. На основании этих данных была создана прогностическая модель, позволяющая предсказать выживаемость для пациентов данной группы.

6) Онкологические результаты органосохраняющей хирургии ПКР в стадии Tib были эквивалентны результатам радикальной нефрэктомии, что позволяет рекомендовать расширение элективных показаний к сохранению почки при данных новообразованиях. Наиболее важными факторами прогноза для пациентов после OCX является наличие микроскопической венозной инвазии и выполнение операции по императивным показаниям.

7) Выживаемость пациентов после радикальной нефрэктомии при стадиях опухоли Tib, Т2 и ТЗа значительно варьировала в зависимости от сроков наблюдения (5 и 10 лет) и не укладывалась в прогностическую концепцию классификации TNM (2002). Анализ онкологических результатов у пациентов с модифицированными Т2 и ТЗа стадиями опухоли продемонстрировал лучшую выживаемость в группах с новообразованиями меньшего размера. Мультивариантный анализ факторов прогноза после радикальной нефрэктомии подтвердил значение только микроскопической венозной инвазии опухоли.

8) Среди всех изученных факторов, которые могут предсказать адренальное метастазирование ПКР, мультивариантный анализ выявил только два статистически достоверных параметра - макроскопическую внутривенозную инвазию опухоли и наличие отдаленных метастазов. Данные прогностические факторы составили основу показаний к выполнению ипсилатеральной адреналэктомии при радикальной нефрэктомии.

9) Пациенты с локорегиональным рецидивом после нефрэктомии подлежат активному хирургическому лечению. Результаты мультивариантного статистического исследования продемонстрировали негативное прогностическое значение таких факторов, как размер рецидивного узла более 5 см, интервал между нефрэктомией и возникновением рецидива менее 12 месяцев, скорость роста рецидивного новообразования более 2 мм в месяц. На основании этих выводов разработан алгоритм лечения пациентов с данной патологией.

Практические рекомендации

1) Пациенты с мультифокальными опухолями при наличии одного сателлитного очага могут подвергаться органосохраняющей хирургии по элективным показаниям.

2) Ипсилатеральная адреналэктомия является показанной лишь при внутривенозной инвазии опухоли, у пациентов с прямым распространением рака на надпочечник или отдаленными метастазами, а также при обнаружении в надпочечнике объемного образования на дооперационном или интраоперационном этапе.

3) Пациенты с локорегиональным рецидивом после нефрэктомии подлежат активному хирургическому лечению при отсутствии отдаленных метастазов, размерах рецидивного узла более 5 см, сроках формирования рецидива более 12 мес. и при скорости роста рецидива менее 2 мм в месяц.

4) У пациентов с хорошей кардиальной функцией удаление «высоких» опухолевых тромбов НПВ возможно без искусственного кровообращения с помощью методики мобилизации печени, диафрагмотомии и наружного пальцевого смещения интралюминальных масс ниже уровня устьев главных печеночных вен.

5) При необходимости замещения протяженных участков супраренального отдела НПВ рекомендуется методика интерпозиции венозного лоскута из субренальной части нижней полой вены.

6) Коррекция острой гипотонии при пережатии супрапеченочного отдела НПВ должна в первую очередь проводиться с помощью увеличения дозы и скорости введения вазопрессорных препаратов, а не за счет увеличения объема инфузии кристалоидов или плазмозамещающих препаратов. При неэффективности такого подхода рекомендовано осуществление вено-венозного шунтирования. 7) Элективные показания к органосохраняющей хирургии ПКР могут быть расширены за счет опухолей в стадии Tib, а также мультифокальных новообразований с одним сателлитным очагом.

282