Диссертации по медицине → Патологическая физиология
 

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Пуринергические и NO - зависимые механизмы кардио- и вазопротекции

ДИССЕРТАЦИЯ
Пуринергические и NO - зависимые механизмы кардио- и вазопротекции - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Пуринергические и NO - зависимые механизмы кардио- и вазопротекции - тема автореферата по медицине
Сонин, Дмитрий Леонидович Санкт-Петербург 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.16
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Пуринергические и NO - зависимые механизмы кардио- и вазопротекции

На правах рукописи

сонин

Дмитрий Леонидович

003474308 ПУРИНЕРГИЧЕСКИЕ И РЮ-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАРДИО- И ВАЗОПРОТЕКЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискакие ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2009

003474308

Работа выполнена на базе лаборатории биофизики кровообращения института сердечно-сосудистых заболеваний Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Центра здоровья Коннектикутского университета, США

Научные руководители:

доктор медицинских наук Галагудза Михаил Михайлович

докгор медицинских наук Сыренский Александр Валерьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Васильев Андрей Глебович

доктор медицинских наук, профессор Дьячук Георгий Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

. , . , 33 ГОУ ВПО Санкт-Петербургского госу-

дарственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6/8.

Автореферат разослан « » « и » 2009 г.

2009 года в_часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета _ л Я

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Митрейкин

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГС Гидравлическое сопротивление

ЗН Зона некроза

ЗР Зона риска

иАПФ Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИПК Ишемическое прекондиционирование

ЛЖ Левый желудочек

ЛКА Левая коронарная артерия

МДТ Мыши дикого типа

HTM Нетрансгенные мыши

ОСП Объёмная скорость перфузии

ПДЛЖ Пульсовое давление, развиваемое левым желудочком

СВД Стабильность внутрисосудистого давления

CP Сосудистая растяжимость

ХСН Хроническая сердечная недостаточность

CSQ мыши Мыши с кальсеквестриновой моделью ХСН

L-NNA №-нитро-Ь-аргинин

N0 Монооксид азота

P2X4R Р2Х4 рецептор

P2X4R ТГМ Р2Х} рецептор трансгенные мыши

SHR Спонтанно-гипертензивные крысы

WKY Крысы линии Wistar Kyoto

ß-АБ Бета-адреноблокатор

+dP/d/ Скорость сокращения миокарда

-dP/dr Скорость расслабления миокарда

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется наличием систолической и/или диастолической дисфункции миокарда и недостаточностью кровообращения, что ведёт к ухудшению качества жизни и инвалидизации больных (В. Ю. Маресв, 2007). Несмотря на успехи кардиологии в профилактике и лечении ХСН, существующие методы недостаточно эффективны (В. А. Люсов, Н. В. Теплова, 2005). Важнейшими причинами развития ХСН являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная ги-пертензия (АГ) (Д. В. Преображенский и соавт., 2004). Полиэтиологичность ХСН предопределяет необходимость комплексного подхода к её профилактике и лечению, направленного на улучшение функционального состояния миокарда в сочетании с коррекцией нарушений сосудистого тонуса.

В основе развития ХСН у больных ИБС лежит необратимое ишемическое повреждение миокарда, поэтому важным элементом профилактики возникновения ХСН у этой категории пациентов является ограничение или предотвращение ишемического повреждения миокарда. Одним из эффективных способов защиты миокарда от ишемически-реперфузионного повреждения является ишемическое прекондиционирование (ИПК) (Murphy, Steenbergen, 2008). Вместе с тем, возможности фармакологической модуляции защитных механизмов ИПК на сегодняшний день являются малоизученными. Общепризнанно, что аденозин является одним из триггеров ИПК (Cohen, Downey, 2008). В настоящее время перспективным направлением является создание препаратов с двойным действием на AI и A3 аденозиновые рецепторы, поскольку они показали большую степень защиты от ишемически-реперфузионного повреждения, чем раздельное использование селективных агонистов (Jacobson et al., 2000). Однако известные на сегодняшний день бинарные агонисты не пригодны для перо-рального приёма в основном из-за высокой молекулярной массы. В связи с этим, актуальным представляется изучение кардиопротективных свойств новых низкомолекулярных соединений с двойным действием на А1 и A3 аденозиновые рецепторы.

Длительно существующая повышенная постнагрузка и нарушения суточного ритма артериального давления ведут к гипертрофии сердца и сосудистой стенки (П. А. Зевелян и соавт., 2001). Недостаточная продукция монооксида азота (NO) эндотелием рассматривается в качестве одного из патогенетических механизмов повышенного периферического сопротивления при АГ и ХСН (Feletou et al., 2008). Однако среди исследователей нет единого мнения об уровне эндо-телиальной секреции NO при экспериментальных АГ (Higashino, 1995; Baumann et al., 2007). В связи с этим большой интерес представляет изучение влияния блокады синтеза NO на показатели сосудистого тонуса у нормотензив-ных и гипертензивных животных, а также оценка роли NO в механизме действия на сосудистую растяжимость (CP) ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов ß-адренорецепторов - препаратов первого ряда в лечении ХСН.

Стабилизация сократительной функции миокарда за счет применения препаратов с положительным инотропным действием является важным элементом терапии ХСН (С. Н. Терещенко, 1999). Однако используемые с этой целью сердечные гликозиды не замедляют прогрессирования заболевания и не влияют на прогноз (В. Ю. Мареев и соавт., 2007). Исходя из этого, большое значение имеет изучение недавно обнаруженных инотропных эффектов стимуляции Р2Х4 пуринергических рецепторов (Ни с1 а1., 2002) на модели ХСН.

Цель исследования: исследовать кардиопротективные эффекты активаторов различных типов пуринергических рецепторов, а также роль эндогенного оксида азота в механизмах регуляции сосудистого тонуса и инфаркт-лимитирующего эффекта ишемического прекондиционирования.

Основные задачи исследования:

1. Оценить влияние ингибирования сиитазы оксида азота и ангиотензин-превращающего фермента на выраженность ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и эффективность ишемического прекондиционирования.

2. Оценить кардиопротективные эффекты бинарного агониста А1 и АЗ аде-нозиновых рецепторов МИБЗбЗО.

3. Исследовать влияние модуляции синтеза оксида азота, ингибирования АПФ и блокады бета-адренорецепторов на параметры сосудистого тонуса в условиях артериальной нормо- и гипертензии.

4. Исследовать эффекты продолжительной стимуляции Р2 пуринергических рецепторов и гиперэкспрессии Р2Хд пуринергических рецепторов на параметры работы сердца и его ремоделирование при генетически обусловленной ХСН.

5. Изучить влияние гиперэкспрессии Р2Хд пуринергических рецепторов на функцию сердца и постинфарктное ремоделирование миокарда.

Научная новизна. Показано, что эндогенно образующийся N0 не влияет на размер инфаркта миокарда и выраженность ишемических и реперфузионных аритмий у крыс. Кроме того, блокада синтеза МО не влияет на выраженность противоаритмического и инфаркт-лимитирующего эффектов ИПК миокарда.

Впервые определена целесообразность использования бинарного агониста А1 и АЗ аденозиновых рецепторов МЫЯЗбЗО как кардиоцитопротектора.

Получены данные, свидетельствующие о ключевой роли N0 в обеспечении сосудистой растяжимости у нормотензивных крыс. При этом впервые установлено, что у большинства спонтанно-гипертензивных крыс сосудистая растяжимость не определяется синтезом N0. Вместе с тем, N0 является важным фактором, обеспечивающим стабильность внутрисосудистого давления у нормотензивных и гипертензивных животных.

Показано, что р-адреноблокатор (|3-АБ) пропранолол повышает сосудистый тонус и увеличивает сосудистую растяжимость при больших объемных скоростях кровотока в условиях артериальной нормо- и гипертензии. Выявлено, что увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое пропранололом, являлось МО-зависимым.

Впервые установлено, что гиперэкспрессия Р2Х4 пуринергических рецепторов повышает сократительную активность миокарда, замедляет процессы ре-моделирования и увеличивает продолжительность жизни мышей с капьсеквест-риновой моделью сердечной недостаточности.

Экспериментально установлено, что длительное введение агониста Р2 пуринергических рецепторов ведёт к замедлению процессов ремоделирования и увеличению продолжительности жизни мышей с кальсеквестриновой моделью сердечной недостаточности.

Показано, что гиперэкспрессия Р2Х4 пуринергических рецепторов улучшает функцию левого желудочка и повышает выживаемость мышей при постинфарктной сердечной недостаточности.

Теоретическая и практическая значимость. Определены кардиопротек-тивные свойства иАПФ квадроприла и бинарного агониста А1 и АЗ аденозино-вых рецепторов МЯБЗбЗО, а также способность квадроприла снижать порог реализации раннего ИПК.

Показана роль N0 как основного фактора, обеспечивающего поток-зависимую вазодилатацию и стабильность внутрисосудистого давления в условиях нормотензии, а также важная роль N0 в реализации эффектов квадроприла и пропранолола у нормотензивных животных.

Экспериментальные данные об увеличении сосудистой растяжимости у большинства спонтанно-гипертензивных крыс в условиях блокады синтеза N0 указывают на существование другого фактора/механизма, определяющего растяжимость артериальных сосудов у спонтанно-гипертензивных крыс.

Обнаруженное в эксперименте под действием агонистов Р2 пуринергических рецепторов замедление ремоделирования миокарда является основанием для более глубокого изучения эффектов данной группы препаратов при ХСН.

Личный вклад автора в проведенное исследование Автор лично провёл эксперименты на моделях изолированного сердца мыши по Лангендорфу и работающего сердца, а также выполнил эксперименты с использованием метода перфузии сосудистого русла задней четверти туловища крысы и статистическую обработку материалов. Автор участвовал в выполнении экспериментов с использованием модели локальной ишемии/реперфузии миокарда у крысы и гистохимической оценки размера инфаркта миокарда.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эндогенно образующийся оксид азота не принимает участия в развитии ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и не является необходимым для реализации защитного эффекта раннего ишемического прекондицио-нирования.

2. В условиях возрастания объемной скорости кровотока у нормотензивных животных эндогенно образующийся оксид азота обеспечивает увеличение растяжимости артериальных сосудов, тогда как у гипертензивных животных сосудистую растяжимость обеспечивает ещё и другой механизм или фактор.

3. Эндогенно образующийся оксид азота у нормотензивных и гипертензив-ных животных при блокаде р-адренорецепторов пропранололом обеспечивает увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое повышением объемной скорости перфузии; в то же время, при ингибировании ангиотензин-превращающего фермента оксид азота опосредует увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое повышением объемной скорости перфузии, только у нормотензивных животных.

4. Стимуляция Р2 пуринергических рецепторов и гиперэкспрессия Р2Х4 пу-ринергических рецепторов обеспечивает улучшение сократительной функции миокарда, замедление процесса ремоделирования сердца и увеличение продолжительности жизни мышей с различными формами хронической сердечной недостаточности.

Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены на научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт Петербург, 2001), на Пятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2002), на 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска» (Москва, 2002), на II международной научно-практической конференции «Дисфункция эндотелия» (Витебск, 2002), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт Петербург, 2002), на ежегодной конференции «Научные заседания 2006» (Чикаго, США), на ежегодной конференции «Экспериментальная биология 2007» (Вашингтон, США), на ежегодной конференции «Экспериментальная биология 2008» (Сан Диего, США), на 15-ой Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2008). По материалам диссертации опубликовано 26 научных работ.

Внедрение результатов работы. Результаты и выводы диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре патологической физиологии и кафедре фармакологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова и кафедре физиологии и патологии СПХФА. Получено 4 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ и 2 удостоверения на рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 45 рисунками. Указатель литературы содержит 331 наименований (30 отечественных и 301 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследования проводили на следующих животных:

1. На крысах - самцах линий Вистар (\Vistar), Вистар-Киото (\*/КУ) и спонтан-но-гипертензивных крысах (БНЯ) массой 250 - 350 г (питомники лабораторных

животных «Рапполово» РАМН и Учреждения Российской академии наук Института физиологии им. И. П. Павлова РАН). Животные находились на стандартном пищевом рационе и получали воду ad libitum.

2. На мышах линии C57BL/6 (диком типе), приобретённых в Jackson Laboratory (США). В исследование были также включены трансгенные мыши (ТГМ) следующих разновидностей: 1) P2X4R ТГМ с миокардиальной гиперэкспрессией Р2Х4 рецепторов, созданные в Медицинском центре Университета Пенсильвании, (США); 2) CSQ мыши с миокардиальной гиперэкспрессией белка кальсек-вестрина, полученные из Медицинской школы Университета Индианы (США) и контрольные к ним B6SJL мыши (нетрансгенные мыши), полученные в Jackson Laboratory (США); 3) бинарные P2X4R7CSQ мыши, созданные в Центре здоровья Коннектикутского Университета (США) путём скрещивания P2X4R и CSQ мышей. Животные находились на стандартном пищевом рационе и получали воду ad libitum.

Все эксперименты проведены в соответствии с «Руководством по уходу и использованию лабораторных животных» (публикация Национального Института Здоровья США № 85-23) и «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» и были одобрены этическим комитетом ФГУ ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий.

Моделирование ишемии/реперфузии миокарда

1. Метод моделирования локальной ишемии/реперфузии у крыс in vivo. Торакотомия проводились на крысах Wistar массой 250-350 г под нембуталовой анестезией (60 мг/кг нембутала) при искусственной вентиляции лёгких. Для временной перевязки левой коронарной артерии (ЛКА) формировали сложный узел, т. е. к основному узлу, охватывающему ЛКА, фиксировали дополнительные нити, позволявшие ослаблять основной узел для достижения реперфузии (Himory et al., 1989). В постишемическом периоде оценивались: состояние центральной гемодинамики, частота и длительность ишемически-реперфузионных аритмий и размер инфаркта миокарда.

2. Метод моделирования тотальной ишемии/реперфузии на изолированном сердце мыши. Эксперименты выполнялись на интактных мышах линии С57 BL6 массой 20-25 г. Выполнялась ретроградная перфузия изолированных сердец по Лангендорфу оксигенированным раствором Кребса-Хенселейта при 37°С и при постоянном давлении 55 мм рт. ст (Zhao, Kukreja, 2003). После периода стабилизации выполнялась тотальная 35-минутная ишемия миокарда в условиях нормотермии с последующей реперфузией с оценкой степени пости-шемического восстановления ЛЖ (по параметрам: ПДЛЖ, ЧСС, +dP/dí и -dP/dí) и размера инфаркта миокарда.

3. Методика моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда у мышей in vivo. Исследование проводилось на P2X4R ТГМ и мышах дикого типа линии С57 BL6 (МДТ) массой 20-25 г. Животных наркотизировали внут-рибрюшинным введением смеси ксилазина (100 мг/кг) и кетамина (10 мг/кг). После интубации трахеи проводили искусственную вентиляцию легких. Пере-

вязка ЛКА выполнялась, используя описанный ранее метод (Curcio et al., 2006). Для оценки выживаемости в постинфарктном периоде применялось построение кривых Каплана-Мейера.

Методы оценки сократительной активности миокарда левого желудочка мышей с постинфарктной сердечной недостаточностью

1. Методика эхокарднографии у мышей выполнялась в условиях анестезии изофлюраном по описанной ранее методике (Bridgman et al., 2005). Регистрировали следующие основные показатели: конечно-диастолический и конечно-систолический диаметры левого желудочка, изменение толщины задней стенки и фракцию укорочения.

2. Перфузия изолированного работающего сердца мыши. Катетеризация сердец и антероградная перфузия выполнялись в соответствии с описанным ранее методом (Mei Q, Liang, 2001). Через 20-25 мин периода стабилизации оценивалась сократительная способность миокарда ЛЖ.

Методы оценки размера инфаркта

1. Гистохимическая оценка размера зоны некроза и анатомической зоны риска у крыс in vivo. При моделировании локальной ишемии/реперфузии у крыс применялся способ «деойного окрашивания», который основан на раздельном окрашивании зоны нормальной перфузии синим Эванса, а жизнеспособного миокарда - трифенилтетразолием хлоридом (TTC) (Michael et al., 1995).

2. Гистохимическая оценка размера зоны некроза в экспериментах на изолированном сердце мыши. По окончании эксперимента с моделированием тотальной ишемии/реперфузии объем жизнеспособного миокарда определяли с помощью методики окрашивания трифенилтетразолием хлоридом (TTC) (Gabel et al., 2001).

3. Измерение величины рубцовой зоны у мышей с постинфарктной сердечной недостаточностью. По окончании перфузии изолированных работающих сердец мышей с оценкой сократительной активности миокарда ЛЖ сердца останавливались в фазу диастолы раствором калия хлорида и перфузировались 10%-ным раствором формалина. Поперечные микросрезы ЛЖ (5 мкм) окрашивались по Массону (Curcio et al., 2006). Размер инфаркта вычисляли как отношение суммы эндокардиальных и эпикардиальных окружностей рубцовой зоны всех срезов к сумме общих эндокардиальных и эпикардиальных окружностей всех срезов, умноженное на 100.

Методы оценки выраженности гипертрофии миокарда

1. Для определения отношения массы сердца (MC, г) к массе тела (МТ, г) по формуле: МС/МТхЮ00 до начала перфузии изолированного сердца животные взвешивались, а по завершению экспериментов измерялась масса сердец.

2. Для оценки эффекта продолжительной активации Р2 пуринергических рецепторов у CSQ мышей на процесс постинфарктного ремоделирования неише-мизированного миокарда использовался метод вычисления площади поперечного сечения кардиомиоцитов. Микросрезы сердец CSQ мышей окрашивались

флюоресцеином, связанным с агглютинином проростков пшеницы (Milano et al., 1994). После получения цифровых микрофотографий срезов свободной стенки ЛЖ вычислялась площадь поперечного сечения кардиомиоцитов.

Анализ выживаемости бинарных трансгенных мышей Изучение влияния гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов на выживаемость мышей с генетически обусловленной сердечной недостаточностью проводилось на бинарных P2X4R/CSQ мышах. Бинарные P2X4R/CSQ мыши были получены путём скрещивания P2X4R ТГМ с гиперэкспрессией Р2Х4 рецепторов и CSQ ТГМ с кальсеквестриновой сердечной недостаточностью. Для описания выживаемости мышей в трансгенных группах использовали метод Каплан-Мейера, позволяющий анализировать выживаемость в двух и более группах животных (Lloyd-Jones et al., 2006). Для сравнения групп использовали лог-ранговый критерий.

Метод перфузии задней четверти туловища крысы Для проведения перфузии задней четверти туловища (перфузионным насосом роликового типа с регулируемой производительностью) выделялся участок брюшной аорты ниже отхождения почечных артерий. Через канюли центральный конец брюшной аорты соединялся с входным, а периферический - с выходным каналом перфузионного насоса. Производились кратковременные (0,51,0 мин.) ступенчатые изменения объёмной скорости перфузии (ОСП) таким образом, чтобы новые установившиеся уровни перфузионного давления находились в пределах 50 - 250 мм рт. ст. После получения контрольных проб внутривенно вводился тестируемый препарат и пробы повторялись. Определялись зависимости «кровоток - давление», на основе которых с помощью математического анализа оценивались изменения гидравлического Сопротивления (ГС), растяжимости артериальных сосудов (CP) и стабильности внутрисосудистого давления (СВД) (А. В. Сыренский, Б. Г. Бершадский, 1979).

Методы статистической обработки экспериментальных данных Для проведения сравнительного анализа динамики изменения показателей в ходе эксперимента использовалась непараметрическая статистическая обработка результатов. Для оценки достоверности различий до и после воздействия применялся критерий Вилкоксона. Для оценки достоверности различий между двумя несопряжёнными совокупностями использовался критерий Манна-Уитни. Для расчетов использовался статистический пакет программ Statistica. Значения р<0,05 рассматривались как достоверные.

Для анализа изменений различных параметров, вызванных трансгенезом, под влиянием контролируемых условий, использовался односторонний дисперсионный анализ ANOVA. С целью оценки различий признака между группами рассчитывались среднее значение и стандартная ошибка. Эти величины анализировались и группы сопоставлялись с помощью posttest сравнения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Влияние ингибирования синтеза N0 на выраженность ишемического/ ре-перфузионного повреждения миокарда и эффективность ИПК

Выполнялись следующие эксперименты:

1. Контрольная группа (п=Т0). В данной группе осуществляли 30-минутную окклюзию ЛКА с последующей 60-минутной реперфузией.

2. Ингибирование синтазы N0 (Контроль+Ь-ЫЫА, п=10). Внутривенно медленно вводили блокатор синтеза N0 Ь-№4А в дозе 10 мг/кг за 15 минут до окклюзии ЛКА.

3. Ишемическое прекондиционирование (ИПК, п=12), индуцированное тремя 5-минутными эпизодами окклюзии ЛКА, разделенными 5-минутными эпизодами реперфузии до начала 30-минутной коронароокклюзии с последующей 60-минутной реперфузией.

4. ИПК на фоне блокады синтазы N0 (ИПК + Ь-КЫА п=10). В данной группе за 15 минут до начала ИПК животным внутривенно вводили Ь-МЫА в дозе 10 мг/кг.

При моделировании ИПК наибольшее число аритмий наблюдалось в начальный период реперфузии после первого периода 5-минутной ишемии. У всех животных первый эпизод ишемии/реперфузии вызывал фибрилляцию желудочков (ФЖ) или желудочковую тахикардию (ЖТ) во время реперфузии. После третьего эпизода кратковременной ишемии желудочковые тахиаритмии (ЖТА) не наблюдались. Подобным образом, имело место уменьшение числа возникновения ишемических ЖТА по ходу моделирования ИПК. ИПК приводило к полному устранению как ЖТ, так и ФЖ в ходе длительной ишемии. Блокада синтеза N0 не влияла на частоту возникновения и тяжесть ишемических и реперфузионных ЖТА в группе Контроль+Ь-КМА, а также не влияла на реализацию антиаритмического эффекта ИПК. Таким образом, ИПК характеризовалось выраженным антиаритмическим эффектом, который не устранялся блокадой синтеза N0.

РАЗМЕР ЗОНЫ НЕКРОЗА В ОТ ЗОНЫ РИСКА

Рисунок 1. Влияние Ь-№чгА в дозе 10 мг/кг на размер инфаркта и инфаркт-лимитирующий эффект ишемического прекондиционирования. ** - р<0,01 в сравнении с контролем.

ИПК приводило к выраженному ограничению размера зоны некроза (ЗН) в сравнении с контролем (рис. 1), при этом различий в размерах зоны риска между группами не наблюдалось. Блокада синтеза N0 не влияла на размер ЗН и инфаркт-лимитирующий эффект ИПК.

Влияние иАПФ квадроприла на размер экспериментального инфаркта, выраженность ишемических тахиаритмий и ишемическое прекондиционирование миокарда у крыс

Животные были разделены на следующие группы:

1. Контрольная группа (п=10). В данной группе осуществляли 30-минутную окклюзию коронарной артерии с последующей 60-минутной реперфузией.

2. Ишемическое прекондиционирование в виде однократной 5-минутной ко-ронароокклюзии, предшествующей продолжительной ишемии/реперфузии (п=14).

3. Контроль плюс квадроприл, введенный внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг за 1,5-2,0 часа до продолжительной окклюзии коронарной артерии (п=7).

4. Ишемическое прекондиционирование плюс квадроприл, введенный внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг за 1,5-2,0 часа до продолжительной окклюзии коронарной артерии (п=13).

Однократный эпизод 5-минутной ишемии у крыс вызывал выраженный антиаритмический эффект, что проявлялось в существенном снижении частоты возникновения ЖТ и полном устранении ФЖ. Ни у одного животного не развивались персистирующие (летальные) нарушения ритма, а время наступления первого эпизода желудочковых тахиаритмий было значительно больше, чем в контроле. В то же время, введение квадроприла не оказывало антиаритмического действия. Сочетанное использование ИПК и квадроприла не изменяло антиаритмический эффект прекондиционирования.

ИПК миокарда в виде однократного эпизода 5-минутной ишемии/реперфузии, не вызывало инфаркт-лимитирующего эффекта, тогда как квадроприл оказывал инфаркт-лимитирующее действие и усиливал подпорого-вый инфаркт-лимитирующий эффект ИПК (рис. 2).

РАЗМЕР ЗОНЫ НЕКРОЗА В % ОТ ЗОНЫ РИСКА

Контроль ИПК Квадроприл Квадроприл + ИПК Рисунок 2. Влияние ингибитора АПФ квадроприла в дозе 1 мг/кг на размер инфаркта и эффективность ишемического прекондиционирования. * - р<0,05, ** - р<0,01 в сравнении с контролем.

Влияние бинарного агониста А1 и АЗ адеиозиновых рецепторов М1183630 на выраженность ишемически-реперфузионного повреждения миокарда

Эффекты МКБЗбЗО оценивались на изолированных сердцах мышей путём создания тотальной ишемии и реперфузии. МЯБЗбЗО добавлялся в перфузат в дозе 30 нМ за 5 минут до начала 35-минутной ишемии (п=6).

ПДЛЖ +dP/dt

Рисунок 3. Влияние бинарного агониста аденозиновых рецепторов MRS3630 на по-стишемическое восстановление функции ЛЖ мыши и размер инфаркта. Слева - параметры работы сердца. Контрольные данные приняты за 100%. ** - р<0,001 в сравнении с контролем. Справа - срезы сердец, окрашенных TTC, от двух репрезентативных опытов: А - контроль, В - MRS3630.

Оценка сократительной функции ЛЖ выполнялась через 35 минут после начала реперфузии. Величины, полученные в контрольной группе (п=16), принимались за 100%. Как видно из рис. 3, перфузия MRS3630 улучшала постишеми-ческое восстановление функции ЛЖ и приводила к ограничению размера инфаркта миокарда. Более тёмная окраска срезов сердца, перфузированного MRS3630, свидетельствует о большем количестве жизнеспособного миокарда.

Влияние блокады синтеза NO, ингибирования АПФ или блокады бета-адренорецепторов на динамические характеристики сосудистого

тонуса у нормо- и гинертензивных крыс В работе по оценке влияния блокады синтеза NO на динамические характеристики сосудистого тонуса у нормотензивных крыс (НК) линий Wistar (п=9) и WKY (п=10) и у спонтанно-гипертензивных крыс (SHR, п=15) зависимости «кровоток-давление» определяли до и после внутривенного ведения L-NNA в дозе 10 мг/кг. Как видно из рис. 4 (слева), блокада синтеза NO у НК вызывала выраженное снижение СР, тогда как у большинства SHR (п=10) введение L-NNA приводило к увеличению СР.

Wistar п=9

WKY n=10

SHR n = 15

35 30 25 20 15 10 5 0

IF JE

ПСВД-1 о СВД-2

Рисунок 4. Влияние Ь-ЪША в дозе 10 мг/кг на сосудистую растяжимость и стабильность внутрисосудистого давления у нормо- и гипертензивных крыс. Слева: СР -сосудистая растяжимость в исходном состоянии (1) и на фоне действия Ь-№4А (2). Справа: СВД - стабильность внутрисосудистого давления, мм рт. ст."'х103 в исходном состоянии (1) и на фоне действия Ь-КМА (2). * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Возможно, что у большей части 8НЛ есть иной механизм или фактор, который отвечает за СР. У остальной части БЖ (п=5) ингибирование N0 синтазы вызывало уменьшение СР. У всех животных блокада синтеза МО приводила к снижению СВД (рис. 4, справа), что говорит о важной роли N0 в обеспечении стабильности артериального давления у нормо- и гипертензивных крыс.

Оценка влияния иАПФ квадроприла на динамические характеристики сосудистого тонуса выполнялась у НК (\VICY, п=8) и спонтанно-гипертензивных крыс линии 5НЯ (п=5). Внутривенное ведение квадроприла в дозе 1 мг/кг вызывало снижение уровня АД и гидравлического сопротивления (ГС). Под действием квадроприла увеличивалась СР; у с 0,34±0,25 до 0,69±0,40 (р<0,05, критерий Вилкоксона) и у 8НИ с 0,33+0,50 до 0,52±0,60 (р<0,05), а также у всех животных увеличивалась СВД: у \¥КУ на 38,8+18,0%, р<0,05, и у БНЯ на 28,8±20,3%, р<0,05. Для оценки роли N0 в реализации сосудистых эффектов квадроприла у НК (\Vistar, п=6 и "\¥КУ, п=6) и БНЯ (п=8) иАПФ вводился внутривенно в дозе 1 мг/кг на фоне действия Ь-ЫАМЕ. Квадроприл достоверно снижал АД у крью линии 'У^^аг и 8НЯ, что сопровождалось снижением ГС у крыс линии \Vistar без изменений СР (с 0,59±1,00 до 0,7±0,3) и СВД (с 19,2 + 13,0 до 18,2 ± 9,0 мм рт. ст.'хЮ3), тогда как у БНК наблюдалось увеличение СР (с 0,025±1,00 до 1,7±2,0; р<0,05, критерий Вилкоксона) и СВД (с 7,3+3,7 до 22,2+21,0 мм рт. ст/'хЮ3, р<0,05).

Таким же образом оценивалось влияние Р-АБ пропранолола в дозе 0,5 мг/кг на динамические характеристики тонуса артериальных сосудов задней четверти туловища НК (\УКУ, п=7) и ЗНЯ (п=7). На уровне малых ОСП у двух групп животных пропранолол увеличивал ГС и недостоверно снижал СР. Однако, при больших ОСП на фоне повышенного ГС, пропранолол вызывал увеличение СР с 0,6±0,4 до 2,4±1,0 у НК (р<0,05) и с 0,5±0,3 до 2,5±0,9 у БНЯ (р<0,05) и вызывал повышение СВД на 40±38% у НК (р<0,05) и на 56+37% у БНЯ (р<0,05). Таким образом, эффекты пропранолола на параметры сосудистого тонуса у НК и ЗНИ. зависели от уровня ОСП. Для оценки роли N0 в механизме влияния пропранолола на СР в условиях нормо- и гипертензии препарат вводился внутривенно в той же дозе на фоне действия Ь-ЫАМЕ. На фоне блокады синтеза N0 у \УКУ (п=8) и ЗНК (п=8) пропранолол вызывал снижение показателя СР до отрицательных значений (с 0,2±1,0 до -0,07+0,60 (р<0,05) и с 0,56+0,60 до ~ 0,09+0,70 (р<0,05), соответственно), то есть сосуды отвечали вазоконстрикцией в ответ на увеличение объёмной скорости перфузии. Это приводило к выраженному снижению СВД у НК и (на 54,8+28,7%, р<0,05 и 44+23%, р<0,05, соответственно).

Эффекты миокардиальной гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов на параметры работы сердца и его ремоделирование при генетически обусловленной сердечной недостаточности Кальсеквестриновая модель сердечной недостаточности у С50 мышей проявлялась быстро прогрессирующей гипертрофией миокарда с развитием дила-тации камер сердца и ранней смертью в возрасте 16 недель. Миокардиальная

гиперэкспрессия Р2Хд рецепторов у CSQ мышей была получена путём скрещивания P2X4R ТГМ и CSQ мышей. На рис. 5 (слева) представлены кривые выживаемости трансгенных и нетрансгенных мышей (HTM). Как видно из рис. 5, бинарные P2X4R/CSQ мыши характеризовались большей выживаемостью, чем CSQ мыши. Изолированные сердца бинарных P2X4R/CSQ мышей отличались от CSQ мышей более высокой сократительной способностью миокарда ЛЖ (рис. 5, справа). Наряду с этим у бинарных CSQ/P2X4R мышей была выявлена менее выраженная гипертрофия ЛЖ по сравнению с CSQ мышами соответствующего возраста.

Рисунок 5. Влияние гиперэкспрессии Р2Х4 рецепторов на выживаемость CSQ мышей и сократительную активность миокарда левого желудочка. Слева - кривые выживаемости. По оси абсцисс - число прожитых дней, по оси ординат - соответствующее ему количество выживших мышей в процентах; исходное количество животных в каждой группе принято за 100%. Справа - пульсовое давление, развиваемое ЛЖ (ПДЛЖ, мм рт. ст.), CSQ - у мышей с кальсеквестриновой моделью ХСН, CSQ/P2X4R - у бинарных мышей, HTM - у нетрансгенных мышей, * - р<0,05.

Влияние устойчивого к нуклеотидазам агониста Р2 рецепторов MRS2339 на выживаемость CSQ мышей и гипертрофию миокарда Чтобы изучить эффекты влияния длительной активации Р2 пуринергических рецепторов на течение ХСН, одной группе CSQ мышей подкожно вводили устойчивый к нуклеотидазам агонист Р2 пуринергических рецепторов MRS2339. С этой целью использовался осмотический минидозатор (Alzet), который обеспечивал непрерывное 28-дневное введение 3,3 мкМ MRS2339 в количестве 6 мкл/день (п=15). Другой группе вводился фосфатный буфер (рН=7,4) (п=14). Продолжительная активация Р2 пуринергических рецепторов вела к увеличению продолжительности жизни мышей с кальсеквестриновой моделью сердечной недостаточности (с 73 дней у контроля до 115, р=0,02, лог-ранговый тест) и уменьшению выраженности гипертрофии ЛЖ. Последнее было установлено при сравнении отношения массы сердца к массе тела мышей, получавших растворитель (п=23, 12,6±2,2) и MRS2339 (п=9, 10,5±1,4, р<0,05 в сравнении с контролем), а также при сравнении площади поперечного сечения кардиомиоцитов контрольных CSQ мышей (п=6; 358±28 мкм2) и мышей, получавших MRS2339 (п=6, 281+15 мкм2, р<0,05 в сравнении с контролем).

Влияние гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов на функцию сердца и продолжительность жизни «осле инфаркта миокарда На рис. 6 представлены данные влияния гиперэкспрессии P2X4R на продолжительность жизни и внутрижелудочковое давление в условиях постинфарктной ХСН. У Р2Х4 ТГМ по сравнению с HTM наблюдалось улучшение выживаемости после окклюзии ЛКА (рис. 6 слева), а также повышенная сократительная активность миокарда ЛЖ через 1 месяц по данным экспериментов с использованием метода перфузии изолированного работающего сердца (рис. 6 справа) и через 2 месяца по данным ЭХОКГ.

ПДЛЖ (мм рт. ст.)

- КОНТРОЛЬ 108-

ДНИ ЖИЗНИ ПОСЛЕ ОККЛЮЗИИ ЛКА КОНТРОЛЬ P2X.tR ТГМ

Рисунок 6. Влияние гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов на выжива^ мость и внутрижелудочковое давление у Р2Х4К ТГМ через 1 месяц после перевязю ЛКА. Слева - кривые выживаемости Р2Х4Я ТГМ (п=58) и МДТ (Контроль, п=69), ио ходное количество животных в каждой группе принято за 100%, р<0,01. Справа - ПДГОЗ изолированных сердец МДТ (Контроль, п=16) и Р2Х4К ГГМ (п=12), * - р<0.05 при ера! нении с контролем.

Фракция укорочения у Р2Хд ТГМ через 2 месяца после окклюзии ЛКА составила 20,42±0,98% (п=18), тогда как у контрольных мышей она была равна 17,15±0,88% (п=23, р<0,05). При этом различий в размере инфаркта миокарда между Р2Х411 ТГМ и контролем выявлено не было.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность инфаркт-лимитирующего эффекта ишемического преконди-ционирования повышается при ингибировании ангиотензин-превращающего фермента и не изменяется при блокаде синтеза оксида азота. Эндогенно образующийся оксид азота не оказывает влияния на выраженность ишемиче-ски-реперфузионного повреждения миокарда.

2. Применение бинарного агониста А1 и АЗ аденозиновых рецепторов МЯ83630 в условиях ишемии миокарда приводит к инфаркт-лимитирующему действию и улучшает восстановление функции левого желудочка.

3. Эндогенно образующийся оксид азота является основным фактором, который опосредует увеличение сосудистой растяжимости у нормотензивных животных в отличие от гипертензивных животных, у которых преобладают иные механизмы.

4. Блокада синтеза оксида азота у нормо- и гипертензивных животных подавляет увеличение сосудистой растяжимости, обусловленное введением ¡3-

адреноблокатора пропранолола, тогда как увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое квадроприлом, тормозится только у нормотензивных животных. У гипертензивных животных увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое квадроприлом, является NO-независимым и возрастает в условиях блокады синтеза оксида азота.

5. Инотропная стимуляция миокарда путём активации и/или гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов замедляет прогрессирование генетически обусловленной хронической сердечной недостаточности.

6. Гиперэкспрессия Р2Х4 пуринергических рецепторов повышает сократительную активность миокарда и увеличивает выживаемость животных с постинфарктной сердечной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные исследований о кардиопротективных эффектах ИПК дают основания рекомендовать использование этого метода в клинике, что может существенно уменьшить выраженность ишемически-реперфузионных повреждений при кардиохирургическом вмешательстве.

2. При выборе иАПФ для защиты миокарда от ишемически-реперфузионного повреждения у пациентов с ИБС необходимо учитывать обнаруженный у животных инфаркт-лимитирующий эффект квадроприла, а также усиление квадроприлом инфаркт-лимитирующего эффекта ИПК.

3. Результаты изучения защитных эффектов бинарного агониста аденозиновых рецепторов MRS3630 от ишемически-реперфузионного повреждения позволяют рассматривать его как перспективное соединение для кардиопротек-ции.

4. Эффекты иАПФ квадроприла и ß-АБ пропранолола на динамические характеристики сосудистого тонуса выявили связь между направлением сосудистых ответов в зависимости от синтеза оксида азота. Анализ эффектов этих групп препаратов в клинике должен базироваться на учете уровня синтеза оксида азота.

5. Результаты исследования эффектов длительной активации Р2 пуринергических рецепторов и гиперэкспрессии Р2Х4 рецепторов у мышей с ХСН показали целесообразность разработки и внедрения новых агонистов Р2 пуринергических рецепторов для лечения ХСН.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрищев H.H., Цырлин В.А., Власов Т.Д., Сыренский A.B., Сонин Д.Л., Минасян С.М., Галагудза М.М. Комплексная оценка кардиопротективного действия феномена ишемической адаптации: влияние глубины ишемии на реализацию антиаритмического эффекта. // Медицинский академический журнал. - 2001. - Т. 1. - № 2. - С. 14-21.

2. Галагудза М.М., Сонин Д.Л. Кардиопротективный эффект феномена ишемической адаптации в эксперименте с оценкой размера инфаркта миокарда трифенилтетразоли-ем хлоридом. // Материалы научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии», СПб.: 2001. - С. 74-75.

3. Шляхто Е.В., Цырлин В.А., Сыренский A.B., Власов Т.Д., Нифонтов Е.М., Сонин Д.Л., Галагудза М.М. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента

спираприла на размер инфаркта и эффективность ишемической адаптации миокарда в эксперименте. // Российский кардиологический журнал. - 2001. - № 6. - С. 60-64.

4. Сонин Д.Л., Некрасова М.К. Оценка динамических свойств артериальных сосудов в условиях оксид азот-зависимой экспериментальной артериальной гипертензии. // Материалы научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии», СПб.: 2001.-С. 179.

5. Королев Д.В., Александров И.В., Сонин Д.Л., Галагудза М.М., Сыренский A.B. Автоматизация физиологического эксперимента, сопровождающаяся регистрацией основных гемодинамических показателей (PhysExp). Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Программы для ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем». - 2001. -№ 4(37). - ч. 2. - С. 259.

6. Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М., Сыренский A.B., Власов Т.Д., Сонин Д.Л., Галагудза М.М. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на размер экспериментального инфаркта, выраженность ишемических та-хиаритмий и ишемическую адаптацию миокарда. // Кардиология. - 2002. - № 1. - С. 91-95.

7. Сыренский A.B., Сонин Д.Л., Галагудза М.М. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на механизмы оптимизации артериального давления. // Материалы 3-ей Всероссийской науч.-практ. конф. «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска», М.: 2002. - С. 227-229.

8. Сыренский A.B., Сонин Д.Л., Галагудза М.М. Зависимость сосудистых эффектов ва-зоактивных средств от секреции эндотелием оксида азота. // Материалы 3-ей Всероссийской науч.-практ. конф. «Артериальная гипертония в ряду других сердечнососудистых факторов риска», М.: 2002. - С. 227-229.

9. Сонин Д.Л. Влияние блокады синтеза оксида азота на поток-зависимую вазодилата-цию у нормо- и гипертензивных крыс. // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - СПб.: 2002. - С. 391.

Ю.Королев Д.В., Александров И.В., Галагудза М.М., Сонин Д.Л., Кузьменко Н.В. Программный комплекс для исследования артериального, перфузионного давлений и сигнала ЭКГ. // Сб. трудов XV международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» в 10-и т. Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та. -2002. - Т. 7. - Секция 7. - С. 155-156.

11. Сонин Д.Л. Влияние спираприла на поток-зависимую вазодилатацию у нормо- и гипертензивных крыс. // Материалы Пятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» - СПб.: 2002. - С. 232233.

¡2. Королев Д.В., Александров И.В., Сонин Д.Л., Галагудза М.М., Сыренский A.B., Кузьменко Н.В., Плис М.Г. Кардиомониторинг (Kardio plus). Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Программы для ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем». - 2002. -№ 1(38). - ч. 2. - С. 339.

13. Сонин Д.Л., Сыренский A.B., Галагудза М.М., Некрасова М.К., Цырлин В.А. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс. // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т. 8. - №6. - С. 200-202.

14. Королев Д.В., Александров И.В., Сонин Д.Л., Галагудза М.М., Сыренский A.B. Моделирование зависимостей кровоток-давление (Optim Kardio). Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Программы для ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем». - 2002. -№ 2. - ч. 2. - С. 292.

15. Королев Д.В., Александров И.В., Сонин Д.JI., Галагудза М.М., Сыренский А.В. Комплексное исследование процесса перфузии (Perfusion). Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам «Программы для ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем». - 2002. -№ 3. - С. 258.

16. Сонин Д.Л., Сыренский А.В., Галагудза М.М. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на статические и динамические параметры сосудистого тонуса в условиях эксперимента. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 58-63.

17. Yang A., Sonin D., Jones L., Валу W.H., Liang В.Т. A beneficial role of cardiac P2X4 receptors in heart failure: rescue of the calsequestrin overexpression model of cardiomyopathy. // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2004. - Vol. 287. -№3. -P. 1096-1103.

18. Jacobson K.A., Gao Z.G., Tchilibon S„ Duong H.T., Joshi B.V., Sonin D.L., Liang B.T. Semi-rational design of (north)-methanocarba nucleosides as dual acting A(l) and A(3) adenosine receptor agonists: novel prototypes for cardioprotection. // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - Vol. 48. -№ 26. - P. 8103-8107.

19. Shen J.B., Cronin C., Sonin D., Joshi В., Nieto M., Harrison D., Jacobson K.A., Liang B.T. P2X purinergic receptor-mediated ionic current in cardiac myocytes of calsequestrin model of cardiomyopathy. Implications for the treatment of heart failure. // Abstracts from Scientific sessions 2006. Supplement to Circulation. - 2006. - Vol. 114. - № 18., - P. 11-299.

20. Sonin D., Zheng J.G., Cronin C., Sonina T., Liang B.T Cardiac-specific overexpression of human P2X4 purinergic receptors confers a beneficial effect in left anterior descending artery ligation model of ischemic cardiomyopathy. // The FASEB Journal. Experimental Biology 2007: Meeting Abstracts. - Part II. - P. A800.

21. Shen J.B., Cronin C., Sonin D., Joshi B.V., Gongora Nieto M., Harrison D., Jacobson K.A., Liang B.T. P2X purinergic receptor-mediated ionic current in cardiac myocytes of calsequestrin model of cardiomyopathy: implications for the treatment of heart failure. // Ameri-. can journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2007. - Vol. 292. - № 2. - P. H1077-1084.

22. Sonin D„ Zhou S.Y., Sonina T., Cronin C., Liang B.T. Cardiac P2X4 Receptor Overexpression Can Prolong Survival After Infarction and Rescue Ischemic Heart Failure. // The FASEB Journal. Experimental Biology 2008: Meeting Abstracts. 22: 1130. 12.

23. Sonin D., Zhou S.Y., Cronin C., Sonina T., Wu J., Jacobson K.A., Pappano A., Liang B.T. Role of P2X purinergic receptors in the rescue of ischemic heart failure. // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. - 2008. - Vol. 295, №3. - P. H1191-1197.

24. Королев Д.В., Александров И.В., Галагудза M.M., Сыренский А.В., Сонин Д.Л., Хру-сталева P.C. Получение и обработка данных физиологического эксперимента. Сб. трудов XXI Международ, науч. конф. «Математические методы в технике и технологиях» 27-30 мая 2008 г. Саратов. - С. 72-74.

25. Королев Д.В., Александров И.В., Галагудза М.М., Сыренский А.В., Сонин Д.Л., Егорова Е.И. Автоматизация получения и обработки данных физиологического эксперимента. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7, № 2(26). -С. 79-84.

26. Сонин Д. Л., Галагудза М.М., Сыренский А.В. Влияние блокатора бета-адренорецепторов пропранолола на поток-зависимую вазодилаташпо у нормо- и ги-пертензивных крыс. И Сб. Тезисов докладов 15-ой Ежегодной научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии" с 4 Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. 2931 октября, 2008. Тюмень. -С. 101-102.

Лицензия ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 13. 05. 09 Усл. печ. л. 1,25 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная ТиражЮО экз. Заказ 841/09 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ

 
 

Оглавление диссертации Сонин, Дмитрий Леонидович :: 2009 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАРДИО- И ВАЗОПРОТЕКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

 
 

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Сонин, Дмитрий Леонидович, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной кардиологии является поиск способов предотвращения развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН). ХСН характеризуется наличием систолической и/или диастолической дисфункции миокарда и недостаточностью кровообращения, что ведёт к ухудшению качества жизни и инвалидизации больных (В. Ю. Мареев, 2007). Несмотря на успехи кардиологии в профилактике и лечении ХСН, существующие методы недостаточно эффективны (В. А. Люсов, Н. В. Теплова, 2005). Важнейшими причинами развития ХСН являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) (Д. В. Преображенский и соавт., 2004). Подходы к предотвращению развития ХСН у больных ИБС включают I защиту миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения. Одним из наиболее эффективных способов защиты миокарда признано ишемическое прекондиционирование (ИПК) (Kloner, Rezkalla, 2006). Вместе с тем, возможности фармакологической модуляции защитных механизмов ИПК на сегодняшний день являются малоизученными. В настоящее время перспективным направлением является создание препаратов с двойным действием на А1 и A3 аденозиновые рецепторы, поскольку они показали большую степень защиты от ишемического и реперфузионного повреждения, чем раздельное использование селективных агонистов (Jacobson et al., 2000). Однако, в основном из-за большой молекулярной массы, известные на сегодняшний день бинарные агонисты не пригодны для перорального приёма. В связи с этим, актуальным представляется изучение кардиопротективных свойств новых низкомолекулярных соединений с двойным действием на А1 и A3 аденозиновые рецепторы.

Длительно существующая повышенная постнагрузка и нарушения суточного ритма артериального давления ведут к гипертрофии сердца и сосудов (В. Б. Кошелев и соавт., 1991; П. А. Зевелян и соавт., 2001).

Недостаточная продукция NO эндотелием рассматривается в качестве одного из патогенетических механизмов повышенного периферического сопротивления при АГ и ХСН (Feletou, Vanhoutte, 2006). Однако среди исследователей нет единого мнения об уровне эндотелиальной секреции NO при экспериментальных АГ (Higashino, 1995; Baumann et al., 2007). В связи с этим, большой интерес представляет изучение влияния блокады синтеза N0 на показатели сосудистого тонуса у нормотензивных и гипертензивных животных, а также оценка роли NO в механизме действия на поток-зависимую вазодилатацию иАПФ и блокаторов (3-адренорецепторов -препаратов первого ряда в лечении ХСН.

Стабилизация сократительной функции миокарда за счет применения препаратов с положительным инотропным действием является важным элементом терапии ХСН (С. Н. Терещенко, 1999). Однако используемые с этой целью сердечные гликозиды не замедляют прогрессирования заболевания и не влияют на прогноз (В. Ю. Мареев и соавт., 2007). Исходя из этого, большое значение имеет изучение недавно обнаруженных инотропных эффектов стимуляции Р2Х4 пуринергических рецепторов (Ни et al., 2002) на модели ХСН.

Цель исследования: исследовать кардиопротективные эффекты активаторов различных типов пуринергических рецепторов, а также роль эндогенного оксида азота в механизмах регуляции сосудистого тонуса и инфаркт-лимитирующего эффекта ишемического прекондиционирования.

Основные задачи исследования:

1. Оценить влияние ингибирования синтазы оксида азота и ангиотензин-превращающего фермента на выраженность ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и эффективность ишемического прекондиционирования.

2. Оценить кардиопротективные эффекты бинарного агониста А1 и A3 аденозиновых рецепторов MRS3630.

3. Исследовать влияние модуляции синтеза оксида азота, ингибирования АПФ и блокады бета-адренорецепторов на параметры сосудистого тонуса в условиях артериальной нормо- и гипертензии.

4. Исследовать эффекты продолжительной стимуляции Р2 пуринергических рецепторов и гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов на параметры работы сердца и его ремоделирование при генетически обусловленной сердечной недостаточности.

5. Изучить влияние гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов на функцию сердца и постинфарктное ремоделирование миокарда.

Научная новизна. Показано, что эндогенно образующийся N0 не влияет на размер инфаркта миокарда и выраженность ишемических аритмий у крыс. Кроме того, блокада синтеза NO не влияет на выраженность противоаритмического и инфаркт-лимитирующего - эффектов ишемического прекондиционирования миокарда.

Определена целесообразность использования бинарного агониста А1 и A3 аденозиновых рецепторов MRS3630 как кардиоцитопротектора.

Получены данные, свидетельствующие о ключевой роли N0 в обеспечении поток-зависимой вазодилатации и стабильности артериального давления у нормотензивных крыс. Вместе с тем, поток-зависимая вазодилатация большинства спонтанно-гипертензивных крыс не определяется синтезом NO. Показано, что N0 является важным фактором, обеспечивающим стабильность внутрисосудистого давления у гипертензивных животных.

Установлено, что- ингибитор АПФ спираприл в- условиях блокады синтеза NO1 у спонтанно-гипертензивных крыс вызывает снижение артериального давления, увеличивает сосудистую растяжимость и стабильность внутрисосудистого давления. С другой стороны, показано, что бета-адреноблокатор пропранолол повышает сосудистый тонус и увеличивает поток-зависимую вазодилатацию при высоких скоростях кровотока в условиях артериальргой нормо- и гипертензии. Ингибирование синтеза оксида азота приводит к ослаблению поток-зависимой вазодилатации, вызываемой p-адреноблокатором пропранололом

Впервые установлено, что гиперэкспрессия Р2Х,} пуринергических рецепторов улучшает сократительную способность миокарда, повышает чувствительность миокарда к катехоламинам, замедляет процессы ремоделирования и увеличивает продолжительность жизни мышей с кальсеквестриновой моделью сердечной недостаточности.

Экспериментально установлено, что длительное введение агониста Р2 пуринергических рецепторов ведёт к замедлению процессов ремоделирования и увеличению продолжительности жизни мышей с кальсеквестриновой моделью сердечной недостаточности.

Показано, что гиперэкспрессия Р2Х4 пуринергических рецепторов улучшает сердечную функцию и повышает выживаемость мышей при постинфарктной сердечной недостаточности.

Теоретическая и практическая значимость. Определены кардиопротективные свойства ингибитора АПФ спираприла и бинарного агониста А1 и A3 аденозиновых рецепторов MRS3630, а также способность спираприла снижать порог реализации раннего ИПК. Использование MRS3630 может повысить эффективность кардиопротекции при кардиохирургических операциях.

Показана роль NO как основного фактора, обеспечивающего поток-зависимую вазодилатацию и стабильность внутрисосудистого давления в условиях нормотензии, а также важная роль NO в реализации эффектов спираприла и пропранолола у нормотензивных животных.

Экспериментальные данные об эффектах блокады синтеза N0 у спонтанно-гипертензивных животных позволяют предполагать существование другого фактора/механизма, определяющего поток-зависимую вазодилатацию в условиях гипертензии.

Обнаруженное в эксперименте под действием агонистов Р2 пуринергических рецепторов замедление ремоделирования миокарда может служить основанием для более глубокого изучения эффектов данной группы препаратов при ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эндогенно образующийся оксид азота не принимает участия в патогенезе ишемического повреждения миокарда и не является необходимым для реализации защитного эффекта раннего ишемического прекондиционирования.

2. В условиях нарушения образования оксида азота наблюдаются значительные изменения характера поток-зависимой вазодилатации, вызванной ингибированием ангиотензин-превращающего фермента и блокадой Р-адренорецепторов.

3. Степень участия эндогенно образующегося оксида азота в обеспечении поток-зависимой вазодилатации является различной у нормо- и гипертензивных крыс.

4. Стимуляция Р2 пуринергических рецепторов и гиперэкспрессия Р2Х4 пуринергических рецепторов обеспечивает улучшение сократительной функции миокарда, замедление процесса ремоделирования сердца и увеличение продолжительности жизни мышей с различными формами хронической сердечной недостаточности.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт Петербург, 2001), на Пятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2002), на 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска» (Москва, 2002), на II международной научно-практической конференции «Дисфункция эндотелия» (Витебск, 2002), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт Петербург, 2002), на ежегодной конференции «Научные заседания 2006» (Чикаго, США), на ежегодной конференции «Экспериментальная биология 2007» (Вашингтон, США), на ежегодной конференции «Экспериментальная биология 2008» (Сан Диего, США), на 15-ой Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2008).

Внедрение результатов работы. По материалам диссертации опубликовано 22 научные работы. Получено 7 свидетельств об официальной регистрации программ для ЭВМ и 2 удостоверения на рационализаторское предложение (в том числе).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 243 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 53 рисунками. Указатель литературы содержит 440 наименований (37 отечественных и 403 зарубежных авторов).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Пуринергические и NO - зависимые механизмы кардио- и вазопротекции"

5. ВЫВОДЫ

1. Выраженность ннфаркт-лимитирующего эффекта ишемического прекондиционирования повышается при ингибировании ангиотензин-превращающего фермента и не изменяется при блокаде синтеза оксида азота. Эндогенно образующийся оксид азота не оказывает влияния на выраженность ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.

2. Применение бинарного агониста А1 и A3 аденозиновых рецепторов MRS3630 в условиях острой ишемии миокарда приводит к инфаркт-лимитирующему действию и улучшает восстановление функции левого желудочка.

3. Эндогенно образующийся оксид азота является основным . фактором, который опосредует поток-зависимую вазодилатацию у нормотензивных животных в отличие от гипертензивных животных, у которых преобладают иные механизмамы.

4. Блокада синтеза оксида азота у всех животных подавляет увеличение сосудистой растяжимости, обусловленное введением р~ адреноблокатора пропранолола, тогда как увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое спираприлом, тормозится только у нормотензивных животных. У гипертензивных животных увеличение сосудистой растяжимости, вызываемое спираприлом, является оксид азот I независимым и возрастает в условиях блокады синтеза оксида азота.

5. Инотропная стимуляция миокарда путём активации и/или гиперэкспрессии Р2Х4 пуринергических рецепторов замедляет прогрессирование генетически обусловленной хронической сердечной недостаточности.

6. Гиперэкспрессия Р2Х4 пуринергических рецепторов повышает сократительную активность миокарда и увеличивает выживаемость животных с постинфарктной сердечной недостаточностью.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сонин, Дмитрий Леонидович

1. Бахшалиев А. Б., Векилова Н. Ф., Халилова К. Д., и соавт. Длительное лечение больных гипертонической болезнью каптоприлом, эналаприлом и празозином. // Кардиология. 1992. Т. 32, № 4. - С. 44-46.

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция). Москва: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 86 с.

3. Белоусов Ю.Б., Упницкий А.А., Ханина Н.Ю. Перспективные направления в лечении сердечной недостаточности // Качественная клиническая практика. 2006. - №. 1. - С. 2-9

4. Власов Т. Д., Нифонтов Е. М., Галагудза М. М. Ишемия-реперфузия миокарда: повреждение и адаптация. Санкт-Петербург: - Издательство СПбГМУ, 2002. - 72 с.

5. Власова М. А., Боровик А.С., Тимин Е. Н. и соавт. Толщина стенки и констрикторные реакции хвостовой артерии у крыс с вазоренальной гипертензией. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2000. Т. 130, № 8. - С. 159-162.

6. Гуревич М.А. Особенности патогенеза и терапии хронической сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии. // Трудный пациент. -2006. №8. - С. 55-59.

7. Турин А. В., Молош А. И., Сидоренко Г. И. Прерывистая ишемия -уникальный адаптивный феномен. Перспектива новых путей фармакологического воздействия. // Кардиология. 1997. - № 6. - С. 4552.

8. Дворецкий Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. -Т. 85, № 9-10. - С. 1267-1277.

9. Дворецкий Д.П., Караченцева О.В., Ярцев В.Н. Контрактильная функция сосудистых миоцитов: зависимость от степени их предстимульного механического растяжения. // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. — 2001.-Т. 87, № 10.-С. 1318-1324.

10. Дворецкий Д. П., Матчанов А.Т., Шустова Н. Я. Структурный компонент адренореактивности сосудов скелетных мышц нормо- и гипертензивных крыс. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1995. - Т. 81, № 12. - С. 81 -87.

11. Дворецкий Д. П., Недошевин В. П. Влияние пульсаций артериального давления на резистивную функцию сосудов разной органной пренадлежности и с разным исходным тонусом. // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1993. - Т. 79, №8. - С. 50-57.

12. Зелвеян П.А., Ощепкова Е.В., Буниатян М.С. и соавт. Суточный ритм артериального давления и состояние органов-мишеней у больных мягкой и умеренной формами гипертонической болезни // Терапевт, арх. 2001. -№ 2. - С. 33-38.

13. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л. и соавт. Эффект бета-блокатора бисопролола на функцию спящего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 7. - С. 57-61.

14. Касатова Т.Б., Шипилов А.В. Место b-блокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности. // 2008. - Т. 16, № 4. - С. 227230.

15. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. // Журнал «Трудный пациент». 2007. №12-13.

16. В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов и соавт. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. 2007. Т. 8, № 2. - С. 1-35.

17. Кошелев В. Б., Родионов И. М., Вакулина Т. П. и соавт. Перестройка структуры сосудистого русла при разных функциональных состояниях организма.// Успехи физиологических наук. 1991. - Т. 22, №3, - С. 4160.

18. Люсов В. А., Те плова Н.В. Клиническая эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 15.-С. 996-999.

19. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Долотовская П.В., и соавт. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии. // Рос. кард. журн. 2001. - № 32. - С. 34-37.

20. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. // Consilium Medicum. 1999. - Т. 1, № 3

21. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г.П. и соавт. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Журнал Сердеч. недостаточность. 2007. - Т. 8, № 2. - С. 1-35.

22. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев Н.В. Реактивность артериальной системы при вазодилатации, вызванной нитропруссидом натрия. // Российский Физиологический журнал им. М.И. Сеченова. 2001. - Т. 87, № 10.-с. 1325-1332.

23. Пожарская Н.И., Скворцов А.А. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. -1999.-Т. 7, №2.-С. 56-61.

24. Сыренский А.В., Берштатский Б.Г. Анализ расходных характеристик артериальных сосудов методом математического моделирования. // Физиол. журнал. СССР им. И.М. Сеченова. 1979. - Т. 65, № 4. - С. 636639.

25. Сыренский А.В., Еремеев B.C. Изучение роли эндотелиального релаксирующего фактора в регуляции растяжимости сосудов артериального русла. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1993. - Vol. 79. - Р. 124-130.

26. Терещенко С.Н. Возможности и перспективы инотропной терапии хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. 1999. - Т. 7, №2.-С. 12-16.

27. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Дилатационная кардиомиопатия сегодня // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 2.

28. Филатова О.В. Зависимость эндотелийзависимой поток- ндуцируемой реактивности артерий от величины трансмурального давления. // Электронный научный журнал «Исследовано в России». http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2005/225.pdf

29. Хаютин В. М. Регуляция просвета артерий, определяемая чувствительностью эндотелия к скорости течения и вязкости крови // Вестник АМН СССР. 1987. - № 6. - С. 89-95.

30. Хаютин В.М., Лукошкова Е.В., Рогоза А.Н. и соавт. Отрицательные обратные связи в патогенезе первичной артериальной гипертонии:механочувствительность эндотелия. // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1993. - Т. 79, №8. - С. 1-21.

31. Цырлин В.А., Хрусталева Р.С. Роль адренергических механизмов мозгового ствола и спинного мозга в центральной регуляции кровообращения. // Вестник аритмологии. 2001. - № 22. - С. 75-80.

32. Цырлин В.А., Гавриков К.Е., Хрусталева Р.С. и соавт. Фармакологическое изучение вариабельности артериального давления в эксперименте на бодрствующих животных. 2005. - Т. 11, № 3.

33. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Нифонтов Е.М. и соавт. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2005. Том. 6, №4. - С. 148-155.

34. Ярцев В.Н., Караченцева О.В., Дворецкий Д.П. Реактивность кровеносных сосудов in vitro: роль рН перфузата и исходного тонуса миоцитов. // Российский Физиологический журнал им. М.И. Сеченова. -2000.-Т. 86, № 1. с. 3-9.

35. Agapitov A.V., Haynes W.G. Role of endothelin in cardiovascular disease. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002. - Vol. 3, № 1. - P. 1-15.

36. Albaladejo P., Bouaziz H., Duriez M., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents the increase in aortic collagen in rats. // Hypertension. -1994.-Vol. 23.-P. 74-82.

37. Alderman MH, Madhavan S, Obi WL. et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. // New Engl Journal Med. 1991. - Vol. 324, № 16. - P. 1098-1104.

38. Alderman M.H., Ooi W.L., Cohen H. et al. Plasma renin activity: a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients. // Am Journal Hypertens. -1997.-Vol. 10, № l.-P. 1-8.

39. Altman J.D., Trendelenburg A.U., MacMillan L. et al. Abnormal regulation of the sympathetic nervous system in alpha2A-adrenergic receptor knockout mice. Mol Pharmacol. 1999. - Vol. 56, № 1. - P. 154-161.

40. Andelova E., Bartekova M., Pancza D. et al. The Role of NO in Ischemia/Reperfusion Injury in Isolated Rat Heart. // Gen. Physiol. Biophys. -2005.-Vol. 24.-P. 411-426.

41. Andresen J., Shafi N.I., Bryan R.M. Jr. Endothelial influences on cerebrovascular tone. // J Appl Physiol. 2006. - Vol. 100, № 1. - P. 318-327.

42. Angus J.A., Cocks T.M., Satoh K. Alpha 2-adrenoceptors and endothelium-dependent relaxation in canine large arteries. Br J Pharmacol. 1986. Vol. 88, № 4. - P. 767-777.

43. Arenas I.A., Xu Y., Lopez-Jaramillo P., Davidge S.T. Angiotensin II-induced MMP-2 release from endothelial cells is mediated by TNF-alpha. // Am Journal Physiol Cell Physiol. 2004. Vol. 286, 4. - P. C779-784.

44. Ashbrook D.W., Purdy R.E., Hurlbut D.E. et al. A novel response to propranolol: contractile response in the isolated rabbit ear artery. // Life Sci. -1980. Vol. 26, № 2. - P. 155-163.

45. Atlas S.A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. // Journal Manag Care Pharm. 2007. Vol. 13, №8.-SupplB. 9-20.

46. Bagchi D., Iygengar J., Stockwell P. et al. Enhanced prostaglandin production in the ischemic reperfused myocardium by captopril linked with its free radical scavenging action. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. -1989.-Vol. 38.-P. 145-150.

47. Balati В., Phung H., Pousset F. et al. Relationships between the antihypertensive effects of bisoprolol and levels of plasma atrial natriuretic peptide in hypertensive patients // Fundam Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 16, №5.-P. 361-368.

48. Ballard-Croft С., Kristo G., Yoshimura Y. et al. Acute adenosine preconditioning is mediated by p38 МАРК activation in discrete subcellular compartments. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. - Vol. 288, № 3. -P. H1359-1366.

49. Bao G., Gohlke P., Qadri F., et al. Chronic kinin receptor blockade attenuates the antihypertensive effect of ramipril. // Hypertension. 1992. - Vol. 20, № 1.- P. 74-79.

50. Barlucchi L., Leri A., Dostal D.E., et al. Canine ventricular myocytes possess a renin-angiotensin system that is upregulated with heart failure // Circ Res. -2001. Vol. 88, № 3. P. 298-304.

51. Barrett A.M., Nunn B. Adrenergic neuron blocking properties of (plus or minus)-propranolol and (plus)-propranolol. // J Pharm Pharmacol. 1970. -Vol. 22, № 11.-P. 806-810.

52. Bassani J.W., Bassani R.A., Bers D.M. Relaxation in rabbit and rat cardiac cells: species-dependent differences in cellular mechanisms. // Journal Physiol. 1994. - Vol. 476, № 2. - P. 279-293.

53. Bauersachs J., Widder J.D. Endothelial dysfunction in heart failure. // Pharmacological Reports. 2008. - Vol. 60. - P. 119-126.

54. Baumann M., Megens R., Bartholome R.et al. Prehypertensive Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockade in Spontaneously Hypertensive Rats Ameliorates the Loss of Long-Term Vascular Function // Hypertens Res.- 2007. Vol. 30, №. 9. - P. 853 - 861.

55. Baxter G.F., Ebrahim Z. Role of bradykinin in preconditioning and protection of the ischaemic myocardium. // Br J Pharmacol. 2002. - Vol. 135, № 4. - P. 843-854.

56. Bayliss W.M. On the local reactions of the arterial wall to changes of internal pressure. // Journal Physiol. 1902. - Vol. 28, № 3. - P. 220-231.

57. Becker L.B., Weisfeldt M.L., Weil M.H. et al. The PULSE initiative: scientific priorities and strategic planning for resuscitation research and life saving therapies. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2562-2570.

58. Begonha R., Moura D., Guimaraes S. Vascular beta-adrenoceptor-mediated relaxation and the tone of the tissue in canine arteries. // Journal Pharm Pharmacol. 1995. - Vol. 47, № 6. - P. 510-513.

59. Belardinelli L., Lerman B.B. Electrophysiological basis for the use of adenosine in the diagnosis and treatment of cardiac arrhythmias. // Br Heart J. -1990.-Vol. 63, № l.-P. 3-4.

60. Bell R.M., Cave A.C., Johar S., et al. Pivotal role of NOX-2-containing NADPH oxidase in early ischemic preconditioning. // FASEB J. 2005. - Vol. 19, № 14.-P. 2037-2039.

61. Bellissant E., Annane D., Pussard E. et al. Systemic, pulmonary, brachial, renal and hepato-splanchnic hemodynamic effects of spirapril in severe congestive heart failure. // Fundam Clin Pharmacol. 1996. - Vol. 10, № 2. -P. 127-135.

62. Benitah J.P., Vassort G. Aldosterone upregulates Ca(2+) current in adult rat cardiomyocytes. // Circ Research. 1999. - Vol. 85, № 12. - P. 1139-1145.1. V

63. Bernatova I., Pechanova O., Simko F. Effect of captopril in L-NAME-induced hypertension on the rat myocardium, aorta, brain and kidney. // Exp Physiol. -1999.-Vol. 84.-P. 1095-1105.

64. Berry D.A., Balcar V.J., Barden J.A., et al. Determination of P2Xlalpha-sarcoglycan (adhalin) expression levels in failing human dilated cardiomyopathic left ventricles. // Electrophoresis. 2000. - Vol. 21, № 17. -P. 3857-3862.

65. Bers D.M. Altered cardiac myocyte Ca regulation in heart failure. // Physiology (Bethesda). 2006. - Vol. 21. - P. 380-387.

66. Black S.C., Driscoll E.M., Lucchensi B.R. Effect of ramiprilat or captopril on myocardial infarct size: assessment in canine models of ischemia alone and ischemia with reperfusion. // Pharmacology. 1998. - Vol. 57. - P. 35-46.

67. Blais C. Jr, Drapeau G., Raymond P., et al. Contribution of angiotensin converting enzyme to the cardiac metabolism of bradykinin; An interspecies study. // Am Journal Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. H2263-2271.

68. Bolli R., Becker L., Gross G. et al. Myocardial protection at a crossroads: the need for translation into clinical therapy. // Circ Res. 2004. - Vol. 95, № 2. -P. 125-134.

69. Bolz S.S., Fisslthaler В., Pieperhoff S., et al. Antisense oligonucleotides against cytochrome P450 2C8 attenuate EDHF-mediated Ca(2+) changes and dilation in isolated resistance arteries. // FASEB J. 2000. - Vol. 14, № 2. - P. 255-260.

70. Bonner G. The role of kinins in the antihypertensive and cardioprotective effects of ACE inhibitors. // Drugs. 1997. - Vol. 54, Suppl 5. - P. 23-30.

71. Braunwald E., Bristow M.R. Congestive heart failure: fifty years of progress. // Circulation. 2000. - Vol. 102, № 20, Suppl 4. - P. IV14-23.

72. Bristow M.R., Ginsburg R., Minobe W., et al. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing human hearts. // New Engl Journal Med. 1982. - Vol. 307, 4. - P. 205-211.

73. Brodde O.E., Bruck H., Leineweber K. Cardiac adrenoceptors: physiological and pathophysiological relevance. // J Pharmacol Sci. 2006. - Vol. 100, 5. -P. 323-337.

74. Broeders M.A.W, Doevendans P.A., Bekkers Bas C.A.M. Nebivolol: a third-generation b-blocker that augments vascular nitric oxide release endothelial b2-adrenergic receptor—mediated nitric oxide production. // Circulation. -2000. Vol. 102. - C. 677-684.

75. Brown N.J. Eplerenone: cardiovascular protection. // Circulation. 2003. -Vol. 107, № 19. - P. 2512-2518.

76. Brown N.J., Vaughan D.E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 14. - P. 1411-1420.

77. Brum P.C., Rolim N.P., Bacurau A.V., et al. Neurohumoral activation in heart failure: the role of adrenergic receptors. // Annals of the Brazilian Academy of Sciences. 2006. - Vol. 78, № 3. - P. 485-503.

78. Bru-Mercier G., Deroubaix E., Capuano V. et al. Expression of heart K+ channels in adrenalectomized and catecholamine-depleted reserpine-treated rats. // Journal Mol Cell Cardiol. 2003. - Vol. 35, № 2. - P. 153-163.

79. Brundin T, Edhag O, Lundman T. Effects remaining after withdrawal of long-term beta-receptor blockade. Reduced heart rate and altered haemodynamic response to acute propranolol administration. // Br Heart J. 1976. - Vol. 10. -P. 1065-1072.

80. Bujak M., Frangogiannis N.G. The role of TGF-beta signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. // Cardiovasc Res. 2007. -Vol. 74, № 2. -P. 184-195.

81. Burniston J.G., Tan L.B., Goldspink D.F. {Beta}2-Adrenergic receptor stimulation in vivo induces apoptosis in the rat heart and soleus muscle. // J Appl Physiol. 2005. - Vol. 98, 4. - P. 1379-1386.

82. Campbell W.B., Falck J.R. Arachidonic acid metabolites as endothelium-derived hyperpolarizing factors. // Hypertension. 2007. - Vol. 49, № 3. - P. 590-596.

83. Campbell W.B., Gebremedhin D., Pratt P.F., et al. Identification of epoxyeicosatrienoic acids as endotheliumderived hyperpolarizing factors. // Circ. Res. 1996. - Vol. 78. - P. 415-423.

84. Cantarelli M. J., Carvalho A. C., de Almeida D. R., et al. Acute hemodynamic effects of ibopamine, captopril, and placebo in patients with severe heart failure. // Arq. Bras. Cardiol. 1995. - Vol. 64, 4. - P. 335-339.

85. Canyon S.J., Dobson G.P. Pretreatment with an adenosine Al receptor agonist and lidocaine: a possible alternative to myocardial ischemic preconditioning. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2005. - Vol. 130, № 2. - P. 371-377.

86. Cappellacci L., Franchetti P., Pasqualini M. et al. Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling of ribose-modified adenosine analogues as adenosine receptor agonists. // J Med Chem. 2005. - Vol. 48, № 5. - P. 1550-1562.

87. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. // Endocr Rev. 2003. - Vol. 24, № 3. - P. 261-271.

88. Cargnoni A., Comini L., Bernocchi P., et al. Role of bradykinin and eNOS in the anti-ischaemic effect of trandolapril. // Br J Pharmacol. 2001. - Vol. 133, № 1. - P. 145-153.

89. Chahine R., Adam A., Yamaguchi N. Protective effects of bradykinin on the ischaemic heart: implication of the B1 receptor. // Br J Pharmacol. 1993. -Vol. 108, №2. -P. 318-322.

90. Charocopos F. // The mechanism of beta-adrenergic receptor blockade-induced elevation of arterial blood pressure in rats. // Arch Int Physiol Biochim. 1982. - Vol. 90, № 3. - P. 173-178.

91. Chaytor A.T., Evans W.H., Griffith T.M. Central role of heterocellular gap junctional communication in endothelium-dependent relaxations of rabbit arteries. // Journal Physiol. 1998. - Vol. 508, Pt 2. - P. 561-573.

92. Chen G, Suzuki H, Weston AH. Acetylcholine releases endothelium-derived hyperpolarizing factor and EDRF from rat blood vessels. // Br Journal Pharmacol. 1988. - Vol. 95, № 4. - P. 1165-1174.

93. Chen H., Liu L.L., Ye L.L. et al. Targeted inactivation of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel gene prevents ischemic preconditioning in isolated mouse heart. // Circulation. 2004. - Vol. 110, 6.-P. 700-704.

94. Chen X., Piacentino V. 3rd, Furukawa S., et al. L-type Ca2+ channel density and regulation are altered in failing human ventricular myocytes and recover after support with mechanical assist devices. // Circ Research. 2002. - Vol. 91, №6. - P. 517-524.

95. Christie A., Sharma V.K., Sheu S.S. Mechanism of extracellular ATP-induced increase of cytosolic Ca2+ concentration in isolated rat ventricular myocytes. //J Physiol. 1992. - Vol. 445. - P. 369-388.

96. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension. // Hypertension. 1991. - Vol. 18, 4 Suppl., - P. 37-42.

97. Cohen J.D. Overview of physiology, vascular biology, and mechanisms of hypertension.// J Manag Care Pharm. 2007. - Vol. 13, 5 Suppl. - P. S6-8.

98. Cohen R.A., Shepherd J.T., Vanhoutte P.M. Neurogenic cholinergic prejunctional inhibition of sympathetic beta adrenergic relaxation in the canine coronary artery. // Journal Pharmacol Exp Ther. 1984. - Vol. 229, № 2.-P. 417-421.

99. Cohen M.V., Yang X.M., Liu G.S. et al. Acetylcholine, bradykinin, opioids, and phenylephrine, but not adenosine, trigger preconditioning by generating free radicals and opening mitochondrial K(ATP) channels. // Circ Res. 2001. -Vol. 89, 3.-P. 273-278.

100. Cohen-Solal A., Desnos M., Delahaye F. et al. A national survey of heart failure in French hospitals // Eur Heart J. 2000. - Vol. 21, № 9. - P.763 -769.

101. Cohn J.N., Goldstein S.O., Greenberg B.H., et al. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinone among patients with severe heart failure. Vesnarinone Trial Investigators. // N Engl J Med. 1998. - Vol. 339, № 25. -P. 1810-1816.

102. Cross H.R., Murphy E., Black R.G. et al. Overexpression of A(3) adenosine receptors decreases heart rate, preserves energetics, and protects ischemic hearts. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. - Vol. 283, 4. - P. HI 5621568.

103. Cunha R.S., Dabire H., Bezie I. et al. Mechanical stress of the carotid artery at the early phase of spontaneous hypertension in rats. // Hypertension. 1997. -Vol. 29, № 4. - P. 992-998.

104. Danckwardt L., Shimizu I., Bonner G. et al. Converting enzyme inhibition in kinin-deflcient brown Norway rats. // Hypertension. 1990. - Vol. 16. - P. 429-435.

105. Danser A.H., van Kesteren C.A., Bax W.A.et al. Prorenin, renin, angiotensinogen, and angiotensin-converting enzyme in normal and failing human hearts. Evidence for renin binding // Circulation. 1997. Vol. 96, № 1, - P. 220-6.

106. Dash R., Frank K.F., Carr A.N. et al. Gender influences on sarcoplasmic reticulum Ca2+-handling in failing human myocardium. // Journal Mol Cell Cardiol. 2001. - Vol. 33, 7. - P. 1345-1353.

107. Davis M.J., Hill M.A. Signaling mechanisms underlying the vascular myogenic response. // Physiol Rev. 1999. - Vol. 79, № 2. - P. 387-423.

108. De Carvalho Frimm C., Sun Y., Weber K.T. Angiotensin II receptor blockade and myocardial fibrosis of the infarcted rat heart. // Journal Lab Clin Med. -1997. Vol. 129, № 4. - P. 439-446.

109. De Groote P., Ennezat P.V., Mouquet F. Bisoprolol in the treatment of chronic heart failure. // Vase Health Risk Manag. 2007. - Vol. 3, № 4. - P. 431-439.

110. Destors J.M., Boissel J.P., Philippon A.M. et al. Controlled clinical trial of bepridil, propranolol and placebo in the treatment of exercise induced angina pectoris. B.I.S. // Fundam Clin Pharmacol. 1989. - Vol. 3, № 6. - P. 597-611.

111. Devic E., Xiang Y., Gould D., et al. Beta-adrenergic receptor subtype-specific signaling in cardiac myocytes from beta(l) and beta(2) adrenoceptor knockout mice. // Mol Pharmacol. 2001. - Vol. 60, № 3. - P. 577-583.

112. Diaz R.J., Wilson G.J. Selective blockade of ATI angiotensin II receptors abolishes ischemic preconditioning in isolated rabbit hearts. // J Mol Cell Cardiol. 1997. - Vol. 29, № 1. - P. 129-139.

113. Diep Q.N., El Mabrouk M., Yue P. et al. Effect of AT(1) receptor blockade on cardiac apoptosis in angiotensin II-induced hypertension. // Am Journal Physiol Heart Circ Physiol. 2002. - Vol. 282, № 5. - P. H1635-1641.

114. Dipla К., Mattiello J.A., Margulies K.B., et al. The sarcoplasmic reticulum and the Na+/Ca2+ exchanger both contribute to the Ca2+ transient of failing human ventricular myocytes. // Circ Research. 1999. - Vol. 84, № 4. - P. 435-444.

115. Dispersyn GD, Borgers M. Apoptosis in the heart: about programmed cell death and survival. //News Physiol Sci. 2001. - Vol. 16, P. 41-47.

116. Doi M., Yano M., Kobayashi S., et al. Propranolol prevents the development of heart failure by restoring FKBP12.6-mediated stabilization of ryanodine receptor.//Circulation. 2002. - Vol. 105,№ 11.-P. 1374-1379.

117. Downey J.M., Davis A.M., Cohen M.V. Signaling pathways in ischemic preconditioning. // Heart Fail Rev. 2007. - Vol. 12, № 3-4. - P. 181-188.

118. Dybvik Т., Osnes J-B., Skomedal T. Similar localization of al and b-adrenoceptors in rabbit heart in relation to sympathetic nerve endings. Eur Journal Pharmacol. 1999. - Vol. 381. - P. 135-140.

119. Delpy E., Coste H., Gouville A.C. Effects of cyclic GMP elevation on isoprenaline-induced increase in cyclic AMP and relaxation in rat aortic smooth muscle: role of phosphodiesterase 3. // Br. Journal Pharmacol. 1996. -Vol. 119.-P. 471-478.

120. Drexler H., Hayoz D., Munzel T. et al. Endothelial function in chronic congestive heart failure. // Am J Cardiol. 1992. - Vol. 69, № 19. - P. 15961601.

121. Driamov S.V., Bellahcene M., Butz S. et al. Bradykinin is a mediator, but unlikely a trigger, of antiarrhythmic effects of ischemic preconditioning. // J Cardiovasc Electrophysiol. 2007. - Vol. 18, № 1. - P. 93-99.

122. Ebrahim Z., Baxter G.F., Yellon D.M. Omapatrilat limits infarct size and lowers the threshold for induction of myocardial preconditioning through a bradykinin receptor-mediated mechanism. // Cardiovasc Drugs Ther. 2004. -Vol. 18,2.-P. 127-134.

123. Edwards G., Dora K.A., Gardener M.J., et al. K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries. // Nature. 1998. - Vol. 396, № 6708. -P. 269-272.

124. Ertl G., Kloner R.A., Alexander R.W., et al. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin-converting enzyme inhibitor. // Circulation. -1982. Vol. 65, № 1. - P. 40-48.

125. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O.,et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovasc Diabetol. 2006. - Vol. 23, P.5-4.

126. Faraci F.M., Lynch C., Lamping K.G. Responses of cerebral arterioles to ADP: eNOS-dependent and eNOS-independent mechanisms. // Am Journal Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 287, № 6. - P. H2871-2876.

127. Feihl F., Liaudet L., Waeber В., et al. Hypertension: a disease of the microcirculation? //Hypertension. 2006. - Vol. 48, № 6. - P. 1012-1017.

128. Feletou M., Tang E.H., Vanhoutte P.M. Nitric oxide the gatekeeper of endothelial vasomotor control. // Front Biosci. 2008. - Vol. 1, № 13. - P. 4198-4217.

129. Feletou M., Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent hyperpolarization of canine coronary smooth muscle. // Br J Pharmacol. 1988. - Vol. 93, № 3. - P. 515-524.

130. Feletou M. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture) // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2006. -Vol. 291, № 3, P. H985-1002.

131. Ferdinandy, P., Szilvassy, Z., Horvath, L.I., et al. Loss of pacing-induced preconditioning in rat hearts: role of nitric oxide and cholesterol-enriched diet. //J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 3321 - 3333.

132. Ferrario CM. Role of angiotensin II in cardiovascular disease therapeutic implications of more than a century of research. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006. - Vol. 7, №1. - P. 3-14.

133. Ferro A, Coash M, Yamamoto T, et al. Nitric oxide-dependent beta2-adrenergic dilatation of rat aorta is mediated through activation of both protein kinase A and Akt. // Br J Pharmacol. 2004. - Vol. 143, № 3. - P. 397-403.

134. Ferron L., Capuano V., Ruchon Y., et al. Angiotensin II signaling pathways mediate expression of cardiac T-type calcium channels. Circ Research. 2003. -Vol. 93, №12.-P. 1241-1248.

135. Fishbein M.C., Meerbaum S., Rit J. et al. Early phase acute myocardial infarct size quantification: validation of the triphenyl tetrazolium chloride tissue enzyme staining technique. // Am Heart J. 1981. - Vol. 101, № 5. - P. 593600.

136. Fleming I. Signaling by the angiotensin-converting enzyme. // Circulation Research. 2006. - Vol. 98, № 7. - P. 887-896.

137. Folkow В., Hallback M., Lundgren Y., Weiss L. Background of increased flow resistance and vascular reactivity in spontaneously hypertensive rats. // Acta Physiol Scand. 1970. - Vol. 80, № 1. - P. 93-106.

138. Frangos J.A., Eskin S.G., Mclntire L.V. et al. Flow effects on prostacyclin production by cultured human endothelial cells. // Science. 1985. Vol. 227, №4693.-P. 1477-1479.

139. Fu Y.C., Chi C.S., Yin S.C. et al. Norepinephrine induces apoptosis in neonatal rat cardiomyocytes through a reactive oxygen species-TNF alpha-caspase signaling pathway. // Cardiovasc Research. — 2004. Vol. 62, N° 3. -P. 558-567.

140. Fujii K., Tominaga M., Ohmori S. et al. Decreased endothelium-dependent hyperpolarization to acetylcholine in smooth muscle of the mesenteric arteiy of spontaneously hypertensive rats. // Circ Res. 1992. - Vol. 70, № 4. - P. 660-669.

141. Funder J.W. New biology of aldosterone, and experimental studies on the selective aldosterone blocker eplerenone. // Am Heart Journal. 2002. Vol.144.-P. S8-11.

142. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. 1980. - Vol. 288, № 5789. - P. 373-376.

143. Gainer J.V., Morrow J.D., Loveland A. et al. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. // N Engl J Med. 1998. - Vol. 339. -P. 1285-1292.

144. Garcia-Guzman M., Soto F., Gomez-Hernandez J.M. et al. Characterization of recombinant human P2X4 receptor reveals pharmacological differences to the rat homologue. // Mol Pharmacol. 1997. - Vol. 51. - P. 109-118.

145. Gehi A.K., Pinney S.P., Gass A. Recent diagnostic and therapeutic innovations in heart failure management. // Mt Sinai J Med. 2005. - Vol. 72, № 3. - P. 176-184.

146. Genuth S.M. Physiology. Fifth edition. Section VIII: The endocrine system. -St. Louis, Missouri, USA: Mosby. 2004. - P. 717 - 978.

147. Gerova M., Smiesko V., Gero J., et al. Dilatation of conduit coronary artery induced by high blood flow. // Physiol Bohemoslov. 1983. - Vol. 32, № 1. -P. 55-63.

148. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. // Hypertension. 2003. - 41, № 6. - P. 1281-1286.

149. Gilat E., Girouard S. D., Pastore J. M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition produces electrophysiologic but not antiarrhythmic effects in the intact heart. //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31, № 5. - P. 734-740.

150. Gotzmann J., Gerner C. A method to produce Ponceau replicas from blotts: application for Western analysis. // Electrophoresis. 2000. - Vol. 21. - P. 523-525.

151. Gouedard O., Gaudet E., Blanc J. et al. Contribution of the renin-angiotensin system to the variability of blood pressure in hypertensive rat after blockade of nitric oxide synthesis. // Arch. Mai. Coeur Vaiss. 1996. - Vol. 89; 8. - P. 1013-1017.

152. Grant R.H., Keelan P., Kernohan R.J. et al. Multicenter trial of propranolol in angina pectoris. //Am J Cardiol. 1966. - Vol. 18, № 3. - P. 361-365.

153. Gray D.W., Marshall I. Novel signal transduction pathway mediating endothelium-dependent beta-adrenoceptor vasorelaxation in rat thoracic aorta. // Br Journal Pharmacol. 1992. - Vol. 107, № 3. - P. 684-690.

154. Griffith T.M. Endothelium-dependent smooth muscle hyperpolarization: do gap junctions provide a unifying hypothesis? // Br J Pharmacol. 2004. - Vol. 141, №6. -P. 881-903.

155. Gryglewski R.J., Palmer R.M., Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor. // Nature. -1986. Vol. 320, № 6061. - P. 454-456.

156. Grossman W., Jones D., McLaurin L.P. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle // J Clin Invest. 1975. - Vol. 56 № 1,-P. 56-64.

157. Gudi S., Nolan J.P., Frangos J.A. Modulation of GTPase activity of G proteins by fluid shear stress and phospholipid composition. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1998. - Vol. 95, № 5. - P. 2515-2519.

158. Giudicelli J.F., Freslon J.L., Richer C. Preventive effect of captopril on the development of genetic hypertension in SHR rats. // Nouv Presse Med. 1981. - Vol. 10. № 19. - P. 1547-1549.

159. Guimaraes S., Moura D. Vascular adrenoceptors: an update. // Pharmacol Rev. 2001. - Vol. 53, № 2. - P. 319-356,

160. Hagar J.M., Hale S.L., Kloner R.A. Effect of preconditioning ischemia on reperfiision arrhythmias after coronary artery occlusion and reperfusion in the rat. // Circ Res. 1991. - Vol. 68, 1. - P. 61-68.

161. Harding V.B., Jones L.R., Lefkowitz R.J. et al. Cardiac beta ARK1 inhibition prolongs survival and augments beta blocker therapy in a mouse model of severe heart failure. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. - Vol. 98, № 10. - P. 5809-5814.

162. Harrison G.J, Cerniway R.J, Peart J. et al. Effects of A(3) adenosine receptor activation and gene knock-out in ischemic-reperfused mouse heart. // Cardiovasc Res. 2002. - Vol. 53, № 1. - P. 147-155.

163. Hatzinikolaou P., Charocopos F., Gavras I. et al. Systemic and regional hemodynamic effects of propranolol in intact and anephric rats. // Clin Exp Hypertens A. 1983. - Vol. 5, 5. - P. 729-739.

164. Hausenloy D.J., Yellon D.M. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a RISK for cardioprotection. // Heart Fail Rev. 2007. - Vol. 12, № 34. - P. 217-234.

165. Headrick J.P., Gauthier N.S., Berr S.S. et al. Transgenic Al adenosine receptor overexpression markedly improves myocardial energy state during ischemia-reperfusion. // J Mol Cell Cardiol. 1998. - Vol. 30, № 5. - P. 10591064.

166. Himory N., Matsuura A. A simple technique for occlusion and reperfusion of coronary artery in conscious rats. // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. H1719-H1725.

167. Hirooka Y, Imaizumi T, Tagawa T, et al. Effects of L-arginine on impaired acetylcholine-induced and ischemic vasodilation of the forearm in patients with heart failure. // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 2. - P. 658-668.

168. He J., Conklin M.W., Foell J.D., et al. 2001. Reduction in density of transverse tubules and L-type Ca2+ channels in canine tachycardia-induced heart failure. // Cardiovasc. Research. Vol. 49. - P. 298-307.

169. Hogan P.G., Chen L., Nardone J., et al. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT. // Genes Dev. 2003. - Vol. 17, № 18. - P. 22052232.

170. Holzmann S. Endothelium-induced relaxation by acetylcholine associated with larger rises in cyclic GMP in coronary arterial strips. // Journal cyclic Nucleotide Res., 1982. - Vol. 8. - P. 409-419.

171. Hombach V., Kochs M., Hoher M., et al. Hemodynamic profile of carvedilol. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. 38, Suppl. - P. 101-103.

172. Hornig В., Maier V., Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. // Circulation. 1996. - Vol. 93, №2.-P. 210-214.

173. Hornig В., Arakawa N., Kohler C. et al. Vitamin С improves endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. • II Circulation. 1998. - Vol. 97, № 4. - P. 363-368.

174. Hu В., Mei Q.B., Yao X.J. A novel contractile phenotype with cardiac transgenic expression of the human P2X4 receptor. // FASEB J. 2001. - Vol. 15, № 14. - P. 2739-2741.

175. Hu В., Senkler C., Yang A. P2X4 Receptor Is a Glycosylated Cardiac Receptor Mediating a Positive Inotropic Response to ATP // The journal of biological chemistry. 2002.,- Vol. 277, № 18, - P. 15752-15757.

176. Huggins G.S., Lepore J.J., Greytak S., et al. The CREB leucine zipper regulates CREB phosphorylation, ' cardiomyopathy, and lethality in a transgenic model of heart failure. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. - 293. № 3. - P. H1877-1882.

177. Hynynen M.M., Khalil R.A. The vascular endothelin system in hypertension-recent patents and discoveries. // Recent Patents Cardiovasc Drug Discov. -2006.-Vol. 1, № l.-P. 95-108.

178. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., et al. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA.- 1987. Vol. 84, № 24. - P. 9265-9269.

179. Jaberansari M.T., Baxter G.F., Muller C.M. ACE inhibition enhances a subthreshold stimulus to elicit delayed preconditioning in pig myocardium. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37. - P. 1996-2001.

180. Jacobson K.A., Xie R., Young L. et al. A novel pharmacological approach to treating cardiac ischemia. Binary conjugates of Al and A3 adenosine receptor agonists. // The journal of biological chemistry. -2000. Vol. 275, № 39. - P. 30272-30279.

181. Johnston C,I. Biochemistry and pharmacology of the renin-angiotensin system //Drugs. 1990.-Vol. 39, suppl. 1 - P. 21-31.

182. Johnson R.A., Freeman R.H. Sustained hypertension in the rat induced by chronic blockade of nitric oxide production. // Am Journal Hypertens. 1992. - Vol. 5, № 12, Pt 1. - P. 919-922.

183. Jones J.V., James M.A. ACE inhibitors and the heart: hypertrophy reversal and antiarrhythmic effects. // J Hum Hypertens. 1990. - Vol. 4, Suppl 4. - P. 23-26.

184. Jones L.R., Suzuki Y.J., Wang W. et al. Regulation of Ca2+ signaling in transgenic mouse cardiac myocytes overexpressing calsequestrin. // J Clin Invest. 1998. - Vol. 101, № 7. - P. 1385-1393.

185. Jones S.P., Girod W.G., Palazzo A.J., et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury is exacerbated in absence of endothelial cell nitric oxide synthase. // Am J Physiol. 1999. - Vol. 276, 5 Pt 2. - P. HI567-1573.

186. Jones S.P., Greer J.J., Kakkar A.K. et al. Endothelial nitric oxide synthase overexpression attenuates myocardial reperfusion injury. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 286, № 1. - P. H276-282.

187. Kakoki M, Hirata Y, Hayakawa H et al. Effects of vasodilatory beta-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney. // Hypertension. 1999. - Vol. 33, 1 Pt 2. - P. 467-471.

188. Kamata K., Miyata N., Kasuya Y. Involvement of endothelial cells in relaxation and contraction responses of the aorta to isoproterenol in naive and streptozotocin-induced diabetic rats. // Journal Pharmacol Exp Ther. 1989. -Vol. 249, №3.-P. 890-894.

189. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. // J Am Stat Assoc. 1958. - Vol. 53. - P. 457- 481.

190. Kaye D.M., Lefkovits J., Jennings G.L., et al. Adverse consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart. J Am Coll Cardiol. -1995. Vol. 26, № 5. - P. 1257-1263.

191. Keys J.R., Koch W.J. The adrenergic pathway and heart failure. // Recent Prog Horm Res. 2004. - Vol. 59. - P. 13-30.

192. Kelland N.F., Webb D.J. Clinical trials of endothelin antagonists in heart failure: a question of dose? // Exp Biol Med (Maywood). 2006. - Vol. 231, № 6. - P. 696-699.

193. Kichuk M.R., Seyedi N., Zhang X. et al. Regulation of nitric oxide production in human coronary microvessels and the contribution of local kinin formation. // Circulation. 1996. - Vol. 94, № 1. - P. 44-51.

194. Kijima K., Matsubara H., Murasawa S. et al. Mechanical stretch induces enhanced expression of angiotensin II receptor subtypes in neonatal rat cardiac myocytes. // Cardiovascular research. 1996. - Vol. 79, № '4. — P. 887-897.

195. Kim N.N., Villarreal F.J., Printz M.P. et al. Trophic effects of angiotensin II on neonatal rat cardiac myocytes are mediated by cardiac fibroblasts. // Am Journal Physiol. 1995. - Vol. 269, 3 Pt 1. - P. E426-37.

196. Kiowski W., binder L., Nuesch R. et al. Effects of cilazapril on vascular structure and function in essential hypertension. // Hypertension. 1996. -Vol. 27, 3Pt. 1.-P. 371-376.

197. Kirchhefer U., Neumann J., Baba H.A. et al. Cardiac hypertrophy and impaired relaxation in transgenic mice overexpressing triadin 1. // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276, № 6. - P. 4142-4149.

198. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of Brief Ischemia: Stunning, Preconditioning, and Their Clinical Implications: Part 1. // Circulation. 2001. -Vol. 104.-P. 2981-2989.

199. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of Brief Ischemia: Stunning, Preconditioning, and Their Clinical Implications: Part 2. // Circulation. 2001. -Vol. 104.-P. 3158-3167.

200. Kloner R.A., Rezkalla S.H. Preconditioning, postconditioning and their application to clinical cardiology // Cardiovascular research. — 2006. Vol. 70, №2.-P. 297-307.

201. Kobayashi Т., Miyauchi Т., Sakai S. et al. Expression of endothelin-1, ETA and ETB receptors, and ECE and distribution of endothelin-1 in failing rat heart. // Am J Physiol. 1999. - Vol. 276, 4 Pt 2. - P. HI 197-1206.

202. Kahonen M., Makynen H., Wu X. et al. Endothelial function in spontaneously hypertensive rats: influence of quinapril treatment. // Br J Pharmacol. 1995. -Vol. 115, 5.-P. 859-867.

203. Konishi M., Su C. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries. // Hypertension. 1983. - Vol. 5, № 6. - P. 881-886.

204. Korsgaard N., Christensen K.L., Mulvany M.J. Cellular morphology in mesenteric resistance vessels from antihypertensive treated spontaneously hypertensive rats. // Basic. Res. Cardiol. 1991. - Vol. 86, Suppl. 1. - P. 3341.

205. Kuo L., Davis M.J., Chilian W.M. Endothelium-dependent, flow-induced dilation of isolated coronary arterioles. II Am Journal Physiol. 1990. - Vol. 259, 4 Pt 2. - P. H1063-1070.

206. Kurabayashi M., Yazaki Y. Downregulation of angiotensin II receptor type 1 in heart failure. A process of adaptation or deterioration? // Circulation. -1997. Vol. 95, № 5. - P. 1104-1107.

207. Laflamme MA, Murry CE. Regenerating the heart. II Nature Biotech. 2005. -Vol. 23.-P. 845-856.

208. Lamas G.A., Pfeffer M.A. Increased left ventricular volume following myocardial infarction in man. // Am Heart Journal. 1986. Vol. 111, № 1, - P. 30-35.

209. Lamontagne D., Konig A., Bassenge E., et al. Prostacyclin and nitric oxide contribute to the vasodilator action of acetylcholine and bradykinin in the intact rabbit coronary bed. // J Cardiovasc Pharmacol. 1992. - Vol. 20, 4. - P. 652-657.

210. Lasley R.D., Mentzer R.M. Jr. Adenosine improves recovery of postischemic myocardial function via an adenosine Al receptor mechanism. // Am J Physiol. 1992. - Vol. 263, 5 Pt 2. - P. H1460-1465.

211. Legault F., Rouleau J.L., Juneau C., et al. Functional and morphological characteristics of compensated and decompensated cardiac hypertrophy in dogs with chronic infrarenal aorto-caval fistulas. // Circ Res. 1990. - Vol. 66, № 3. - P. 846-859.

212. Li Y.W., Whittaker P., Kloner R.A. The transient nature of the effect of ischemic preconditioning on myocardial infarct size and ventricular arrhythmia. // Am Heart J. 1992. - Vol. 123, № 2. - P. 346-353.

213. Linz W., Scholkens B.A., Han Y.F. Beneficial effects of the converting enzyme inhibitor, ramipril, in ischemic rat hearts. // J Cardiovasc Pharmacol. -1986. Vol. 8, Suppl 10. - P. S91-99.

214. Liu Y., Downey J.M. Ischemic preconditioning protects against infarction in rat heart. // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. HI 107-H1112.

215. Liu Y., Tsuchida A., Cohen M.V., Downey J.M. Pretreatment with angiotensin II activates protein kinase С and limits myocardial infarction in isolated rabbit hearts. // J Mol Cell Cardiol. 1995. - Vol. 27, № 3. - P. 883892.

216. Liu X., Lukasova M., Zubakova R. et al. Kallidin-like peptide mediates the cardioprotective effect of the ACE inhibitor captopril against ischaemic reperfusion injury of rat heart. // Br J Pharmacol. 2006. - Vol. 148, № 6. - P. 825-832.

217. Lloyd-Jones D.M., Leip E.P., Larson M.G. et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. // Circulation. 2006. - Vol. 113, 6. - P. 791-798.

218. Loennechen J.P., Steylen A., Beisvag V. et al. Regional expression of endothelin-1, ANP, IGF-1, and LV wall stress in the infarcted rat heart. // Am J Physiol. 2001. - Vol. 280, № 6, - P. H2902-2910.

219. Lu H.R., Remeysen P., De Clerck F. Does the antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in rats involve the L-arginine nitric oxide pathway?1 // J Cardiovasc Pharmacol. 1995. - Vol. 25, № 4. - P. 524-530.

220. Maccioni R.B., Cambiazo V. Role of microtubule-associated proteins in the control of microtubule assembly. // Physiol Rev. 1995. - Vol. 75. - P. 835864.

221. MacDonald A., McLean M., MacAulay L., et al. Effects of propranolol and L-NAME on beta-adrenoceptor-mediated relaxation in rat carotid artery. // Journal Auton Pharmacol. 1999. - Vol. 19, № 3. - P. 145-149.

222. Madan B.R., Gupta R.S. Femoral vascular effects of some beta receptor adrenergic blocking agents. // Jpn J Pharmacol. 1970. - Vol. 20, № 1. - P. 164-165.

223. Malmsjo M., Bergdahl A., Zhao X. et al. Enhanced acetylcholine and P2Y-receptor stimulated vascular EDHF-dilatation in congestive heart failure. // Cardiovascular Research. 1999. - Vol. 43. - P. 200-209

224. Malomvolgyi В., Koltai M. Z., Hadhazy P. et al. Captopril produces endothelium-dependent relaxation of dog isolated renal arteries. Potential role of bradykinin. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995. - Vol. 330, № 1. 3952.

225. Mankad S., d'Amato T.A., Reichek N., et al. Combined angiotensin II receptor antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition further attenuates postinfarction left ventricular remodeling. // Circulation. 2001. - Vol. 103; 23.-P. 2845-2850.

226. Manning A.S., Hearse D.J. Reperfusion-induced arrhythmias: mechanisms and prevention. //J. Mol. Cell. Cardiol. 1984. - Vol. 16. - P. 497-518.

227. Margulies K.B., Hildebrand F.L. Jr, Lerman A. et al. Increased endothelin in experimental heart failure. // Circulation. 1990. - Vol. 82, № 6. - P. 22262230.

228. Marks A.R. Cardiac intracellular calcium release channels: role in heart failure. // Circ Res. 2000. - Vol. 87, № 1. - P. 8-11.

229. Martorana P.A., Kettenbach В., Breipohl G. et al. Reduction of infarct size by local angiotensin-converting enzyme inhibition is abolished by a bradykinin antagonist. //Eur J Pharmacol. 1990. - Vol. 182, № 2. - P. 395-396.

230. Marx S.O., Reiken S., Hisamatsu Y., et al. PKA phosphorylation dissociates FKBP12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts. // Cell. 2000. - Vol. 101, № 4. - P. 365-376.

231. Marks A.R., Reiken S., Marx S.O. Progression of heart failure: is protein kinase a hyperphosphorylation of the ryanodine receptor a contributing factor? // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 3. - P. 272-275.

232. Matherne G.P., Linden J., Byford A.M. Transgenic Al adenosine receptor overexpression increases myocardial resistance to ischemia. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1997. Vol. 94, 12. - P. 6541-6546.

233. Matoba Т., Shimokawa H., Nakashima M., et al. Hydrogen peroxide is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in mice. // J Clin Invest. 2000. -Vol. 106, № 12.-P. 1521-1530.

234. Mayhan W.G. Impairment of endothelium-dependent dilatation of basilar artery during chronic hypertension. // Am J Physiol. 1990. - Vol. 259, 5 Pt 2. - P. H1455-1462.

235. Mazzola A., Amoruso E., Beltrami E. et al. Opposite effects of uracil and-adenine nucleotides on the survival of murine cardiomyocytes. // J Cell Mol Med. 2008. - Vol. 12, № 2. - P. 522-536

236. McKinsey T.A., Zhang C.L., Olson E.N. MEF2: a calcium-dependent regulator of cell division, differentiation and death. // Trends Biochem Sci. -2002. Vol. 27, № 1. - P. 40-47.

237. Mei Q., Liang B.T. P2 purinergic receptor activation enhances cardiac contractility in isolated rat and mouse hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. - Vol. 281, № 1. - P. H334-341.

238. Mentzer R.M. Jr , Jahania M.S. , Lasley R.D. Cardiac Surgery in the Adult. Chapter 15. Myocardial Protection. New York: McGraw-Hill. 2008. - P. 443-464.

239. Michael L.H., Entmari M.L., Hartley C.J. et al. Myocardial ischemia and reperfusion: a murine model. // Am J Physiol. 1995. - Vol. 269, 6 Pt 2. - P. H2147-2154.

240. Miki Т., Miura Т., Ura N. et al. Captopril potentiates the myocardial infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning through bradykinin B2 receptor activation. // J Am Coll Cardiol. 1996. - Vol. 28, № 6. 1616-1622.

241. Milano C.A., Dolber P.C., Rockman H.A. et al. Myocardial expression of a constitutively active alpha lB-adrenergic receptor in transgenic mice induces cardiac hypertrophy. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1994. Vol. 91, 21. - P. 10109-10113.

242. Miller A.B. Aldosterone antagonism in heart failure. // Vase Health Risk Manag. 2007. - Vol. 3, №5. - P. 605-609.

243. Molenaar P., Malta E., Jones C.R., et al. Autoradiographic localization and function of beta-adrenoceptors on the human internal mammary artery and saphenous vein. // Br Journal Pharmacol. 1988. - Vol. 95, № 1. - P. 225-233.

244. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Heterogeneity of endothelium-dependent vasodilator effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors: role of bradykinin generation during ACE inhibition. // J Cardiovasc Pharmacol. -1992. Vol. 20 Suppl 9. - P. S74-82.

245. Moncada S, Higgs EA, Vane JR. Human arterial and venous tissues generate prostacyclin (prostaglandin x), a potent inhibitor of platelet aggregation. // Lancet. 1977. - Vol. 1, № 8001. - P. 18-20.

246. Moncada S., Gryglewski R., Bunting S., et al. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation. // Nature. 1976. - Vol. 263, № 5579. - P. 663665.

247. Moniotte S, Kobzik L, Feron O, Trochu JN, Gauthier C, Balligand JL. Upregulation of beta(3)-adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines in human failing myocardium. // Circulation. 2001. - Vol. 103, № 12.-P. 1649-1655.

248. Morgan J.P., Erny R.E., Allen P.D., et al. Abnormal intracellular calcium handling, a major cause of systolic and diastolic dysfunction in ventricularmyocardium from patients with heart failure. // Circulation. 1990. - Vol. 81, 2 Suppl. - P. 11121-32.

249. Mottram P.M., Haluska В., Leano R. et al. Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure. // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 558-565.

250. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. -Vol. 14.-P. 1124-1136.

251. Nagao Т., Illiano S., Vanhoutte P.M. Heterogeneous distribution of endothelium-dependent relaxations resistant to NG-nitro-L-arginine in rats. // Am Journal Physiol. 1992. - Vol. 263, 4 Pt 2. - P. H1090-1094.

252. Nakane M. Soluble guanylyl cyclase: physiological role as an NO receptor and the potential molecular target for therapeutic application. // Clin Chem Lab Med. 2003. - Vol. 41, № 7. - P. 865-870.

253. Nakano A., Miura Т., Ura N. et al. Role of the angiotensin II type 1 receptor in preconditioning against infarction. // Coron Artery Dis. 1997. - Vol. 8, № 6. - P. 343-350.

254. Narayan P., Mentzer R.M. Jr, Lasley R.D. Adenosine Al receptor activation reduces reactive oxygen species and attenuates stunning in ventricular myocytes. // J Mol Cell Cardiol. 2001. - Vol. 33, № 1. - P. 121-129.

255. Naruse K., Sokabe M. Involvement of stretch-activated ion channels in Ca2+ mobilization to mechanical stretch in endothelial cells. // Am Journal Physiol. 1993. - Vol. 264, 4 Pt 1. - P. С1037-1044.

256. Nori S., Fumagalli L., Во X. et al. Coexpression of mRNAs for P2X1, P2X2 and P2X4 receptors in rat vascular smooth muscle: An in situ hybridization and RT-PCR study. // J. Vase. Res. 1998. - Vol. 35. - P. 179-185.

257. Olmez E., Birincioglu M., Aksoy T. et al. Effects of captopril on ischaemia-reperfusion-induced arrhythmias in an in vivo rat model. // Pharmacol. Res. -1995.-Vol. 32, 1-2.-P. 37-41.

258. Olmos L., Mombouli J.V., Illiano S., et al. cGMP mediates the desensitization to bradykinin in isolated.canine coronary arteries. // Am J Physiol. 1995. -Vol. 268, № 2 Pt 2. - P. H865-870.

259. Onda Т., Mashiko S., Hamamo M., et al. Enhancement of endothelium-dependent relaxation in the aorta from stroke-prone spontaneouslyhypertensive rats at developmental stages of hypertension. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994. - Vol. 11. - P. 857-863.

260. Opie L.H. The neuroendocrinology of congestive heart failure // Cardiovasc J S Afr. -2002. Vol. 13, № 4, - P. 171- 178.

261. Opie L.H. Cellular basis for therapeutic choices in heart failure. // Circulation. -2004. -VoL 110;№ 17.-P. 2559-2561.

262. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing-factor. // Nature: 1987. -Vol. 327, № 6122. - P. 524-526. 1 ; .

263. Parent, R, Al-Obaidi M, and Lavallee M. Nitric oxide formation contributes to beta-adrenergic dilation of resistance coronary vessels in conscious, dogs. // Circ Res: 1993. - Vol. 73, - P. 241-251.

264. Parsons M., Young L., Lee J.E. et al. Distinct cardioprotective effects of adenosine mediated by differential, coupling of receptor subtypes to phospholipases С and D: // FASEB J. 2000. - Vol. 14, № 10. - P. 1423-1431.

265. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. // Physiol Review. 2006. - Vol. 86, № 3, - P. 747-803.

266. Patel V.C., Yellon D.M., Singh K.J. Inhibition of nitric oxide limits infarct size in the in situ rabbit heart. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. -Vol. 194, № l.-P. 234-238.

267. Peart J., Flood A., Linden J. Adenosine-mediated cardioprotection in ischemic-reperfused mouse heart. // J Cardiovasc Pharmacol. 2002. - Vol. 39, l.-P. 117-129.

268. Peart J.N., Headrick J.P. Adenosinergic eardioprotection: multiple receptors, multiple pathways. // Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 114. - P. 208-221.

269. Pechanova O., Simko F. The role of nitric oxide in the maintenance of vasoactive balance. // Physiol Res. 2007. - Vol. 56, Suppl. 2. - P. S7-S16.

270. Pfeffer M.A., Pfeffer J.M., Steinberg C., ,et al. Survival after an experimental myocardial infarction: beneficial effects of long-term therapy with captopril. // Circulation. 1985. - Vol. 72, № 2. - P. 406-412.

271. Post H., Schulz R., Behrends M. et al. No involvement of endogenous nitric oxide in classical ischemic preconditioning in swine. // J Mol Cell Cardiol. -2000. Vol. 32, № 5. - P. 725-733.

272. Prichard BN. Propranolol and beta-adrenergic receptor blocking drugs in the treatment of hypertension. // Br J Clin Pharmacol. 1982. - Vol. 13, № 1. - P. 51-60.

273. Protas L., Barbuti A., Qu J., Rybin V.O., et al. Neuropeptide Y is an essential in vivo developmental regulator of cardiac ICa,L. // Circ Research. 2003. -Vol. 93, № 10.-P. 972-979.

274. Qin Q., Yang X.M., Cui L. et al. Exogenous NO triggers preconditioning via a cGMP- and mitoKATP-dependent mechanism. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 287, № 2. - P. H712-718.

275. Qing G., Garcia R. Chronic captopril and losartan (D u P 753) administration in rats with high-output heart failure. // Amer. J. Physiol. 1992. - T. 263, 3 Pt. 2. - P. H833-H840.

276. Quyyumi A.A., Ozkor M. Vasodilation by hyperpolarization: beyond NO. // Hypertension. 2006. - Vol. 48, 6. - P. 1023-1025.

277. Rahn K.H., Barenbrock M., Hausberg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis of hypertension. // Journal Hypertens Suppl. 1999. - Vol. 17, № 3. - P. SI 1-14.

278. Ranade V., Molnar J., Khokher Т., et al. Effect of angiotensin-converting enzyme therapy on QT interval dispersion. // Am J Ther. 1999. - Vol. 6, 5. -P. 257-261.

279. Rapoport R.M., Murad F. Agonist-induced endothelium-dependent relaxation in rat thoracic aorta may be mediated through cGMP. // Circ Res. 1983. -Vol. 52, №3.-P. 352-357.

280. Ravingerova Т., Pancza D., Ziegelhoffer A. et al. Preconditioning Modulates Susceptibility to Ischemia-Induced Arrhythmias in the Rat Heart: The Role of a-Adrenergic Stimulation and K(ATP) Channels. // Physiol. Res. 2002. -Vol. 51.-P. 109-119.

281. Remme W.J. Bradykinin-mediated cardiovascular protective actions of ACE inhibitors. A new dimension in anti-ischaemic therapy? // Drugs. 1997. -Vol. 54, Suppl 5. - P. 59-70.

282. Remme W.J. Inotropic agents for heart failure: what if digoxin increases mortality? // Br Heart J. 1994. - Vol. 72, 3 Suppl. - P. S92-99.

283. Resende A.C., Pimentel A.M., de Moura R.S. Captopril reverses the reduced vasodilator response to bradykinin in hypertensive pregnant rats. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004. - Vol. 31, № 11. - P. 756-761.

284. Rezkalla S.H., Kloner R.A. Ischemic preconditioning and preinfarction angina in the clinical arena. //Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004. - Vol. 1, № 2. -P. 96-102.

285. Riksen N.P., Smits P., Rongen G.A. Ischaemic preconditioning: from molecular characterisation to clinical application—part II. // Neth J Med. -2004. Vol. 62, № 11. - P. 409-423.

286. Rimoldi O., Ferrari A., Pagani M. R. et al. Restraining effects of captopril on sympathetic excitations induced by hypotension of myocardial ischemia in dogs. // Circulation. 1989. - Vol. 80, 4 Suppl. - P. 11-24.

287. Rosati В., McKinnon D. Regulation of ion channel expression. // Circ Res. -2004. Vol. 94, № 7. - P. 874-883.

288. Ruan Y., Kan H., Malik K.U. Modulation by cyclic AMP of beta adrenergic receptor-stimulated prostacyclin synthesis in rabbit ventricular myocytes. // J Pharmacol Exp Ther. 1996. - Vol. 278, № 2. - P. 482-489.

289. Rubanyi G.M., Romero J.C., Vanhoutte P.M. Flowinduced increase of endothelium-derived relaxing factor. // Am. Journal Physiol., 1986. - Vol. 250.-P. HI 145-H1149.

290. Rudner X.L., Berkowitz D.E., Booth J.V., et al. Subtype specific regulation of human vascular ai-adrenergic receptors by vessel bed and age. Circulation. -1999. Vol. 100. - P. 2336-23443.

291. Ruetten H., Zabel U., Linz W. et al. Downregulation of soluble guanylyl cyclase in young and aging spontaneously hypertensive rats. // Circ Res. -1999. Vol. 85, № 6. - P. 534-541.

292. Sadoshima J., Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. // Annu Rev Physiol. 1997. - Vol. 59. - P. 551-571.

293. Sadoshima J., Xu Y., Slayter H.S., Izumo S. Autocrine release of angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro. // Cell. -1993. Vol. 75, № 5. - P. 977-984.

294. Sakuma I., Stuehr D.J., Gross S.S. et al. Identification of arginine as a precursor of endothelium-derived relaxing factor. // Proc Natl Acad Sci U S A. 1988. - Vol. 85, 22. - P. 8664-8667.

295. Sandow S.L., Bramich N.J., Bandi H.P. et al. Structure, function, and endothelium-derived hyperpolarizing factor in the caudal artery of the SHR and WKY rat. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. - Vol. 23, 5. - P. 822828.

296. Sato H., Yaoita H., Maehara K. et al. Attenuation of heart failure due to coronary stenosis by ACE inhibitor and angiotensin receptor blocker. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003. - Vol. 285, № 1. - P. H359-368.

297. Sato Y., Kiriazis H., Yatani A. et al. Rescue of contractile parameters and myocyte hypertrophy in calsequestrin overexpressing myocardium by phospholamban ablation. // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276, № 12. - P. 93929399.

298. Sattar M.A., Latiff A., Gan E.K. Effect of captopril on converting enzyme activity in chemically sympathectomized, spontaneously hypertensive rats. // Jpn J Pharmacol. 1985. - Vol. 39, № 3. - P. 291-297.

299. Schelling P., Ganten D., Speck G. et al. Effects of angiotensin II and angiotensin II antagonist saralasin on cell growth and renin in 3T3 and SV3T3 cells. //Journal Cell Physiol. 1979. - Vol. 98, № 3. - P. 503-513.

300. Schiffrin E. L. Correction of remodeling and function of small arteries in human hypertension by cilazapril, an angiotensin-I converting enzymeinhibitor. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 27, Suppl. 2. - P. SI3-S18.

301. Schiffrin E.L., Deng L.Y. Comparison of effects of angiotensin I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients. // Hypertension. 1995. - Vol. 25, 4 Pt 2. - P. 699703.

302. Schlaich M.P., Lambert E., Kaye D.M., et al. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. // Hypertension. 2004. - Vol. 43, № 2. - P. 169-175.

303. Schultz D., Su X., Wei C.C. et al. Downregulation of ANG II receptor is associated with compensated pressure-overload hypertrophy in the young dog. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. - Vol. 282, № 2. - P. H749-756.

304. Schulz R, Wambolt R. Inhibition of nitric oxide synthesis protects the isolated working rabbit heart from ischaemia-reperfusion injury. // Cardiovasc Res. -1995. Vol. 30, 3. - P. 432-439.

305. Semsarian C., Ahmad I., Giewat M., et al. The L-type calcium channel inhibitor diltiazem prevents cardiomyopathy in a mouse model. // Journal Clin Invest. 2002. - Vol. 109, 8. - P. 1013-1020.

306. Serneri G.G., Boddi M., Cecioni I. et al Cardiac Angiotensin II Formation in the Clinical Course of Heart Failure and Its Relationship With Left Ventricular Function // Circulation Research 2001. - Vol. 88, № 9. - P. 961968.

307. Seyedi N., Xu X., Nasjletti A. et al. Coronary kinin generation mediates nitric oxide release after angiotensin receptor stimulation. // Hypertension. 1995. -Vol. 26.-P. 164-170.

308. Shiki K., Hearse D.J. Preconditioning of ischemic myocardium: reperfusion-induced arrhythmias. // Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 253, № 22. - P. H1470-H1476.

309. Shimoni Y., Liu X.F. Role of PKC in autocrine regulation of rat ventricular K+ currents by angiotensin and endothelin. // Am Journal Physiol Heart Circ Physiol. 2003. - Vol. 284, № 4. - P. HI 168-1181.

310. Scholkens B.A., Linz W., Konig W. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, in isolated ischaemic rat heart are abolished by a bradykinin antagonist. // J Hypertens Suppl. 1988. - Vol. 6, № 4. - P. S25-28.

311. Schwinger R.H., Miinch G., Bolck В., et al. Reduced Ca(2+)-sensitivity of SERCA 2a in failing human myocardium due to reduced serin-16 phospholamban phosphorylation. // Journal Mol Cell Cardiol. 1999. - Vol. 31,3.-P. 479-491.

312. Shen J.B., Shutt R., Pappano A. et al. Characterization and mechanism of P2X receptor-mediated increase in cardiac myocyte contractility. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007. - Vol. 293, № 5. - P. H3056-3062.

313. Sipido K.R., Volders P.G., Vos M.A., et al. Altered Na/Ca exchange activity in cardiac hypertrophy and heart failure: a new target for therapy? // Cardiovasc Research. 2002. - Vol. 53, №» 4. - P. 782-805.

314. Smiesko V., Kozi'k J., Dolezel S. Role of endothelium in the control of arterial diameter by blood flow. // Blood Vessels. 1985. Vol. 22, № 5. - P: 247-251.

315. SoRelle R. Nobel Prize awarded to scientists for nitric oxide discoveries. Circulation. 1998. - Vol. 98, № 22. - P. 2365-2366.

316. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibitors in the management of cardiovascular disorders. // Am Journal of Cardiovascular Drugs. 2003. Vol. 3. P. 389-394.

317. Stanton B.A., Koeppen B.M. Physiology. Fifth edition. Section VII: The Kidney. St. Louis, Missouri, USA: Mosby. - 2004. - P. 621 - 715.

318. Stevenson L.W. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking backward or forward? Part I: inotropic infusions during hospitalization. // Circulation. 2003. - Vol. 108, 3. - P. 367-372.

319. Stevenson L.W. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking backward or forward? Part II: chronic inotropic therapy. // Circulation. 2003. -Vol. 108, 4.-P. 492-497.

320. Struthers A.D. Pathophysiology of heart failure following myocardial infarction. // Heart. 2005. - Vol. 91, Suppl II. - P. iil4-iil6

321. Studer R., Reinecke H., Miiller B. et al. Increased angiotensin-I converting enzyme gene expression in the failing human heart. Quantification by competitive RNA polymerase chain reaction. // Journal Clin Invest. 1994. -Vol. 94, 1.-P. 301-310.

322. Sun W., Wainwright C.L. The role of nitric oxide in modulating ischaemia-induced arrhythmias in rats. // J Cardiovasc Pharmacol. 1997. - Vol. 29, № 4. - P. 554-562.

323. Sutherland FJ, Hearse DJ. The isolated blood and perfusion fluid perfused heart. // Pharmacol Res. 2000. - Vol. 41, № 6. - P. 613-627.

324. Sybertz E.J., Watkins R.W., Ahn H.S. et al. Pharmacologic, metabolic, and toxicologic profile of spirapril (SCH 33844), a new angiotensin converting inhibitor. // J Cardiovasc Pharmacol. 1987. - Vol. 10, Suppl 7. - P. SI05-108.

325. Tabrizchi R., Triggle C.R. Influence of N omega-nitro-L-arginine methyl on pressor responses elicited by sympathetic nerve stimulation in pithed normotensive and hypertensive rats. // Life Sci. 1991. - Vol. 49, № 26. - P. 1989-1995.

326. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L. et al. Cyclooxygenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension. // Hypertension. 1997. - Vol. 29, 1 Pt2. - P. 274-279.

327. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension. // Circulation. 1998. - Vol. 97, № 22. - P. 2222-2229.

328. Takeda Y. Vascular synthesis of aldosterone: role in hypertension. // Mol Cell Endocrinol. 2004. - Vol. 217, № 1-2. - P. 75-79.

329. Takimoto К., Levitan E.S. Glucocorticoid induction of Kvl.5 K+ channel gene expression in ventricle of rat heart. // Circ Res. 1994. - Vol. 75, № 6. -P. 1006-1013.

330. Tarone G., Lembo G. Molecular interplay between mechanical and humoral signalling in cardiac hypertrophy. Trends Mol Med. 2003. - Vol. 9, № 9. - P. 376-382.

331. Teerlink J.R. Reversal of left ventricular remodeling: role of the endothelin pathway. // J Card Fail. 2002. - Vol. 8, 6 Suppl. - P. S494-499.

332. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. // N Engl J Med. 1991. - Vol. 325, № 5. - P. 293-302.

333. Thollon C., Fournet-Bourguignon M.P., Saboureau D. et al. Consequences of reduced production of NO on vascular reactivity of porcine coronary arteries after angioplasty: importance of EDHF. // Br J Pharmacol. 2002. -'Vol. 136, № 8. -P. 1153-1161.

334. Thomas G., Mostaghim R., Ramwell P.W. Endothelium dependent vascular relaxation by arginine containing polypeptides. // Biochem Biophys Res Commun. 1986. - Vol. 141. № 2. - P. 446-451.

335. Tiefenbacher C.P., Friedrich S., Bleeke T. et al. ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - Vol. 286, № 4. - P. HI425-1432.

336. Tiyyagura SR, Pinney SP. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: past, present, and future. // Mt Sinai J Med. 2006. - Vol. 73, 6. -P. 840-851.

337. Tomai F., Crea F., Chiariello L. Preinfarction angina and myocardial preconditioning. // Cardiologia. 1999. - Vol. 44, № 11. - P. 963-967.

338. Townend J. N., Doran J., Lote C. J. et al. Peripheral haemodynamic effects of inhibition of prostaglandin synthesis in congestive heart failure and interactions with captopril. // Br. Heart. J. 1995. - Vol. 73, № 5. - P. 434441.

339. Toyoshima H., Nasa Y., Hashizume Y., et al. Modulation of cAMP-mediated vasorelaxation by endothelial nitric oxide and basal cGMP in vascular smooth muscle. // Journal Cardiovasc Pharmacol. 1998. - Vol. 32, № 4. - P. 543-551.

340. Tremblay GM, De Champlain J, Nadeau RA. Effects of d,l-propranolol, d-propranolol, 1-propranolol, and sotalol on myocardial contractility and coronary resistance. // Can J Physiol Pharmacol. 1973. - Vol. 51, 2. - P. 6167.

341. Tsuchida A., Liu G.S., Mullane K. et al. Acadesine lowers temporal threshold for the myocardial infarct size limiting effect of preconditioning. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol. 27. - P. 116-120.

342. Tune JD, Gorman MW, Feigl EO. Matching coronary blood flow to myocardial oxygen consumption. // J Appl Physiol. 2004. - Vol. 97, № 1. -P. 404-415.

343. Ueda A., Ohyanagi M., Koida S. et al. Enhanced release of endothelium-derived hyperpolarizing factor in small coronary arteries from rats with congestive heart failure. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2005. - Vol. 32, № 8.-P. 615-621.

344. Unger Т., Li J. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. -2004. Suppl. 1, P. 7-10.

345. Ungvari Z., Gupte S.A., Recchia F.A., et al. Role of oxidative-nitrosative stress and downstream pathways in various forms of cardiomyopathy and heart failure. // Curr Vase Pharmacol. 2005. - Vol. 3, № 3. - P. 221-229.

346. Vallance P., Collier J., Moncada S. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. 997-1000.

347. VanBavel E., Mulvany M.J. Role of wall tension in the vasoconstrictor response of cannulated rat mesenteric small arteries. // Journal Physiol. -1994.-Vol. 477, Pt 1. P. 103-115.

348. Vanhoutte P.M. Endothelial control of vasomotor function: from health to coronaiy disease. // Circ Journal. 2003. - Vol. 67, № 7. - P. 572-575.

349. Vanhoutte P.M., Feletou M., Taddei S. Endothelium-dependent contractions in hypertension. // Br J Pharmacol. 2005. - Vol. 144, № 4. - P. 449-458.

350. Vassort G. Adenosine 5'-triphosphate: a P2-purinergic agonist in the myocardium. // Physiol Rev. 2001. - Vol. 81, № 2. - P. 767-806.

351. Vazquez-Perez S., Navarro-Cid J., de las Heras N., et al. Relevance of endothelium-derived hyperpolarizing factor in the effects of hypertension on rat coronary relaxations. // J Hypertens. 2001. - Vol. 19, № 3 Pt 2. - P. 539545.

352. Walker M.J., Curtis M.J., Hearse D.J. et al. The Lambeth Conventions: guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction, and reperfusion. // Cardiovasc. Res. 1988. - Vol. 22. - P. 447-455.

353. Wallukat G. The beta-adrenergic receptors. // Herz. 2002. - Vol. 27, № 7. -P. 683-690.

354. Warren S.E., Royal H.D., Markis J.E. et al. Time course of left ventricular dilation after myocardial infarction: influence of infarct-related artery andsuccess of coronary thrombolysis. // J Am Coll Cardiol. -1988. Vol. 11, № 1. -P. 12-19.

355. Weber C., Schmitt R., Birnboeck H. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the endothelin-receptor antagonist bosentan in healthy human subjects. // Clin Pharm Ther. 1996. - Vol. 60. - P. 124-137.

356. Weisman H.F., Healy B. Myocardial infarct expansion, infarct extension, and reinfarction: pathophysiologic concepts. // Prog Cardiovasc Dis. -1987. — Vol.30, № 2. P. 73-110.

357. Weselcouch E.O.1, Baird A.J., Sleph P. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis does not affect ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts. // Am J Physiol. 1995. - Vol. 268, 1 Pt 2. - P. H242-249.

358. Whalen E.J., Bates J.N., Johnson A.K. et al. Downregulation of propranolol-sensitive beta-adrenoceptor signaling after inhibition of nitric oxide synthesis. // Br J Pharmacol. 2006. - Vol. 147, № 7. - P. 755-764.

359. Wickenden A.D., Kaprielian R., Kassiri Z., et al. The role of action potential prolongation and altered intracellular calcium handling in the pathogenesis of heart failure. // Cardiovasc Research. 1998. - Vol. 37, № 2. - P. 312-323.

360. Wickenden A.D., Kaprielian R., Parker T.G., et al. Effects of development and thyroid hormone on K+ currents and K+ channel gene expression in rat ventricle. // Journal Physiol. 1997. - Vol. 504, Pt 2. - P. 271-286.

361. Willenheimer R. Left ventricular remodelling and dysfunction. Can the process be prevented? // Int Journal Cardiol. 2000. - Vol. 72, № 2. - P. 143150.

362. Winlaw D.S., Smythe G.A., Keogh A.M. et al. Increased nitric oxide production in heart failure. // Lancet. 1994. - Vol. 344, № 8919. - P. 373374.

363. Witherow F.N., Helmy A., Webb D.J. Bradykinin contributes to the vasodilatory effects of chronic ACE inhibition in patients with heart failure. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2177-2181.

364. White R.E., Jolly S.R., Carrier G.O. Enhanced relaxation response of canine coronary artery to isoproterenol and salbutamol after removal of endothelial cells. Gen Pharmacol. 1986. - Vol. 17, № 4. - P. 497-499.

365. Wollert K.C., Drexler H. The renin-angiotensin system and experimental heart failure. // Cardiovascular Research. 1999. - Vol. 43, № 4. - P. 838-849.

366. Yang X.P., Liu Y.H., Mehta D. et al. Diminished cardioprotective response to inhibition of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor in B(2) kinin receptor gene knockout mice. // Circ Res. 2001. - Vol. 886 № 10. - P. 1072-1079.

367. Yang Z., Cerniway R.J., Byford A.M., et al. Cardiac overexpression of Al-adenosine receptor protects intact mice against myocardial infarction. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. - Vol. 282, № 3. - P. H949-955.;

368. Yao L., Burbiel J.C., Maass A. et al. Adenosine receptor agonists: from basic medicinal chemistry to clinical development. // Expert Opin. Emerging Drugs. 2003. - Vol. 8. - P. 537-576.

369. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning the Myocardium: From Cellular Physiology to Clinical Cardiology. // Physiol. Rev. 2003. - Vol. 83. - P. 1113-1151.

370. Yoshikawa N, Ariyoshi H, Ikeda M, et al. Shear-stress causes polarized ■ change in cytoplasmic calcium concentration in human umbilical veinendothelial cells (HUVECs). // Cell Calcium. 1997. - Vol. 22, 3. - P. 189194.

371. Zafari A.M., Ushio-Fukai M., Akers M. et al. Role of NADH/NADPH oxidase-derived H202 in angiotensin II-induced vascular hypertrophy. // Hypertension. 1998. - Vol. 32, № 3. - P. 488-495.

372. Zannad F. Cardiovascular High-Risk Patients Treat to Protect, But Whom? Medscape Journal Med. - 2008. - Vol. 10, Supp. - P. S2.

373. Zappellini A., Teixeira S.A., Muscara M.N. et al. In vivo inhibition of nitric oxide synthesis does not depend on renin-angiotensin system activation. Eur. J. Pharmacol., 1996, 317, 2-3, 285-291.

374. Zhou M.S., Nishida Y., Chen Q.H., et al. Endothelium-derived contracting factor in carotid artery of hypertensive Dahl rats. // Hypertension. 1999. -Vol. 34, № 1.-P. 39-43.

375. Zhu B.Q., Sievers R.E., Browne A.E. et al. Comparative effects; of aspirin with ACE inhibitor or angiotensin receptor blocker on myocardial infarction and vascular function. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003. - Vol. 4,№ 1.-P. 31-37.

376. Zile M.R., Tomita M., Ishihara K. et al. Changes in diastolic function during development and correction of chronic LV volume overload produced by mitral regurgitation. // Circulation. -1993. Vol. 87, № 4, P. 1378-1388.

377. Zucker I.H. Novel mechanisms of sympathetic regulation in chronic heart failure. // Hypertension. 2006. - Vol. 48, № 6. - P. 1005-1011.

378. Zucker I. H., Chen J. S., Wang W. Renal sympathetic nerve and hemodynamic responses to captopril in conscious dogs: role of prostaglandins. // Amer. J. Physiol: 1991. - Vol. 260, 1 Pt. 2. - P. H260-H266.

 
 

Похожие научные работы

 
 

Каталог диссертаций