Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Пути медикаментозной коррекции морфофункциональных изменений поперечно-полосатой мускулатуры у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Рылова, Наталия Вадимовна :: 2005 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Толерантность к физическим нагрузкам при ХСН.
1.2. Морфология скелетных мышц при ХСН.
1.3 Периферическое кровообращение при ХСН.
1.4. Гормональные нарушения как причина снижения массы тела и физической активности больных с ХСН.
1.5. Методы коррекции сниженной толерантности к физическим нагрузкам при ХСН.
1.5.1. Немедикаментозные методы.
1.5.2. Медикаментозные методы.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. ЭхоКГ.
2.2.2. 6-минутный тест.
2.2.3. Биопсия икроножных мышц.
2.2.4. Морфологические и морфометрическике методы.
2.2.5. Статистические методы.
Глава 3. Показатели морфометрии биоптатов скелетных мышц и толерантность к физическим нагрузкам у больных с ХСН.
3.1.Показатели 6-минутного теста.
3.2. Морфометрия биоптатов.
3.2.1. Площадь коллагена в скелетных мышцах.
3.2.2. Расстояние от капилляра до мышечного волокна.
3.2.3. Взаимосвязь между толерантностью к физическим нагрузкам и показателями морфометрии биоптатов скелетных мышц.
Глава 4. Влияние полной блокады ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы на уровень коллагена в поперечно-полосатых мышцах и толерантность к физическим нагрузкам у больных с ХСН.
4.1. Дизайн исследования.
4.1.1. Клиническая характеристика больных.
4.1.2. Рандомизация.
4.2. Результаты 6-мин теста.
4.3. Морфометрия биоптатов поперечно-полосатых мышц.
4.3.1. Площадь коллагена.
4.3.2. Расстояние от капилляра до мышечного волокна.
Глава 5. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Рылова, Наталия Вадимовна, автореферат
Актуальность исследования
Несмотря на значительные успехи в борьбе с сердечнососудистыми заболеваниями, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет одну из самых актуальных проблем клинической кардиологии. Помимо широкого распространения ХСН, в Европейском сообществе частота встречаемости ХСН составляет 0,4-2% [166], заболевание характеризуют прогрессирующее ухудшение качества жизни, высокий уровень инвалидизации и смертности. В России, по данным национального эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН, среди всех больных, обращающихся в медицинские учреждения кардиологического и общетерапевтического профиля до 40% имеют признаки ХСН [6].
В настоящее время ХСН рассматривается как полиорганная патология. В патологический процесс вовлекаются не только сердце, но и другие органы и системы (например, почки, кишечник, кровеносные сосуды), в том числе и скелетная мускулатура.
До недавнего времени дисфункцию скелетных мышц у больных с ХСН связывали в основном с дисфункцией левого желудочка. Однако тесной корреляции между величиной максимального потребления кислорода, наиболее объективно отражающей функциональный резерв организма, и параметрами центральной гемодинамики у больных с ХСН выявлено не было [62, 111].
В последние годы все больше внимания уделяется изучению морфо-функционального состояния скелетных мышц при ХСН. Исследования последних лет показали, что в основе наблюдающихся практически у всех больных с ХСН жалоб на слабость, быструю утомляемость, снижение трудоспособности лежат нарушения структуры, кровоснабжения и метаболизма скелетных мышц [35, 105]. Так, было установлено не только изменение соотношения различных типов мышечных волокон в сторону увеличения количества волокон с анаэробным, менее эффективным, путем образования энергии, но и уменьшение объема мышечных волокон, обусловленное атрофическими процессами и апоптозом [52, 102, 157, 174]. Несомненно, что функциональная недостаточность скелетных мышц при ХСН связана и с нарушением их кровоснабжения. Причем большинство исследователей связывает гипоперфузию скелетной мускулатуры преимущественно с уменьшением капилляризации мышц и вазоконстрикцией [102]. В основе последней лежит нейро-эндокринная активация с избыточным образованием нейрогормонов, обладающих вазоконстрикторным эффектом [7].
Таким образом, несмотря на то, что значительным числом исследователей доказано развитие структурно-функциональной перестройки скелетной мускулатуры при ХСН, остается много нерешенных вопросов. Так, помимо отсутствия достаточно четкого представления о характере и выраженности изменений, происходящих в мышечных волокнах при ХСН, нет окончательного ответа на вопрос о механизмах гипоперфузии мышечных волокон.
Вместе с тем, помимо вазоконстрикции существуют и другие эффекты, являющиеся результатом активации нейро-эндокринной системы при ХСН и приводящие к нарушениям кровоснабжения скелетной мускулатуры. Среди них следует отметить повышение продукции коллагена. Синтез коллагена регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС). Молекулы ангиотензина II связываются с рецепторами АТ1 на мембране фибробластов, что сопровождается повышением уровня цитоплазматического Са и тканевого фактора роста и увеличением образования коллагена. В культуре фибробластов синтез коллагена возможен не только под влиянием ангиотензина II, но и под воздействием альдостерона и дезоксикортикостерона [33, 130, 191] Доказано, что избыточная стимуляция фибробластов приводит к накоплению в сердечной мышце коллагенов I, III и IV типов, что изменяет тонус миокарда, делая его избыточно жестким. Повышенная жесткость миокарда нарушает расслабление левого желудочка и его сократительную способность. Нарастают разобщение мышечных пучков и электрическая нестабильность миокарда. Значительно увеличивается расстояние между капилляром и мышечным пучком, что ведет к развитию дистрофических процессов в миокарде и активизации апоптоза [179]. Несомненно, что повышенная активность РААС реализуется и в нарушении функции поперечно-полосатой мускулатуры не только периферическим вазоспазмом и нарушением метаболизма, но и повышенным синтезом коллагена и развитием фиброза.
Избыточное количество коллагена на базальной мембране может отодвигать- капилляр от мышечного пучка, ухудшая его питание, способствуя возникновению функциональной неполноценности скелетной мускулатуры. Мы не встретили в доступной литературе исследований, посвященных изучению степени накопления коллагена в скелетных мышцах у больных с ХСН. Вместе с тем, количественное изучение степени накопления и характера распределения коллагена в скелетных мышцах при, ХСН различной тяжести позволит уточнить механизм развития гипоперфузии мышц, разработать подходы к стабилизации процесса коллагенизации, а следовательно и замедления снижения физической активности больных с ХСН.
В настоящее время основным методом повышения толерантности больных с ХСН к физическим нагрузкам являются физические тренировки, проводимые по различным протоколам [81]. Однако эффект физических тренировок сохраняется непродолжительное время после их окончания, а в ряде случаев, у больных с тяжелой ХСН, они вообще малоприемлемы.
Вместе с тем, в последние годы растет интерес к использованию при ХСН антагонистов альдостерона, основанный на сообщениях о предотвращении развития интерстициального и периваскулярного фиброза, а значит и процессов ремоделирования, в результате приема даже небольших доз этих препаратов [20].
Доказанная безопасность применения антагониста альдостерона -альдактона [165] - позволяет использовать малые дозы этого препарата и с целью торможения аккумуляции коллагена в скелетных мышцах и предотвращения прогрессии физической слабости у больных с ХСН. В доступной литературе мы не обнаружили указаний на подобные исследования.
Цель исследования
1) изучение степени накопления коллагена в скелетных мышцах у больных с ХСН различных функциональных классов;
2) разработка нового подхода к коррекции дисфункции скелетной мускулатуры при ХСН, основанного на более полной блокаде РААС.
Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие задачи:
1) изучить содержание коллагена в поперечно-полосатых мышцах больных с ХСН на основании результатов морфометрии биоптатов скелетных мышц;
2) исследовать степень накопления коллагена в скелетных мышцах в зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН;
3) сопоставить данные о степени накопления коллагена в скелетных мышцах с уровнем физической активности больных с ХСН по результатом 6-минутного теста ходьбы;
4) изучить возможность медикаментозной коррекции морфо-функциональных нарушений скелетных мышц у больных с ХСН с помощью препаратов для более полной блокады РААС.
Научная новизна работы
Впервые для оценки степени накопления коллагена в скелетной мускулатуре больных с ХСН проведены морфометрические исследования биоптатов икроножных мышц. Анализ результатов морфометрических исследований показал увеличение депозиции коллагена в скелетной мускулатуре при ХСН.
Установлено, что степень накопления коллагена в скелетных мышцах нарастает по мере прогрессирования ХСН, достигая наибольших значений у больных с ХСН IV функционального класса (ФК).
Рост ФК ХСН сопровождается увеличением расстояния между капилляром и мышечным волокном за счет накопления коллагена между ними и, следовательно, ухудшением перфузии мышечных волокон.
Увеличение степени накопления коллагена в поперечно-полосатых мышцах — одна из причин снижения толерантности к физическим нагрузкам при ХСН. Установлена тесная обратная корреляционная связь между показателями, отражающими степень накопления коллагена в скелетных мышцах, и толерантностью к физической нагрузке больных с ХСН.
Впервые показано, что длительное применение малых доз антагониста альдостерона — альдактона в сочетании с блокатором АТ1 рецепторов лозартаном замедляет накопление коллагена в скелетной мускулатуре и снижение толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН.
Практическая значимость работы
Морфометрическое исследование биоптатов поперечно-полосатых мышц показало, что снижение толерантности к физическим нагрузкам больных с ХСН связано с избыточным накоплением коллагена в скелетной мускулатуре, которое прогрессивно увеличивается по мере роста ФК ХСН. Для коррекции сниженной физической активности больных с тяжелой ХСН могут быть использованы препараты для более полной блокады РААС - блокатор АТ1 рецепторов ангиотензина II лозартан и антагонист альдостерона — альдактон, которые сдерживают синтез коллагена фибробластами и накопление его в скелетной мускулатуре.
Положения, выносимые на защиту:
1. Одной из причин снижения толерантности к физическим нагрузкам больных с ХСН является избыточное отложение коллагена в скелетных мышцах.
2. Степень накопления коллагена в скелетных мышцах увеличивается по мере прогрессирования ХСН.
3. Длительное применение альдактона тормозит накопление коллагена в скелетной мускулатуре и снижение физической активности больных с ХСН.
Заключение диссертационного исследования на тему "Пути медикаментозной коррекции морфофункциональных изменений поперечно-полосатой мускулатуры у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью"
выводы
1. Дисфункция скелетной мускулатуры является одним из важных клинико-функциональных проявлений ХСН. Степень мышечной дисфункции нарастает пропорционально росту тяжести заболевания.
2. При ХСН увеличивается депозиция коллагена в скелетной мускулатуре.
3. Степень накопления коллагена в скелетных мышцах увеличивается по мере прогрессирования ХСН, достигая наибольшего уровня у больных с ХСН IV ФК.
4. Прогрессирование ХСН сопровождается ухудшением перфузии мышечных волокон, обусловленным увеличением расстояния между капилляром и мышечным волокном за счет накопления коллагена между ними.
5. Повышенное накопление коллагена в скелетных мышцах является одним из факторов, способствующих снижению толерантности к физической нагрузке больных с ХСН. Между показателями, отражающими степень накопления коллагена в биоптатах поперечнополосатых мышц, и толерантностью больных с ХСН к физической нагрузке существует тесная обратная корреляционная связь.
6. Длительная терапия антагонистом альдостерона — альдактоном в комбинации с блокатором АТ1 рецепторов ангиотензина II лозартаном, р-блокаторами, диаретиками стабилизирует процесс отложения коллагена в скелетных мышцах и повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН.
Практические рекомендации
1. Больные с ХСН нуждаются в проведении мероприятий, направленных на повышение толерантности к физическим нагрузкам.
2. Снижение толерантности к физическим нагрузкам у больных с ХСН связано с избыточным накоплением коллагена в поперечно-полосатой мускулатуре. Для коррекции сниженной физической активности больных с тяжелой ХСН могут быть использованы препараты для более полной блокады РААС - блокатор АТ] рецепторов ангиотензина II и антагонист альдостерона — альдактон, которые сдерживают синтез коллагена фибробластами и накопление его в скелетной мускулатуре.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Рылова, Наталия Вадимовна
1. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Роль блокады альдостерона вкомплексной терапии сердечной недостаточности. //Тер. Архив. 1999.- №12.- С. 72-74.
2. Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Чернявская Т.К. Физическая реабилитация больных с недостаточностью кровообращения: проблемы и перспективы // Кардиология. 2001.- №4.- С. 36-39.
3. Барт Б.Я., Ларина В.Н. Физическая активность больных с хронической сердечной недостаточностью в процессе лечения капозидом в поликлинических условиях.//Кардиология — 2000. № 6. — С. 84-86.
4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания?// СН. 2000. - Т.1. - № 4.- С. 135-138.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования
6. Эпидемиологическое Обследование БольныХ ХСН в реальной прАктике (по Обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН// Журнал Сердечная Недостаточность.- 2003. - Т. 4.- № 3. - С. 116-120.
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности// Media Medica — 2000.
8. Данилов Р.К. Очерки гистологии мышечных тканей// Уфа.-1994. 180 с.
9. Корж А.Н. Эндотелиальный фактор релаксации: физиология, патофизиология, клиническая значимость.// Укр. Кардюл. Журн. 1997. - №4 - С. 29-32.
10. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью.// Сердечная недостаточность. 2001. - Т. 2. - № 3. - С.132-134.
11. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. М.: Врач, - 1998, 172 с.
12. Осипова И.В., Ефремушкин Г.Г., Антропова О.Н. и соавт. Свободный выбор нагрузки физических тренировок эффективный метод лечения хронической сердечной недостаточности.// Сердечная недостаточность.-2001. - Т. 2. - №4.-С. 152-154.
13. Перепеч Н.Б., Кутузова Ф.Э., Недошивин А.О. Применение пробы с 6-мин ходьбой для оценки состояния больных с ХСН.// Клин. Мед. 2000. - № 12. - С. 31-34.
14. Ресин Д.Л. Состояние скелетной мускулатуры у больных с хронической сердечной недостаточностью.// Автореф. дисс. канд. — 2000.
15. Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Клинические аспекты блокады альдостерона.//Журнал Сердечная недостаточность. Т.З. - №5. — С. 234-35.
16. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и патология). М., Медицина, 1981.
17. Скворцов A.A. Альдактон в лечение больных с хронической сердечной недостаточностью.// Практикующий врач. 1999. - Т.2. -№15.-С. 34-37.
18. Сумин А.Н., Гайфулин P.A., Галимзянов Д.М., Масин А.Н. Вариабельность сердечного ритма и функциональное состояние скелетных мышц при хронической сердечной недостаточности.//Журнал Сердечная Недостаточность. 2003.- Т.4. - № 3. — С. 134-9.
19. Сумин А.Н., Галимзянов Д.М., Доронин Д.В. и соавт. Комплексный подход к диагностике состояния больных с хронической сердечной недостаточностью.// http//www. medlink. ru1
20. Adamopoulos S., Coats AJ., Brunotte F., et al. Physical training improves skeletal muscle metabolism in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;21:1101-1106.
21. Adams V., Gielen S., Hambrecht R., et al. Apoptosis in skeletal muscle. Front Biosci. 2001; 6: Dl-Dll.
22. Adams V., Jiang H., Yu J., et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol. 1999; 33(4): 959-65.
23. Agnoletti L., Malacarne F., Gia G., et al. Altered immune function and apoptosis in patients with severe ishemic cardiomyopathy. Eur. Heart J. 1998; 19: A468.
24. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P., et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation. 1997; 96: 526-534.
25. Anker S.D., Negassa A., Coats A.J.S., et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and effect of treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors: an observational study. The Lancet. 2003; v 361: 1077-1083.
26. Anker S.D., Ponikowski P., Varney S., et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet. 1997; 349: 1050-1053.
27. Barr CS., Lang CC., Hanson J. et al. Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am. J.Cardiol. 1995; vol.76: R1259-1265.
28. Bauersachs J, Heck M, Fraccarollo D, et al. Role of vascular superoxide anion formation and endothelial nitric oxide synthase expression. Am J Coll Cardiol. 2002; 39:351-358.
29. Bigard A.X., Boehm E., Vesksler V., et al. Muscle unloading induces slow to fast transitions in myofibrillar but not mitochondrialproperties. Relevance to skeletal muscle abnormalities in heart failure. J Mol Cell Cardiol. 1998; Vol.30: 2391-401.
30. Brilla C.G. Aldosterone and myocardial fibrosis in heart failure. Herz. 2000; 25 (3): 299-306.
31. Brilla C.G., Pink R., Tan L.B., Janicki J.S., Weber K.T. Modeling of the rat right and left ventricles in experimental hypertension. Circ. Res. 1990; 67: 1355-64.
32. Brilla C.G., Weber K.T. Mineralocorticoid excess, dietary sodium, and myocardial fibrosis. J Lab Clin Med. 1992; 120: 893.
33. Brilla C.G., Weber K.T. Reactive and reparative myocardial fibrosis in arterial hypertension in the rat. Cardiovasc. Res. 1992; 26: 671-7.
34. Bruning T.A., van Zwiete P.A., Blauw G.J., et al. No function involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24:454-461.
35. Buller N.P., Jones D.A., Poole-Wilson P.A. Direct measurement of skeletal muscle fatique in patient with chronic heart failure. Br Heart J. 1991; 65: 20-24.
36. Buonocore M. Early development of EMG localized muscle fatigue in hand muscles of patients with chronic heart failure. Arch Phys Med Rehabil 1998 Jan; 79(1): 41-5.
37. Carrington C.A., Fisher W.J., Davies M.K. et al. Is there a relationship between muscle fatigue resistance and cardiovascular responsesto isometric exercise in mild chronic heart failure? Eur J of Heart Failure. 2001; vol.3 (1): 53-58.
38. Carroll P.V. Protein metabolism and the regulation of body composition in health and disease. 1st Cachecxia conference. Cachexia i. e. westing in human disease. Berlin. 2000, p.24.
39. Ceconi C. Cytokines abnormalities. Cachexia i. e. westing in human disease. 1st Cachexia conference, Berlin. 2000, p. 30.
40. Chun T.N., Itoh H., Ogawa Y., et al. Shear stress augments expression of C-type natriuretic peptide and adrenomadullin. Hypertension. 1997; 29: 1296-1302.
41. Clark A.L. Anabolic failure: growth hormone resistance and anabolic steroids. 1st Cachecxia conference. Cachexia i. e. westing in human disease. Berlin, 2000, p. 29.
42. Clark A.L., Rafferty D., Arbuthnott K., et al. Relationship between isokinetic muscle strength and exercise capacity in chronic heart failure. Int J Cardiol 1997 Apr 18; 59(2):145-8.
43. Clausen J.P. Circulatory adjustments to dynamic exercise and effect of physical training in normal subjects and in patients with coronary artery disease. Prof. Cardiovasc. Dis. 1976; 18: 459-495.
44. Coats A.J. Exercise training for heart failure: coming of age. Circulation. 1999; 99:1138-40.
45. Cohn J.N., Neuroendocrine activation after myocardial infraction. Am J Cardiol. 1990; 65: 28-31.
46. Comwell T.L., Arnold E., Boerth NJ., et al. Inhibition of smooth muscle cell growth bynitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
47. De Sousa E., Veksler V., Bigard X., et al. Heart failure affects mitochondrial but not myofibrillar intrinsic properties of skeletal muscle. Circulation 2000; 102(15): 1847-53.
48. Delp M.D., Duan C., Mattson J.P., et al. Chenges in skeletal muscle biochemistry and histology relative to fibre type in rats with heart failure. J Appl Physiol. 1997; 83(4): 1291-9.
49. Diegelmann R.F. Collagen Metabolism. Wounds 2001; 13(5): 177-182.
50. Doi K., Itoh H., Komatsu Y., et al. Vascular endothelial growth factor suppresses C-type natriuretic peptide secretion. Hypertension .1996; 27, Pt.2:811-815.
51. Drexler H., Riede U., Munzel T., et al. Alteration of skeletal muscle in chronic heart failure. Circulation. 1992; 85: 1751-1759.
52. Duscha B.D., Kraus W.E., Keteyian S.J., et al. Capillary density of skeletal muscle: a contributing mechanism for exercise intolerance in class II-III chronic heart failure her peripheral alterations. J Am Coll Cardiol. 1999; 33(7): 1956-63.
53. Eiskjaer H., Bagger J.P., Danielsen H., et al. Mechanism of sodium retention in heart failure: relation to the rennin-angiotensine-aldosterone system. Am J Physiol 1991; 260: F883-9.
54. Esther C.R.Jr., Marino E.M., Howard T.E., et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997; 99:2375-2385.
55. Experience from controlled trials of physical training in chronic heart failure. Protocol and patient factors in effectiveness in the improvement in exercise tolerance. Eurpean Heart Failure Training Group. Eur. Heart J. 1998; 19(3): 466-75.
56. Florea V.G., Mareyev V.Y., Achilov A.A., et al. Central and peripheral components of chronic heart failure: determinants of exercise tolerance. Int. J. Cardiol. 1999; 70:51-56.
57. Franciosa J.A., Baker B.J., Seth L., et al. Pulmonary versus systemic hemodynamics in determining exercise capacity of patients with chronic left ventricular failure. Am. Heart J. 1985; 110: 807-813.
58. Franciosa J.A., Cohn J.N. Effect of minoxidil on hemodynamic in patient with congestive heart failure. Circulation. 1981; 63: 652-657.
59. Fullerton MJ, Funder JW. Aldosterone and cardiac fibrosis: in vitro studies. Cardiovasc Res. 2000; 1994:1863-1867.
60. Goodfriend TL, Egan B, Stepniakowski K, et al. Relationships among plasma aldosterone, high-density lipoprotein choles and insulin in humans. Hypertension. 1995; 25: 30-36.
61. Gorselink M., Drost M.R., G. J. von der Vusse. Muscle morphology, metabolism and muscle function: general priciples. Nutrition and Metabolism in Chronic Respiratory Disease. 2003; Vol. 8, Monograph 24: 86-98.
62. Grunfeld C. A role for leptin in the immunosuppression of malnutrition. 1 st Cachecxia conference. Cachexia i. e. westing in human disease. Berlin, 2000, p. 10.
63. Hall J.E., Guyton A.C., Coleman T.G., Mizelle H.L., Woods L.L. Regulation of arterial pressure: role of pressure natriuresis and diuresis. Fed Proc. 1986; 45 (13): 2897-903.
64. Hambrecht ET. Physical training in CHF. JACC. 1995; 25, 6:1239-1249.
65. Hambrecht R., Niebauer J., Fiehn E., et al. Physical training in patients with stable chronic heart failure: Effects on cardiorespiratory fitnessand ultrastructural abnormalities of leg muscles. J Am Coll Cardiol. 1995; 25:1239-1249.
66. Hare D.L., Ryan T.M., Selig S.E. et al. Resistance exercise traning increases muscle strength, endurance, and blood flow in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 1999; 83 (12): 1674-7, A7.
67. Harrington D., Anker S.D., et al. Skeletal muscle function and its relation to exercise tolerance in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1997 Dec; 30(7): 1758-64.
68. Hendrican M.C., McKeivie R.S., Smith T., et all. Functional capacity in patients with congestive heart failure. J Card. Fail. 2000; 6(3): 214-9.
69. Hillier C., Cowburn P.J., Morton J.J., et al. Structural and functional assessment of small arteries in patients with chronic heart failure. Clin Sci 1999; 97(6):671-9.
70. Honing B., Maier V., Drexler H. Physical training improves endotelial function in patient with CHF. Circulation, 1996; 36: 210-214.
71. Horning B., Maier V., Drexler H. Physical training improves endotelial function in patients with CHF. Circulation. 1996; 93: 210-214.
72. Igahi T., Itoh H., Suga S., et al. Insulin supresses endotelial-secretion of C-type natriuretic peptide, a novel endotelium-derived relaxing peptide. Diabetes. 1996; 45, 3: S62-64.
73. Isnard R., Lechat P., Kalotka H., et al. Muscular blood flow response to submaximal leg exercise in normal subjects and in patients with chronic heart failure. J Appl Physiol. 1996; 81(6): 2571-9
74. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L., et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation. 1995; 91: 1314-1319.
75. Jondeau G., Katz S.D., Zohman L., et al. Active skeletal muscle mass and cardiopulmonary reserve. Failure to attain peak aerobic capacity during maximal bicycle exercise in patients with sever congestive heart failure. Circulation. 1992; 86: 1351-1356.
76. Katz S.D., Yuen J., et al. Training improves endothelium-dependent vasodilatation in resistance vessels of patients with heart failure. J Appl Physiol 1997; 82(5): 1488-92.
77. Keteyian S.J., Levine A.B., Brawner C.A. Exercise training in patients with heart failure. Am Inter Med. 1996; 124:1051 -1057.
78. Kichengast M. Possible roles of pathophysiological elevations of catecholamines and endothelin-1 in severe heart failure and cardiac cachexia. . Cachexia i. e. westing in human disease. 1st Cachexia conference, Berlin. 2000, p 28.
79. Kiilavuori K., Naveri H., Harkonen M., et al. The effect of physical training on skeletal muscle in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2000; 2(l):53-63.
80. Kolpakov V., Gordon D., Kulik T.J., et al. Nitric oxidegenerating compounds inhibit total protein and collagen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76:305-309.
81. Komi P.V., Viitasalo J.H.T., Havu M., et al. Skeletal muscle fibres and muscle enzyme activities in monozygous and dizygous twins of both sexes. Acta Physiol. Scand. 1977; 100: 385-392.
82. Koshy S.K.G., Reddy H.K., Shukla H.H. Collagen cross-ling: new dimension to cardiac remodeling. Cardiovasc Res. 2003; 57: 594-598
83. Kram:H., Roeker E.B. et al. Effects of initiating Carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS study. JAMA 2003,289 (6) P 712-8.
84. Kucharz E.J. The Collagens Biochemistry and Pathophysiology. Berlin e.a., Springer Verlag, 1992.
85. LeJemtel TH, Sonnenblick EH, Fishman WH. Diagnosis and management of heart failure. In: Fuster V, Alexander RW, O'Rourke RA. Hurst's The Heart. 10th ed. New York: McGraw-Hill. 2001:687-724
86. Levin L.A., Perk J, Hedback B. Cardiac rehabilitation: A cost analysis. J Int Med. 1991; 230: 427-434
87. Libera L.D., Sabbadini R., Renken C., et al. Apoptosis in the skeletal muscle of rats with heart failure is associated with increased serum level of TNF-alpha and sphingosine. J Mol Cell Cardiol. 2001; 33(10): 18718.
88. Libera L.D., Zennaro R., Sandri M., et al. Apoptosis and atrophy in rat slow skeletal muscle in chronic heart failure. Am J Physiol. 1999; 277 (5Pt l):C982-6.
89. Lind L, Lithell H, Wide L, et al. Metabolic cardiovascular risk factors and renin-aldosterone systeme in essential hypertension. J Hum Hypertension. 1992; 6: 27-29.
90. Lindsay D.C., Holdringht D.R., Clarke D. et al. Endothelial control of lower limb blood flow in chronic heart failure. Heart. 1996; 75(5): 469-76.
91. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L., et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. New. Engl. J. Mod. 1986, 315:1046-1051.
92. Luscher T.F. Modulation of endothelial function in cardiovascular disease: A potential role for nifedipin. Drags. 1997; 53, Suppl. 1: 30-38.
93. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol. 1997; 10 (suppl 11): II-3-II-10.
94. Maillerfert J.F., Eicher JC., Walker P., et al. Effect of low-frequency electrical stimulation of quadriceps and calf muscles in patients with chronic heart failure. J Cardiopulm Rehabil. 1998; 18(4): 277-82.
95. Mancini D., Eisen H.E., Kussmaul W., et al. Value of peak exercise oxygen cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation, 1991; 83:778-786.
96. Mancini D.M., Coyle M., Coggan A., et al. Combination of intrinsic skeletal muscle changes to 31 NMR skeletal muscle metabolic abnormalities in patients with chronic heart failure. Circulation. 1989; 80: 1338-1346.
97. Mancini D.M., Green W., Reichek N., et al. Contribution of Skeletal Muscle Atrophy to Exercise Intolerance and Altered Muscle Metabolism in Heart Failure. Circulation. 1992; Vol 85, 4: 1364- 73.
98. Massie B.M. Tretment of cardiac cachexia with anabolic steroids. 1st Cachexia conference. Berlin. 2000, p. 40
99. Massie B.M., Conway M., Rajagopalan B., et al. Skeletal muscle metabolism during exercise under ischemic conditions in congestive heartfailure. Evidece for abnormalities unrelated to blood flow. Circulation. 1988; 78:320-326.
100. Massie B.M., Simonini A., Sahgal P., et al. Relation of systemic and local muscle exercise capacity to skeletal muscle characteristics in men with congective heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996; v 27: 140.
101. Matsumori A.,Yamada T., Suzuki H., et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br.Heart J. 1994; v 72: 561-566.
102. McAllister R.M., Laughlin M.H., Musch T.I. Effects of chronic heart failure on skeletal muscle vascular transport capacity of rats. Am J Physiol 1993; 264(3Pt2): H689-91.
103. McMury J., Abdullah I., Dargie H.J., et al. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronic heart failure. Br.Heart J. 1991; v 66: 356-358.
104. Meyer K., Schwaibold M., Westbook K.S. Effect of exercise training and activity restriction on 6-minutee walking test performance in patient with heart failure. Am Heart J. 1997; 133:447-453.
105. Minotti J.R., Christoph I., Oka R., et al. Impaired skeletal muscle function in patients with congestive heart failure. J Clin Invest 1991; 88:20772082.
106. Minotti J.R., Pillay P., Chang L., et al. Neurophysiological assessment of skeletal muscle fatige in patients with congestive heart failure. Circulation. 1992; 86:903-908.
107. Minotti J.R., Pillay P., Oka R., et al. Skeletal muscle size: Relationship to muscle function in heart failure. J Appl Physiol. 1993; 75:373-381.
108. Mitu M., Mitu F. Peripheral vascular remodelling and changes to the skeletal muscle in heart failure. Rev Med Chir Soc Med Nat lasi 1998; 102(3-4): 36-40.
109. Muller A.F., Batin P., Evans S., et al. Regional blood flow in chronic heart failure: the reason for the lack of correlation between patients exercise tolerance output? Br Heart J. 1992: 67(6):478-81.
110. Muller J. Regulation of aldosterone biosynthesis: physiolgical and clinical aspects. Monographs on Endocrinology. 2Ed., New York: Springer-Verlag. 1998, p.29.
111. Muller J. Spironolactone in the management of congestive heart failure: a review. Clin Therap. 1986; 9: 63-76.
112. Mulligan K. Anabolic steroids in renal failure and cancer. 1st Cachexia conference. Berlin. 2000, p. 39.
113. Munger M.A., Stanek E.J., Nara A.R., et al. Arteriooxegen saturation in chronic congective heart failure. Am J Cardiol. 1994; v 74: 468473.
114. Nakamura M. Peripheral vascular remodeling in chronic heart failure: clinical relevance and new conceptualisation of its mechanism. J Card. Fail. 1999; 5(2):127-38.
115. Nakamura M. Peripheral vascular remodeling in chronic heart failure: clinical relevance and new conceptualization of its mechanism. J Card Fail 1999; 10(5): 315-20.
116. Neibauer J., Pflaum C.D., Clark AL., et al. Deficient insulin-like growth factor I in chronic heart failure predicts altered body composition,anabolic deficiency, cytokine and neurohormonal activation. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 32:393-397.
117. Nicholls M.G., Ikram H., Espiner E.A., et al. Hemodynamic and hormonal responses during captopril therapy for heart failure: Acute, chronic and withdrawal studies. Am J Cardiol. 1982; 49:1497-1501.
118. Olbrich A., Thiemermann Ch. Apoptosis caused by TNFa is attenuated inhibitors of apopain and ICE. J.Moll. Cell.Cardiol., 1998; vol. 30: A176.
119. Osterziel K.J. Growth hormone for cardiac cachexia. 1st Cachexia conference. Berlin. 2000, p. 36.
120. Pathak M., Sarkar S., Vellaichamy E., Sen S. Role of myocytes in myocardial collagen production. Hypertension. 2001; 37 (3): 833-840.
121. Pidgeon G.B., Richards A.M., Nicholls M.G., Espiner E.A., Yandle T.G., Trampton C. Differing metabolism and bioactivity of atrium and brain natriuretic peptides in essential hypertension. Hypertension. 1996; 27 (4): 906-13.
122. Pina I.L. Exercise testing protocols for use in heart failure. In Exercise and heart failure, New York. 1997: 213-219.
123. Pitt B, Zanner F, Remme W, et al., for the RALES Investigators. The affect of spironolactone on morbility and mortality in patients with sever heart failure. N Engl J Med. 1999; 341:709-717.
124. Pitt B. ACE inhibitor co-therapy in patient with heart failure: rational for the randomized aldactone evaluation study (RALES). European Heart J. 1995; 16(suppl. N):107-109.
125. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality of patients with symptomat heart failure: randomized trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582-1587.
126. Pollock M.L., Bohannon R.L., Cooper K.H. et al. A comparative analysis of four protocols for maximal treadmill testing. Am.Heart J. 1976, 92; 39-46.
127. Quittan M., Sochor A., Wiesinger G.F., et al. Strength improvement of knee extensor muscles in patients with chronic heart failure by neuromuscular electrical stimulation. Artif Organs. 1999; 23(5): 432-5.
128. Quittan M., Wiesinger D.F., Crevenna R., et al. Isokinetic strengthn testing in patients with chronic heart failure a reliability study. Int J Sports Med. 2001 Jan; 22(l):40-4.
129. Radhakumary C., Kumari T.V., Kartha C.C. Endomyocardial fibrosis is associated with selective deposition of type I collagen. Indian Heart J. 2001; 53 (4): 486-9.
130. RALES-004 Study Group. New Eng J Med. 1999; 353: 754-61.
131. Robert V., Theim N.V7, Cheav S.L., Mouas C., Swynghedauw B., Delcayre C. Increased cardiac type I and III collagen mRNA aldosterone salt hypertensione. Hypertension. 1994; 24: 30-6.
132. Rosenthal N. Gene therapy for cachexia. 1st Cachexia conference. Berlin. 2000, p 44.
133. Rossi G.P., DiBello V., Ganzaroli C., et al. Excesses aldosterone is associated with alterations of myocardial texture in primary aldosteronism. Hypertension. 2002; 40: 23-27.
134. Sarkar R., Meinberg E/G., Stanley J.C., et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res., 1996; 78:225-230.
135. Scarpelli M., Belardinelli R., Tulli D., et al. Quantitative analysis of changes occurring in muscle vastus lateralis in patients with heart failure after low-intensity training. Anal Quant Cytol Histol. 1999; 21(5):374-80.
136. Schambelan M. Growth hormone and IGF-I for AIDS wasting. 1st Cachexia conference. Berlin. 2000, p. 37.
137. Schaufelberger M. Skeletal muscle alterations in patients with chronic heart failure. Eur. Heart J. 1997; 18(6): 971-80.
138. Schaufelberger M., Eriksson B.O., Grimby G., et all. Skeletal muscle fibre composition and capillarisation in patients with chronic heart failure: relation to exercise capacity hemodynamics. J Card Fail, 1995; 1(4): 267-72.
139. Schaufelberger M., Eriksson B.O., Lonn L., et al. Skeletal muscle characteristics, muscle strength and thigh muscle area in patients before and after cardiac transplantation. Europ J of Heart Failure. 2001; 3: 59-67.
140. Schneider M., Ulsenheimer A., Christ M., et al. Nongenomic effects of aldosterone on intracellular calcium in porcine endothelial cells. Am J Physiol. 1997; 272: E616-E620.
141. Schulze P.C., Gielen S., Schuler G., et al. Chronic heart failure and skeletal muscle catabolism: effects of exercise training. Int J of Cardiol. 2002; v 85,(1): 141-149.
142. Settel E. Further experience with spironolactone-hydrochlorothiazide (Aldactazide-A) in the long-term treatment of refracter cardioedema. Am J Cardiol. 1965; 13:655-668.
143. SOLVD investigation. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991., Vol.325, 293-302.
144. Staessen J., Ljnen P., Fagard P. et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensine II suppression. J. Endocrinol. 1998; vol. 91: R457-465.
145. Sullivan M.I., Green H.J., Cobb F.R., et al. Skeletal muscle biochemestry and histologi in ambulatory patients with long term heart failure. Circulation. 1990; 81(2): 518-527.
146. Sullivan M.J., Green Cobb F.R. Skeletal muscle biochemistry and histology in ambulatory patients with long-term heart failure. Circulation. 1990;81:518-527.
147. Sullivan M.J., Higginbotham M.B., Cobb F.R. Increased exercise ventilation in patients with chronic heart failure: intact ventilatory control despite hemodynamic and pulmonary abnormalities. Circulation. 1988; 77: 552-559.
148. Sullivan M.J., Knight J.D., Higginbotham M.B., Cobb F.R. Relation between central and peripheral hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure. Circulation 1989; 80:769-781.
149. Swan J.W., Walton C., Godsland IF., et al. Insulin resistance in chronic heart failure. Eur Heart J. 1994; 15: 1528-1532.
150. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al, for the CONCENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in sever congestive heart failure (Follow-up of the CONCENSUS trial). Am J Cardiol. 1990; 66: 44-45D.
151. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990; 82:1730-1736.
152. Takeda Y., Miyamori I., Yoneda T., et al. Regulation of aldosterone synthase in human vascular endothelial cells by angiotensine II and adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metabol. 1996; 81: 2797-2800.
153. The Consensus Trail Study Group (1987). Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study {CONSENSUS}. N.Engl.J.Med. 1987;316:1429-1435.
154. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for treatment of heart failure. Eur. Heart J. 2001; v 22: 1527-1560.
155. Tikunov B., Levine S., Mancini D. Chronic congestive heart failure elicits adaptations of endurance exercise in diaphragmatic muscle. Circulation. 1997; Feb 18; 95(4): 910-6.
156. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., et al. Proinflaammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction. J. Am.Coll. Cardiol. 1996; 27: 1201-06.
157. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K., Mabuchi N., et al. Spironolactone inhibits the transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J Am Cardiol. 2000; 36 (3): 838-44.
158. Tuni-Lenne R., Gordon A., Europe E., et al. Exercise-based rehabilitation improves skeletal muscle capacity, exercise tolerance, and quality of life in both women and men with chronic heart failure. J Card Fail. 1998 Mar; 4(1): 9-17.
159. Urata H, Nishimura H, Ganten D. Mechanisms of angiotensin II formation in humans. Eur Heart J 1995; 16 (Suppl N):79.
160. Vescovo G., Ambrosio G.B., Dalla Libera L. Apoptosis and changes in contractile protein pattern in the skeletal muscle in heart failure. Acta Physiol Scand. 2001; 171(3): 305-10.
161. Vescovo G., Volterrani M., Zennaro R., et al. Apoptosis in the skeletal muscle of patient with heart failure: investigation of clinical and biochimical change. Heart. 2000; 84 (4):431-7.
162. Vescovo G., Zennaro R., Sandri M., et al. Apoptosis of skeletal muscle myofibers and interstitial cells in experimental heart failure. J Moll Cell Cardiol 1998; 30(11): 2449-59.
163. Villani G.Q., Capucci A., Piepoli M.F. Emerging concepts in exercise training in chronic heart failure. Ital Heart J. 2000; l(12):795-800.
164. Volterani M., Clark A.L., Ludman P.F., et al. Determinants of capacity in chronic heart failure. Eur Heart J. 1994; 15: 801-809.
165. Weber K.T. Cardiac interstitium in health and disease: The fibrillar collagen network. J Am Coll Cardiol. 1989; 13: 1637-1652
166. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and rennin-angiotensine-aldosterone system. Circulation. 1991; 83: 1849-65.
167. Weber K.T., Villareal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993; 71: 3A-11.
168. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1689-1697.
169. Weber KT., Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 1993; vol.71: R3A-11A.
170. Weber T., Kirhgatterer A., Auer J., Mayer H., Maurer E., Eber B., Physical activity and training in heart failure. Z. Kardiol. 2000, 89(2): 227-35.
171. Wei R.S., Lerman A., Rodeheffer R.J., et al. Endothelin in human congestive heart failure. Circulation. 1994; 89:1580-1586.
172. Wielenga R.P., Coats A.J.S., Mosterd W.L. The role of exercise training in chronic heart failure. Heart. 1974; 78: 431-436.
173. Wilson J.R., Martin J.L., Schwartz D., Ferraro N. Exercise intolerance in patients with chronic heart failure: Role of impaired nutritive flow to skeletal muscle. Circulation. 1984; 69:1079-1087.
174. Wilson JR. Evaluation of skeletal muscle fatigue in patients with chronic heart failure. J Mol. Cell. Cardiol. 1996; 28(1): 2287-92.
175. Young M., Fullerton M., Dilley R., Funder J. Mineralocorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J Clin Invest. 1994; 93: 257.
176. Zhou G., Kandala J.C., Weder K.T., et al. Effects of angiotensin II and aldosterone on collagen gene expression and protein turnover in cardiac fibroblasts. Mol Cell Biochem. 1996; 154: 171-178.