Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Пути оптимизации лечения больных хронической ревматической болезнью сердца

На правах рукописи

Газизов Рустем Миргалимович

005010904

Пути оптимизации лечения больных хронической ревматической болезнью сердца

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 МАР 2012

Казань-2012

005010904

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « 16 » марта 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу 420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11).

Научный консультант доктор медицинских наук профессор

Анатолий Павлович Цибулькин

Рафик Галимзянович Сайфутдинов доктор медицинских наук профессор Михаил Валерьевич Дударев

доктор медицинских наук профессор Фарида Ибрагимовна Мухутдинова

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Ларюкова Е.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Несмотря на существенные успехи, достигнутые в XX веке в лечении и профилактике острой ревматической лихорадки, в последние годы стало очевидно, что данная проблема далека от своего разрешения и сохраняет актуальность в наши дни (Насонова В.А., 2001; Кнатова А.Н. и др., 2006; Оттева Э.Н. и др., 2006; Белов Б.С. и др., 2008; Чандирли С.А., 2008; Калягин А.Н., 2009; Бушманова Г.М. и др., 2010; Ермолина Л.М. и др., 2010; Кузьмина H.H. и др., 2010; Алиханова К.А. и др., 2011; Хачиров Дж.Г. и др., 2011; Kaplan É.L., 2005; Не J. et al., 2005; Oakley С. et al., 2007; Singh Pr.l.P.K. et al., 2008; Bryant P.A. et. al., 2009; Karthikeyan G. et al., 2009; Madden S. et al„ 2009; Marijon E. et al., 2009; Meador R.J. et al., 2009; Wessels M., 2011). В мире около 15,6 млн человек страдают ревматической болезнью сердца, ежегодно регистрируется 470 тыс. случаев OPJI и 233 тыс. смертей, обусловленных ОРЛ или хронической ревматической болезнью сердца (Carapetis J.R., 2007; Ammar Н. 2009). На фоне снижения заболеваемости ОРЛ в Российской Федерации и Республике Татарстан отмечена тенденция к росту заболеваемости ХРБС у взрослых (Фаломеева О.М., 2005; Аксенова A.B. и др., 2006; Статистика здоровья населения в РТ, 2009). В 2008 г. в РФ было зарегистрировано 15144 больных ХРБС, из них с ревматическими пороками клапанов - 10295 (Заболеваемость населения России в 2008 г). В Республике Татарстан в 2008 г. зарегистрировано 4086 больных ХРБС, из них с ревматическими пороками сердца - 2882. Величина первичного выхода на инвалидность больных ХРБС в РФ остается неизменной, при этом налицо признаки старения больных ХРБС, впервые признанных инвалидами (Эрдес Ш.Ф. и др., 2007).

Лечение больных ХРБС представляет очень сложную задачу, что объясняется глубокими морфологическими изменениями в сердце, наличием пороков сердца, значительным истощением резервов адаптации и развитием

хронической сердечной недостаточности. Современная стратегия лекарственной терапии ОРЛ и ХРБС, включающая этиотропную и патогенетическую терапию, сформулирована в работах отечественных и зарубежных исследователей (Насонова В.А., 2003; Насонов E.JL, 2008; Белов

B.C. и др., 2009; Петров B.C. и др., 2009; Ермолина Л.М. и др., 2010; Ehrlich J.E. et а!., 2002; Robertson К.А. et al., 2005; Cilliers A.M. et al., 2009; Manyemba J. et al., 2009; Meador R.J., Rüssel I.J., 2009). Основной целью патогенетической терапии острой ревматической лихорадки и хронической ревматической болезни сердца является подавление активности ревматического процесса, предупреждение прогрессирования имеющихся пороков сердца (Насонов ЕЛ. и др., 2008; Белов Б.С. и др., 2009; Cilliers А. et al., 2009; Madden Sh. et al., 2009; Meador R.J. et al., 2009).

По данным многих исследователей при лечении больных ОРЛ и ХРБС отмечается высокая эффективность препаратов, обладающих иммунокоррегирующим действием (Соловьев Г.М. и др., 1987; Гриневич Ю.А., 1989; Передерин В.Г. и др., 1989; Караулов A.B. и др., 1999; Измайлов

C.Г. и др., 2001; Земсков A.M. и др., 2008). Иммунокоррегирующие средства до настоящего времени не включены в стандартные схемы лечения больных ХРБС, отсутствуют сведения о длительном применении иммунокоррегирующих препаратов при ХРБС, исследования их в сравнительном аспекте. Поэтому поиски и клинические исследования новых иммунокоррегирующих препаратов, сочетающих в себе высокую эффективность с низкой токсичностью, являются актуальной задачей медицины.

Областью поисков являются биологически активные препараты, обладающие репаративными и иммунокоррегирующими свойствами. Ксимедон и димефосфон - оригинальные отечественные лекарственные средства, синтезированные в институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН (Арбузов Б.А. и др., 1950; Резник B.C., Пашкуров Н.Г., 1966). В химическом отношении ксимедон

представляет собой 1 -ф-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-

оксипиримидин, димефосфон - диметиловый эфир 1,1-ДИМЄТИЛ-3-оксобутилфосфоновой кислоты. В экспериментальных и клинических исследованиях была показана высокая эффективность ксимедона в качестве стимулятора регенераторных процессов и иммунной системы (Слабнов Ю.Д., 1988; Нурмухамедова Э.Б., 1993; Поздеев O.K., 1993; Ибрагимов О.Б., 1994; Заиконникова И.В. и др., 1996; Измайлов Г.А. и др., 1996; Хафизьянова Р.Х., 1996; Хитров В.Ю. и др., 1996; Зинкевич О.Д. и др., 1998; Кравченко И.Э. и др., 1998; Цибулькин А.П. и др., 1998; Кравченко И.Э. и др., 2004; Погорельцев В.И. и др., 2005; Цибулькин А.П. и др., 2005; Юсупова J1.A. и

др., 2005; Якупов P.P. и др., 2005; Ревин В.В. и др., 2006; Кравченко И.Э. и

♦

др., 2009; Майчук Ю.Ф. и др., 2009). Противовоспалительный и иммуностимулирующий эффекты димефосфона показаны в эксперименте и в клинике при самых разнообразных патологических процессах (Гараев P.C., Студенцова И.А., 1969; Анчикова Л.И. и др., 1980; Царегородцев А.Д., 1983; Миннекаев Х.Х., 1984; Самерханова Л.Ч., 1987; Пикуза О.И. и др., 1989; Поздняк А.О., 1989; Зиганшина Л.Е.,1997; Сигитова О.Н. и др., 1999; Фазылов В.Х., 1990; Анчикова Л.И. и др., 2005; Титаренко А.Ф. и др., 2005; Орлов М.Д. и др., 2006; Суровикина М.М., 2008; Дикова О.В., 2009; Златковская М.В. и др., 2009; Валеева И.Х. и др., 2010; Низамутдинова Э.Р. и др., 2010).

Учитывая вышеизложенное, теоретический и практический интерес представляет изучение возможности использования новых отечественных препаратов с иммунокоррегирующей активностью ксимедона и димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца.

Цель исследования: обоснование применения ксимедона и димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца в качестве средств с иммунокоррегирующей активностью.

Задачи исследования:

1) Изучить состояние иммунной системы у больных хронической ревматической болезнью сердца.

2) Оценить влияние традиционной комплексной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца на клинические показатели воспалительной активности, иммунологические показатели.

3) Оценить влияние включения ксимедона в комплексную терапию больных хронической ревматической болезнью сердца на клинические показатели воспалительной активности, иммунологические показатели.

4) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением ксимедона.

5) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса ксимедона.

6) Оценить влияние включения димефосфона в комплексную терапию больных хронической ревматической болезнью сердца на клинические показатели воспалительной активности, иммунологические показатели.

7) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапия с включением димефосфона.

8) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса димефосфона.

Научная новизна. Впервые обосновано применение ксимедона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца как препарата, вызывающего нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности. Впервые обосновано применение ксимедона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца пожилого и старческого возраста как препарата,

вызывающего нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением ксимедона. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса ксимедона.

Впервые обосновано применение димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца как препарата, вызывающего нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением димефосфона. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса димефосфона.

Практическая значимость. Установлено, что при лечении больных хронической ревматической болезнью сердца необходимо учитывать наличие выраженных нарушений в иммунной системе, играющих важную роль в патогенезе заболевания. Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили расширить и углубить представления о механизмах коррекции иммунных нарушений у больных хронической ревматической болезнью сердца под действием ксимедона и димефосфона. В работе показана возможность применения ксимедона и димефосфона с целью коррекции нарушений иммунитета у больных хронической ревматической болезнью сердца в сочетании с традиционной медикаментозной терапией. Установлено, что иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся после проведения комплексной терапии с включением ксимедона и димефосфона, у больных хронической ревматической болезнью сердца сохраняется на

отдаленных сроках после курса лечения. Выявлена возможность получения длительного поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта у больных хронической ревматической болезнью сердца при применении повторных курсов лечения ксимедоном и димефосфоном.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Ксимедон является эффективным лекарственным средством в комплексной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца как препарат, вызывающий нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности.

2. Димефосфон является эффективным лекарственным средством в комплексной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца как препарат, вызывающий нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности.

3. Для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта у больных хронической ревматической болезнью сердца целесообразно проведение повторных курсов лечения ксимедоном (1 раз в полгода) и димефосфоном (1 раз в 3 мес).

Апробация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и опубликованы в материалах Международной конференции по вопросам медицинского и социального обслуживания лиц пожилого и старческого возраста (Ульяновск, 1997), Республиканской научно-практической конференции по вопросам гериатрии (Казань, 1998), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Ульяновск, 2000), Межрегиональной научно-практической конференции «Роль природных факторов в реабилитации больных с заболеваниями внутренних органов» (Казань, 2003), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы курортологии» (Казань, 2003), Республиканской научно-практической конференции «Здоровье пожилого населения: медико-социальные, организационно-управленческие и клинические аспекты» (Набережные

Челны, 2006), Всероссийской конференции с международным участием «Старение человека и качество жизни. Роль семейного врача» (Санкт-Петербург, 2010), Международной научно-практической конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 235-летию со дня рождения МЯ.Мудрова (Казань, 2011), межкафедральной конференции - совместном заседании кафедры терапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры кардиологии и ангиологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры терапии и семейной медицины ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры общей врачебной практики ГБОУ В ПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, опубликованы в материалах III Международной научной конференции (Пермь-Хургада, Египет) (1999), Национального конгресса кардиологов (2001), IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (2002), 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (2004), XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (2010), Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010», XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2040), Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (Воронеж, 2011),

Международной межотраслевой конференции «Современная эколого-антропологическая методология изучения и решения проблем здоровья населения» (Казань, 2011), XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (2011), И Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2011), Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 20И).

Внедрение результатов исследования. Основные положения работы внедрены в работу терапевтического отделения Отделенческой клинической больницы ст. Казань ОАО «Российские железные дороги» и МУЗ «Городская поликлиника № 6» г. Казани, в учебный процесс кафедр терапии, терапии и семейной медицины, эндокринологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 54 печатные работы, из них 15 работ опубликованы в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ, в том числе 2 монографии, 1 руководство для врачей и 1 учебное пособие.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 193 отечественных и 146 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 75 таблицами и 69 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Под нашим наблюдением находилось 315 больных хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) в возрасте от 16 до 76 лет (в возрасте

от 60 до 76 лет - 40 больных), из них мужчин - 73, женщин - 242.

Диагноз хронической ревматической болезни сердца устанавливался в соответствии, с усовершенствованными диагностическими критериями Американской кардиологической ассоциации (1992) и модифицированными Ассоциацией ревматологов России (2003). У всех больных диагностированы различные пороки сердца: изолированный стеноз левого венозного отверстия - 11 случаев, изолированная недостаточность митрального клапана - 24, комбинированный митральный порок - 236, сочетанный митрально-аортальный порок - 44. Среди обследованных нами больных преобладали больные с небольшой степенью хронической сердечной недостаточности: ХСНо- у 51 больных, ХСН! - у 132, Н11А - у 93, НПБ - у 39.

Всем больным проводилось стандартное клиническое обследование, включавшее физикальное исследование, инструментальное обследование (ЭКГ, ФКГ, Эхо-КГ, рентгенография органов грудной клетки), клинический анализ крови, биохимический анализ крови. При изучении иммунного статуса у больных ХРБС исследовали состояние клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. Изучение популяционного состава лимфоцитов осуществлялось методом прототочной цитофлуориметрии на цитометре FAC-Scan («В ее ton Dickinson», США) с использованием моноклональных антител с определением субпопуляций Т-лимофитов (CD3+, CD4+ и CD8+). Функциональная активность лимфоцитов изучалась в тестах РБТЛ с ФГА и КонА индуцированной супрессии. Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG проводилось по методу Mancini G." et. al. (1964). Исследование бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НСТ-тесте проводилась по методу Park В.Н. (1971) в модификации М.Е. Виксмана и Д.М. Маянского (1979) с подсчетом коэффициента функциональной активности нейтрофилов и индекса стимуляции. Результаты клинико-лабораторного исследования больных сравнивались с результатами исследования группы доноров из 70 человек аналогичного возрастного и полового состава.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью программы «Statistica 5,0 for Windows» и «Медико-биологическая статистика» (2002) с использованием параметрических методов (Ойвин И.Е., 1960).

Всем больным с первого дня лечения назначалась общепринятая схема лечения, обозначаемая как традиционная терапия (ТТ): противомшфобные средства: бензилпеницилин в/м в течение 10 дней; несгероидные противовоспалительные препараты(НПВП): диклофенак или ибупрофен в течение 3-х недель внутрь; по показаниям сердечные гликозиды, мочегонные средства, иАПФ, препараты калия, антиаритминеские препараты. Из схем лечения больных исключались лекарственные препараты, оказывающие активные действия на иммунную систему: кортикостероиды, витамины, биологически активные препараты.

Больные были разделены на 3 группы: • больные I группы (99) получали в течение трех недель ТТ,

■ больные II группы (109) получали на фоне ТТ ксимедон в таблетках по 0,5 г 3 раза в день внутрь ежедневно в течение трех недель; через 6 мес 22 больным был проведен повторный курс ксимедона в течение 21 дня;

■ больные III группы (107) получали на фоне ТТ димефосфон по 10-15 мл 15% раствора (50 мг/кг) 3 раза в день внутрь ежедневно в течение трех недель; через 3 мес 20 больным был проведен повторный курс димефосфона в течение трех недель.

Для оценки эффективности лечения у больных в динамике исследовались: ежедневно самочувствие (фиксировались уменьшения болей в сердце, болей в суставах, уменьшение одышки, периферических отеков, перебоев в работе сердца, слабости) и объективное состояние больных. Еженедельно проводились клинический и биохимический анализ крови, ЭКГ, Эхо-КГ. Еженедельно в динамике проводилось исследование показателей иммунной системы: определение количества CD3+-T-лимфоцитов, их субпопуляций CD4+- и С08+-Т-лимфоцитов,

функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ на ФГА и в тесте КонА индуцированной супрессии; бактерицидная и цитотоксическая активность нейтрофилов в НСТ-тесте; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, й.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным наших исследований у больных ХРБС наблюдается значительное нарушение состояния иммунитета. У больных ХРБС выявлены следующие изменения показателей иммунной системы: снижение количества СОЗ+-, С04+- и С08+- Т-лимфоцитов; снижение активности супрессорных лимфоцитов в тесте КонА индуцированной супрессии; снижение бластообразующей способности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА; изменение содержания сывороточных иммуноглобулинов (повышение уровней ^А и 'ёМ и снижение уровня да) При изучении бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НСТ-тесте у больных хронической ревматической болезнью сердца установлено небольшое повышение по сравнению со здоровыми показателя спонтанного НСТ-теста и снижение индуцированного НСТ-теста, снижение коэффициента функциональной активности нейтрофилов и индекса стимуляции нейтрофилов, что указывает на некоторое истощение неспецифической системы защиты организма.

При изучении иммунной системы у 40 больных ХРБС пожилого и старческого возраста, как и в общей группе, выявлено снижение количества С 03+-, С04+- и С08+-Т-лимфоцитов. По сравнению с общей группой больных ХРБС у больных пожилого и старческого возраста была менее угнетена субпопуляция С08+-Т-лимфоцитов и более угнетена субпопуляция С04+-Т-лимфоцитов. У больных пожилого и старческого возраста определялось менее выраженное, чем в общей группе больных ХРБС, снижение активности супрессорных лимфоцитов в тесте КонА индуцированной супрессии и более выраженное, чем в общей группе больных ХРБС, снижение бластообразующей способности лимфоцитов в

РБГЛ с ФГЛ. У больных ХРБС пожилого и старческого возраста наблюдалось изменение содержания сывороточных иммуноглобулинов (повышение уровней ^А и 1ёМ И снижение уровня ДО), причем повышение уровней 1цА и 1цМ было более выраженным, чем в общей группе больных ХРБС. При изучении бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НС'Г-тесте у больных ХРБС пожилого и старческого возраста установлено небольшое повышение по сравнению со здоровыми показателя спонтанного НС'Г-теста, менее выраженное, чем в общей группе больных ХРБС, и более выраженное, чем в общей группе больных ХРБС снижение индуцированного НСТ-теста, снижение коэффициента функциональной активности нейтрофилов и индекса стимуляции нейтрофилов, что указывает на значительное истощение неспецифической системы защиты организма.

Лечение больных ХРБС препаратами, входящими в схему ТТ, приводило к нормализации показателей активности крови (СОЭ, сиаловые кислоты, фибриноген, субпопуляции глобулинов, протеинограммы). Однако, показатели иммунной системы на фоне ТТ остались сниженными, наблюдалось еще большее угнетение синтеза ДО (рис. 1,2). Таким образом, имеющейся при ХРБС иммунный дисбаланс на фоне ТТ имел тенденцию к углублению.

При изучении эффективности ксимедона в комплексном лечении 109 больных ХРБС получены следующие результаты. Комплексная терапия больных ХРБС с включением ксимедона оказывала положительное влияние на самочувствие больных и картину ЭКГ, что выражалось в более раннем проявлении положительной динамики у большего числа больных, чем при традиционной терапии; приводила к более ранней, чем при ТТ, нормализации СОЭ, уровней фибриногена, сиаловых кислот, а, -, а, -, у -глобулинов.

Комплексная терапия больных ХРБС с включением ксимедона в отличие от ТТ увеличивала сниженное количество СОЗ+-, СЭ4+- и С08+-Т-лимфоцитов и восстанавливала до нормальных величин супрессорную

активность лимфоцитов; стимулировала функциональную активное», лимфоцитов в РБ'ГЛ с ФГ'А, приводила к быстрой нормализации показателей бактерицидной и цитогоксической активности в ПСТ-тсстс и уровней сывороточных иммуноглобулинов (таблицы 1,2; рис. 1,2). Диалогичная динамика показателей иммунитета па фоне комплексного лечения с включением ксимедона наблюдалась и у 24 больных ХРБС пожилого и старческого возраста.

1,5

ч

0,5

I 1 Иск.

Уровень РI неделя

ИII неделя

Ш III недели

нЗдоровые

CD3+ CD3+ CD4+ CD4+ CD8+ CD8+ • гр. Ilrp. Irp. Игр. Irp. Игр.

Рис. 1 Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в крови при лечении больных ХРБС по схемам 'ГТ (I гр.) и с применением ксимедона (II гр.)

По литературным данным (Караулов Л.В., 2002), продолжительность действия иммуномодуляторов зависит от характера препарата, иммунных параметров и вида заболевания. В частности, при применении пуклеината натрия продолжительность иммупокоррекции достигала 6 мес. С целыо изучения продолжительности иммупокоррегирующего эффекта ксимедона нами проведено дальнейшее наблюдение за 22 больными ХРБС после окончания 3-недельного курса комплексного лечения с применением

ксимедона (II группа). Группу сравнения составляли 19 больных I группы (ÏT). Были получены следующие результаты.

15 10

г/ п

5

а

1«Л >ВА IgM IBM 1в<3 IbG

H гр ИВ й-р в Г|в RU I р В 1-р BS Г(Э

Г1 Иск. Уровень, р S неделя И «1 неделя к» 18! неделя И Здоровые

Рис. 2 Динамика содержания иммуноглобулинов A, M, G у больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (I гр.) и с применением ксимедона (II гр.)

У больных ХРБС, получивших комплексное лечение с включением ксимедона через 3 мес и 6 мес наблюдалось закономерное снижение количества CD3+-, CD4+- и С08+-Т-лимфоцитов, повышение иммунорегуляторного индекса. Одновременно наблюдалось закономерное снижение супрессорной активности лимфоцитов и снижение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА. Уровень IgA во II группе через 3 мес повысился, а уровни IgM и IgG остались практически без изменений. Через 6 мес уровень IgA и IgM во II группе повысился, а уровень IgG понизился. Через 6 мес после окончания лечения количество CD3+-, CD4-K и С1)8+-Т-лимфоцитов у больных II группы оставалось выше показателей до начала лечения соответственно на 21,3%, 21,4% и 31,8%, ИСу и ИСт - ниже показателей до начала лечения соответственно на 2,0,7% и

36,1%, IgA и IgM - соответственно на 6,3% и 15,5%, IgG - выше показателей до начала лечения на 5,8%.

У больных ХРБС, получивших лечение по схеме TT, через 3 мес и 6 мес, напротив, наблюдалось повышение количества CD3+- и CD8+-T-лимфоцитов, снижение ИРИ. Количество CD4+- Т-лимфоцитов через 3 мес и 6 мес после окончания лечения практически не изменилось. Одновременно наблюдалось небольшое повышение супрессорной активности лимфоцитов и функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА. Уровень сывороточных иммуноглобулинов в I группе через 3 мес и 6 мес повысился. Через 6 мес после окончания лечения в 1 группе количество CD3+-, CD4+-T-лимфоцитов и уровни сывороточных иммуноглобулинов практически не отличались от показателей до начала лечения. Полученные данные подтверждают вывод об усугублении иммунного дисбаланса у больных ХРБС на фоне традиционной терапии. Наблюдаемая динамика свидетельствует о частичном восстановлении иммунного баланса у больных I группы после прекращения традиционной терапии.

Таким образом, иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся после проведения комплексной терапии с включением ксимедона, у больных ХРБС сохраняется и через 6 мес после курса лечения. По-видимому, у больных ХРБС для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта целесообразно проведение повторных курсов лечения ксимедоном 1 раз в полгода.

По литературным данным при многократном введении иммуномодуляторов спектр их действия сохраняется прежним. Назначение различных иммунокоррегирующих средств не меняло иммунокоррекции при четырехкратном цикловом их применении в течение года. Степень устранения иммунных нарушений после второго, третьего и четвертого циклов применения препаратов прогрессивно нарастала (Караулов A.B., 2002).

С целью изучения динамики параметров иммунной системы у больных ХРБС после повторного курса ксимедона нами проведено дальнейшее наблюдение за 22 больными ХРБС после окончания 3-недельного курса комплексного лечения с применением ксимедона. Через 6 мес больным был проведен повторный курс ксимедона по 0,5 г 3 раза в день внутрь в течение 21 дня. Группу сравнения составляли 19 больных I группы (ТТ). Были получены следующие результаты.

При сравнении клиники, данных ЭКГ, результатов клинических и биохимических лабораторных методов исследования после окончания повторного курса и через 6 мес (12 мес после окончания I курса медикаментозного лечения) существенных различий между I и II группами не обнаружено.

В обеих группах больных определялись в динамике после проведения повторного курса ксимедона и через 6 мес (12 мес после окончания I курса медикаментозного лечения) количество СОЗ+-, СБ4+- и С08+-Т-лимфоцитов и их соотношение; функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ и ФГА и в тесте КонА индуцированной супрессии; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, й.

После повторного курса ксимедона динамика показателей состояния иммунитета была аналогичной таковой после I курса: наблюдалось выраженное увеличение количества СОЗ+-, СВ4+- и С08+-Т-лимфоцитов, восстановление супрессорной активности лимфоцитов; повышение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, нормализация уровней сывороточных иммуноглобулинов. При этом по всем исследуемым показателям результаты повторного курса лечения превышали результаты I

курса ксимедона (таблицы 3,4,5).

У больных ХРБС, получивших повторный курс ксимедона, через 12 мес наблюдалось закономерное снижение количества СОЗ+-, СБ4+- и СВ8+-Т-лимфоцитов, снижение супрессорной активности лимфоцитов и функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, повышение уровня

^А и '^М, снижение уровня 1§С, практически не отличающееся от динамики показателей после I курса лечения (таблицы 3,4,5). Через 12 мес количество СОЗ+, С04+- и С08+-Т-лимфоцитов у больных II группы -достоверно превышало показатели до начала I курса лечения и недостоверно превышало показатели через 6 мес. ИСу и ИСт через 12 мес были достоверно выше показателей до начала I курса лечения и через 6 мес. Уровни 1§А и ^М у больных II группы через 12 мес оставались достоверно ниже показателей до начала I курса лечения и недостоверно ниже показателей через 6 мес, а уровень ^ - недостоверно выше показателя до начала лечения и через 6 мес.

Таким образом, влияние ксимедона на некоторые показатели состояния иммунитета у больных ХРБС после повторного курса было несколько более выраженным, чем после 1 курса. Остаточный эффект ксимедона через 6 мес после повторного курса практически по всем исследуемым параметрам, за исключением ИРИ, был несколько выше остаточного эффекта комплексной терапии с включением ксимедона .

При изучении эффективности димефосфона в комплексном лечении 107 больных ХРБС получены следующие результаты.

Комплексная терапия больных ХРБС с включением димефосфона оказывала положительное влияние на самочувствие больных и картину ЭКГ, что выражалось в более раннем проявлении положительной динамики у большего числа больных, чем при традиционной терапии; приводила к более ранней, чем при ТТ, нормализации СОЭ, уровней сиаповых кислот, а| -, а2 -, у - глобулинов.

Комплексная терапия больных ХРБС с включением димефосфона в отличие от ТТ увеличивала сниженное количество СОЗ+-Т-лимфоцитов и их субпопуляций СБ4+- и С08+-Т-лимфоцитов и восстанавливала до нормальных величин супрессорную активность лимфоцитов. Применение димефосфона стимулировало функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, приводила к положительной динамике показателей

бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте и нормализации уровней сывороточных иммуноглобулинов (таблицы 1,2; рис. 3,4).

С целью изучения продолжительности иммунокоррегирующего эффекта димефосфона у больных ХРБС нами проведено дальнейшее наблюдение за 20 больными ХРБС после окончания 3-недельного курса комплексного лечения с применением димефосфона. Группу сравнения составляли 19 больных группы ТТ. В обеих группах больных определялись в динамике через 3 и 6 мес после окончания 3-недельного курса лечения количество СБЗ+-, С04+- и СБ8+-Т-лимфоцитов и их соотношение; функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ и ФГА и в тесте КонА индуцированной супрессии; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, О.

Были получены следующие результаты.

При сравнении клиники, данных ЭКГ, результатов клинических и биохимических лабораторных методов исследования через 3 и 6 мес после окончания медикаментозного лечения существенных различий между I и III группами не обнаружено.

При изучении динамики показателей иммунитета у больных ХРБС, получавших комплексную терапию с включением димефосфона, через 3 мес и 6 мес наблюдалось закономерное снижение количества СОЗ+-, СБ4+- и С08+-Т-лимфоцитов, повышение иммунорегуляторного индекса, снижение супрессорной активности лимфоцитов и снижение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, повышение уровня ^А и 1§М и снижение уровня ДО. Через 3 мес после окончания лечения количество СЭЗ+-, СЭ4+- и СБ8+-Т-лимфоцитов у больных, получавших димефосфон, оставалось выше показателей до начала лечения соответственно на 14,4%, 18,0% и 30,4%, значение ИРИ - ниже показателя до лечения на 15,2%, значение ИСу и ИСт - выше показателей до начала лечения соответственно на. 26,4% и 41,7%. Уровень ^А и ^М через 3 мес был ниже показателя до лечения соответственно на 6,7% и 8,9%, уровень ДО - выше на 8,4%.

Рис. З Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субнонуляций и крони при лечении больных ХРБС по схемам ТТ (I группа) и с применением димефосфона (III группа)

Через 6 мес после окончания лечения количество СПЗ к-, СІМ і - и С08+-Т-лимфоцитов у больных, получавших димефоефон, оставалось выше показателей до начала лечения соответственно па 2,5%, 1,7% и 5,9%, значение ИРИ - ниже показателя до лечения па 4,3%, значение ИСу и ИСт выше показателей до начала лечения соответственно на 12,8% и 7,7%. Уровень ^А, ІцМ и [р,(і через б мес практически не отличались от показателей до лечения.

У больных ХРБС, получивших лечение по схеме ТГ, через 3 мес и 6 мес наблюдалось повышение количества СПЗ і- и СШ-1-Т-лимфоцитон, снижение ИРИ. Количество С04+- Т-лимфоцитон через 3 мес и 6 мое после окончания лечения практически не изменилось. Одновременно наблюдалось повышение супрессорной активности лимфоцитов и функциональной

ак тивное ги лимфоцитов и Р1ЛЛ с ФГА. Уровень сывороточных иммуноглобулинов н группе '1"і' через 3 мес и 6 мес повысился.

15

10 г/л

IgA igA IgM IgM IgG Ig G lip illrp Irp iflrp Irp lllrp

Q Иск. Уровень Q!неделя ШII неделя Sill неделя И Здоровые

Рис. 4 Динамика содержания иммуноглобулинов А, М, О у больных ХРБС при лечении но схеме Г'Г (I группа) и с применением димефосфона (III группа)

Таким образом, иммупокоррегирующий эффект, наблюдавшийся у больных ХРЬС после комплексной терапии с включением димефосфона, почти по всем изучаемым параметрам сохраняется через 3 мес после курса лечения и практически прекращается через 6 мес. По-видимому, у. больных ХР1ІС для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта целесообразно проведение пов торных курсов лечения димефосфоном 1 раз в З мес.

Для изучения динамики параметров иммунной системы у больных ХРЬС после повторного курса димефосфона проведено дальнейшее наблюдение за 20 больными ХРЬС после окончания 3-недельного курса

комплексного лечения с применением димефосфона. Через 3 мес больным был проведен повторный курс димефосфона внутрь по 50 мг/кг в виде 15% раствора по 10-15 мл 3 раза в день в течение 3 недель. Группу сравнения составляли 19 больных I группы (ТТ). В обеих группах больных определялись в динамике после проведения повторного курса димефосфона и через 3 мес (через 6 мес после окончания 3-недельного курса лечения ТТ+димефосфон) количество СОЗ+-Т-лимфоцитов, их субпопуляций С04+-и С08+-Т-лимфоцитов и их соотношение; функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ и ФГА и в тесте КонА индуцированной супрессии; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, е.

Былиполучены следующие результаты.

При сравнении клиники, данных ЭКГ, результатов клинических и биохимических лабораторных методов исследования после окончания повторного курса и через 3 мес после окончания I курса существенных различий между группами не обнаружено.

После повторного курса димефосфона динамика показателей состояния иммунитета была аналогичной таковой после I курса: наблюдалось выраженное увеличение количества С03+-, С04+- и С08+-Т-лимфоцнтов, восстановление супрессорной активности лимфоцитов; повышение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, нормализация уровней сывороточных иммуноглобулинов (за исключением ^М) (таблицы 6,7,8). При этом практически по всем исследуемым показателям, за исключением 1§М, после повторного курса наблюдалось недостоверное превышение результатов после 1 курса.

У больных ХРБС, получивших повторный курс димефосфона, через 6 мес наблюдалось закономерное снижение количества СЭЗ+-, С04+- и С08+-Т-лимфоцитов, снижение супрессорной активности лимфоцитов и функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, практически не отличающееся от,динамики показателей после I курса лечения (таблицы 6,7). Уровень 1§А и ^М в группе больных, получивших повторный курс

димефосфона, через 6 мес достоверно повысился, а уровень несколько понизился (таблица 8). Через 6 мес количество СОЗ+-, С04+- и С08+-Т-лимфоцитов у больных, получивших повторный курс димефосфона, значительно превышало показатели до начала I курса лечения. По сравнению с данными через 3 мес после I курса лечения через 6 мес количество СОЗ+- и С04+- Т-лимфоцитов, значение ИРИ были недостоверно выше, а количество С08+-Т-лимфоцитов - ниже. ИСу и ИСт через 6 мес были достоверно выше показателей до начала I курса лечения и незначительно выше показателей через 3 мес. Уровни ^А и ^М у больных, получивших повторный курс димефосфона, через 6 мес оставались достоверно ниже, а уровень немного выше показателей до начала I курса лечения. Уровень иммуноглобулинов через 6 мес был недостоверно ниже показателей через 3 мес.

Таким образом, влияние димефосфона на некоторые показатели состояния иммунитета у больных ХРБС после повторного курса практически не отличалось от результатов I курса лечения. Остаточный имунокоррегирующий эффект димефосфона через 3 мес после повторного курса практически по всем исследуемым параметрам, за исключением количества С08+-Т-лимфоцитов и ИРИ, был аналогичным остаточному эффекту комплексной терапии с включением димефосфона.

Таким образом, сравнение результатов лечения больных ХРБС по схеме традиционной терапии и с применением ксимедона и димефосфона выявило положительное влияние коррекции иммунных нарушений на самочувствие больных, динамику ЭКГ, данных клинических и биохимических исследований. Это позволяет улучшить результаты лечения больных и сократить сроки их пребывания в стационаре в среднем на I неделю.

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической ревматической болезнью сердца наблюдается значительное нарушение состояния иммунитета: снижение

количества СБЗ+-, СБ4+- и СВ8+-Т-лимфоцитов, снижение активности супрессорных лимфоцитов, бластообразующей способности лимфоцитов, изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов, бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов.

2. Лечение больных хронической ревматической болезнью сердца препаратами, входящими в схему традиционной терапии, приводит к усугублению имеющегося при ХРБС иммунного дисбаланса. В комплексной терапии больных ХРБС необходимо применение препаратов, обладающих и иммунокоррегирующим действием.

3. Ксимедон при включении его в схему лечения больных хронической ревматической болезнью сердца ускоряет появление положительной динамики клинико-биохимических показателей воспалительной активности, ЭКГ и субъективных симптомов заболевания, оказывает нормализующее влияние на показатели Т-клеточного иммунитета, бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте, уровни сывороточных иммуноглобулинов.

4. Иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся после проведения комплексной терапии с включением ксимедона, у больных хронической ревматической болезнью сердца сохраняется и через 6 мес после курса лечения.

5. Влияние ксимедона на некоторые показатели состояния иммунитета у больных ХРБС после повторного курса (через 6 мес) было несколько более выраженным, чем после I курса. Остаточный эффект ксимедона через 6 мес после повторного курса практически по всем исследуемым параметрам, за исключением ИРИ, был несколько выше остаточного эффекта комплексной терапии с включением ксимедона.

7. При включении димефосфона в схему лечения больных хронической ревматической болезнью сердца наблюдалось более раннее появление положительной динамики клинико-биохимических показателей воспалительной активности, ЭКГ и субъективных симптомов заболевания,

нормализующее влияние на показатели Т-клеточного иммунитета, бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте, уровни сывороточных иммуноглобулинов.

8. -Иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся у больных хронической болезнью сердца после комплексной терапии с включением димефосфона, сохраняется через 3 мес после курса лечения и практически прекращается через 6 мес.

9. Влияние димефосфона на показатели состояния иммунитета у больных ХРБС после повторного курса (через 3 мес) практически не отличалось от результатов I курса лечения. Остаточный кмунокоррегирующий эффект димефосфона через 3 мес после повторного курса практически по всієм исследуемым параметрам, за исключением количества С08+-Т-лимфоЦитов и ИРИ, был аналогичным остаточному эффекту комплексной терапии с включением димефосфона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных хронической ревматической болезнью сердца необходимо учитывать наличие выраженных нарушений в иммунной системе, играющих важную роль в патогенезе заболевания.

2. В схему традиционной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца рекомендуется включать новые отечественные препараты, обладающие иммунокоррегирующей активностью - ксимедон и димефосфон.

3. Для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта у больных хронической ревматической болезнью сердца целесообразно проведение повторных курсов лечения ксимедоном (1 раз в полгода) и димефосфоном (1 раз в 3 мес).

4. Остаточный иммунокоррегирующий эффект ксимедона после повторного курса через полгода превышает остаточный эффект I курса

лечения. Остаточный иммунокоррегиругащий эффект димефосфона после повторного курса через 3 мес аналогичен остаточному эффекту I курса лечения.

Таблица 1. Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов в тестах РБТЛ с ФГА (индекс стимуляции ИСт) КонА индуцированной супрессии (индекс супрессии ИСу) при лечении больных ХРБС по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона(Ш группа)

Показатель Срок (недели) Здоровые I группа II группа III группа

Индекс Исходи. 85,30 ±6,10 23,60 ±4,80- 27,30 ±4,70* 25,50 + 3,48*

Стимуляции ИСт 1

I 21,70 + 3,60* 47,80 ±2,80*" 45,66 ±3,72***

II 26,40 + 7,10' 58,50 ±5,30*** 54,38 ±4,54*"

III 22,20 + 6,10* 66,80 ± 5,50* ** 62,29 ±3,84* ** !

Индекс Исходи. 38,42 ± 3,05 15,76+ 1,72* 16,91 ± 1,30* 16,09 ±1,18*

Супрессии 1 14,82 ±1,13* 25,73 ± 1,60*** 23,38 ± 1,42*** ;

ИСу II 14,64 ± 1,46* 28,69 ± 2,01* ** 26,44 ± 1,86***

III 13,26 ±0,93* 31,64 + 2,49** 30,02 ±2,16**

* - достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** - достоверное отличие от I группы (р<0,05)

Таблица 2 Динамика показателей НСТ-теста у больных ХРБС на фоне комплексной терапии по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) й димефосфона (III группа)

Показатель Срок(недели) Здоровые I группа II группа III группа

Исходи. 15,92+2,00* 15,65+1,52* 15,84+1,35*

сНСТ-тест,% I 11,34+1,09 15,66+1,74* 15,28+1,43* 15,59+1,63*

II 14,98+1,86* 13,76+1,36 14,36+1,56

III 13,84+2,34 12,18+1,81 13,44+2,23

Исходи. 47,36+1,98* 47,22+1,96* 47,96+1,58*

иНСТ-тест,% I 69,41+2,48 51,48+2,09* 53,84+1,49* 52,38+1,32*

II 59,06+2,32* 62,43+1,88* 59,12+1,47*

III 59,78+2,64* 65,26+2,06** 60,40+2,18

Исходи. 31,44+3,72* 31,57+2,49* 32,12+2,24*

КАН I 58,07+2,43 35,82+2,56* 38,56+1,84* 36,79+1,46*

II 44,08+1,65* 48,67+1,43* 44,76+1,74*

III 45,94+2,79* 53,08+1,54 46,96+1,38

Исходи. 2,97+0,91* 3,02+0,86* 3,03+0,98*

ИС I 6,12+0,74 3,28+0,84* 3,52+0,74* 3,36+0,87*

II 3,94+1,08* 4,54+1,12* 4,12+1,24*

III 4,31 ±0,96* 5,36+1,48 4,49+1,62

* - достоверное отличие от здоровых(р<0,05) **-достоверное отличие от I группы(р<0.05)

Таблица 3. Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций на отдаленных сроках у больных ХРБС после I курса лечения (ТТ+ксимедон) и повторного курса ксимедона.

Показатель Срок Здоровые I группа (ТТ) II группа (ТТ+ксимедон)

СОЗ+ -Т-лимфоциты, х109/л Исходн.(после курса лечения) 1,30 + 0,02 0,72 + 0,02 1,10 + 0,03*"

6 мес 0,82 + 0,04' 0,88 + 0,02"'

После повторного курса ксимедона - 1,16 ±0,02*"

12 мес 0,78 + 0,05' 0,94 ±0,03"'

С04+-Т-лимфоциты, х109/л Исходн.(после курса лечения) 0,90 і 0,02 0,59 + 0,03' 0,84 + 0,02"

6 мес 0,61 + 0,02' 0,70 + 0,03"'

После повторного курса ксимедона - 0,88 + 0,04"*

12 мес 0,63 + 0,02' 0,76 + 0,03*"

С08+ -Т-лимфоциты, х109/л Исходн.(после курса лечения) 0,45+0,02 0,16 + 0,01* 0,28 + 0,01*"

6 мес 0,18 + 0,02* 0,22 + 0,01*

После повторного курса ксимедона - 0,30 + 0,02'

12 мес 0,17 + 0,02* 0,24 + 0,01*

ИРИ (СЕ)4+/С08+) Исходн.(после курса лечения) 2,00 + 0,19 3,69 + 0,16* 3,00 + 0,21"'

6 мес 3,39 + 0,12" 3,18 ±0,1 Г

После повторного курса ксимедона - 2,93 ±0,14'

12 мес 3,70 ±0,12' 3,16±0,16"

* - достоверное отличие от здоровых (Р<0,05), ** - достоверное отличие от I группы (Р<0,05)

Таблица 4. Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов в тестах РБТЛ с ФГА и КонА индуцированной супрессии на отдаленных сроках у больных ХРБС после I курса лечения (ТТ+ксимедон) и повторного курса ксимедона.

Показатель Срок Здоровые I группа ОТ) II группа (ТТ+ксимедон)

Индекс стимуляции ИСт Исходн.(после курса лечения) 85,30 + 6,10 22,46+4,12' 64,42 ±5,66"'

6 мес 25,03 + 5,27' 42,76 ±4,91"'

После повторного курса ксимедона - 72,17 ±4,26"'

12 мес 24,48 + 2,84' 48,38 ±3,98"'

Индекс супрессии ИСу Исходн.(после курса лечения) 38,42 + 3,05 13,19 + 0,89' 30,41+2,18"

6 мес 14,48 ±1,52' 21,32 ±1,72"'

После повторного курса ксимедона - 34,18+ 1,48'"

12 мес 14,65 ± 1,36' 24,83 + 1,67'"

* - достоверное отличие от здоровых (Р<0,05),

** - достоверное отличие от I группы (Р<0,05).

Таблица 5. Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов А, М, в у больных ХРБС после I курса лечения (ТТ+ксимедон) и повторного курса ксимедона.

Показатель Срок(мес) Здоровые I группа (ТТ) П группа (ТТ+ксимедон)

г/л Исходн.(после курса лечения) 2,69 + 0,06 3,01 + 0,08' 2,76 + 0,09"

Через 6 мес 3,32 + 0,09' 2,98 ± 0,08'

После повторного курса ксимедона - 2,72 + 0,10

Через 12 мес 3,27 + 0,08' 2,89 ±0,05"*

г/л Исходн.(после курса лечения) 1,14 ±0,02 1,70 ±0,08' 1,32 ±0,11"*

Через 6 мес 1,82 + 0,09* 1,58 ±0,08*"

После повторного курса ксимедона - 1,26 ±0,07

Через 12 мес 1,83 + 0,09' 1,49 ±0,06"*

до, г/л Исходн.(после курса лечения) 13,49 + 0,15 11,18 + 0,12* 13,54 ±0,19"

Через 6 мес 12,32 ±0,15* 12,66 ±0,17"

После повторного курса ксимедона - 13,70 ±0,16

Через 12 мес 12,27 + 0,15' 12,98 ±0,17***

* - достоверное отличие от здоровых (Р<0,05), ** - достоверное отличие от I группы. (Р<0,05)

Таблица 6. Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций на отдаленных сроках у больных ХРБС после I курса лечения (ТТ+димефосфон) и повторного курса димефосфона.

Показатель Срок Здоровые I группа (ТТ) III группа (ТТ+димефосфон)

Исходн.(после курса лечения) 0,72 ± 0,02 1,03 ±0,02"*

СБЗ+- 3 мес 1,30 ±0,02 0,76 ± 0,03' 0,90 ±0,03*"

Т-лимфоциты, После повторного курса димефосфона 1,06 ±0,01*

х109/л б мес 0,78 ± 0,05" 0,94 + 0,03***

Исхода.(после курса лечения) 0,59 ± 0,03" 0,81 ±0,03"

СМ+- 3 мес 0,90 ± 0,02 0,61 ±0,02* ■ 0,72 ±0,02***

Т-лимфоциты, После повторного курса димефосфона - 0,83 + 0,03"

х109/л б мес 0,63 ± 0,02" 0,74 ±0,0 Г"

Исходн.(после курса лечения) 0,16 х 0,01* 0,27 + 0,01"*

СШ+- 3 мес 0,45 ± 0,02 0,18 г 0,02* 0,23 ±0,01' *"

Т-лимфоциты, После повторного курса димефосфона - 0,28 ±0,03*

х109/л 6 мес 0,17 + 0,02* 0,22 ±0,01*

Исходн.(после курса лечения) 3,69 ±0,16* 3,00 ±0,19""

ИРИ (СБ4+/СВ8+) 3 мес 2,00 ±0,19 3,39 ±0,12* 3,13 ±0,11"

После повторного курса димефосфона - 2,96 ±0,16"

6 мес 3,70 ±0,12* 3,36 ±0,12"

* - достоверное отличие от здоровых (Р<0,05), ** - достоверное отличие от I группы (Р<0,05)

Таблица 7. Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов в тестах РБТЛ с ФГА и КонА индуцированной супрессии на отдаленных сроках у больных ХРБС после I курса лечения (ТТ+димефосфон) и

повторного курса димефосфона.

Показатель Срок Здоровые I группа (ТТ) III группа (ТТ+димефосфон)

Индекс Исходн.(после курса лечения) 22,46 + 4,12* 61,89 ±4,28*"

стимуляции ИСт 3 мес 85,30 + 6,10 25,03 + 5,27* 43,71 +5,32*"

После повторного курса димефосфона - 66,24 ±3,76*"

6 мес 24,48+2,84* 45,64 ±3,45*"

Индекс супрессии Исходн.(после курса лечения) 13,19 + 0,89* 29,54 ±1,94"*

3 мес 38,42 ± 3,05 14,48+ 1,52* 20,85 ±1,72"" .

ИСу После повторного курса димефосфона - 32,49 ±1,83***

6 мес 14,65 ±1,36* 22,41 ±1,49*"

* - достоверное отличие от здоровых (Р<0,05),

** - достоверное отличие от I группы (Р<0,05).

Таблица 8. Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов А, М, Є у больных ХРБС после I курса лечения (ТТ+ димефосфон) и после повторного курса димефосфона.

Показатель Срок(мес) Здоровые I группа (ТТ) III группа (ТТ+димефосфоп)

г/л Исходи.(после курса лечения) 2,69 ± 0,06 3,01 +0,08* 2,73 + 0,06'*

Через 3 мес 3,19 + 0,11' 3,04 + 0,08'

После повторного курса димефосфона - 2,71 ±0,07

Через 6 мес 3,32 + 0,09* 2,96 ±0,06"'

^м, г/л Исходи.(после курса лечения) 1,14 + 0,02 1,70 + 0,08* 1,40 + 0,10*"

Через 3 мес 1,79 + 0,11* 1,64 ±0,08***

После повторного курса димефосфона - 1,35 ±0,05*

Через 6 мес 1,82 + 0,09* I 1,60 + 0,08***

ІЄС, г/л Исходи.(после курса лечения) 13,49 ±0,15 11,18 + 0,12* 13,46 ±0,13"

Через 3 мес 11,69 ±0,18* 13,07 ±0,1 Г

После повторного курса димефосфона - 13,56 ±0,14

Через 6 мес 12,32 ±0,15* 12,92+0,17"*

* - достоверное отличие от здоровых (Р<0,05), ** - достоверное отличие от I группы (Р<0,05)

3 6

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Газизов P.M. Влияние комплексной терапии с включением иммунокоррегирующих средств на показатели иммунитета у больных ревматическими пороками сердца и бактериальным эндокардитом пожилого возраста / Р.М.Газизов // Материалы Международной конференции по вопросам медицинского и социального обслуживания лиц пожилого и старческого возраста / Ульяновск, 1997.-С. 105-106.

2. Богоявленский В.Ф. Опыт комплексной терапии ХСН, резистентной к сердечным гликозидам /В.Ф. Богоявленский, P.M. Газизов, О.Б. Ибрагимов // Материалы Международной научной конференции «Хроническая сердечная недостаточность»: Тез. докл. / Оренбург, 1998.-С. 31-32.

3. Газизов P.M. Показатели иммунитета у больных ревматическими пороками сердца и бактериальным эндокардитом пожилого возраста на фоне комплексной терапии с включением иммунокоррегирующих средств / Р.М.Газизов // Материалы Республиканской научно-практической конференции по вопросам гериатрии / Казань, 1998. - С. 42-43.

4. Газизов P.M. Динамика показателей иммунитета у больных ревматическими пороками сердца и бактериальным эндокардитом пожилого возраста на фоне терапии с включением иммунокоррегирующих средств / P.M. Газизов // Материалы 111 Международной научной конференции «Проблемы здоровья семьи-2000» / Пермь-Хургада(Египет), 1999. - С. 77-78.

5. Газизов P.M. Влияние иммунокоррегирующих средств на динамику показателей иммунитета у больных ревматизмом и бактериальным эндокардитом / P.M. Газизов // Материалы научно-практической конференции молодых ученых КГМА / Казань, 1999 (продолжение), - С. 15-16.

6. Газизов P.M. Влияние комплексной терапии с включением иммунокоррегирующих лекарственных средств и санаторно-курортного лечения на показатели иммунитета у больных ревматическими пороками сердца подросткового возраста / P.M. Газизов // Санаторно-курортное лечение и отдых в Анапе. - 1999. - №3. - С. 59.

7. Газизов P.M. Влияние иммунокоррегирующих средств на динамику показателей иммунитета у больных врожденными и приобретенными пороками сердца и бактериальным эндокардитом / P.M. Газизов, Ю.В. Синякова, JI.P. Газизова // Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы медицинской науки и практики» / Казань, 2000. -С. 101-102.

8. «Газизов P.M. Влияние санаторно-курортного лечения с включением

метода эндоэкологической реабилитации на показатели иммунитета у больных ревматизмом / P.M. Газизов, B.C. Севрюкова, В.А. Медведев, Ю.В. Синякова // Санаторно-курортное лечение и отдых в Анапе. - 2000. - №4.-С. 26-27.

-9. Газизов Р,М. 8л$шие лекарственной терапии и метода эндоэкологической реабилитации на показатели иммунитета у больных ревматизмом /P.M. Газизов, Ю.В. Синякова, J1.P. Газизова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых КГМА / Казань, 2001.-С. 36-37.

10. Газизов P.M. Иммунологическая реабилитация больных ревматизмом под влиянием лекарственного и санаторно-курортного лечения / Р.М. Газизов, B.C. Севрюкова, В.А. Медведев, Ю.В. Синякова, JI.P. Газизова // Материалы Международной междисциплинарной научно-практической конференции «Диагностика, лечение и реабилитация пострадавших в чрезвычайных ситуациях» / Казань, 2001. - С. 108-109.

11. Газизов P.M. Сравнительное изучение влияния лекарственного и санаторно-курортного лечения на показатели иммунитета у больных ревматическими пороками сердца / P.M. Газизов, B.C. Севрюкова, В.А.

Медведев, Ю.В. Синякова, JI.P. Газизова // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность диагностики и лечения» / М., 2001. - С.86.

12. Газизов P.M. Влияние ксимедона на показатели иммунитета и активность сывороточных ферментов у больных ревматизмом / P.M. Газизов, Ю.В. Синякова, J1.P. Газизова // Материалы IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» / М., 2002. - С. 93.

13. Газизов P.M. Влияние димефосфона на показатели иммунитета, уровень глютатиона и сульфгидрильных белков сыворотки крови у больных ревматизмом / P.M. Газизов, Ю.В. Синякова, Л.Р. Газизова // Материалы IX Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство»: Тез докл. / М., 2002. - С. 94.

14. Газизов P.M. Влияние ксимедона на показатели иммунитета и активность сывороточных ферментов у больных ревматизмом пожилого возраста / P.M. Газизов, H.A. Климова, А.К. Розенцвейг, Л.Р. Газизова // Клиническая геронтология. - 2002. - Т. 8. - № 5. - С. 54-55.

15. Газизов P.M. Иммунологическая реабилитация больных ревматическими пороками сердца под влиянием лекарственного и санаторно-курортного лечения /P.M. Газизов // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Роль природных факторов в реабилитации больных с заболеваниями внутренних органов» / Казань, «Медицина», 2003.-С. 14-16.

16: Газизов P.M. Влияние различных методов иммунологической реабилитации на показатели иммунитета, активность сывороточных энзимов и уровень тиоловых соединений у больных ревматическими пороками сердца / P.M. Газизов // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы курортологии» / Казань, «Медицина», 2003. - С. 12-14.

17. Газизов P.M. Изучение действия иммунокоррегирующих лекарственных средств на показатели иммунитета, активность сывороточных энзимов и уровень тиоловых соединений у больных ревматическими пороками сердца пожилого возраста / P.M. Газизов, Ю.В. Синякова, J1.P. Газизова // Клиническая геронтология. -2003. -Т. 9. - №9. - С. 161.

18. Газизов P.M. Изучение действия иммунокоррегирующих лекарственных средств на показатели иммунитета, активность сывороточных энзимов и уровень тиоловых соединений у больных ревматическими пороками сердца / Газизов P.M., Синякова Ю.В., Газизова Л.Р. // Материалы 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов», М., 2004, С. 22-23

19. Газизов P.M. Динамика показателей иммунитета и уровня тиоловых соединений у пожилых больных с ревматической болезнью сердца на фоне терапии с включением иммунокорригирующих средств / P.M. Газизов // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2006. -№ 2-3. - С. 46.

20. Газизов P.M. Хроническая сердечная недостаточность // Неотложная помощь в практике семейного врача. Библиотека врача общей практики: руководство / Под ред. М.К.Михайлова и В.Ф. Богоявленского // Казань: Медлитература, 2008, Глава 4. - С. 63-82.

21. Газизов P.M. Особенности лечения хронической сердечной недостаточности у больных хронической ревматической болезнью сердца // Неотложные состояния в общеврачебной практике. Часть I: Учебное пособие для врачей общей практики / Е.А.Ацель, В.Ф.Богоявленский, Р.М.Газизов и др. // Казань: Издательский дом «Медок», 2008 - С. 47- 56.

22. Газизов P.M. Возможности фитокоррекции нарушений иммунитета // Применение лекарственных растений в терапевтической практике: Монография. / Богоявленский В.Ф., Газизов P.M., Шигабутдинова Ф.Г. // Казань: Медлитература, 2009, Глава III - С. 24-55.

23. Газизов P.M. Динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением ксимедона / Газизов P.M., Газгоова JI.P., Садыкова А.К., Ильина Г.М. // Материалы Научно-практической конференции молодых ученых КГМА - Казань: ИП Утемишевой Г.А. -2009.- С. 202-203.

24. Газизов P.M. Динамика параметров иммунной системы у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса лечения ксимедоном / Газизов P.M., Богоявленский В.Ф., Садыкова А.К. // Материалы XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2010. - С. 71.

25. Газизов P.M. Динамика показателей иммунитета у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса димефосфона . // Газизов P.M., Цибулькин А.П., Газизова JI.P. // Материалы XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2010. -С. 71-72.

26. Газизов P.M. Оценка эффективности комплексной терапии с включением иммуномодуляторов и озонированных растворов кристаллоидов у больных хронической ревматической болезнью сердца. / Газизов P.M., Ацель Е.А., Цибулькин А.П., Газизова JI.P., Садыкова А.К. // Материалы Всероссиского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010», Москва, 2010 - С. 41-42.

27. Газизов P.M. Оценка эффективности комплексного лечения с включением ксимедона, димефосфона и настоя лекарственных растений, обладающих иммуномодулирующим действием, у больных хронической ревматической болезнью сердца. / Газизов P.M., Богоявленский В.Ф., Газизова JI.P., Ильина Г.М., Климова H.A. // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010». - Москва, 2010. - С.42.

28. Газизов P.M. Сравнительная оценка эффективности различных методов иммунокоррекции при хронической ревматической болезни сердца / Газизов P.M., Богоявленский В.Ф., Цибулькин А.П., Садыкова А.К. // Вестник современной клинической Медицины - 2010. - Том 3.- С. 4041.

29. Газизов P.M. Эффективность применения медикаментозных и немедикаментозных методов иммунореабилитации у больных хронической ревматической болезнью сердца пожилого возраста / Газизов P.M., Ацель Е.А., Газизова JI.P., Садыкова А.К. // Вестник современной клинической медицины - 2010 - ТомЗ. - С. 17-18.

30. Газизов P.M. Сравнительная оценка эффективности комплексной терапии с включением лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью ксимедона на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца пожилого возраста / Газизов P.M., Богоявленский В.Ф., Цибулькин А.П. // Вестник современной клинической медицины-2010. - ТомЗ, - С. 54-58.

31. Газизов Р.М, Изучение эффективности медикаментозных и немедикаментозных методов иммунореабилитации при хронической ревматической болезни сердца / Газизов P.M., Ацель Е.А., Богоявленский В.Ф. // Сборник трудов КГМА «Инновационные аспекты в научной, образовательной и практической медицине». - Казань. - 2010.- С. 31-37.

32. Газизов P.M. Влияние комплексной терапии с включением иммуномодуляторов и озонированных растворов кристаллоидов на иммунный статус больных хронической ревматической болезнью сердца //Гемореологические нарушения и методы их коррекции при заболеваниях сердца: монография / Ацель Е.А., Газизов P.M., Белопухов В.М. // Казань: изд-во «Бриг», 2010. - С. 159-170.

33. Газизов P.M. Изучение отдаленных результатов применения лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью ксимедона в комплексном лечении больных хронической

ревматической болезнью сердца / Газизов P.M., Ильина Г.М., Нургатина Э.Р., Садыкова А.К. // Клиническая фармакология и терапия,2010, том 19, № 6, С. 116-117.

34. Газизов P.M. Оценка эффективности комплексного лечения с включением лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью днмефосфона у больных хронической ревматической болезнью сердца. / Газизов P.M., Цибулькин А.П., Газизова Л.Р // Клиническая фармакология и терапия - 2010. - Том 19, № 6. - С. 117118.

35. Газизов P.M. Иммунная система у больных хронической ревматической болезнью сердца при стандартной терапии с одновременным назначением ксимедона. / Газизов P.M. // Казанский медицинский журнал - 2010. - Том XCI, № 6. - С. 740-744.

36. Газизов P.M. Динамика параметров иммунной системы у больных хронической ревматической болезнью сердца при стандартной терапии с дополнительным применением днмефосфона. / Газизов P.M. // Казанский медицинский журнал - 2010. - том XCI, № 6. -С.745-749.

37. Газизов P.M. Изучение остаточного иммунокоррегирующего эффекта ксимедона на отдаленных сроках при хронической ревматической болезни сердца / Газизов P.M., Нургатина Э.Р., Садыкова А.К. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2010. - №9(6). - С. 7576.

38. Газизов P.M. Отдаленные результаты применения днмефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца /Газизов P.M. Ацель Е.А., Крохина Е.Ю., Садыкова А.К. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика-2010,- №9(6). - С. 76

39. Ацель Е.А. Отдаленные результаты применения лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью ксимедона в комплексном лечении больных хронической ревматической

болезнью сердца пожилого возраста. / Ацсль Е.А., Газизов P.M., Цибулькин А.П // Профилактическая и клиническая медицина -2010, специальный выпуск.. - С. 27-31.

40. Газизов P.M. Изучение эффективности лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью ксимедона у больных хронической ревматической болезнью сердца пожилого возраста. / Газизов P.M., Богоявленский В.Ф., Цибулькин А.П. // Профилактическая и клиническая медицина - 2010, специальный выпуск. - С. 60-65.

41. Газизов P.M. Изучение эффективности медикаментозных и немедикаментозных методов иммунокоррекции при хронической ревматической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте / Газизов P.M., Цибулькин А.П., Газизова Л.Р. // Российский семейный врач - 2010.- Том 14, №3.- С.21-22.

42. Газизов P.M. Основы лекарственной терапии в пожилом и старческом возрасте / Газизов P.M. // Практическая медицина - 2010, №2(41)- С 11-14.

43. Газизов P.M. Эффективность различных методов иммунореабилитацин у больных с хронической ревматической болезнью сердца пожилого возраста / Газизов P.M., Цибулькин А.П., Розенцвейг А.К., Шавалиев Р.Ф. // Клиническая геронтология - 2010. - Том 16, № 9-10. - С. 18-19.

44. Газизов P.M. Изучение остаточного иммунокоррегирующего эффекта лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью ксимедона на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца пожилого возраста / Газизов P.M., Цибулькин А.П., Климова Н.А. // Клиническая геронтология - 2010 - Том 16, № 9-10 - С. 18.

45. Ацель Е.А: Возможности медикаментозной и немедикаментозной иммунокоррекции при хронической ревматической болезни сердца /

Ацель Е.А., Газизов P.M., Газизова P.M. // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими ВУЗами. - Воронеж - 2011. - С. 2427.

46. Газизов ;Р.М. Применение различных методов иммунореабилитации при хронической ревматической болезни сердца / Газизов P.M., Аухадеев Э.И., Ацель Е.А., Газизова P.M. // Материалы Международн. межотраслевой конференции «Современная эколого-антропологическая методология изучения и решения проблем здоровья населения» - Казань. - 2011. - С.187-192.

47. Газизов P.M. Эффективность медикаментозных и немедикаментозных методов иммунокоррекции при хронической ревматической болезни сердца / Газизов РМ., Ацель Е.А., Климова H.A., Садыкова А.К., Нургатина Э.Р. // Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - М. - 2011. - С.37.

48. Газизов P.M. Результаты применения ксимедона, димефосфона и лекарственных растений, обладающих иммуномодулирующим действием, при хронической ревматической болезни сердца / Газизов P.M., Бейлина Н.И., Ильина Г.М., Сайфутдинова Т.В. // Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - М. - 2011. -С. 37-38.

49. Газизов P.M. Сравнительная оценка эффективности лекарственных средств с иммуномодулирующей активностью ксимедона и димефосфона при хронической ревматической болезни сердца /Газизов P.M., Ацель Е.А., Бейлина Н.И., Газизова JI.P. // Материалы II Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» - Казань - 2011. -С.5-8.

50. Газизов P.M. Отдаленные результаты применения лекарственного средства с иммуномодулирующей активностью ксимедона при

хронической ревматической болезни сердца /Газизов P.M., Ацель Е.А., Бейлина Н.И., Газизова Л.Р. // Материалы II Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» - Казань — 2011. - С.8-9.

51. Газизов P.M. Возможности применения лекарственных средств, обладающих иммуномодулирующим действием (Ксимедона и Димефосфона) при хронической ревматической болезни сердца /Газизов P.M. // Практическая медицина - 2011. - № 4 (52). - С. 120123.

52. Газизов P.M. Влияние антиагрегантной терапии на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояние иммунитета при сердечной недостаточности у больных хронической ревматической болезнью сердца / Газизов P.M., Ацель Е.А. // Практическая медицина - 2011. - № 4 (52). - С. 240-244.

53. Газизов P.M. Отдаленные результаты применения ксимедона при хронической ревматической болезни сердца в пожилом возрасте /Газизов P.M., Ацель Е.А., Климова H.A., Садыкова А.К., Крохина Е.Ю. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011. - № 10 (6). - С. 63.

54. Газизов P.M. Результаты применения различных методов иммунореабилитации при хронической ревматической болезни сердца в пожилом возрасте /Газизов P.M., Ацель Е.А., Климова H.A., Волчкова Н.С., Сайфутдинова Т.В.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2011. - № 10 (6). - С. 63-64.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

иАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИРИ Иммунорегуляторный индекс

ИСу Индекс супрессии

ИСт, ИС Индекс стимуляции

КАН Коэффициент функциональной активности нейтрофилов

НПВП Нестероидные противовоспалительные препараты

НСТ Нитросиний тетразолий

ОРЛ Острая ревматическая лихорадка

РБТЛ Реакция бласттрансформации лимфоцитов

РТ Республика Татарстан

ТТ Традиционная терапия

ФГА Фитогемагглютинин

ХРБС Хроническая ревматическая болезнь сердца

Подписано печать 23.11.2011 Заказ № 01 /02 Форма 60x84 1/16 Усл. печ. ед. 2 Бумага офсетная. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «ТАЙП» 420012, г. Казань, ул. Бутлерова , 30а

Актуальность проблемы.

Несмотря на существенные успехи, достигнутые в XX веке в лечении и профилактике острой ревматической лихорадки, в последние годы стало очевидно, что данная проблема далека от своего разрешения и сохраняет актуальность в наши дни (Насонова В.А., Кузьмина H.H., 2001; Ермолина JI.M., 2004; Воронина Е.П., 2007; Белов Б.С., Насонова В.А., Кузьмина H.H., 2008; Чандирли С.А., 2008; Калягин А.Н., 2008; Бушманова Г.М., Непомнящих J1.M., 2010; Ермолина JIM., Стрюк Р.И., 2010; Кузьмина H.H., Медынцева Л.Г., Мовсисян Г.Р., 2010; Алиханова К.А., Жакипбекова В.А., Кулмагамбетов и соавт, 2011; Хачиров Дж.Г., Гусейнова А.З., Атаев М.Г. и соавт., 2011; Kaplan E.L., 2005; Edwards М.М., Gara Т.О., Lilly L.S., 2007; lung В., 2007; Marijon E., Ou Ph., Celermajer D.S. et al., 2007; Bryant P.A., Robins-Browne R., Carapetis J.R. et. al., 2009; Karthikeyan G., Mayosi B.M., 2009; Madden S., Kelly L., 2009; Marijon E., Celermajer D.S., Tafflet M. et al., 2009; Meador R.J., Rüssel I.J., 2009; Wessels M.R., 2011). В мире около 15,6 млн человек страдают ревматической болезнью сердца, ежегодно регистрируется 470 тыс. случаев OPJI и 233 тыс. смертей, обусловленных OPJI или хронической ревматической болезнью сердца (Carapetis J.R., 2007). На фоне снижения заболеваемости OPJI в Российской Федерации и Республике Татарстан отмечена тенденция к росту заболеваемости ХРБС у взрослых (Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф., Насонова В.А., 2005; Аксенова A.B., Брико Н.И., Абельдеев Д.В. и соавт., 2006; Фаррахов А.З., Гильманов A.A., Шерпутовский В.Г. и соавт., 2009). В 2008 г. в РФ было зарегистрировано 15144 больных ХРБС, из них с ревматическими пороками клапанов - 10295. В Республике Татарстан в 2008 г. зарегистрировано 4086 больных ХРБС, из них с ревматическими пороками сердца - 2882 (Фаррахов А.З., Гильманов A.A., Шерпутовский В.Г. и соавт., 2009). По мнению Шостак H.A., Поскребышевой A.C., Копытовой A.A. (2005) незначительное снижение числа больных с РПС в первые годы XXI века может быть связано с естественной убылью пожилых пациентов. Величина первичного выхода на инвалидность больных ХРБС в РФ остается неизменной, при этом налицо признаки старения больных ХРБС, впервые признанных инвалидами (Мазуров В.И., Яковлев В.А., Яковлев В.В., 2005; Ненашева Т.М., 2006; Эрдес Ш.Ф., Фоломеева О.М., 2007; Зборовская И.А., 2011; Хачиров Дж., Гусенова А.З., Атаев М.Г. и соавт., 2011).

Лечение больных ХРБС представляет очень сложную задачу, что объясняется глубокими морфологическими изменениями в сердце, наличием пороков сердца, значительным истощением резервов адаптации и развитием хронической сердечной недостаточности. Современная стратегия профилактики и лечения OPJI и ХРБС сформулирована в работах отечественных и зарубежных исследователей (Насонова В.А., Насонов E.JL, Алекперов Р.Т. и соавт., 2003; Насонов E.JL, 2008; Насонов E.JL, Насонова В.А., 2008; Белов Б.С., Кузьмина H.H., 2009; Петров B.C., Якушкин С.С., Радченко E.H. и соавт., 2009; Ермолина JIM., Стрюк Р.И., 2010; Зборовская И.А., 2011; Петров B.C., Якушкин С.С., Иванова О.Г. и соавт., 2011; Ehrlich J.A., Demopoulos В.Р., Daniel K.R. Ir et al., 2002; Robertson K.A., Volmink J.A., Mayosi B.M. et al., 2005; Cilliers A.M., 2006; Cilliers A.M., Manyemba J., Saloojee H., 2009; Manyemba J., Mayosi B.M., 2009; Meador R.J., Rüssel I.J., 2009; Wessels M.R., 2011 ). Основной целью патогенетической терапии острой ревматической лихорадки и хронической ревматической болезни сердца является подавление активности ревматического процесса, предупреждение прогрессирования имеющихся пороков сердца (Насонов E.JL, 2008; Белов Б.С., Кузьмина H.H., 2009; Cilliers A., Manyemba J., Saloojee H., 2009; Madden Sh. Kelly L., 2009; Meador R.J., Rüssel I.J., 2009).

Обнаружение неблагоприятного действия на иммунную систему у основных лекарственных препаратов противоревматической терапии (Матулис А., Станкайтене Д., 1982; Кашкин К.П., Караев З.О., 1984; Соловьев Г.М., Петрова И.В., Ковалев C.B., 1987; Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П. и соавт., 1988; Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.,

1994; Никитин A.B., 1996; Хмелевская И.Г., Ковальчук JI.B., 2000; Лесков

B.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К. и соавт., 2005; Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б., 2008; Nelius D., Stobbe H., Faulhaber H.D. et al., 1982; Kaplan H.B., Edeison H.S., Korchak H.M. et al., 1984; Nickiin S., K. Mill К., 1987; Kopp E., Ghosh S., 1994; Rosenstein E., Kunicka J., Kramer N. et al., 1994) приводит к мысли о необходимости применения в комплексной схеме лечения хронической ревматической болезни сердца иммунокоррегирующих препаратов.

По литературным данным при лечении больных OPJI и ХРБС отмечается высокая эффективность препаратов, обладающих иммунокоррегирующим действием (Соловьев Г.М., Петрова И.В., Ковалев

C.B., 1987; Гриневич Ю.А.,1989; Передерин В.Г., Земсков A.M., Провоторов В.М. и соавт., 1989; Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B., 1999; Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов B.C. и соавт., 2001; Земсков A.M., Земсков В.М., Есауленко И.Э. и соавт., 2008). Иммунокоррегирующие средства до настоящего времени не включены в стандартные схемы лечения больных ХРБС, отсутствуют сведения о длительном применении иммунокоррегирующих препаратов при ХРБС, исследования их в сравнительном аспекте. Поэтому поиски и клинические исследования новых иммунокоррегирующих препаратов, сочетающих в себе высокую эффективность с низкой токсичностью, являются актуальной задачей медицины.

Областью поисков являются биологически активные препараты, обладающие репаративными и иммунокоррегирующими свойствами. Ксимедон и димефосфон - оригинальные отечественные лекарственные средства, синтезированные в институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН (Арбузов Б.А., Пудовик А.Н., 1950; Резник B.C., Пашкуров Н.Г., 1966). В химическом отношении ксимедон представляет собой 1 -ф-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин, димефосфон - диметиловый эфир 1,1-диметил-Зоксобутилфосфоновой кислоты. В экспериментальных и клинических исследованиях была показана высокая эффективность ксимедона в качестве стимулятора регенераторных процессов и иммунной системы (Измайлов С.Г., Абдулхаков P.A., Мавзютов JI.X., 1986; Нурмухамедова Э.Б., 1993; Поздеев O.K., 1993; Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г., Горбунов С.М., 1996; Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Терещенко В.Ю. и соавт., 1996; Слабнов Ю.Д, Черепнев Г.В., Цибулькин А.П. и соавт., 1997; Зинкевич О.Д., Кравченко И.Э., Фазылов В.Х. и соавт., 1998; Слабнов Ю.Д., 1998; Цибулькин А.П., Хасанова М.И., Цибулькина В.Н., 1998; Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., Зинкевич О.Д. и соавт., 2004; Цибулькин А.П., Скороходкина О.В., Цибулькин H.A., 2005; Юсупова JI.A., Хафизьянова Р.Х., 2005; Якупов P.P., Доброквашин C.B., Поздеев O.K. и соавт, 2005; Погорельцев В.И., Гармонов С.Ю., Шитова Н.С., 2006; Ревин В.В., Юданов М.А., 2006; Кравченко И.Э., Клейменов Д.А., Фазылов В.Х. и соавт., 2009; Майчук Ю.Ф., Кузин В.Б., Кольчик О.В. и соавт., 2009). Противовоспалительный и иммуностимулирующий эффекты димефосфона показаны в эксперименте и в клинике при самых разнообразных патологических процессах (Гараев Р.С., Студенцова И.А., 1970; Царегородцев А.Д., 1983; Миннекаев Х.Х., 1984; Самерханова JI.4., 1987; Анчикова Л.И., 1988; Пикуза О.И., Заиконникова И.В., Студенцова И.А., 1989; Поздняк А.О., 1989; Фазылов В.Х., 1990; Хафизьянова Р.Х., 1991; Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., Зиганшин А.У., 1992; Зиганшина JI.E., Студенцова И.А., Зиганшин А.У. и соавт., 1992; Цибулькина В.Н., 1997; Сигитова О.Н., Максудова А.Н., Мясоутова JI.H., 1999; Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Студенцова И.А., 2005; Титаренко А.Ф., Мухина Р.Г., Валеева И.Х. и соавт., 2005; Орлов М.Д., Кашуба Э.А., Князева Е.Ф. и соавт., 2006; Островская В.Ф., 2008; Суровикина М.М., Ананьева E.H., Кац Ю.Д. и соавт, 2008; Дикова О.В., 2009; Златковская М.В., Гатин Ф.Ф., Юсупова JI.A. и соавт., 2009; Валеева И.Х., Титаренко А.Ф, Хазиахметова В.Н. и соавт., 2010; Низамутдинова Э.Р., Анчикова Л.И., Славин Л.Е. и соавт., 2010).

Учитывая вышеизложенное, теоретический и практический интерес вызывает использование новых отечественных препаратов с иммунокоррегирующей активностью ксимедона и димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца.

Цель исследования: обоснование применения ксимедона и димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца в качестве средств с иммунокоррегирующей активностью.

Задачи исследования:

1) Изучить состояние иммунной системы у больных хронической ревматической болезнью сердца.

2) Оценить влияние традиционной комплексной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца на клинические показатели воспалительной активности, иммунологические показатели.

3) Оценить влияние включения ксимедона в комплексную терапию больных хронической ревматической болезнью сердца на клинические показатели воспалительной активности, иммунологические показатели.

4) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением ксимедона.

5) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса ксимедона.

6) Оценить влияние включения димефосфона в комплексную терапию больных хронической ревматической болезнью сердца на клинические показатели воспалительной активности, иммунологические показатели.

7) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапия с включением димефосфона.

8) Изучить динамику параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса димефосфона.

Научная новизна. Впервые обосновано применение ксимедона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца как препарата, вызывающего нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности. Впервые обосновано применение ксимедона в комплексном лечении больных ревматической болезнью сердца пожилого и старческого возраста как препарата, вызывающего нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением ксимедона. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса ксимедона.

Впервые обосновано применение димефосфона в комплексном лечении больных ревматической болезнью сердца как препарата, вызывающего нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца, получавших комплексную терапию с включением димефосфона. Впервые изучена динамика параметров иммунной системы на отдаленных сроках у больных хронической ревматической болезнью сердца после повторного курса димефосфона.

Практическая значимость. Установлено, что при лечении больных хронической ревматической болезнью сердца необходимо учитывать наличие выраженных нарушений в иммунной системе играющих важную роль в патогенезе заболевания. Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили расширить и углубить представления о механизмах коррекции иммунных нарушений у больных хронической ревматической болезнью сердца под действием ксимедона и димефосфона. В работе показана возможность применения ксимедона и димефосфона с целью коррекции нарушений иммунитета у больных хронической ревматической болезнью сердца в сочетании с традиционной медикаментозной терапией. Установлено, что иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся после проведения комплексной терапии с включением ксимедона и димефосфона, у больных хронической ревматической болезнью сердца сохраняется на отдаленных сроках после курса лечения. Выявлена возможность получения длительного поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта у больных хронической ревматической болезнью сердца при применении повторных курсов лечения ксимедоном и димефосфоном.

Апробация материалов исследования.

Материалы диссертации доложены и опубликованы в материалах Международной конференции по вопросам медицинского и социального обслуживания лиц пожилого и старческого возраста (Ульяновск, 1997), Республиканской научно-практической конференции по вопросам гериатрии (Казань, 1998), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Ульяновск, 2000), Межрегиональной научно-практической конференции «Роль природных факторов в реабилитации больных с заболеваниями внутренних органов» (Казань, 2003), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы курортологии» (Казань, 2003), Республиканской научно-практической конференции «Здоровье пожилого населения: медико-социальные, организационно-управленческие и клинические аспекты» (Набережные Челны, 2006), Всероссийской конференции с международным участием «Старение человека и качество жизни. Роль семейного врача» (Санкт-Петербург, 2010), Международной научно-практической конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), Всероссийской научнопрактической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 235-летию со дня рождения МЛ.Мудрова (Казань, 2011), межкафедральной конференции - совместном заседании кафедры терапии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры кардиологии и ангиологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры терапии и семейной медицины ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, опубликованы в материалах III Международной научной конференции (Пермь-Хургада, Египет) (1999), Национального конгресса кардиологов (2001), IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (2002), 6-го Российского научного форума «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (2004), XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (2010), Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010», XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2010), Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2010), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (Воронеж, 2011), Международной межотраслевой конференции «Современная эколого-антропологическая методология изучения и решения проблем здоровья населения» (Казань, 2011), XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (2011), II Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2011), Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2011).

Внедрение результатов исследования. Основные положения работы внедрены в практику работы терапевтического отделения НУЗ «Отделенческая больница ст. Казань ОАО «Российские железные дороги», МУЗ «Городская поликлиника №6» г. Казани, в учебный процесс кафедр терапии, терапии и семейной медицины и эндокринологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Публикации.

По теме диссертации опубликованы 54 печатные работы, в том числе 15 работ опубликованы в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ, в том числе 2 монографии, 1 руководство для врачей и 1 учебное пособие

Положения, выносимые на защиту.

1. Ксимедон является эффективным лекарственным средством в комплексной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца как препарат, вызывающий нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности.

2. Димефосфон является эффективным лекарственным средством в комплексной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца как препарат, вызывающий нормализацию показателей воспалительной активности, иммунной реактивности.

3. Для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта у больных хронической ревматической болезнью сердца целесообразно проведение повторных курсов лечения ксимедоном (1 раз в полгода) и димефосфоном (1 раз в 3 мес).

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической ревматической болезнью сердца наблюдается значительное нарушение состояния иммунитета.

2. Лечение больных хронической ревматической болезнью сердца препаратами, входящими в схему традиционной терапии, приводит к усугублению имеющегося при ХРБС иммунного дисбаланса. В комплексной терапии больных ХРБС необходимо применение препаратов, обладающих иммунокоррегирующим действием.

3. Ксимедон при включении его в схему лечения больных хронической ревматической болезнью сердца ускоряет появление положительной динамики клинико-биохимических показателей воспалительной активности, ЭКГ и субъективных симптомов заболевания, оказывает нормализующее влияние на показатели Т-клеточного иммунитета, бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте, уровни сывороточных иммуноглобулинов.

4. Иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся после проведения комплексной терапии с включением ксимедона, у больных хронической ревматической болезнью сердца сохраняется и через 6 мес после курса лечения. Для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта целесообразно проведение повторных курсов лечения ксимедоном 1 раз в полгода.

5. Влияние ксимедона на некоторые показатели состояния иммунитета у больных ХРБС после повторного курса было несколько более выраженным, чем после I курса. Остаточный эффект ксимедона через 6 мес после повторного курса практически по всем исследуемым параметрам, за исключением ИРИ, был несколько выше остаточного эффекта комплексной терапии с включением ксимедона .

7. Димефосфон при включении его в схему лечения больных хронической ревматической болезнью сердца ускоряет появление положительной динамики клинико-биохимических показателей воспалительной активности, ЭКГ и субъективных симптомов заболевания, оказывает нормализующее влияние на показатели Т-клеточного иммунитета, бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте, уровни сывороточных иммуноглобулинов.

8. Иммунокоррегирующий эффект, наблюдавшийся у больных хронической болезнью сердца после комплексной терапии с включением димефосфона, сохраняется через 3 мес после курса лечения и практически прекращается через 6 мес. Для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта целесообразно проведение повторных курсов лечения димефосфоном 1 раз в 3 мес.

9. Влияние димефосфона на показатели состояния иммунитета у больных ХРБС после повторного курса практически не отличалось от результатов I курса лечения. Остаточный имунокоррегирующий эффект димефосфона через 3 мес после повторного курса практически по всем исследуемым параметрам, за исключением количества С08+-Т-лимфоцитов и ИРИ, был аналогичным остаточному эффекту комплексной терапии с включением димефосфона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных хронической ревматической болезнью сердца необходимо учитывать наличие выраженных нарушений в иммунной системе, играющих важную роль в патогенезе заболевания.

2. В схему традиционной терапии больных хронической ревматической болезнью сердца рекомендуется включать новые отечественные препараты, обладающие иммунокоррегирующей активностью — ксимедон и димефосфон.

3. Для получения поддерживающего иммунокоррегирующего эффекта у больных хронической ревматической болезнью сердца целесообразно проведение повторных курсов лечения ксимедоном (1 раз в полгода) и димефосфоном (1 раз в 3 мес).

4. Остаточный иммунокоррегирующий эффект ксимедона после повторного курса через полгода превышает остаточный эффект I курса лечения. Остаточный иммунокоррегирующий эффект димефосфона после повторного курса через 3 мес аналогичен остаточному эффекту I курса лечения.