Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Метаболическая концепция бронхиальной астмы

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации Сибирский Государственный медицинский университет

РГ6 од

На правах рукописи

ч о I п г 1 с

Волков Вениамин Тимофеевич

УДК 616-248:577-1 1 МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-96

Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Ф.Ф.Тетенев академик РАЕН, МАИ член-корр. РАМН, доктор медицинских наук А.К.Стрелис

Официальные оппоненты: академик РАМН, доктор медицинских

наук, профессор Л.Д.Сидорова доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Кулаков доктор медицинских наук, профессор Серебров В.Ю.

Ведущее учреждение - НИИ пульмонологии МЗ РФ (г. Москва) Защита диссертации состоится " / -Р' 1996 г. в с^"часов на заседании Специализированного диссертационного Совета Сибирского государственного медицинского университета (634050, г.Томск, М.Тракт, 2)

С диссертацией можно познакомиться в научной библиотеке (г. Томск, пр. Ленина, 107)

Автореферат разослан 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Э. И. Белобородова

Актуальность работы

Несмотря на неоспоримые успехи, достигнутые в последние десятилетия в изучении патогенеза бронхиальной астмы (БА) на клеточном и субклеточном уровне, позволившим синтезировать и с успехом применять значительный арсенал лекарств, предупреждающих и купирующих симптомы этого заболевания, следует, к сожалению, сказать, что триумфальные успехи современной фармакологии не гарантируют безопасность жизни пациента. Можно без особого преувеличения сказать, учитывая мировую статистику, свидетельствующую о все большем увеличении смертельных исходов больных БА, растущем удельном весе тяжелых и неподатливых форм течения БА, о назревшей необходимости серьезного и всестороннего изучения причин, определяющих неблагоприятную эволюцию современной БА и ухудшающегося прогноза самих пациентов.

Наметившаяся тупиковая, кризисная ситуация в клинической аллергологии позволяет подойти критически к существующим концептуальным моделям патогенеза БА, большая часть которых основана на изучении и экспериментальном моделировании аллергических и иммунологических механизмов, не выходящих за рамки айафилаксии. Подобный упрощенный подход в отождествлении БА человека и экспериментальных моделей на животных, атопические варианты, на которых воспроизвести пока не удалось ни одному исследователю, не позволили разрешить наиболее кардинальные проблемы этого заболевания несмотря на почти вековой период существования современной иммунологии со времен открытия Шарлем Рише и Р. Портером феномена анафилаксии (1902г.). Несмотря на определенные успехи в изучении иммунологических механизмов аллергического воспаления и гиперреактивности организма больных БА, накопившиеся доказательства участия неиммунологических механизмов в патогенезе БА и триг-герного влияния неспецифических раздражителей вновь заставило пересмотреть иммунологические концепции БА. Создалась очередная кризисная и тупиковая ситуация с необходимостью для пересмотра привычно сложившихся взглядов и убеждений на патогенез и лечебную стратегию современной БА.

Попытки пересмотра основных механизмов гиперреакгивности бронхов и бронхиальной обструкции и сведение их в упрощенную модель воспаления слизистых шокового органа, предпринятые 30 ведущими специалистами из 12 индустриально-развитых стран мира на Международном Консенсусе Национального института Сердца, Легких и Крови в Бетесде (США) и двух Интернациональных конференций, в т.ч. в Брюсселе (1992), не дают достаточных оснований для признания в качестве новой, логически завершенной теории, ввиду то-

го они не раскрывают определяющих механизмов, ведущих и поддерживающих воспалительные изменения шокового органа.

Подобное упрощение сложного патогенеза БА и не менее упрощенной стратегии лечения с широким использованием арсенала аэрозольных кортикостероидов и противовоспалительных препаратов, устраняющих лишь следствие (воспаление), но не влияющих на причины этого феномена не вызывает особого оптимизма в надежде на улучшение течения БА и витального прогноза больных. Тем не менее, участники консенсуса связывают особые надежды на широкое распространение новой теории и тактики лечения, называя ее терапией будущего. Обещающими аргументами новой теории согласно ее авторов являются: поддержание нормальной физической активности и максимально высокого качества жизни пациентов БА, ее управляемость и избежание побочных эффектов противоастматических препаратов. Ключ к решению проблемы лежит в лучшем понимании воспалительного характера БА и необходимости раннего начала противовоспалительного лечения, что во многом зависит от тесного сотрудничества между врачом и пациентом. План лечения должен быть эффективным, простым и лишенным побочных эффектов. Среди обязательных 6 пунктов Международного консенсуса фигурируют: образование и обучение пациента с установлением партнерства, оценка и мониторное наблюдение за больным, учет и предупреждение причин БА, разработка плана постоянной терапии и предупреждение обострений, обеспечение регулярности и последовательности лечения БА. При всей подкупающей, полной оптимизма и надежд на изменение в лучшую сторону жизненного прогноза пациентов программа Международного Консенсуса практически ничего не внесла нового в понимание истинных причин воспалительных изменений и бронхиальной обструкции у больных БА, смещая фокус внимания на ликвидацию лишь воспаления и улучшение бронхиальной проходимости. Несмотря на определенные новые веяния указанной теории (обучение пациентов, партнерство врача и пациента, необходимость сотрудничества и др.) вряд ли следует рассчитывать на изменение ужасающей своей галопирующей динамикой увеличения летальных исходов больных БА в наши дни. И это при почти вековом изучении и построении иммунологической модели БА и промышленного выпуска целого арсенала лекарств, устраняющих аллергию. Есть все основания для того, чтобы задуматься и практическому врачу, да и самому пациенту, имеющему, в силу необходимости партнерства и сотрудничества с врачом, возможность задать последнему любой неожиданный вопрос.

Ретроспективное изучение эволюции меняющихся представлений о природе БА убеждает нас в более тонком, проницательном наблюде-

нии более ранних исследователей непосредственно за больным, уважительном отношении их и правильной оценке роли механизмов саморегуляции (feed - back), благодаря которым организм справляется с кризисной ситуацией, за которой следует либо выздоровление, либо ремиссия болезни. Сам основополагающий принцип врачевания "Не вреди" требует достаточного уважения к естественным механизмам саморегуляции и выздоровления. История нас убеждает в справедливости высказывания Гиппократа, что "болезнь излечивается естественными силами, которыми не следует пренебрегать". Это убеждение перекликается с мнением бельгийского физиолога Лесна Фредерика: "У каждого живого существа всякое функциональное нарушение само активирует компенсаторный аппарат, который обезвреживает и восстанавливает поврежденный орган". Другой, не менее известный американский физиолог, основатель учения о гомеостазе человека, Кеннон не без основания утверждал, что "все предусмотрено у человека для его защиты от нападающих животных и микробов". Это так же справедливо и продумано, как и мнение замечательного клинициста С.Залманова, что "обилие литературы и исследований экспериментального плана как и самих лекарств в состоянии задушить клинический разум, а мучительные физиологические опыты над животными нередко ведут к "вымученным" выводам, в связи с чем, по мнению автора, "наука о больном человеке должна прежде всего строиться на наблюдениях за человеком и следует изучать подлинную человеческую физиологию". Трудности врачебного искусства, по словам С.Залманова, "чаще происходят не от недостатка эффективных лекарств, а как раз от их применения".

И если еще первые исследователи аллергий, в том числе автор и первый исследователь самого понятия "аллергического" воспаления Roslle (1933), расценивали его как компенсаторную защитную реакцию, направленную на устранение с током воспалительной жидкости всего чужеродного и растворяющей все болезнетворные агенты, то, как мы теперь уже знаем, усилия современной терапии сфокусированы на подавлении и устранении этой реакции. Более того согласно мнению С.Залманова "аллергия - это способность организма мобилизовать защитные силы для устранения болезни". Аналогичного мнения придерживался и Pirquet (Пирке, 1906), рассматривая аллергию как видоизмененную форму защиты и уж казалось парадоксально для нас звучит утверждение французского дерматолога De Duve (1966) "аллергия - это жизнь". Один из основателей современной иммунологии Doler (1929) объединял в одно понятие иммунитет и повышенную чувствительность (аллергию) и не без основания указывал на тождествен-

ность понятий "иммунизация" и сенсибилизация, так как в том и другом случае имеет место накопление антител.

Нездоровое изобилие фармацевтического арсенала, по мнению С.Залманова, блокирует механизм ауторегуляции, а вредность современной терапии, по его глубокому убеждению, носит название "госпитализация". Возводя Вавилонскую башню, современная терапия вовсе не учитывает "аутофармакологию организма", а диктатура медицинской аппаратуры таит в себе прогрессирующее отупение клинической мысли и размышлений, что так выгодно отличало древних, глубоко убежденных, как Платон, утверждавший: "чтобы понять сущность человека - надо понять сложность сотворения мира". В продолжении целого столетия аллергология и иммунология, перенося полученную информацию с экспериментальной модели животных на человека, а так же из лаборатории пробирки "in vitro", придавали мало значения сложности и существенным отличиям человеческого организма и мира животных. Усилиями целых поколений исследователей было синтезировано огромное количество лекарств, подавляющих симптомы БА, а заодно блокирующих и механизмы саморегуляции. К этим же последствиям ведет и десенсибилизация. На заре зарождения этого направления Williseta (1922) отметил наибольшее поражение при реинфекции к туберкулину именно у десенсибилизированных морских свинок по сравнению с недесенсибилизированными животными.

Не по этой ли причине Аберхальден (1957) и Claude (1978) не без оснований относят БА к болезням цивилизации с учетом усложняющихся методов лечения этого заболевания, а ухудшение прогноза больных и неблагоприятная эволюция современной БА тесно связана с эволюцией наших взглядов на природу болезни и подтверждает известное высказывание замечательного клинициста Бургаве: "Кто хорошо диагносцирует, тот хорошо лечит" и наоборот.

Цель исследования

Изучить эволюцию современной БА, основные причины неблагоприятного течения и прогноза этого заболевания, а так же новые метаболические модели и взгляды на сущность и лечение БА на биохимическом, клеточном и субклеточном уровнях. Оценить патогенетическую роль креатина, пуринергической системы и ее компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) тимуса, Са-зависимых механизмов и аминокислот в генезе бронхиальной астмы.

Задачи исследования

I. Изучение эпидемиологии, клиники и летальности БА в климато-географическом регионе Западной Сибири за период 1936-1990 г.г.

Выявить основные причины неблагоприятной эволюции современной БА. Разработать клинико-патофизиологическую классификацию определяющих причин летальности при БА

II. Оценка системы кальциевого гомеостаза

1. Изучение феномена нестабильности кальция и его участие в патогенезе бронхиальной обструкции при БА. Анализ промо-торного влияния гелио-геофизических воздействий на феномен нестабильности кальция. Феномен Бортельса (клинико-экспери-ментальные исследования).

2. Кальциевая модель полипообразования Лор-органов при БА.

3. Роль кальция в поражении респираторного тракта, органов зрения и реологии мокроты больных БА. Модель стеклования и сутуризации мокроты, патогенез мукоцилиарного клиренса.

III. Оценка патогенетического участия биохимических механизмов бронхиальной обструкции и бронхоспазма при БА

1. Анализ обмена креатина. Креатиновая и пуринергическая модели бронхоконстрикции. Оценка аденозинового механизма бронхоспазма (клинико-экспериментальные исследования на изолированном бронхе животных, ингаляционные тесты креатина, аденозина, АМФ. АТФ, АДФ у больных БА, ХБ, здоровых лиц. Бронхолитические и цитологические исследования.

2. Анализ уровня мочевой и щавелевой кислоты при БА. Оценка патогенетического влияния гиперурикемии, оксалемии на гиперреактивность бронхов. Ингаляция мочевой кислоты и оценка ФВД, биомеханики дыхания в группе больных БА, ХБ и здоровых лиц.

3. Анализ влияния креатина, аденозина и пуриновых нуклеотидов (АМФ, АДФ, АТФ) на иммунологические феномены (РБТЛ, РТМЛ, реакция пассивного переноса Праусниц-Кюстнера). Ал-лергологические пробы (внутрикожный, назальный).

4. Оценка влияния креатина, аденозина и пуриновых нуклеотидов на цитогенетические нарушения (микроядерный тест и ДНК-репарацию).

5. Оценка влияния креатина в патогенезе миастенического синдрома у больных Б А (клинико-экспериментальные исследования).

6. Анализ аминокислотного пула (АКП) сыворотки крови больных БА, ХБ и здоровых лиц.

7. Разработка моделей патогенетических связей креатиновой, кальциевой, циклазной, адренергической и неадренергической (пуриновой) систем у больных БА.

IV. Разработка левых методов дифференциальной диагностики БА

1. Креатиновый, оксалемический, лантановый, пиррогалоновый тесты.

2. Новые провокационные ингаляционные тесты (креатиновый, пуринергический) в условиях блокады и стимуляции |3-адренерги-ческой системы.

3. Новые аллергологические методы (внугрикожный, назальный тесты с креатином, аденозинам, пуриновыми нуклеотидами). Праусниц-Кюстнера проба.

4. Апробация новых атомно-эмиссионных методов дифференциальной оценки реологии мокроты у больных БА (ЭПР, ИК-спектр, рентгено-структурный анализ).

V. Новые модели и аспекты реабилитации больных БА

1. Оценка протективного эффекта на гиперреактивность бронхов глицина, таурина у больных БА в условиях аденозинового, креатинового и пуринергического бронхоспазма, а также в условиях охлаждения и физической нагрузки.

2. Коррекция обмена креатина, оксалемического синдрома и пу-ринового метаболизма.

3. Разработка моделей реабилитации миастенического синдрома, бронхиальной обструкции.

4. Новые модели немедикаментозной стимуляции иммунной системы у больных БА (стимуляция интердином печени и селезенки).

Научная новизна исследования

1. На основании изучения 200 аутопсий больных БА разработана клинико-патофизиологическая классификация причин и условий летальности пациентов

Приведены доказательства увеличения сочетания БА и онкологических заболеваний.

2. Открыт и подробно изучен феномен нестабильности кальциевого гомеостаза у больных БА - переход ионизированного кальция в кристаллические формы, накопление их и элиминация в системе органов дыхания.

Выявлены и изучены механизмы повреждающего эффекта преципитатов кальция на респираторный тракт, генезис полипообразования бронхиальной обструкции и нарушения мукоцилиарного клиренса с использованием поляризационной микроскопии, гистохимических методов (Касса, Липли, Пирса, Мак-Ги-Рассела), а также атомно-эмиссионных способов исследования (ЭПР, ИК-спектр, рентгено-структурный анализ - ДРОН УМ-1).

3. Впервые открыт и изучен дефект метаболизма креатина при БА (креатинурия, гиперкреатинурия, угнетение активности фермента креа-

тинкиназы). Получены доказательства бронхоконстриктивного эффекта микромолярных концентраций (10"6, 10~5 М) креатина у больных БА (клинико-экспериментальные исследования), получены доказательства сенсибилизирующего влияния креатина, наличие антител к креатину (морфологические исследования, бронхологические исследования, реакция пассивного переноса Праусниц-Клостнера, внутрикожные пробы, назальный тест).

4. Получены доказательства бронхоконстриктивного эффекта АТФ, АДФ, АМФ при БА. Выявлен аллергизирующий эффект и наличие антител к указанным пуринергическим компонентам (внутрикожный, назальный тест, реакция Праусниц-Клостнера, исследование функции внешнего дыхания и биомеханики дыхания). Разработаны модели креа-тинового бронхоспазма и его связь с пуринергической, циклазной и адренергической системами.

5. Впервые выявлены у больных БА наличие высокого уровня щавелевой кислоты и оксалурии, а также получены доказательства присутствия в свободном состоянии в сыворотке и моче предшественника щавелевой кислоты - глиоксиловой кислоты (пирогаллоловый тест). Разработаны модели желатирующего эффекта щавелевой кислоты (in vitro) на ионизированную фракцию кальция (Са2+).

6. Получены доказательства протективного эффекта глицина, тау-рина и их сочетаний с Вб на бронхоспазм, индуцируемый креатином, аденозином, физической нагрузкой и охлаждением.

7. Получены клинико-экспериментальные доказательства наличия у больных БА миастенического синдрома (клинико-экспериментальные исследования: электромиография скелетных мышц больных БА в разные фазы заболевания, длительном приеме кортикостероидов, нервно-мышечном препарате лягушки). Изучено состояние тимуса (пневмомедиастинография) у больных БА, приведены наблюдения сочетания патологии тимуса у больных прогрессивно-мышечной дистрофии (ПМД) Дюшена, Эрба и БА, и исчезновения БА у данных больных после тимэктомии. Разработана иммунобиохимическая модель БА на клеточно-биохимическом уровне и отдельные ее патогенетические звенья. Сформулирована новая концепция БА, дана оценка метаболическим нарушениям в патогенезе БА, прогнозе болезни и тактике лечения больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. За период изучения БА в г.Томске (Западная Сибирь) с 1936 по 1990 годы по материалам клиник Сибирского медицинского университета, лечебных учреждений города, станции скорой помощи выявлена неблагоприятная эволюция БА, ухудшился прогноз больных,

увеличилась летальность пациентов во время обострения БА и астматических состояний. Среди причин, определяющих повышение уровня заболеваемости БА (на тысячу населения) увеличение удельного веса больных с тяжелым течением БА, роста неблагоприятных исходов болезни, следует выделить, помимо экологических условий проживания населения в указанном географическом регионе Западной Сибири, также широкое использование препаратов, обладающих аллергизирующим влиянием (антибактериальнаятерапия), неконтролируемый приемаэро-зольных симпатомиметиков, отсутствие единого подхода в рекомендации стероидных препаратов. На основании изучения аутопсий больных, страдавших прижизненно БА, разработана клинико-патофи-зиологическая классификация причин летальности БА.

2. Феномен нестабильности кальциевого гомеостаза - переход ионизированного кальция в кристаллические преципитаты с накоплением их в трахеобронхиальном содержимом, мокроте, определяемом слизистых вазомоторной жидкости (методы Косса, Пирса, Липли, Мак-Ги-Рассела, поляризационная микроскопия).

а) Промоторное влияние на феномен кристаллизации кальция гелио-геофизичеких факторов (клинико-экспериментальные исследования). Феномен Бортельса.

б) Модели повреждающего эффекта кристаллических форм кальция на слизистые Лор-органов (гистохимические исследования, поляризационная микроскопия). Доказательства участия кристаллов кальция в генезе роста полипов носоглотки у больных БА.

в) Модель реологических особенностей мокроты и патогенеза нарушения мукоцилиарного клиренса у больных БА с использованием атомно-эмиссионных исследований (ЭПР, ИК-спектр, рентгено-стру-ктурный анализ).

3. Наличие глубоких нарушений обмена вещества креатинурия, ги-перкреатинемия, угнетение активности креагинкиназы, гиперурикемия, урикозурия, оксалемия, оксалурия, доказано присутствие в организме больных БА предшественника щавелевой кислоты - глиоксиловая кислота (пирогаллоловый тест).

4. Модель креатинового бронхоспазма (экспериментальные исследования на изолированном бронхе животных, клинические данные изучения функции внешнего дыхания и биомеханики дыхания при ингаляции микромолярных концентраций креатина больными БА, ХБ, здоровыми лицами).

5. Бронхоконстриктивное влияние пуринергических компонентов (аденозин, АМФ, АФ, АТФ) в эксперименте на изолированном бронхе животных и ингаляционном тесте у больных БА, отсутствие указанного феномена у больных ХБ, здоровых лиц. Аллергизирующее

влияние креатина, компонентов пуринергической системы на организм животных и человека (данные биопсии слизистых, назальный тесг, внутрикожные пробы, морфология шокового органа легких у животных).

6. Ингибирующий эффект креатина и пуриновых компонентов (аденозин, АМФ, АФ, АТФ) на иммунологию (феномены РБТЛ, РТМЛ), наличие антител к креатину и пуриновым производным (реакция пассивного переноса Праусниц-Юостнера). Мутагенный эффект креатина и пуринергических компонентов (микроядерный тест, ДНК-репарация).

7. При анализе аминокислотного пула (АКП) сыворотка крови у больных БА, ХБ и здоровых лиц выявлены существенные различия АКП в изучаемых группах. Констатирован дефицит глицина, пролина и цистеина у больных БА, а также повышение пула свободных неиспользованных АК.

8. Протективное влияния глицина, таурина на бронхоспазм, индуцированный охлаждением, физической нагрузкой, креатином и пурино-выми компонентами (аденозин, АМФ, АТФ, АДФ).

9. Иммуно-биохимическая модель БА, модели и схемы патогенетических связей кальциевой, циклазной, креатиновой, пуринергической и адренергаческой систем при БА.

Апробация работы

Основные положения диссертации опубликованы в материалах и тезисах на 1-ом, 2-ом, 3-ем, 4-ом и 5-ом Национальных конгрессах по заболеваниям органов дыхания (Киев, Москва, Санкт-Петербург, 1990, 1991, 1993 гг.), Международном конгрессе по патофизиологии (Москва, 1991), 2-м Международном конгрессе (Рим, 1992), 4-м Международном конгрессе (Флоренция, 1993), Международном симпозиуме (Бельгия, 1993), 8-м Международном конгрессе "Генетика человека" (Вашингтон, 1991). Европейский конгресс (Ницца, 1994), Всемирный конгресс, 28 Международная конференция (Майнц, 1994), Всемирный конгресс (Париж, 1995)

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 монографии, 93 статьи, в т.ч. 25 в зарубежных изданиях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 411 страницах машинописного текста, состоит из введения, девяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Она иллюстрирована 35 таблицами и 72 рисунками. Список используемой литературы включает 526 работ, из них иностранных 243.

Материал и методы исследования

1.1. Клинико-эпидемиологаческие методы исследования

Оценка распространенности БА, уровень заболеваемости на тыс. нас. в г. Томске и Томской области за период 1972-1990 гг проведены на основании анализа ежегодных отчетов (форма № 1, 3) Томского горздравотдела и Областного статистического управления облздравот-дела, горздравотдела. В эпидемиологический анализ включены материалы отчетов о заболеваемости БА в районах обслуживания ведущих поликлиник города (с 1 по 7-ю), городской больницы № 3, межвузовской больницы, МСЧ №1, 2, ГПЗ-5, терапевтических клиник Сибирского государственного медицинского университета, станции скорой медицинской помощи г.Томска, а также отчеты о заболеваемости БА центральных районных больниц одиннадцати районов области.

С целью выяснения наиболее вероятных причин ухудшения течения БА, легальности больных нами изучен архивный материал 5 тысяч историй болезни терапевтических клиник СГМУ, проанализирована частота БА в различных возрастных группах мужчин и женщин за период 1936-1990 гг.

Кроме этого, изучена динамика тяжести течения БА, летальность больных, удельный вес сочетания БА и артериальной гипертонии, туберкулеза, онкологических заболеваний патологией тимуса (миастения, прогрессирующая мышечная дистрофия, рассеянный склероз). В диссертации приведены выписки истории болезни, данные протоколов вскрытия, инструментальных, морфологических и гистологических доказательств новообразований, туберкулеза, патологии тимуса.

В диссертации представлена классификация причин и основных условий неблагоприятных исходов пациентов БА, основанная на детальном изучении данных аутопсий 141 больного БА за период 19591990 гг. по материалам прозекторских служб городской больницы №3 и клиник СГМУ.

1.2. Психологические методы и тесты

С целью изучения базисной структуры личности больных БА и внутренней картины заболевания использованы следующие психологические тесты: метод Айзенка, ММР1, цветовой тест Люшера, опросники Леонгарда-Шмишека, СМИЛ (Собчик Л.Н.,1990), ЛИРИ, ЛОБИ. Тип отношения к болезни исследован с помощью методики ТОБ (Личко А.Е. и соавт., 1983), дан анализ основных октантов межличностных отношений больных БА с помощью метода ДМО (Собчик Л.Н., 1990). Перечисленные методы психодиагностики использованы в изучении 80 больных БА (30 мужчин и 50 женщин),

в т.ч. у 20 больных атонической БА и 60 пациентов с инфекционно-зависимой формой БА. Данные тестирования обработаны на компьютере с использованием дискет-программ. 1.3. Специальные клиника-инструментальные, биохимические, атомно-эмиссионные и цитогенетические методы исследования

Объектом исследования выбраны 822 больных, в т.ч.: 538 больных БА, 226 больных хроническим необструктивным бронхитом, 58 больных хроническим обструктивным бронхитом. В качестве контроля использованы данные исследования 150 здоровых лиц. Изучаемые больные были однородны по своему составу, учитывалась фаза заболевания.

В этико-деонтологическом плане процедуры изучения пациентов и группы контроля учтены основные положения Токийской и Хельсин-ской деклараций по отношению к обследуемым (информационное согласие и другие условия). В ряде аллергологических исследований (внутрикожное тестирование, реакция Праусниц-Кюстнера) учтены данные на СПИД исследуемых

1.3.1. Оценка состояния кальциевого гомеостаза

а) Изучение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови на установке радиометра PS-12 (Голландия), оценка уровня кальция методом осаждения щавелевокислым аммонием, оценка качественного состава солевого осадка мочи больных БА в разные фазы заболевания, мониторное исследование уровня ионизированного кальция у больных в течение суток.

б) гистохимические методы изучения кристаллических форм кальция в мокроте, трахеобронхиальном содержимом, полипе носоглотки, отделяемом слизистых конъюнктив (метод Косса, Лилли, Пирса, Мак-Ги-Рассела).

в) микроскопия кристаллов кальция (раструбная, эмиссионная, поляризационная).

г) атомно-эмиссионные методы исследования лиофилизированной мокроты с целью изучения кристаллической фазы у больных БА, ХБ (ЭПР, рентгено-структурный анализ, инфракрасный спектр ИК, электронно-оптическая дифракция, эмссионный метод Клера). Аппаратура: радиоспектрометр Е-104-А, JES-PE3 х (Teje), Дрон-1.4м, Дрон-2, Дрон-3, ИСП-28.

д) радионуклидно-иммунологические методы с использованием набора Р и А.

е) сцинтиграфические методы изучения опорно-двигательного аппарата с использованием тройного к кальцию радиофармпрепарата 99 Тс-пиротех на установке Гамма LFOV (Голландия).

1.3.2. Биохимические исследования креатина, пуринов, аминокислотного пула, щавелевой кислоты, моносахаров мокроты у больных БА, ХБ

а) Исследование креатина в сыворотке крови и моче (метод Яффе).

б) Оценка активности фермента креатинкиназы сыворотки крови на установке FP-901 Labsistem (Финляндия).

в) Изучение уровня щавелевой кислоты в сыворотке крови, моче (метод Schrodera, 1921; Мейер К., 1936), цветная реакция с резорцином (Fernandes, 1919; Krauss, 1921)

г) Оценка уровня щавелевой кислоты в сыворотке крови с помощью жидкостной хроматографии на установке ЛКБ (Швеция).

д) Оценка качественной реакции на глиоксиловую кислоту в сыворотке крови и моче у больных БА, ХБ (реакция Fearon S., 1921 с 1% раствором пирогаллола)

е) Исследование аминокислотного пула (АКП) сыворотки крови на установке F-339 ( Прага)

ж) Исследование аденина в сыворотке крови и моче ( (микрохимические реакции с 0,5% раствором FeCb, 1892; Мейер К., 1936), гуанина (мурексидная проба с раствором КОН-Мейер К., 1933)

з) Исследование моносахаров в мокроте больных БА, ХБ с использованием методов Dischez, 1948; Blik 1959; Warren, 1963; Hendex, 1963.

1.3.3. Клинические, функциональные методы исследования гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции

Исследования влияния на функцию внешнего дыхания (ФВД) микромолярных концентраций креатина (5-10 мМ) фирмы Lachema (Прага) v 56 пациентов БА (18 мужчин и 26 женщин), аденозина 2,3- 10~б 10 мМ фирмы Merk (Мерк, ФРГ) и пуриновых нуклеотидов: АМФ 1,7-10 мМ; 1,4-10"6 мм: АТФ 1,1-10"6 мМ фирмы Reanal (Венгрия) у 54 пациентов БА (16 мужчин и 38 женщин).

Исследования ФВД проведены закрытым методом спирографии на приборах СГ-1, установках Этон-01 (Болгария), полианализаторе ПА-05, медиане (Киев) с анализом показателей вентиляции легких : МВЛ, ЖЕЛ, ОФВ, объема-потока форсированного выдоха МОС, МОС, МОС. Кроме этого, использован метод интегральной плетизмографии с анализом показателей бронхиального сопротивления Raw, Rya, ВГО, ООЛ, ВГО ООЛ и т.д. Проведена оценка влияния глицина, таурина и колхицина на ФВД однократных доз и пуринового приема (3 недели). Бронхологические исследования с оценкой влияния микромолярных концентраций креатина, аденозина, пуриновых нуклеотидов АМФ, АТФ, АДФ на состояние просвета бронхов, слизистую оболочку при

введении указанных компонентов непосредственно через бронхоскоп с производством серии снимков и биопсии слизистой бронхов.

Оценка ФВД проведена с учетом фазы БА, ХБ в условиях предварительном блокады обзиданом (40 мг), стимуляции алупентом, метил-ксантинами, блокады тровентолом, атропином.

Оценка провокационного теста с перечисленными компонентами проводилась с подбором дозы, вызывающей достоверный бронхо-спазм, оценивался дозозависимый эффект и контроль с плацебо (дистиллированная вода) в группе больных БА (38 пациентов в т.ч. 8 мужчин и 30 женщин).

1.3.4. Аллергологические, иммунологичесгие методы исследования

а) назальный тест: введение микромолярных концентраций креатина, аденозина, пуриновых нуклеотидов, АМФ, АДФ, АТФ на слизистую носа с оценкой субъективных ощущений (заложенность носа, вазомоторного чихания, першения) и осмотра слизистой носа.

б) внутрикожные тесты: введение внутрикожно указанных компонентов с предварительной обработкой стерильными фильтрами Шот-та. Оценка результатов исследования проведена по 5-бальной шкале (Адо АД и соавт., 1972). В качестве контроля использовалась дистиллированная вода. Кроме того, проведена биопсия кожи поздней реакции (туберкулинового типа). В процессе проведения внутрикожных проб учтены анализы сыворотки больных на СПИД.

в) с целью дополнительной оценки антител к изучаемым компонентам у больных БА нами использована реакция Праусниц-Кюстнера.

г) иммунологические исследования РТМЛ (метод 8Ьощ ВепсПхеп, 1968) РБТЛ с ФГА (фирмы Б1Гсо, США).

1.4. Методы и материалы экспериментальных исследований

Феномен Бортельса (переход ионизированного Са в кристаллические формы под влиянием гелиомагитной возмущенности). Исследования проведены в СФТИ при ТГУ. Свежевыделенная мокрота, бронхоальвеолярный смыв помещались в искусственное электромагнитное поле, создаваемое с помощью колец Гельмцгольца радиусом Р 5:6 и N 612,5 витков на каждое кольцо, расстояние между кольцами 5 см. Параметры ЭМП, близкие к амплитудному значению большой магнитной бури (Н 500 у, Ь 0,1 Гц). Часть мокроты и бронхоальвео-лярного смыва экранировалась мю-металлом (толщина стенки - 1 мм, степень снижения действия магнитного поля по данным измерения института магнетизма земли в 50.000 раз), часть мокроты и бронхоаль-веолярного смыва помещена в ЭМП без экрана. Время экспозиции мокроты и бронхоальвеолярного смыва в ЭМП - 60 часов, соответствующее длительности большой магнитной бури, после чего мазки исследуемых секретов, частью обработанные гистохимическими

методами Касса (Kossа), частью иатшпым и изучены в условиях поляризационной микроскопии.

б) Исследования на изолированном бронхе проведены на кафедре биофизики МБФ СГМУ. Объектом исследования в эксперименте служили отрезки изолированного бронха 3 кроликов: (0)= 5 мм высотой, (h) = 3 мм, 5 белых крыс: (0) = 0,3 мм, h= 2 мм 6 морских свинок с аналогичными параметрами диаметра и высоты отрезка бронха. Регистрация сократительной способности бронха осуществлялась с помощью механотрона 6 мм х 26. Для наружной перфузии бронха использовались растворы Кребса, растворы кристаллического креатина фирмы Lachema (Прага) в концентрациях 0,25 мм, 1 мм, 3 мм, 4 мм 5 мм, в тех же концентрациях АТФ, АМФ, АДФ (фирма Reanal), аде-нозин (фирма Merk ФРГ, Serva Швейцария), а также KCl в концентрации 80 мм.

Исследования проведены на изолированном бронхе интактных животных, предварительно сенсибилизированных раствором кристаллического человеческого альбумина при внутрибрюшинном введении по Флибелю (альбумин фирмы Геодон, Венгрия), а так же после сенсибилизации животных (морских свинок) креатином, аденозином, АМФ, АДФ (10~6 М) с введением разрешающей дозы в трахею с помощью зонда. При аутопсии животных изучена гистология шокового органа (бронхо-легочный аппарат).

в) исследования на гладкомышечных (10 х 10 мм) фрагментах трахеи и крупных бронхов 3 кроликов возрастающих концентраций 10" М, ЮМ, 10 мМ аденозина, креатина, пуриновых нуклеотидов (АМФ, АДФ). Исследования проведены в НИИББ при ТГУ. Регистрация электрической и сократительной активности гладкомышечных филаментов с помощью "двойного сахарного мостика", электрические сигналы записывались с помощью фоторегистратора ФОР-2 и экрана осциллографа С1-18 на самопишущем потенциометре КСП-4. Регистрация сократительной активности проводилась с помощью механотрона 6 м х 25 в условиях, близких к изометрии.

Помимо этого, на глициринизированных гладкомышечных фрагментах трахеи кролика исследован феномен синерезиса гладких мышц при внесении микромолярных (10~6 М) концентраций АТФ, фосфата кальция(Саз(РО)2

г) изучение влияния креатина, культуры лимфоцитов (LH-лимфо-халон) на поперечно-полосатую мускулатуру мышцы m.Sartorii нервно-мышечного препарата лягушки. Исследования проведены в госпитальной хирургической клинике СГМУ.

Из двух лягушек, одной из которых внутрибрюшинно вводилось 0,1мл сыворотки больной бронхиальной астмой, другой - 0,1 мл сы-

воротки здорового человека. Через 3 часа после введения изготавливались два нервно-мышечные препарата, которые крепились на одном штативе и проводилась запись нимограммы при раздражении прерывистым током 15 Вт. В других вариантах исследований в in vitro вводилось 0,1мл 10"6 М креатина, 0,1мл лимфоцитов 5 х 10 кл/мл больных бронхиальной астмой, здоровых лиц с одновременной записью механограммы нервно-мышечного препарата лягушки (контроль).

Кроме того, в разделе изучения миастенического синдрома у 20 больных бронхиальной астмой (8 мужчин и 12 женщин) была изучена амплитуда сокращения предплечья (h) см при электрической стимуляции m.biceps прерывистым током силой J 6 мА - 75 мА на 1, 2, 3, 4,

5 и 10 минуте исследования (электродиагностика). Контрольной группой служили 18 здоровых лиц (4 мужчины и 14 женщин). Среди 10 больных БА, принимающих гормональные препараты (4 мужчины и

6 женщин). Запись проводилась в обе фазы бронхиальной астмы. Регистрация проводилась на миографе "Медикор" с регистрацией на фотобумаге с визуальной обработкой. Определялась частота, амплитуда (средняя за 1 секунду) и тип записи. Определение проводилось по классификации Ю.Юсевич (1963).

д) изучение оценки влияния креатина АМФ, АДФ в концентрации 10"6 М на функциональное состояние тощей и подвздошной кишки крыс (6) при введении инградиентов через желудочный зонд с вживленным электродом (модель) введена на кафедре нормальной физиологии СГМУ. Запись электрической активности тощей и подвздошной кишки проводилась в течение 2 часов с последующим отсчетом двигательной активности (электрической активности) с помощью соответствующей аппаратуры.

е) цитогенетические исследования проведены на кафедре биологии и генетики МБФ СГМУ. Тест репаративного синтеза (метод эксизи-онной репарации ДНК в лимфоцитах больных бронхиальной астмой (10 больных) по методу сцинтилляционной радиометрии Bianchi et al. (1982). В качестве индуктора репарации использовано УФО облучение с введением 3/1 тимидиновой метки в ДНК лимфоцитов больных бронхиальной астмой и здоровых лиц. В качестве мутагенов использована так же сыворотка больных бронхиальной астмой, креатин (Ю-6 мм), аденозин (10"6 мм), АТФ (5 мг) в дозе 0,1 мл; 0,01 мл.

Уровень репликационного теста синтеза ДНК в лимфоцитах оценивался у больных бронхиальной астмой и контроле по тесту РБТЛ в пристутствии специфического стимулятора ФГА (фирмы Difco, США). Индекс стимуляции вычислялся по отношению показателей индуцированной ФГА РБТЛ к СП РБТЛ. Мутагенный фактор креатина, адено-

зина в концентрации 10 мМ изучен, кроме того, на культуре лимфоцитов, эритроцитов и макрофагов перитонеального экссудата белых беспородных мышей (20). С помощью микроядерного теста проведена оценка повреждающего эффекта (контактный способ) АТФ, креатина, АМФ, АДФ на культуру лимфобластов. Оценка мутагенного эффекта гидрокортизона проведена на 20 беспородных мышах весом 15-17 г. В качестве критерия цитогенетических нарушений использован микроядерный тест (Schmidt, 1973). Микроядерные включения изучены в эритроцитах до и после введения животным гидрокортизона в дозе 5 и 50 мг/кг (подсчет в 3000 клеток). Забор крови для подсчета мутагенного эффекта препарата проводился через 72 часа после парентерального введения гидрокортизона (период максимума мутагенного эффекта).

Оценка цитогенетического эффекта гидрокортизона проводилась у 20 беспородных мышей при однократном введении максимальных доз (50 мг/кг) и минимальных доз (5 мг/кг) при ежедневном введении в течениемесяца.

ж) исследование внутриклеточной локализации кристаллов кальция в культуре лимфоцитов у больных бронхиальной астмой проведены в

томниивс

В культуру лимфоцитов добавляют н.капель 4% р-ра глютаральдеги-да фирмы Serva (Нью-Йорк), помещают на 12 часов при фосфатном буфере, приготовленном при растворении 18 мл ОД мл р-ра одноза-мещенного фосфата калия в 82 мл 0,1 м концентрации двузамещенного фосфата натрия на 5 часов, после чего фиксируем в 2% растворе четырех окиси осмия в течение 2 часов с последующим визуальным осмотром кристаллов кальция внутри лимфоцитов.

з) коньюктивальная проба на креатин, аденозин, АМФ, АДФ, АТФ у кошек и собак. Закапывание микромолярных концентраций (1СГ6 М) на слизистую конъюнктиву животных, оценка пробы через 6-15-40 минут Снятие эффекта 0,1% р-ром.

и) идентификация кристаллических форм кальция: микрохимические реакции с HCl, ледяной уксусной кислотой для дифференциации фосфата кальция, карбоната кальция, гипса. После определения гипса - метод Пирса (1968), оксалата кальция - метод Лилли (1979). Гистохимические методы Касса (1901), Пирса (1968), Пиччилато (1968). Изучение сингонии и габитуса кристаллических образований, поляризационная микроскопия (исследования на кафедре геологии и петрографии ТГУ). Атомно-эмиссионные методы исследования (лаборатория магнитных исследований при ТПУ). Метод Клера (микроэлементарный состав мокроты) ТГУ. Навеска мокроты (10 мг) сжигается в кратере угольного электрода глубиной 4 мм в течение 5 минут при силе тока 18-19 А. Анализ спектра. Метод электронно-оптической ди-

фракции кристаллов кальция (установка Сашеса Франция) НИИПММ при ТГУ. Рентгено-структурный анализ (Дрон-1 ИМ, Дрон-2, Дрон-3) кристаллической фазы мокроты (ТПУ), минералогический спектр бронхолитов (Дрон-2) (лаб. ТГУ).

к) изучение лиофилизированной мокроты больных бронхиальной астмой (10 больных), хроническим бронхитом (10 больных). Исследования проведены в институте нефти СО АН РФ и ТПУ.

Электронно-парамагнитный резонанс (ЭПР) лиофилизированной в вакууме и жидком азоте мокроты больных БА, ХБ.

Исследована спиновая плотность неспаренных электронов (е) парамагнитных частиц свободных химических радикалов.

Изучен спектр ЭПР, содержащий сигналы парамагнитных центров (ПМЦ). Мокрота помещалась в ампуле датчика радиоспектроскопа Е-А-104А (фирма Врионт). Сигналы ЭПР регистрировались в области ё =2,004.

Рентгеноструктурный анализ кристаллической фазы лиофилизированной мокроты больных БА и ХБ. Оценка кристаллической фазы (Дрон-14 м, Дрон-3). Анализ дифрактограмм.

Инфракрасный (ИК) спектр лиофилизированной мокроты БА и ХБ. Изучены функциональные группы Р04 , 82".

л) ниточная проба Гаррода. Льняная нить, опущенная в сыворотку больных БА, ХБ и здоровых лиц, помещается во влажную камеру на сутки. Через сутки часть препаратов окрашивается на мурексид, часть в нативном состоянии исследуется поляризационным микроскопиро-ванием (осмотр кристаллов мочевой кислоты и кальция).

м) метод получения искусственной пробки мокроты (феномен стеклования, желатинизации, тиксотропии).

В свежеприготовленную мокроту или сыворотку больных ХБ, Б А добавляется н.капель (1-2) 10% р-ра щавелевой кислоты. Феномен желатинизации (тиксотропии) наступает через сутки.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценивая эволюцию меняющихся взглядов на сущность БА нетрудно понять тесную зависимость между той или иной доминирующей на определенном участке истории парадигмы, концептуальных моделей этого заболевания и формированием устойчивых взглядов на лечебную тактику, базисную терапию БА.

Попытки моделирования сугубо человеческой БА на морских свинках, однако, не вышли за рамки лишь феномена анафилаксии и не получили всеобщего признания среди исследователей. Не подлежит сомнению, что информация, полученная на животных, значительно обогатила экспериментальную и клиническую аллергологию, однако,

следует вместе с тем признать, что разработанная почти за столетний период от Ш.Рише и Р. Портера иммунологическая модель Б А, так и не разрешила кардинальных проблем этой патологии и не приблизила нас к пониманию сущности БА и радикальному лечению пациентов. Более того, открытие и детальное изучение неиммунологичеких механизмов Б А поставили в необходимость пересмотра патогенеза БА, обходя привычные представления иммунологического конфликта организма на аллерген, и существенно изменить классификации БА. Попытки решить проблему БА путем воздействия на иммунную систему пациента с диаметрально различных позиций (от применения им-мунодепрессантов до противоположного усилия стимуляции иммунной системы) ощутимых результатов не принесло. Это в равной мере относится и к широкому использованию в лечении БА антибактериальных препаратов, продолжающегося в течении почти 50 лет и сохранившего свою тенденцию в наши дни. Клиническое сходство медиаторного и бактериального воспаления, несмотря на существенные различия морфологических признаков и механизмов воздействия, не преодоленывнастоящеевремя.

К этому следует добавить отсутствие в литературе убедительных доказательств влияния бактериальной инфекции в генезе БА и в ее обострении [Кроуфорд и соавт.,1986, Тернер-Уорвик, 1984; Hajos, 1976]. Попытки компромиссного решения этой проблемы относительно взаимосвязи аллергического и бактериального воспаления с целью обоснования использования широкого арсенала антибактериальных препаратов звучат неубедительно, несмотря на обширную литературу и гипертрофированное мнение о преобладании инфекционно-зависи-мых форм БА. Конструкция самого клинического диагноза БА базируется чаще всего в упрощенной форме на анамнестических данных, отсутствии зачастую возможностей аллергологического обследования пациентов, а появление лихорадки, в качестве контрашоковой реакции механизма саморегуляции (feed-back), без колебания, наряду с цветом мокроты, относится к "бактериальной" инфекции и служит поводом для широкого использования антибиотиков, сульфаниламидов, включая и попытки "санации" очагов инфекции у больных БА. Признание патогенетической роли вирусной инфекции в генезе БА не решает проблему инфекционно-зависимых форм этого заболевания и не является основанием антибактериальной терапии пациентов ввиду ее неэффективности при вирусной инфекции. Появление в печати работ о неблагоприятном влиянии антибиотиков и сульфопрепаратов на пури-новый обмен, синтез белка, ферментную систему клетки заслуживает особого внимания из-за тесной связи пуринового обмена и аллергии, а так же обширной информации, касающейся ингибирующего влияния

пуринергической системы и ее компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) на циклазную систему, (3-адренорецепторы. На существенные отклонения пуринового обмена у больных БА указывают многие зарубежные и ряд отечественных исследователей [Пал Ошват, 1982; Бала-болкин и соавт., 1985, Юрков Ю.А. и соавт., 1985]. Заслуживает особого внимания мнение сторонников теории артритизма англофранцузской школы, среди которых были выдающиеся клиницисты прошлого [Гаррод, 1892; Труссо, 1862, Тессье, 1892; Лекорше, 1892; Флоран, 1928 и др.], сближающие БА с подагрой, расценивая ее в качестве метастатической формы и синдрома ряда заболеваний, объединенных артритическим диатезом, включая экзему, псориаз, мигрень, распространенный дерматит, ихтиоз и другие аллергические эквиваленты, часто сочетающиеся с БА. На наличие гиперурикемии у больных БА ссылаются Арьев (1926), Кончаловский (1939) и многие другие более ранние исследователи, аналогичные выводы имеют место и в работах современных авторов [Ольшанский и соавт., 1984]. На снижение активности ключевых ферментов пуринового обмена (АДА и 5'-нуклеотидазы) ссылаются в своих исследованиях Johanson (1984), а Каллош и Кюрти (1976) приводят доказательства задержки мочевой кислоты у больных БА однако наибольший интерес к проблеме взаимоотношения пуринергической системы и аллергии возник на рубеже 70-х гг. нашего столетия в связи с открытием еще одной системы (пуринергической), регулирующей тонус гладких мышц через влияние ее компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ).

Открытие аденозиновых (пуриновых) бронхоконстриктивных рецепторов трахеи и бронхов [Snider, 1984] у крыс и преобладание их у больных БА [Snider, Daly, 1972; Frendhold, 1972] позволило сформулировать аденозиновую гипотезу бронхоспазма и БА [и соавт., 1984; Holgate et all. 1974; Page, Delbro, Mann, 1987]. Wessberg (1985) использовали аденозин в качестве нового провокационного теста в диагностике БА. На бронхоконстриктивный эффект пуринового нуклеотвда АМФ у больных БА ссылаются в своих выводах Polosa и соавт. (1981), не меньший интерес представляет способность АДФ индуцировать агрегацию тромбоцитов, тесно связанную с выбросом мощного спазмогена и медиатора воспаления ФАТ (фактор агрегации тромбоцитов). Более углубленное изучение механизмов влияния пуринергической системы на гладкомышечный тонус позволило исследователям придти к заключению на ингибирующий эффект аденозина, АМФ, АДФ циклазной системы (снижение активности фермента аде-нилциклазы и уменьшение уровня внутриклеточного цАМФ), что приводит к снижению чувствительности Р-адренергических рецепторов к катехоламинам (PCX). Впервые на эту сторону обратил внимание

A.Blaune et all. (1976), в последующем к аналогичным выводам пришли и многие другие авторы [Burnstok, 1972, Van Kalker, 1972]. Ин-гибирующий эффект пуринергической системы и ее компонентов на активность аденилдиклазы, уровень цАМФ согласно мнению многих исследователей ведет к снижению чувствительности р-адренорецепто-ров к катехоламинам и этот блокирующий эффект пуринергических компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) в состоянии объяснить на метаболическом уровне теорию американского физиолога Сцонти-ваньи (1968) относительно неполноценности p-адренорецепторов у больных БА, в т.ч. при его указании на врожденную особенность р-адренергической системы. В пользу этого предположения свидетельствуют доказательства наследственной передачи дефектов пуринового обменам [Picardi, 1976].

Метаболическая блокада циклазной системы пуринами подтверждает и идеи Сазерланда (Suterland, 1957) относительно роли цАМФ в патогенезе БА, препятствуя дегрануляции тучных клеток. Либерман Ф. и соавт. (1986) указывают, что пуринергическая система блокируя цик-лазную и p-адренергическую системы возбуждают холинергические структуры, вызывая гиперреактивность холинергических рецепторов путем увеличения ГТФ и подавления активности аденилциклазы. Сейчас не подлежит сомнению, что в основе астматического состояния лежит глубокая блокада p-адренорецепторов [Федосеев Г.Б., 1993; Сизых Г., 1993], тесно, как мы теперь уже знаем, связанная с ингибирующим влиянием пуринергической системы и ее компонентов.

На рис. 1, 2 нами представлены модели ингибирующего влияния пуринергических компонентов на циклазную и p-адренергическую системы в условиях дисбаланса адениловой системы, нарушение которой обусловлено гиперкатехоламиновой реакцией на стрессирующее воздействие триггера. Последний выступает согласно теории Клотца (Klotz, 1984), либо в виде специфического (аллерген), либо в виде неспецифического фактора. Блокада пуринергическими компонентами циклазной и Р-адренергических систем, возможно, лежит в основе т.н. неподатливой БА (intractable asthma), резистентной к применяемым р-агонистов, в том числе аэрозольным симпатомиметикам, позволяющей несколько с иных позиций объяснить "синдром рикошета" в условиях гиперкатехоламиновой нагрузки при неконтролируемом использовании адреналина. Возрастание летальности больных БА по т.н. "сердечному" варианту гибели пациентов не случайно совпал с массовым промышленным выпуском р-агонистов в виде аэрозольных симпатомиметиков.

С этих позиций особый интерес представляет способность антибиотиков активно вмешиваться в метаболизм пуринов на клеточном

ю

Накопление мочевой кислоты в тканях шокового органа

I

Осаждение уратов и кристаллов Са в шоковом органе

Дисбаланс адениловой системы клетки

Снижение окислительного фос-форилиро-вания

Фагоцитоз кристаллов мочевой кислоты и Са

Избыток внеклеточного кальция

Либерация гистамина и серотонина

Блокада аденозиновых рецепторов лимфоцитов

Земедление цикла Кребса и глиоксилатного цикла

Вторичный иммунный дефицит

Нарушение

метаболизма

аминокислот

Креатинурия, гиперкреати-немия

Угнетение активности аденилцик-лазы

, Г

Снижение -секреции в/к цАМФ

Снижение чувствительности |}-адрено-рецепторов и КХ

Аутосенсибилизация организма дериватами белка

Дефицит глицина —Ж—

^ Гиперреактивность бронхов и сосудов

Воспаление слизистых бронхов

"А

Повреждение кристаллами лизосом фагоцитов, секвестрация лизосо-мальных ферментов в ткань и кровь

Дефицит N0

Рис. 1. Взаимодействие Са2+, креатина, циклазной и пуриновой системы в патогенезе БА. Гипотетическая модель (Волков В.Т., 1995)

Рис. 2. Гипотетическая модель взаимоотношений пуринергической и адренергической систем при бронхиальной астме (Волков В.Т., 1992 г.)

уровне и, в частности, их способность разобщать тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование, ведущих к дисбалансу адениловой системы клетки. Более того, антибиотики блокируют SH-группы трансфераз, важнейших ферментов, катализирующих перенос амид-ных групп от глутатиона на -фосфорибозилпирофосфат (ФРПР), что ведет к серьезным нарушениям пуринового обмена [Мусил Я., 1985]. Антибиотики подавляют ряд ферментов, содержащих Вб, что в состоянии нарушить баланс аминокислот, их взаимное превращение, а так же замедлить цикл Кребса [Браунштейн П., 1970]. Мировая статистика накопила обширную литературу, свидетельствующую о росте лекарственно обусловленных форм БА, лекарственных осложнений у пациентов, в терапии которых широко, зачастую без достаточных обоснований, использовались антибактериальные препараты. Можно без особого преувеличения высказать мнение, что семантическое определение (анти - против, bios - жизнь) широкого спектра антибиотиков давно следует адресовать макроорганизму, а не только микробам. На рис. 3 нами представлена схема отрицательного влияния антибиотиков и сульфопрепаратов на пуриновый обмен, глубокие нарушения которого отчетливо прослеживаются у больных БА. В дисбалансе адениловой системы на клеточном уровне существенная роль принадлежит креатину, существенные отклонения которого выявлены нами у больных БА. С функционированием креатина на уровне, клетки и мито-хондриального аппарата тесно связаны тончайшие механизмы энергетического потенциала клетки. Ему принадлежит роль химического сигнализатора энергетического дефицита клетки и участие в ре-синтезе АТФ, а так же в скорости окислительного фосфорилирования [Мак-Мюррей, 1980].

Дефицит креатина на уровне клетки в состоянии нарушить энергетический потенциал клетки, ввиду того, что ему принадлежит активная роль в переносе фосфатных групп в системе АТФ-АДФ и К~Ф. Падение энергетического потенциала клетки в состоянии замедлить скорость Цикла Кребса и вызвать глубокие нарушения в обмене аминокислот, дисбаланс аминокислотного пула с накоплением свободных, неиспользованных аминокислот, пептидов, нарушение белковых компонентов клетки, дефекты клеточных мембран, неблагоприятно отразиться на активности ферментов. Накопление межуточных продуктов белкового обмена в условиях энергетической недостаточности клетки в состоянии вызвать аутоаллергизацию организма к белковым компонентам пищи, шерсти животных, цветочной пыльцы, домашней пыли и т.д., что, по-видимому, определяет эндогенный механизм ауто-аллергизации организма больных БА, тесно связанный с энергетической недостаточностью клетки, замедлением цикла Кребса и,

ю

О"»

блокада транслоказы нарушение переноса АТ.Ф, АДФ через митохондриальную оболочку, угаетение креатин-киназы

Рис. 3. Схема неблагоприятного влияния антибиотиков и сульфопрепаратов на пуриновый обмен

возможно, глиоксилатного цикла, в котором происходит окисление гликолей. Появление в моче у больных БА, ХОБ промежуточных продуктов обмена гликолей глиоксиловой кислоты, выявленной нами с помощью цветной реакции Fearon S. (1921) с 1% раствором пирогаллола, а так же высокие концентрации щавелевой кислоты, реакция Schroder (1924), Week (1924), метаболизм которой тесно связан с глицином и глиоксиловой кислотой.

В литературе имеются ссылки на способность аскорбата (вит. С) в условиях энергетической недостаточности метаболизироваться в щавелевую кислоту [Овчаренко А., 1986], уровень которой по данным наших исследований у больных БА и ХОБ чрезмерно повышен. Обладая выраженным хелатирующим эффектом на ионизированный кальций щавелевая кислота в состоянии вызвать гипокальциемию, переводя ионы кальция в кристаллические преципитаты, что доказано нами в опытах "in vitro". По-видимому, случаи "аллергических" инцидентов на пищу, богатую витамином "С", обусловлено усиленным метаболизмом аскорбата в щавелевую кислоту и хелатирующим эффектом последней на ионизированную фракцию кальция. Сама гиперпродукция щавелевой кислоты объясняется коротким боковым шунтом метаболизма глицина в сторону не пропионата, а в направлении синтеза щавелевой кислоты. Снижение энергетического потенциала клетки способствует усилению активности фосфодиэстеразы (ФДЭ) [Len-indger, 1970], последняя разрушает цАМФ, дефицит его на уровне клетки способствует нарушению фиксации креатина мышечной клеткой и увеличению его свободных концентраций в крови и моче с утечкой креатина из организма (креатинурия), открытого нами у больных БА (табл. 1).

Согласно мнению Л.Розенштрауха (1976), проникновение креатина через мембрану клетки является энергозависимым процессом, что в условиях энергетической недостаточности создает дефицит его на уровне клетки и способствует дисбалансу адениловой системы и снижению ресинтеза АТФ. Создается своеобразный заколдованный круг, в котором креатин выступает связующим звеном адениловой системы, энергетического потенциала клетки, скорости химических превращений аминокислот, гликолей, кальциевого гомеостаза, скорости фос-форилирования, тесно связанного с метаболизмом пуринов, скоростью Циклов Кребса и глиоксилатного цикла. Снижение ресинтеза АТФ в условиях дефицита креатина клетки способствует нестабильности кальциевого гомеостаза и, в частности, особое внимание заслуживает мнение ряда исследователей [Мусил, 1987, Danzig, 1976], освещающих АТФ наряду с цитратом, гепарином в качестве факторов, препятствующих переходу ионизированного кальция в кристаллические формы,

Таблица № 1

Уровень суточной экскреции креатина и креатиннпа у больных БА, ммоль/сут

Изучаемые группы п Креатин, М±Х Р Креатинин, М±Х Р

Больные БА (общая группа) 102 18,02±0,41 <0,001 28,9112,91 >0,2

Атопическая БА 22 9,56±0,19 <0,001 22,5014,41 >0,2

Инфекционно-зависимая БА 68 11,61+0,21 <0,001 25,22+3,12 >0,2

БА-ремиссия 50 7,71+0,15 <0,001 24,18+2,46 >0,2

БА-обострение 52 12,6310,19 <0,001 25,12+4,73 >0,2

БА-средняя тяжесть 78 10,9±0,33 <0,001 28,51+3,14 >0,2

БА-тяжелое течение 21 11,05±0,37 <0,001 30,12+4,82 >0,2

БА-гормоно-зависимые 44 10,13±0,19 <0,001 25,4113,18 >0,2

Здоровые 40 0,75±0,11 <0,001 23,80+4,46

множественные депозиты которых обнаружены нами в респираторном тракте больных БА, в т.ч. трахеобронхиальном секрете, вазомоторной жидкости, определяемом гайморовых пазух. Особое внимание заслуживает преобладание среди кристаллических форм фосфата кальция, обладающего, по нашим in vitro наблюдениям, способностью в минимальных концентрациях (0,01 М) вызывать синерезис (сокращение) гладкомышечных филаментов и депонированию мочевой кислоты в зоне скопления фосфата кальция. Выпадение кристаллических форм кальция в респираторном тракте, в том числе по нашим наблюдениям, и оксалатов кальция в состоянии вызвать воспалительные изменения слизистых оболочек респираторного тракта, доказательства которых получены в работах Benneta (1974) по отношению к оксалату кальция. Выпадению кристаллических форм кальция вблизи поверхности слизистых оболочек способствует, согласно энуаклеационной теории Ньюмена (Njumann) в связи с влиянием щелочной фосфатазы, максимальные концентрации которой сосредоточены в апикальных отделах ворсинок мерцательного эпителия слизистых. Оксалемия и оксалурия, согласно мнению Florand (1928), является свидетельством замедленного обмена вещества, а, согласно выводам более ранних исследователей [Jlenep, Тессье, 1912], оксалемия является вместе с тем необходимым проявлением уратической дискразии, важнейшей характеристикой соков подагриков.

Обнаруженные нами кристаллические формы кальция в вазомоторной жидкости, отделяемом секрете гайморовых пазух при их дренировании не исключают активного участия последних в механизмах поддержания хронического воспалительного процесса и полипообразо-вания. В стреме полипозных разрастаний с помощью гистохимических методов Касса, Пирса, Липли, Мак-Ги-Рассела и поляризационной микроскопии нам удалось выявить множественные кристаллические формы кальция.

Интригующим аспектом нарушения кальциевого гомеостаза у больных БА, помимо хелатирующих свойств щавелевой кислоты по отношению к ионам кальция, является выявление нами кристаллических форм кальция внутри лимфоцитов, макрофагов с помощью электронной микроскопии. Последнее обстоятельство не исключает активного фагоцитоза кристаллов кальциям обильно выпадающих в респираторном тракте у больных БА. Активный фагоцитоз кристаллов уратов с повреждением лизосом клетки, ее гибели и секвестрацией лизосомальных ферментов за пределы клетки с повреждением окружающих тканей отчетливо прослеживаются у больных подагрой [Heuchenkamp, Lussier, 1974], a G.Bluhm и соавт., (1969), Н Р.Палеев (1983), Молотков и соавт., (1984) приводят доказательства внутрикле-

точного образования кристаллов кальция у больных БА. Наличие выраженной оксалемии у пациентов с учетом генетического сродства мочевой кислоты и щавелевой давало основание ранним исследователям [Garrod, 1842; Норман Мур,1882; Лансеро, 1889; Тессье 1912; Флоран, 1928] выделять в особую форму т.н. щавелевую подагру (болезнь Барда). По мнению Флорана (1928) экзема, ихтиоз, псориаз и некоторые формы БАявляются эквивалентами щавелевой подагры.

С учетом оксалемии, оксалурии и наличием в толще чешуйчатых соскобов кристаллических форм кальция, выявленных нами с помощью поляризационной микроскопии и гистохимических методов на кальций (Kossa, Лилли и др.) у больных БА, сочетанной с экземой, псориазом, ихтиозом, дерматозом такая связь не исключена, тем более, если учесть, что кожа является выделительным органом. Представляет не меньший интерес, что локализация кожных изменений строго соответствует местам, где эпидермис наиболее тонкий.

Выпадение кристаллов кальция в бронхиальном секрете способствует повышению вязкости и ухудшению реологических свойств секрета бронхов (феномен кристаллизации мокроты). В наших экспериментах "in vitro" добавление кристаллов кальция в мокроту больных ХБ, БА вызывает образование геля (искусственная пробка). Этот феномен наблюдается и при внесении кристаллов кальция в сыворотку крови здоровых и больных ХБ, БА, пуринергическая система как мы уже касались выше, блокируя feed-back ß-адренорецепторы, вместе с тем обладает холиномиметическим действием, т.е. обладает стимулирующим эффектом на холинергические рецепторы в условиях ингибиции b-адренорецепторов и увеличение ГТФ. На этот механизм указывает Либерман и Кроуфорд (1986). Введение в наших исследованиях на слизистые глаз кошки микромолярных концентраций аденозина фирмы Merk (ФРГ) вызывает сужение зрачков, что подтверждает мускарино-подобный эффект аденозина. Аналогичный эффект нами получен на АМФ, АДФ и АТФ. А.Нагрег (1989) в своих выводах приходит к заключению, что нарушение метаболизма аденозина лежит в основе IgE-механизма и определяет феномен иммунологического прорыва (незатухающейся секреции IgE и постоянной готовности тучных клеток к дегрануляции. В.Ю.Уманский (1982) приводит данные об активирующем влиянии тимостимулина на ферменты пуринового обмена (АДА и 5'- нуклеотидаза). Тимэктомия согласно Marone (1984) уменьшает уровень свободного пула аденозина, а Holgate и соавт., (1984) приводят доказательства регулирующего влияния активности и секреции указанных ключевых ферментов пуринового обмена со стороны тимуса, подчеркивая причастность этого ключевого органа иммунитета к пури-новому обмену и аденозину в частности. Аденозиновая гипотеза брон-

хоспазма и БА оживленно дискуссируются за рубежом. Следует особо остановиться на негативных сторонах иммуностимулирующей и имму-носупрессивной терапии.

В.И.Говалло (1978) и Р. Шварц (1977) приводят доказательства, что использование кортикостероидов, азатиоприна и других иммунодеп-рессантов увеличивает риск развития опухоли и ее метастазирования. Анализ протоколов вскрытия 141 больного, прижизненно страдавших БА, убеждает нас в тенденции увеличения констелляции БА и новообразований, достигая 38,9% в основном у больных, длительно получающих кортикостероиды. Проводимые в наших исследованиях цитогенетические исследования указывают на достоверно высокий уровень цитогенетических нарушений в культуре макрофагов, лимфоцитов (микроядерный тест, появление аномальных многолопастных макрофагов, угнетение репарации ДНК-синтеза). Эти показатели характерны так же для больных БА по сравнению с контролем (здоровые лица). Более того, нами выявлен выраженный антимутагенный эффект креатина, что в условиях его утечки из организма (креатинурия), выявленных нами у больных БА, не может не увеличить риск мутагенного и онкологического влияния. Ю.П.Шматк и соавт. (1986) приводят доказательства прямой связи угнетения активности ключевых ферментов пуринового обмена (АДА, 5' - нуклеотидаза) и метастазирования опухоли. Удаление опухоли уже через 3 часа вызывает возрастание активности АДА в 2,5 раза. Активность ключевых ферментов пуринового обмена у больных БА по мнению Iohanson (1982) понижена и это, так же как утечка антимутагена - креатина, является фактором риска опухоли.

В связи со сказанным, рекомендации широкого и длительного (месяцами годами) использования аэрозольных кортикостероидов у больных БА, имеющих описанные факторы риска новообразований и мутагенное влияние, не могут не учитываться, тем более, что речь идет о введении кортикостероидов непосредственно в шоковый орган (locus minaris). Это дает веские основания для серьезного размышления рекомендаций Консенсуса 1992 года к длительному введению аэрозольных кортикостероидов в дыхательные пути. При этом следует учитывать, что согласно гипотезы Good (1969) лимфатическая система осуществляет контроль над пролиферацией специализированной ткани. Не меньший интерес представляют результаты наших исследований, позволивших выявить резкое в 3-4 раза увеличение мутагенного эффекта кортикостероидов в сочетании с пуриновыми компонентами (АТФ), что проявляется в подъеме уровня микроядерных включений в лимфоцитах, снижении ДНК-синтеза репараций. По данным Gast и соавт. (1971), Hoder и соавт. (1973), Репп и соавт. (1970) тимэктомия и

введение антилимфоцитарной сыворотки подавить развитие опухоли. По мнению авторов, не только иммунодепрессия, но и иммуностиму-ляция увеличивает риск новообразований, особенно лимфоретику-лярной системы. Е.В.Грунтенко (1975),Martinas (1964), Pren (1971) так же указывают на противоопухолевый эффект тимэктомии у высокораковой линии мышей. Удаление селезенки по мнению В.Я.Щербакова (1973), (1973) так же останавливает рост опухоли. Kinger и соавт. (1972), Pren и соавт. (1973) приводят доказательства, что тимус в условиях патологии выделяет гормоны, обладающие антитимозивным эффектом и это, возможно, объясняет положительный эффект тимэктомии при патологически измененном тимусе. По данным А.Д.Ддо (1974) у крыс, тимэктомированных сразу же после рождения, не развивается феномен Артюса, а тимэктомия у взрослых животных приводит к торможению реакций аллергического шока и немедленной аллергической реакции.

Многие исследователи связывают развитие аутоиммунных реакций и заболеваний с дисфункцией тимуса. Тимэктомия оказывает положительный эффект и улучшает прогноз больных. С этих позиций заслуживают внимание единичные сообщения (Vernek, 1924) об исчезновении БА после удаления тимуса пациентов, терапевтический эффект антитимусной сыворотки (Nagaja, 1976) и препарата Sts-407 (Merk), обладающего тимолитическим действием. Согласно выводам Parchon'a (1960) тимэктомия увеличивает уровень АТФ, что подчеркивает участие вилочковой железы в энергетическом балансе. Подобного рода исследования привлекают внимание в связи с полным регрессом БА по нашим наблюдениям у пациентов, имеющих сочетание БА и миопатии, прогрессирующей миастении, рассеянным склерозом после проведенной тимэктомии у пациентов в связи с неврологическим заболеванием и явно измененном тимусе.

Проведенные нами исследования вилочковой железы у больных БА позволили выявить у пациентов увеличенную тень тимуса с наличием типичных рогов. Удаление лимфотимомы у одной из наших пациенток, длительное время страдавшей БА, привело к стойкому исчезновению симптомов БА, а облучение локальное на область увеличенной вилочковой железы у ряда больных БА привело к исчезновению брон-хорреи и гормональной зависимости. Wegelenis и соавт. (1970), Uer et all. (1970), обсуждая теорию об этиологической связи между иммунологическими заболеваниями и злокачественными лимфомами, подчеркивают мысль, что избыточная стимуляция иммунной системы в состоянии вызвать злокачественное перерождение некоторых клонов иммунокомпетентных клеток. Авторы указывают на повышенную восприимчивость к новообразованиям у больных с иммунологически-

ми заболеваниями. Uer (1970) имеет все основания подчеркнуть, что низкий процент смертей от новообразований у больных БА еще не означает о низком уровне заболеваний опухолями, что подтверждается в наших исследованиях (38,9%). Опухоль и даже сочетание нескольких новообразований у одного и того же больного были выявлены в наших исследованиях лишь на аутопсии, летальный исход пациентов наступал от астматического состояния и других конкурирующих причин. Избыточная стимуляция иммунной системы при ревматоидном полиартрите усиливает развитие миэлом и лейкоза [Шемякин А. и соавт., 1979]. Л.И.Филановская и соавт. (1986) приводят доказательства связи дефицита ключевых ферментов пуринового обмена (АДА, 5'-нуклеоти-даза) и развития лейкоза. Н.Н.Вермлена и соавт. (1986) сообщают о роли усиленного протеолиза, характерного для БА и злокачественного роста опухоли, ингибирование протеолиза в химиотерапии опухоли оказывает терапевтический эффект. Активация протеолиза у больных БА подтверждена многими исследователями, что указывает еще на один из важнейших факторов риска развития опухоли у больных БА в условиях широкого использования кортикостероидов, обладающих му-тагеннымвлиянием.

Не лишены интереса выводы более ранних исследователей (Го-тье А., 1908.) о возможной связи мочевой кислоты, уровень которой повышен у больных БА, и развития карциномы Эрлиха у собак при введении мочевой кислоты животным. С этих позиций особое внимание привлекает взгляды ранних исследователей (Лепер Лансеро, 1892) о присутствии в дыхательных путях у больных БА кристаллов мочевой кислоты, подтвержденных с помощью мурексидной пробы в наших наблюдениях. Лансере (1892) высказывал мнение, что дыхательные пути являются траекторией элиминации мочевой кислоты и других токсических продуктов пуринового обмена у больных БА, что определяет у них респираторный тракт в качестве шокового органа. Задержка мочевой кислоты в организме животных путем перевязки мочевых протоков в опытах профессора Эбштайна [Ebstein, 188о] приводило к развитию некрозов в легких и выявлению в них кристаллов мочевой кислоты.

Филановскаяи соавт. (1993) приводят доказательства снижения в сыворотке больных БА уровня мочевой кислоты и повышение его в слюне и трахеобронхиальном секрете, что так же не исключает элиминации мочевой кислоты через респираторный тракг. Относительно мутагенного эффекта мочевой кислоты имеется немало доказательств. Эти данные не могут не привлечь внимание исследователей в связи с широкой рекомендацией участниками Консенсуса 1992 г. [Barnes] использования аэрозольных форм кортикостероидов непосре-

дственно в дыхательные пути больным БА. Комбинация кортикостеро-идов и мочевой кислоты в состоянии усилить риск новообразований органов дыхания, учитывая мутеганный эффект препаратов и мочевой кислоты.

Блокада аденозиновых рецепторов лимфоцитов - передовой линии обороны организма от вторжения чужеродных факторов, включая антиген пуринергическими компонентами (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) вызывает нарушение созревания и дифференциации лимфоцитов, снижение киллинового эффекта последних [Weiss, 1979; Hadden, 1982; Bonhafons и соавт., 1984]. Последнее обстоятельство в состоянии способствовать формированию неполноценного пула лимфоцитов и синтеза антител с низким аффинитетом к антигену. К этому следует добавить, что АДФ-пуринергический компонент ингибирует синтез серологического химического фактора (STF) - медиатора Т-супрессо-ров, что ведет к двум важным дефектам иммунной системы: усиленному синтезу, IgE влияющего на дегрануляцию тучных клеток и снижению супрессорной функции Т-лимфоцитов.

Все вышесказанное свидетельствует о неблагоприятном воздействии пуринергических компонентов на иммунокомпетентную систему, включая и через ключевой орган иммунитета формируя те или иные отклонения иммунного статуса у больных БА как вторичного феномена. Трудно в этой ситуации рассчитывать на успехи иммунологической коррекции без целенаправленного воздействия на пуриновый обмен и устранения ингибирующего влияния пуринергической системы на иммунокомпетентную систему.

Заслуживает особого внимания в наших исследованиях получение доказательств развития острейшего аллергоза шокового органа у сенсибилизированных креатином, аденозинам, АМФ, АДФ, АТФ-компо-нентами. В табл. № 2 нами приведены доказательства развития бронхиальной обструкции у больных Б А при ингаляции микромолярных доз указанных компонентов

При непосредственном введении указанных инградиентов в просвет бронха больным БА, ХОБ нами констатированы: мгновенная экссудация слизистой с уменьшением просвета бронха, а гистологическая картина биоптата слизистой, взятой после введения указанных компонентов свидетельствует о наличии аллергического воспаления. Вну-трикожные пробы с креатином и пуринергическими компонентами позволили нам получить двойную аллергическую реакцию с типичной мононуклеарной реакцией на месте введения изучаемых компонентов (табл. № 3). У ряда больных БА и ХОБ удалось наблюдать рецидивирующие внутрикожные реакции и развитие отека Квинке, крапивницы после внутрикожного введения креатина и пуринергических

Таблица № 2

Уровень бронхиальной обструкции и тип реакции при использовании ингаляции креатина,

АТФ, АМФ, АДФ и аденозина

Обструкция бронхов Без обструкции Уровень обструкции бронхов Тип реакции

Группы больных п абс. % абс. % крупные средние, мелкие гене-рали-зован- медленный замедленный реци-диви-рую-

ныи щий

I БА

1. Креатин 22 16 72,8 6 27,2 1 6 9 13 3 6

2. АДФ 10 10 100 - - - - 10 10 - -

3. Аденозин 14 8 57,1 6 42,9 1 5 2 8 - -

4. АМФ 12 12 100 - - - - 12 12 - -

5. АТФ 12 10 83,3 2 16,6 - - 10 10 2 -

6. Плацебо 10 2 20 8 80 - 2 - 2 - -

II ХБ

1. Креатин 12 2 16,6 10 83,4 - 1 - 1 - -

2. АДФ 12

3. Аденозин 12 2 16,6 10 83,4 - 1 - 1 - -

4. АМФ 12 -

5. АТФ 12 3 25 9 75 - 3 - 3 - -

ст\

Группы больных п Обструкция бронхов Без обструкции Уровень обструкции бронхов Тип реакции

абс. % абс. % крупные средние, мелкие гене-рали-зован-ный медленный замедленный реци-диви-рую-щий

III Контроль (здоровые) 1. Креатин 2. АДФ 3. Аденозин 4. АМФ 5. АТФ 10 2 20 8 80 - 2 - 2 - -

Таблица № 3

Оценка выраженности внутрикожного теста с креатином, аденозином и пуриновыми нуклеотидами (АМФ, АДФ, АТФ) у больных ХОБ

Исследуемые компоненты п + + +++ Всего положит, проб Всего отрицат. проб

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

1. Креатин 14

а)быстрая — — 2 14,3 10 71,5 12 85,8 2 14,2

б)замедленная — — 2 14,3 8 57,2 10 71,5 4 28,5

2. Аденозин 14

а)быстрая - — 4 28,5 10 71,5 14 ^100 — —

б)замедленная — — 2 14,3 6 42,8 8 57,2 6 42,8

3. АМФ 16

а) быстрая — — 1 6,2 12 75 13 81,2 3 18,8

б)замедленная — — — — 12 75 12 75 4 25

4. АДФ 12

а)быстрая _ — 1 8,3 10 83,4 И 91,7 1 8,3

б)замедленная — - — — 10 83,4 10 83,4 2 16,6

5. АТФ 10

а)быстрая — — 2 20 8 80 10 100 — —

б)замедленная — — — — 8 80 8 80 2 20

компонентов. Указанные феномены свидетельствуют о наличии антител к изучаемым компонентам пуринергической системы и креатину. Подтверждением этому служит положительная реакция Праусниц-Кюс-тнера на них.

Вполне закономерен вопрос не являются ли эти компоненты химическими аутоаллергенами, активно влияющими на гиперреактивность бронхов и воспаление слизистых, наблюдаемое нами при непосредственном контакте их со слизистой оболочкой бронхов. Если учитывать, что дефекты пуринового обмена передаются по наследству [Picard, 1976], то это не исключает их участия в наследственной передаче важного фактора гиперреактивности организма.

В опытах на изолированном бронхе морских свинок нами не было получено бронхоконстриктивного эффекта у интактных животных, однако, в условиях предварительной сенсибилизации животных креатином и пуринергическими компонентами введение их в перфузат, омывающий изолированный бронх, вызывает спазм бронха. Возможно, что эта модификация эксперимента в состоянии понять неудачи создания БА человека на моделях животных, у которых пуриновый обмен отличается от аналогичного обмена человека. В частности, у животных в организме сохранился фермент уриказа, метаболизирующая мочевую кислоту до аллантоина, конечного продукта пуринового обмена животных, включая морских свинок [Флоран, 1928]. Ландуа (1900) так же указывал на отсутствие в моче у животных мочевой кислоты. У человека в силу его эволюции фермент уриказа была утеряна, в силу чего конечным продуктом пуринового обмена оказалась мочевая кислота. Игнорирование этого эволюционного различия животных и человека крайне неразумно, а принимая во внимание патогенетическую связь пуринового обмена и аллергии, следует согласиться с мнением исследователей, закономерно подвергающих критике знак равенства между БА человека и анафилаксии животных. В связи с этим механический перенос экспериментальной модели животных на человека не приблизил нас к пониманию сущности этой странной болезни человека, а иммунологическая парадигма и концептуальные модели ее, основанных на экспериментальном уровне физиологии животных, не отразился и на лечебной стратегии пациентов.

Изучение уровня мочевой кислоты у больных БА в различные фазы заболевания позволили нам отметить закономерное снижение ее концентрации в сыворотке больных по мере наступления ремиссии с увеличением урикозурии к моменту ремиссии и фосфатурии (см. табл. № 4). Повышение фосфатов в моче ранние исследователи [Флоран, 1928] расценивали в качестве одного из признаков метаболического катарсиса и выздоровления. Сложная симптоматика обострения БА с су-

Таблица № 4

Исследование уровня мочевой кислоты, Са, щавелевой кислоты при БА, М±т

Субстрат БА ремиссия БА обострение Р Контроль (здоровые)

Мочевая кислота

а) сыворотка 0,38±0,16* ммоль/л 0,42+0,18 ммоль/л <0,05 0,22±0,12 ммоль/л

б) моча 55,1±4,8 ммоль/с 25+2,4* ммоль/с <0,001 6,12±0,22 ммоль/с

Щавелевая кислота

а) сыворотка 0,93±0,04* ммоль/л 1,36*+0,06 ммоль/л <0,05 0,02±0,003 ммоль/л

б) моча 2,5+0,11 ммоль/с 2,8+0,16 ммоль/с 0,17±0,06 ммоль/с

Са ионизированный

а) сыворотка 0,93+0,36* ммоль/л 0,76*+0,05 ммоль/л <0,05 1,19±0,08 ммоль/л

б) моча 1,36±0,06* ммоль/с 1,68+0,08* ммоль/с

Общий Са

а) сыворотка 2,22+0,06 ммоль/л 2,24+0,07 ммоль/л >0,2 2,14+0,04 ммоль/л

б) моча 62+12* ммоль/с 86±14 ммоль/с >0,2 4,87+0,36 ммоль/с

Примечание: * — достоверность различия к контролю, р — по отношению к фазе БА

Таблица № 5

Исследование уровня мочевой, щавелевой кислот и Са в сыворотке крови и моче больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ)

Субстрат л ХОБ-ремиссия п ХОБ-обострение Р п Контроль (здоровые)

16 16 14

1. Мочевая кислота

а) сыворотка, ммоль/л 0,32±0,18* 0,48+0,16* <0,05 0,22±0,12

б) моча, ммоль/с 12+2,32 5,21±1,82 <0,05 6,12+0,22

2.Щавелевая кислота

а) сыворотка, ммоль/л 0,88+0,06* 1,38+0,05* <0,001 0,02+0,03

б) моча, ммоль/с 2,96±0,18* 2,32+0,16* <0,05 1,19±0,08

3. Са-ионизиров. (сыворотка), ммоль/л 0,92+0,28 0,68±0,04* <0,05 1,12+0,08

4. Са-общий

а) сыворотка, ммоль/л 2,26+0,06 2,28+0,08 >0,2 2,14±0,04

б) моча, ммоль/с 24+6,21* 52+12,6* <0,01 4,87+0,36

Примечание: * — достоверность к контролю, р — к фазе ХОБ

дорожным компонентом, ознобом, лихорадкой, профузным потом, бронхорреей, вазомоторным ринитом, повышенной проницаемостью сосудов клеточных мембран, экссудацией жидкости слизистых оболочками способствуют элиминации продуктов дефектного метаболизма, шоковых ядов, антигена. На эту сторону еще указывал Lichtwitz (1936), Bergmann (1936), подобного взгляда придерживался автор "аллергического" воспаления R.Rossle (1932) и ряд современных исследователей Тернер-Уорвик, 1982. С этих позиций вполне объясним факт исчезновения приступов удушья у больных БА в период лихорадки и искусственной гипертермии. Аллергическое воспаление и лихорадка способствуют растворению и ускоренной элиминации мочевой кислоты из организма [Кинев К., 1975]. По данным того же автора приступ БА прекращается по мере нормализации уровня мочевой кислоты в крови. В описанной ситуации самого обострения БА нетрудно заметить механизмы саморегуляции (feed-back), в силу которых благодаря метаболичскому катарсису происходит наступление ремиссии БА (Рис.4).

В соответствии с разработанной иммунологической концепцией БА основные усилия базисной терапии БА направлены на предупреждение БА, купирование симптомов обострения болезни, снижение ги-перергии организма. Подобного рода тактика в состоянии блокировать естественные механизмы саморегуляции (feed-back) и способствовать накоплению в организме продуктов дефектного метаболизма, включая креатин, мочевую, щавелевую кислоты, пуринергические компоненты (аденозин, АМФ, АТФ, АДФ), обладающие, как мы указывали ранее, бронхоконстриктивным эффектом, способностью вызывать аллергическое воспаление и психические расстройства. Следует к этому добавить выводы Holgate (19И) относительно способности аденозина и пуриновых нуклеотидов АМФ, АДФ, АТФ, либерации гистамина, се-ротонина, Пв, ФАТ, токсического воздействия на лимфатическую и иммунокомпетентную систему.

Согласно рекомендации участников Консенсуса 1992 г. основные усилия в лечении БА смещены на ликвидацию медиаторного воспаления, являющегося согласно мнению Мовета (1976) защитной компенсаторной реакцией. Подобный упрощенный подход без углубленного изучения других механизмов, ответственных за гиперреактивность организма заставляет скептически осмысливать возлагаемые надежды путем активного вмешательства в механизмы саморегуляции (feedback) на улучшение витального прогноза больных БА в ближайшее время. Дискретно повторяющееся накопление продуктов дефектного метаболизма в условиях целенаправленной блокады механизмов саморегуляции на протяжении десятков лет не может не изменить эволюцию

Рис. 4. Гипотетическая модель метаболического катарсиса и механизмы саморегуляции (feed-back) при БА

БА в нежелательном направлении и ухудшить витальный прогноз пациентов. Широкомасштабное использование антибиотиков, сульфо-препаратов в течение десятилетий с отрицательным влиянием на пуриновый обмен с учетом ингибирующего влияния пуринергических компонентов на циклазную и р-адренергическую системы не могли не индуцировать лекарственно обусловленные варианты патологии и серьезныеосложнения.

БА является классической моделью психосоматического заболевания, что убеждает нас в тесной и пока до конца не расшифрованной связи обострения БА или ее начала в момент психоэмоционального стресса. С этих позиций оправдано выделение БА с ведущим психогенным механизмом [Федосеев Г.Б., 1984] а так же выделение в конструкции клинического диагноза помимо соматического компонента еще и психологического в виде конкретных психических синдромов. Нет необходимости подчеркивать мнение Балинта относительно того, что при соблюдении этого условия клинический диагноз будет полным, а не частичным, а реабилитация пациентов должна включать помимо устранения соматических проявлений болезни так же коррекции внутренней картины болезни, имеющей общие механизмы с соматическими симптомами. Ранее мы касались участия аденозина в генезе депрессии и агрессивности, тесной связи уровня цАМФ и депрессивного состояния пациентов, участия щавелевой интоксикации и ги-перурикемии в колебании настроения пациентов от возбуждения до депрессии. Уратическая инфильтрация мозговых оболочек, снижение уровня глицина в период стресса в сыворотке крови, таурина в структурах мозга в состоянии вызвать судорожную готовность организма, спровоцировать эпилепсию. С повышением концентрации мочевой кислоты и аденозина в крови, снижением уровня тирозина, выбросом в кровь норадреналина увязывают повышение артериального давления. Заслуживает не меньшего внимания наблюдение А.Готье (1913) о способности креатина, нанесенного на поверхность открытого мозга у животных, вызывать генерализованные судороги у собак. Эти данные имеют особое значение в связи с выявленным нами феномене креати-немии в период удушья у больных БА. Имеет ли это обстоятельство патогенетическое значение для случаев сочетания БА и эпилепсии, тонического сокращения диафрагмы и мышечного корсета, участвующего в акте дыхания теория 51щю11аг'а (1979) предстоит еще выяснить. Стероидная психопатия, инталовая депрессия, введение декальци-фиантов и развитие эпилепсии тесно связно с лекарственно-обусловленными эффектами проводимой терапии.

Избыток пуринов в состоянии блокировать активность ферментов, участвующих в обмене аминокислот, роль которых в психических

процессах интенсивно изучается в связи с их способностью проникать через гемато-энцефалический барьер в различные структуры головного мозга. Недостаток Вб ведет к развитию фебрильных судорог. Тау-рин и глицин, дефицит которых выявлен нами у больных БА, являются тормозными медиаторами и в состоянии ингибровать квантовую секрецию ацетилхолина (АХ), снижая по этому механизму судорожную готовность, что дает основание для использования этих препаратов в лечении эпилепсии и оубаиновых судорог. Экзогенный таурин устраняет аритмии в условиях стресса и введения аритмических доз адреналина. Этот эффект таурина особенно важен для больных БА в условиях передозировок аэрозольных симпатомиметиков и повышения риска фатального нарушения сердечного ритма, внезапной остановке сердца и летальных исходов по т.н. "сердечному" механизму у больных БА. Дача 6,0 г таурина нормализует артериальное давление, уровень калия и кальция, снижает агрегацию тромбоцитов и индуцируемых АДФ [Harms, 1978]. Это обстоятельство особенно важно в случаях сочетания БА и артериального давления, дачи антагонистов кальция. По данным Ckoen (1965) таурин подавляет поток кальция в клетку, что угнетает дегрануляцию тучных клеток, на этот эффект и феномен усиления таурином антагонистов кальция указывает в своих исследованиях Harms (1980). Введение таурина крысам SHRS-линии вызывает снижение артериального давления. Вышеперечисленные физиологические и фармакологические эффекты таурина и глицина (см. рис. 5, 6) с учетом абсолютной нетоксичности дают веские основания для включения их в терапию БА. По данным Корневой (1978) таурин резко угнетает иммунологическую реакцию на повторное введение антигена, подавляет иммунологическую память. Обнаруженный нами протектив-ный эффект глицина и таурина на бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой, охлаждением, ингаляцией креатина (табл. № 6), аденозина и пуриновых нуклеотидов (АМФ, АДФ, АТФ) открывает новые перспективы в изучении новых механизмов гиперреактивности бронхов и метаболической коррекции ее у больных БА. На рис. 5, 6 нами представлены физиологические и фармакологические эффекты глицина и таурина.

Дача глицина, таурина и колхицина больным БА и ХОБ (рис. 7, 8) в наших исследованиях улучшает показатели усредненного психологического профиля больных с использованием методики МИРУ, снижает уровень эмоциональной неустойчивости (ЭН), невротизма (Н), ин-траверсии (И) по данным метода Айзенка (рис. 7, 8, 9а, 96). Перспективы метаболической коррекции психического статуса больных БА и ХОБ пока еще открываются и требуют основательного изучения механизмов этой связи, однако они заслуживают особого внимания ввиду

Таблица № 6

Оценка ингибирующего эффекта глицина на развитие бронхоспазма, индуцированного креатином у больных БЛ по данным интегральной плетизмографии, М±ш для п=2О

Показатель Креатин Глицин-креатин

Исходи. Креатин Р Исходи. Глицин—креатин Р

Я 7,98±0,82 14,66±0,98 <0,001 9,21±0,61 8,85±0,54 >0,2

Я 0,047±0,005 0,025+0,003 <0,001 0,047±0,002 0,041±0,003 >0,2

УД оол, л 3,41±0,41 4,84±0,40 <0,01 3,65±0,28 3,83±0,34 >0,2

ВГО, л 4,70±0,36 5,31+0,43 >0,2 4,17±0,51 2,77±0,16 <0,05

Ж ЕЛ, л 4,09±0,43 2,85+0,38 <0,001 2,71±0,14 2,78+0,28 >0,2

О ЕЛ, л 6,85±0,74 7,54±0,84 >0,2 6,36±0,42 6,02+0,38 >0,2

ООЛ/ОЕЛ, % 30,59±2,44 71,11+4,20 <0,001 58,39+5,12 56,12±4,92 >0,2

ВГО/ОЕЛ, % 52,11±2,46 72,14+4,60 <0,001 66,51+5,14 63,22+5,28 >0,2

О!

Рис. 5. Фармакологические эффекты глицина и В6 (пиридоксин)

Рис. 6. Физиологические и фармакологические эффекты таурина

н

эн

Рис. 7. Психограмма б-го Ч-ва А.М., 36 лет. Диагноз: БА, аспиринзависимая форма средней тяжести, фаза ремиссии. Метод Айзенко. Снижение уровня Н, ЭН (пунктир) под влиянием глицина

эн

Рис. 8. Психограмма б-ой А-ой Л.Н., 38 лет. Диагноз: БА, атоническая форма средней тяжести, фаза ремиссии. Метод Айзенка. Снижение уровня Н, И, ЭН (пунктир) под влиянием таурина

н

эн

Рис. 9а. Психограммы 2-х больных ХОБ, сочетанной с суставной формой подагры. Метод Азенка. Снижение уровня Э, ЭН, Н (пунктир) под влиянием приема колхицина (А), глицина (Б)

н

эн

Рис. Б-я С-ва А. 30 л. Диагноз: Бронхиальная астма, инфекционно-зависимая форма средней тяжести, фаза ремиссии. Метод Айзенка. До приема колхицина (высокий уровень нейротизма Н, интраверсия И, эмоциональной неустойчивости ЭН). После приема колхицина в течение месяца по 1 мг в сутки (пунктир). Отмечено уменьшение уровня Н, ЭН, смещение профиля личности в сторону экстраверсии (Э)

тесной взаимосвязи психических и соматических проявлений БА - являющейся классической моделью психосоматической патологии и в этой проблеме пока еще не все ясно. Pull и соавт. (1975) указывают на увеличение на 50% внутриклеточного цАМФ под влиянием глицина. С этих позиций заслуживают внимания выводы Hamadch и Abdulla (1972) о тесной связи снижения секреции цАМФ и развития депрессии у больных и увеличения уровня цАМФ при оптимизации пациентов с регрессом самой депрессии. Эти выводы, возможно, открывают загадку суггестивного влияния на пациента психотерапии, реализуемой на уровне метаболизма клетки - тонкого механизма саморегуляции психоэмоционального и метаболического катарсиса, реализуемых через циклазную систему, играющую роль и в патогенезе гиперреактивности организма, генезе бронхоспазма. С этой точки зрения назначение в наших исследованиях колхицина (осеннего безвременника) позволило нам констатировать снижение гиперреактивности бронхов у больных с бронхоспастическим вариантом БА и улучшение психограмм пациентов (рис. 9). На рис. 10 нами представлены физиологические и фармакологические эффекты колхицина, среди которых помимо коррекции пуринового обмена заслуживают особого внимания и другие терапевтические воздействия этого препарата. В литературе нам удалось встретить лишь одну работу, касающуюся использования колхицина у больных БА [Schwartz и соавг., 1991]. Авторы указывают на улучшение иммунологических показателей у больных БА под влиянием колхицина и отсутствие эффекта на функцию внешнего дыхания. В наших наблюдениях дача 2,0 мг колхицина в сутки больным с бронхоспастическим вариантом без обструкции бронхов трахеобронхиаль-ным секретом позволило констатировать достоверное снижение бронхиальной обструкции и исчезновение приступов БА на вторые сутки после начала использования колхицина. При анализе иммунологических показателей выявлено снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, повышение Т-лимфоцитов. Заслуживают внимание выводы ранних исследователей [Лансеро, 1882; Лекорше, 1912] о положительном эффекте колхицина у больных, страдающих упорным бронхитом и подагрой.

Механизмы метаболической коррекции гиперреактивности организма и псхических расстройств у больных БА представлены на наших гипотетических моделях (рис. 11). Предположительно мы можем высказать мнение относительно общих механизмов гиперреактивности бронхов, психических отклонений с нарушением метаболической и функциональной синергетики клетки, ингибирующего влияния компонентов пуринергической системы (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) на циклазную, p-адренергическую систему со снижением уровня пАМФ,

1У1

ю

Рис. 10. Физиологические и фармакологические эффекты колхицина

дипиридамол

уменьшение пула аденозина в крови

I тимостимулин

усиление активности АДА, 5-нуклеотидазы

к

тимоэктомия "больного" тимуса

снижение дегрануляции тучных клеток

повышение способности фиксации креатина мышцами

г

увеличение уровня дАМФ в клетке

улучшение обмена аминоклислот и гликолей

снижение ингибирующего влияния пуринергической системы на циклазную и адренергическую систему

ингибиторы кристаллизации кальция АТФ, цитрат, гепарин

I

увеличение активности аденилциклазы

7

Оч

и>

улучшение

иммунного статуса »-

повышение чувствительности З-адренорецепторов к КХ

т

1

Рис. 11. Схема метаболической коррекции пуринового обмена при БА (Волков В.Т., 1995)

чувствительности fS-адренорецепторов к КХ, снижение секреции цАМФ ведет к потере способности фиксации креатина мышечной клеткой, а его дефицит снижает скорость окислительного фосфори-лирования в системе АТФ-АДФ, что ведет к падению энергетического потенциала клетки, снижению ресинтеза АТФ, замедлению циклов Кребса и глиоксилатного цикла (рис. 12, 13, 14) и глубоким метаболическим расстройствам на уровне клетки, накоплению продуктов дефектного метаболизма в крови, влияющих на реактивность и психический уровень пациентов. Накопление пуринов в состоянии блокировать активность ферментной системы и углубить метаболические расстройства, блокировать иммунокомпетентную систему, изменить функциональное состояние структуры головного мозга.

Блокада механизмов саморегуляции (feed-back) организма больных БА благодаря назначению ¡3-агонистов, кортикостероидов, метилкса-тинов и широкого арсенала антиаллергических препаратов, подавляющих иммунологическую реактивность, аллергическое воспаление, рассматриваемых виднейшими иммунологами со времени Пирке как особой защиты организма и несущих функцию саморегуляции (feedback), ведет к задержке элиминации и накоплению в организме токсических продуктов дефектного метаболизма, изменяющих реактивность больных и их психический тонус. Подобная тактика лечения БА не затрагивает биохимические механизмы болезни, их определяющую патогенетическую роль формировании БА, ее смены фаз от обострения с включением механизмов feed-back, ведущего к элиминации продуктов неполного окисления, метаболического катарсиса и наступлению ремиссии БА по этому механизму, дискретно повторяющемуся по челночному типу. В условиях ускоряющейся энтропии цикл Кребса так же работает по челночному типу с накоплением продуктов неполного окисления, однако тонкий механизм синергетики клетки поддерживает нормальный уровень функционирования клетки и протекающие биохимические процессы в ней и не дает формированию болезни. Волькенштейн (1981), указывая на челночный механизм замедления цикла Кребса в условиях ускоряющейся энтропии полагает, что именно это обстоятельство в условиях патологии в состоянии объяснить смену фаз обострения и ремиссии болезни.

Креатин, отклонения которого выявлены нами у больных БА, по-видимому, играет важную связующую роль, в жизнедеятельности клетки и нарушении ее синергетики, дисбаланса адениловой системы, нарушении энергетического потенциала клетки и скорости циклов Кребса и глиоксилатного цикла.

Затрагивая проблему саморегуляции (feed-back) организма больных БА в рамках метаболического катарсиса, запускаемого обострением

Рис. 12. Гипотетическая модель нарушения цикла Кребса при БА (Волков В.Т., 1993)

о\

[ коррекция пуринового обмена )

I

В6, соли янтарной кислоты, этимозол мильдронат, цитомак пиретики, закаливание обострение БА

энергетическим потенциал клетки

[ ослабление

повышение уровня аденозина в крови

( тирозин ) [ контрикал

наводнение организма белковыми дериватами аутосенсибюшзация протеолиз

Рис. 13. Схема метаболической коррекции энергетического потенциала клетки при БА (Волков В.Т., 1995)

передозировка [}-агонистов

дегрануляция тучных клеток и базофилов

стимуляция бронхоконстриктивных рецепторов гладких мышц

дисбаланс адениловой системы

Либерация гистамина пуринергическими компонентами

■<1

ингибиция пуринергическими

компонентами (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) аденилциклазы

адренергическии дисбаланс

снижение уровня внутриклеточного цАМФ

снижение чувствительности р-адренорецепторов гладких мышц к КХ

повышение активности ФДЭ

усиление бронхорреи, тотальная закупорка бронхов слизью

гиперкретинемия

Т I I I

гиперреакгивность бронхов

астматическии статус

усиление

М-холинорецепторов

гладких мышц

к АХ

повышение чувствительности

бронхов к неспецифическим триггерам

Рис. 14. Гипотетическая модель гиперреактивности бронхов, бронхиальной обструкции при БА (Волков В.Т., 1996 г.)

БА, следует остановиться особо на некоторых сторонах синергетики -сравнительно молодого направления в науке, касающегося неравновесных процессов, охватывающей многие социальные, физические и биологические явления. К сожалению, в силу своей молодости это учение только начинает разрабатываться, основателем ее является Илья Пригожин, русский по происхождению, живущий в Бельгии. Учение синергетики уходит корнями в мировоззрение древних, интуицию эллинов, философию суффизма, психологию дзен-буддизма, рассматривающих рождение из Хаоса, гармонии и структур из явного беспорядка. Основные идеи синергетики прослеживаются в христианской идее соборности, концепции "Я" буддизма как потока частиц (дхарм). Вопреки традиционному мировоззрению картины мира: необходимость - равновесие, симметрия - обратимость, ключевыми понятиями синергетики являются: случайность-неравновесие - асимметрия - необратимость. Согласно второму закону термодинамики возрастание энтропии ведет к полному хаосу, что согласно тому же закону характерно необратимому процессу. Чтобы произошло рождение порядка из беспорядка, структуры из хаоса по мнению древних необходимо нарушить равновесие. Порядок есть результат неравновесных сил - это основной закон синергетики и он оправдывает мнение древних от хаоса к порядку. Для того, чтобы из хаоса возникла структура, а из беспорядка возник порядок, необходим возмутитель равновесия т.н. атта-рактор (затравка), он же является строителем гармонии. Как тут не вспомнить Платона и его определения болезни как расстройство элементов, определяющих гармонии здорового человека

Если рассматривать динамику хронического заболевания, к числу которых относится и БА, то следует, что сама болезнь в период ее обострения есть не что иное как хаос, нарушение элементов и гармонии, демонстративно проявляется на уровне сознания при психических расстройствах. Хаос и беспорядок в период ярких клинических проявлений страдания, как правило, вслед за обострением переходит в другую фазу болезни - клиническую ремиссию, выздоровлению, хаос трансформируется в порядок. Механизм этой трасформации заложен в самом организме и подчиняется законам синергетики. Блокада этой трансформации от хаоса к порядку (от обострения болезни к ремиссии) и гармонии, регулирующих самой природой организма, выработанных самой эволюцией выживания, путем активного вмешательства с помощью лекарств в состоянии нарушить механизм синергетитки и второго закона термодинамики. Благодаря этим "усилиям" возрастающая энтропия, несущая нас к симметрии и необратимости смерти, которой препятствует механизм саморегуляции (feed-back) в состоянии нарушить механизм трансформации хаоса в порядок и восстановление

гармонии, за которыми следует смерть. Если рассматривать эту ситуацию на метаболическом уровне для БА, то накопление дискретно-повторяющихся метаболитов, достигающих критического уровня периода хаоса (клиническая симптоматика БА) и выступающего в роли атта-рактора запускает механизм метаболического катарсиса. Это ведет к очищению организма от продуктов межуточного метаболизма с восстановлением равновесия БА.

Традиционная тактика лечения БА, оказывая паллиативный эффект, нарушает механизм синергетики, блокируя обострение БА. Это ведет к накоплению недоокисленных продуктов в организме. Stoks (1957) выдвинул идею о связи накопления продуктов межуточного метаболизма и нарушения ритма сердца. Подобная гипотеза вполне допустима в объяснении появления т.н. "сердечного" механизма летальных исходов больных БА в условиях широкого использования р-агонистов, блокирующих механизмы feed-back. Игнорирование метаболических механизмов гиперреактивности бронхов (ингибирующий эффект пу-ринергической системы циклазной и p-адренергической систем) и обмена креатина не гарантируют стойкой ремисии БА. В этом легко убедиться, что "плацебо" изотонический раствор поваренной соли по нашим наблюдениям вызывает у больных БА, находящихся в фазе стойкой клинической ремиссии достоверный бронхоспазм и подтверждает аналогичные выводы других исследователей. Отсюда трудно вообще прогнозировать наступление ремиссии или период очередного обострения. В период накопления в организме больных Б А недоокисленных продуктов, попадание антигена или воздействие неспецифического триггера в состоянии сыграть роль атгарактора, т.е. затравки, способного на подготовленной почве эндогенных метаболических расстройств в состоянии запустить механизм feed-back благодаря сложному комплексу обострения БА, за которым в силу законов синергетики следует метаболический катарсис (рис. 4) и наступление ремиссии БА. К сожалению, ни современная тактика лечения БА, ни изменения, вносимые программой Консенсуса 1992 года не затрагивают метаболизм и метаболическую коррекцию несмотря на признание аденозиновой гипотезы БА крупнейшими экспертами ВОЗ, доказательств ингибирующего влияния пуринергической системы на циклаз-ную и Р-адренергическую системы.

Важной особенностью интерпретации динамики патологических симптомов,характерных длямедицинскоймодели,являетсялинейная зависимость между выраженностью симптомов болезни и оценкой тяжести заболевания. Ослабление симптомов и их ликвидация традиционно расценивается как конечный, рациональный результат лечения. Симптоматическая терапия с ее паллиативой в состоянии достичь этого,

даже если она не направлена на ликвидацию причины болезни. Симптоматическая терапия не в состоянии решать главный вопрос или проблему (тем более если она не ясна) и дело заканчивается ее маскировкой, иллюзорным благополучием пациента (купированно приступа удушья).

Анализируемая ситуация особенно характерна, когда этиология болезни не ясна или же интерпретируется ошибочно на уровне гипотезы носит характер предположения. Симптоматическая терапия БА, используемая влечении БА, контролирует лишь симптомы (удушье), но не решает проблему болезни и мешает спонтанному излечению (feedback). Усиление симптомов болезни традиционно рассматривается с позиции медицинской модели мышления как ухудшения клинического состояния, при этом механизмы feed-back не принимаются во внимание и им не придается значения. Облегчение симптомов считается традиционно облегчением страдания и при этом спонтанность и автономность исцеления лечащему врачу остаются малопонятным явлением, заложенных природой в самом организме.

В литературе немало доказательств и наблюдении, что остро протекающие болезни или бальнеологические реакции имеют лучший прогноз и более длительную ремиссию. Это в равной мере относится и к психическим расстройствам. По мнению известного американского психолога и психиатра С.Грофа (1994), даже острые психические расстройства у пациентов протекающие с драматической остротой, являются не чем иным, как попыткой самого организма решать своими возможностями проблему излечения. Такая точка зрения подчеркивает справедливость идей Аристотеля относительно исцеляющего влияния эмоционального катарсиса и взглядов Платона, его убеждения, что ужесточение дискомфорта таит в себе врачующее воздействие. Шаманские процедуры камлания, религиозные храмовые мистерии достигали эмоционального очищения и излечения. Блокада эмоционального катарсиса у больных с психическими расстройствами по мнению С.Грофа (1994) с помощью широкого арсенала психотропных средств несет в себе ускоряющие темпы деградации пациента и его деменции. Изучение биохимических процессов в генезе психических расстройств -наиболее перспективное направление в психиатрии и это относится к разгадке лечебного эффекта каразолового, инсулинового шока, электростимуляции мозга с возможной связью судорожного синдрома и метаболического катарсиса с регрессом психического состояния, наступления ремиссии.

Метаболическая концепция так же затрагивает широкий спектр проблем связи психического состояния от дефектов метаболизма и гиперреактивности бронхов, сосудистого тоностата, эпилепсии, симпто-

мов депрессии, артериальной гипертонии и т.д. Она позволяет уточнить тонкие механизмы синергетики клетки и те или иные отклонения на (клеточно-метаболическом уровне, взаимосвязь пуринергической, циклазной, Са зависимой к (3-адренергической системе и оценить роль креатина, а так же зарождение болезни на клеточном уровне, что подчеркивает прозорливость Рудольфа Вирхова, назвавшего клетку "государством", в котором зарождается болезнь и смерть. Базисная терапия, концептуальные подходы и лечебная тактика БА требует учета тонких механизмов саморегуляции (feed-back), способствующих ауто-фармакологическому, спонтанному выздоровлению. Стимуляция и уважительное отношение к мудрости природы, заложившей в организме этот механизм, подчеркивает справедливость мнения Уэйра Митчелла, что "медицина - это всего лишь паллиатив", ее задача заключается помочь организму использовать свои собственные результаты механизма выздоровления. Оглядываясь назад в историю, можно предполагать, что терапия БА во времена Труссо строилась именно на этих принципах, а отсутствие огромного изобилия лекарств не позволяло блокировать механизмы саморегуляции (feed-back) и метаболического катарсиса. Это позволяло пациентам доживать до старости и не умирать от БА и оправдывает глубокое убеждение профессора С.Залманова (1990) "что нездоровое обилие лекарств, а, напротив, воздержание от них гарантирует благополучие пациента".

Выводы

На основании полученных результатов нами разработаны новые модели патогенеза БА на метаболическом уровне с участием пурино-вой, циклазной, креатиновой, кальций-зависимой и адренергической систем, сформулирована метаболическая концепция и теория метаболического катарсиса при этом заболевании.

В связи с полученными данными можно высказать следующие предположения:

1. В основе патогенеза БА, гиперреактивности бронхов и воспалительных изменений шокового органа лежат, по-видимому, генетиче-ски-детерминированные нарушения пуринового обмена (дисбаланс адениловой системы), креатина, белкового обмена (аминокислотный дисбаланс), нестабильность кальциевого гомеостаза (феномен энуклеации) с глубокими нарушениями энергетического потенциала цикла Кребса и глиоксилатного цикла с гипероксалемией в связи с утечкой креатина из организма.

2. Дискретно-повторяющиеся накопления межуточных продуктов дефектного метаболизма в организме больного БА обуславливает ау-

тосенсибилизацию, гиперреактивность бронхов на действие экзогенных и эндогенных стимулов, в т.ч. и неспецифических триггеров.

3. Накопление метаболитов формирует и запускает механизм обострения БА, которая, в свою очередь, включает механизмы естественной саморегуляции (feed-back), направленной на удаление продуктов дефектного метаболизма (метаболический катарсис). Этому способствуют: усиленная секреция желез, транссудация воспалительной жидкости, судорожный синдром, повышение температуры, усиленное потоотделение и другие компоненты "контрашоковой реакции". Метаболический катарсис и формирует ремиссию БА.

4. Неспецифические нарушения иммунной системы у больных БА являются вторичным феноменом, следствием блокады аденозиновых рецепторов лимфоцитов пуринергическими компонентами (аденозин, АМФ, АДФ) и угнетением секреции серологического тимусного фактора (STF) аденозинмонофосфатом.

5. В основе глубоких нарушений пуринового обмена и дисбаланса адениловой системы у больных БА, возможно лежат дисфункция тимуса и утечка креатина. Открытие дефекта реляксирующего фактора (No) возможно связано с нарушением метаболизма креатина и аргинина.

6. Блокада естественного механизма саморегуляции и метаболического катарсиса современной тактикой лечения БА, паллиативный характер которой направлен лишь на купирование и предупреждение симптомов БА, является, по-видимому, одной определяющих причин неблагоприятной эволюции современной БА и объяснения парадоксальной ситуации, в которой прогресс в изучении этого заболевания оборачивается ухудшением прогноза пациентов.

7. Все вышеперечисленные соображения и, принимая во внимание результаты наших исследований, дают веские основания для пересмотра существующих парадигм, концептуальных моделей БА и базисной терапии с разработкой метаболической коррекции этой патологии.

Практические рекомендации

Предлагается новая метаболическая концепция этиологии и патогенеза бронхиальной астмы с участием в гиперреактивности дыхательных путей и воспалении слизистой бронхиального дерева креатина, компонентов пуринергической системы: аденозина, АМФ, АДФ, АТФ, Са-зависимых механизмов, тимуса и аминокислот. Предложены новые подходы в реабилитации пациентов с использованием коррекции метаболических нарушений, в первую очередь пуринового обмена, ингибирующего циклазную и адренергическую системы (колхицин), улучшающей обмен креатина (глицин), ослабляющих су-

дорожную готовность гладких и поперечно-полосатых мышц (таурин, глицин, В). С учетом общих механизмов гиперреактивности дыхательных путей и психических отклонений у больных бронхиальной астмой и полученными нами доказательствами протективного эффекта глицина, таурина и колхицина, улучшение личностного профиля пациентов указанные препараты рекомендованы нами в клиническую практику, в т.ч. и для реабилитации. Основанием для рекомендации последних лет в лечении бронхиальной астмы служат не только выявленные нами положительные эффекты и целый спектр других физиологических и фармакологических эффектов (рис. 5, 6, 10), но и абсолютная нетоксичность и дефицит при БА глицина, таурина, а так же достаточно широкий спектр колхицина (рис. 10) на иммунологию, кальциевый гомеостаз и пуриновый обмен, отклонения которого исторически прослежены у больных БА и подтверждены ингибирующим влиянием пуринергической системы на циклазную и Р-адренергиче-скую систему, а так же участием цАМФ пуринергических компонентов (аденозин, мочевая кислота, щавелевая кислота) в формировании психических отклонений (депрессия, возбудимость, агрессивное поведение).

В соответствии с разработанной метаболической концепцией и имеющимися доказательствами блокады пуринергическими компонентами (аденозин), ингибирующим влиянием АМФ на секрецию серологического тимусного фактора-медиатора, супрессорной активности Т-лимфоцитов иммунологические отклонения при БА являются, по-видимому, вторичным феноменом и требуют с целью улучшения иммунного статуса метаболической коррекции пуринового обмена, улучшение обмена аденозина. Применение колхицина у больных БА позволило нам получить положительный эффект препарата осеннего безвременника на иммунологические показатели и гиперреактивность бронхов. В связи с проведенными нами исследованиями тимуса у пожилых пациентов в условиях использования пневмоме-диастинографии (наличие увеличенной тени вилочковой железы) полного регресса симптомов БА у больных, страдающих миопатией, тимомой Эрба, Дюшена, миастенией, после тимэктомии, а так же учитывая, что активность ключевых ферментов пуринового обмена (АД А и 5' -нуклеотидазы) находится под контролем тимуса, имеются все основания для более углубленного исследования связи БА и патологии тимуса.

Полученные нами доказательства наличия выраженного дисбаланса аминокислотного пула сыворотки крови, активного участия аминокислот в патогенезе психических расстройств, повышении артериального давления, генезе коматозного состояния, эпилепсии,

аутоаллергизации организма требуют учета этих отклонений и мер, направленных на более детальное изучение этого важного аспекта БА и разработки мер адекватной коррекции. В этом направлении следует учитывать связь дисбаланса аминокислот с замедлением цикла Кребса, связанного со снижением энергетического потенциала клетки, дисбалансом адениловой системы и дефицитом креатина (креатинурия). Это особенно важно в попытках использования лекарственных препаратов с целью улучшения энергетического обмена у больных БА (цито-мак мильдронад, соли янтарной кислоты и др. С энергетической недостаточностью тесно связан выявленный нами феномен энуклеации (образование кристаллических форм кальция в респираторном тракте у больных БА). Увеличение числа центров кристаллизации кальция в бронхиальном секрете, лаважной жидкости и вазомоторном секрете наблюдается при обострении БА и в дни геомагнитной бури (феномен Бортельса), что требует учета в связи с ухудшением реологии бронхиального секрета (феномен стеклования). Воспаление слизистых в местах скопления кристаллов кальция и выявленный нами феномен синерезиса гладких мышц под влиянием минимальных концентраций (0,01 М) фосфата кальция, обнаруженного нами в трахеобронхиальном секрете при БА. Доказанный в наших исследованиях высокий уровень щавелевой кислоты, энергично поглощающей ионизированный кальций и низкий уровень его в период обострения БА требует более углубленного изучения этого важного аспекта в нарушении кальциевого гомеостаза и разработки мер коррекции оксалемии у пациентов. Кальциевая гипотеза полипообразования и хронических воспалительных изменений Лор-органов, выдвинутая нами на основании проведенных исследований, требует более широкой разработки программы изучения этого направления совместно сотолярингологами.

Гиперурикемия, урикозурия, обнаруженная более 100 лет назад у больных БА, наличие доказательств исчезновения бронхоспазма при нормализации уровня мочевой кислоты, патогенетического ее участия в подъеме артериального давления у пациентов требует включения в лечебную тактику БА с учетом имеющихся доказательств связи нарушения пуринового обмена и аллергии. К этому необходимо добавить имеющиеся высказывания исследователей и современных авторов о возможной элиминации мочевой кислоты через респираторный тракт, ее задержке в хрящевых образованиях и воспалительном эффекте ура-тов, выявленных нами в трахеобронхиальном секрете с помощью му-рексидной пробы, а так же в крови пациентов (феномен Гаррода). И, наконец, заслуживают не меньшего внимания выявленный нами мутагенный эффект пуринергических компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) на примере культуры лимфоцитов, макрофагов, усилива-

ющийся при комбинировании с кортикостероидами. Это обстоятельство необходимо учитывать в связи с рекомендациями участников Консенсуса 1992 г. длительного и широкомасштабного использования аэрозольных кортикостероидов при БА, при которой выявлен дисбаланс адениловой системы. В опытах "in vitro" нами обнаружен антимутагенный эффект креатина, утечка которого выявлена нами так же у больных БА, что увеличивает риск новообразований у пациентов, тенденция к которому прослежена нами в последние 30 лет. Имеющиеся ссылки на отрицательное влияние антибиотиков на пуриновый обмен, дисбаланс адениловой системы при отсутствии убедительных доказательств прямого патогенетического влияния бактериального фактора в генезе БА и ее обострении заставляет сдержанно относиться к неоправданному (в течение более 50 лет использованию антибиотиков) широкомасштабному использованию сульфопрепаратов и антибактериальных средств в лечении БА и гипертрофированному представлению относительно удельного веса инфекционно-зависимых форм БА.

Неблагоприятная эволюция современной БА, в соответствии с разработанной нами метаболической концепцией связана с особенностями господствующих концептуальных подходов, доминированием иммунологической модели БА и лечебной тактикой, направленной лишь на предупреждение симптомов болезни или их купированию. Подобный подход в реабилитации пациентов не выходя за рамки лишь паллиативной помощи практически игнорирует полученные доказательства ингибирующего влияния метаболических расстройств (пури-нергическая система) на циклазную и (3-адренергическую системы и не учитывает необходимости метаболической коррекции этих нарушений. Усиление симптомов болезни запускает механизм саморегуляции БА и усиливает элиминацию токсических продуктов дефектного метаболизма. Блокада этого механизма (feed-back) при устранении симптомов обострения БА ведет к накоплению межуточных продуктов включая мочевую кислоту, щавелевую кислоту, креатина, пуринерги-ческих компонентов, обладающих противовоспалительным эффектом, бронхоконстрикцией. В дисбалансе адениловой системы, глубоких нарушениях антибиотиков принимают участие антибиотики, сульфоп-репараты как мы уже сообщали ранее. Все выше сказанное не может не вызывать блокаду механизмов feed-back и изменить эволюцию БА в нежелательном направлении, ухудшая витальный прогноз пациентов.

И, наконец, помимо уважительного отношения к тонким механизмам саморегуляции (feed-back) БА, следует добавить еще очень важную практическую рекомендацию. БА является клинической моделью психосоматического заболевания, однако в клинической прак-

тике в самой структуре клинического диагноза отражен по странной традиции лишь соматический компонент болезни, а внутренняя картина, психологический компонент диагноза вообще не представлен в виде тех или иных психических отклонений, синдромов, требующих целенаправленной коррекции. Такой диагноз, согласно мнению Балинта, не является полным и исключает полноценную реабилитацию пациента. В связи с этим, больные БА, нуждаются в участии профессионально подготовленном обсуждении с психологами, психотерапевтами, а в ряде случаев и консультации психоневролога. Касаясь вопроса практических рекомендаций в связи с результатами проведенных экспериментальных исследований на изолированных бронхах животных (морские свинки) и моделях следует подчеркнуть весьма существенный факт с учетом доказательств тесной связи пуринового обмена и ингибирующей системы на циклазную и р-адренергическую системы в генезе измененной реактивности бронхов.

Факт, подтвержденный в исследованиях ранних исследователей [Ла-ндуа, 1990, Флоран, 1928] о существенных различиях пуринового обмена у животных и человека, в частности, отсутствие у человека фермента уриказы, метаболизирующей мочевую кислоту в аллантоин и наличие его у животных ставит под сомнение идентичность БА человека и феномена анафилаксии животных. Этот важный эволюционный аспект различия человека и животных следует учитывать, чтобы избежать механического переноса получаемой информации с физиологии животного на физиологию человека. Традиционно иммунологическая парадигма и тесно связанные с ней концептуальные взгляды на лечебную тактику больных так и не разрешили окончательно за столетний период развития иммунологии природу БА и не позволили экспериментально воспроизвести атонические формы этой патологии.

Этиологическая роль и участие в патогенезе БА пуринергической системы и ее компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ), креатина, щавелевой и мочевой кислоты активно участвующих в гиперреакгив-ности бронхов, воспалительных изменениях слизистых, нарушениях кальциевого гомеостаза, ингибирующем влиянии на циклазную систему и р-адренергические рецепторы уточняет теорию Сцинтиваньи (1968) и идеи Сазерланда (1957) на метаболическом уровне. Аналогичные отклонения пуринового обмена нами выявлены у больных ХОБ и подагрой. Это дает основания для пересмотра дифениции БА, ХОБ, объединения этих двух разновидностей патологии в одну рубрику Международной классификации болезней и причин смерти IX пересмотра целесообразнее в рубрику нарушения обмена веществ и иммунитета (270-279).

Доказательства наследственной передачи дефектов пуринового обмена у больных подагрой не исключает этот механизм у больных БА, ХОБ аллергических эквивалентах (экзема, мигрень, псориаз, ихтиоз, распространенный дерматит и др.). Это не исключает, что БА является синдромом указанного круга заболеваний, объединенных пуринерги-ческим диатезом, пути элиминации продуктов дефектного метаболизма которого различны, что не исключает их сочетания у одного и того же пациента и возможность перехода одного вида патологии в другую и раскрывает перспективы поиска общих механизмов, новых путей метаболической коррекции и стимуляции feed-back приближая терапию БА к более физиологическим моделям реабилитации пациентов, сохраняя основные принципы врачевания. Обобщая литературные данные, результаты собственных исследований в рамках сформулированной метаболической концепции мы предлагаем следующее определение БА: БА - клинический бронхолегочный синдром группы заболеваний, объединенных генетически детерминированными нарушениями пуринового обмена (пуринергический диатез), компоненты которого (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) блокируют иммунную систему, циклазную и p-адренергическую системы, стимулируют Р-адрено-рецепторы, М-холинореактивные структуры, аденозиновые бронхоконстриктивные рецепторы гладких мышц, а также вызывают психические нарушения у пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности клиники бронхиальной астмы в последние десятилетия //Совмед. - 1971. № 8 - С. 120-124 (Соавт.ДД.Яблоков, А.И.Га-либина)

2. Случай гибели больного бронхиальной астмой после парентерального введения анальгина /Дер-архив. - 1973, № 3. - С. 132-133

3. К вопросу о течении бронхиальной астмы в ландшафтно-клима-тических условиях г. Томска /В сб: Климато-медицинские проблемы и вопросы медицинской географии Сибири. - Томск, 1974. - С.26-30

4. Заболеваемость аллергозами на некоторых промышленных предприятиях г. Томска /Там же. - С. 62-70

5. Лекарственные осложнения у рабочих Химфармзавода г. Томска Дам же. - С. 84-90

6. Особенности клиники бронхиальной астмы при ее сочетании с описторхозом Дер. архив - 1979. - № 5. - С.66-72

7. К вопросу о протеиногенной функции печени у больных сте-роидзависимой формой бронхиальной астмы/Об: Физиология и патология гепато-билиарной системы Дезисы докладов Всесоюзного симпозиума - Томск, 1980 - С. 82-84

8. Клинико-морфологическая характеристика сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой/Сб.: Морфология нервной системы в норме и патологии. Сосудистая система - Томск, 1980 -С. 26-30

9. Миастенический синдром у больных бронхиальной астмой /Сб.: Роль вилочковой железы в патогенезе клинике и лечении больных миопатией и миастенией - Томск, 1980. - С. 36-38

10. К патогенезу преходящих двигательных расстройств у больных бронхиальной астмой /Там же - С. 61-67

11. Деонтологические аспекты реабилитации нервно-психических расстройств у больных бронхиальной астмой Дам же. - С. 68-71

12. Некоторые вопросы реабилитации больных, страдающих сочетанием бронхиальной астмы и эпилепсией /Там же. - С. 78-80 (Соавт. Н.П.Мотовилов)

13. О сочетании бронхиальной астмы и патологии нервно-мышечного аппарата /Сб. Тимус и его влияние на организм. - Томск, 1982 -С. 50-55

14. К патогенезу поражения нервно-мышечного аппарата больных, страдающих бронхиальной астмой Дам же. - С. 109-113 (Соавт. Н.П.Мотовилов)

15. Проблема фрустрации в оценке социальной реадаптации больных, страдающих бронхиальной астмой/Сб.: Актуальные вопросы психиатрии - Томск, 1982. - С. 82-83

16. Кортикостероидные миопатии у больных бронхиальной астмой /Сб.: Тимус и его роль при разных состояниях организма.- Томск, 1983 - С. 26-28

17. Состояние естественного иммунитета у больных бронхиальной астмой /Сб.: Вирусные и бактериальные препараты- Томск, 1984. -Т. 3. - С. 250-252 (Соавт.Г.В.Потапова, Т.Н.Михайлова)

18. Патопсихологическая оценка личности больных бронхиальной астмой в плане реабилитационных мероприятий /Сб.: Реабилитация нервно-психических больных. - Томск, 1984. - С. 89-92

19. К сочетанию бронхиальной астмы и туберкулеза /Сб.: Актуальные вопросы туберкулеза в Сибири. - Томск. - С. 36-40

20. Онкологическая заболеваемость у больных, страдающих бронхиальной астмой /Сб.: Актуальные проблемы современной онкологии. -Томск, 1984. - С. 250252

21. Нарушение креатин-креатинина в патогенезе миастенического синдрома у больных бронхиальной астмой /Сб.: Тимус и его роль в иммунных реакциях организма. - Томск, 1985. - С. 56-58

22. Анализ летальных исходов во время приступа бронхиальной астмы //Клинич.мед. - 1985. - № 4. - С8-42 (Соавт.Д.Д.Яблоков,

B.К.Недозорова, О.М.Орлина)

23. Бронхиальная астма и артериальная гипертония/Пер архив. -1985. - № 3. - С. 52-64

24. Клиника-иммунологическая характеристика бронхиальной астмы в сочетании с описторхозом //Тер архив. - 1985. - № 11. - С. 86-88

25. О нарушении обмена креатина у больных бронхиальной астмой //Лаб.дело. - 1985. - № 4. - С. 22-26

26. Триггерный механизм и факторы риска бронхиальной астмы //Сб.: Факторы риска при некоторых неврологических и пограничных заболеваниях - Томск, 1985. - С. 26-30

27. К патогенезу нарушений уровня креатина у больных бронхиальной астмой /Сб. Диагностика, особенности течения и профилактика болезней органов дыхания в Дальне-Восточном регионе. - Благовещенск, 1986. - С. 29-30 (Соавт. Ф.Ф.Тетенев)

28. Влияние гелиогеофизических факторов на течение бронхиальной астмы в условиях юго-восточной части Западной Сибири /Сб.: Материалы 1 съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 1986. - С. 56

29. Тимусзависимые факторы риска у больных бронхиальной астмой /Сб.: Факторы риска при неврологических и пограничных заболеваниях. - Томск, 1986. - С. 21-23

30. Цитогенетические и иммунологические изменения при бронхиальной астме и респираторных заболеваниях в связи с возрастными особенностями больных /Сб. Диагностика, особенности течения и профилактика болезней органов дыхания. - Благовещенск, 1986. -

C. 128-129 (Соавт. Н.Н.Ильинских, В.АДронова)

31. Влияние описторхоза на бронхиальную астму в природном очаге описторхоза (юго-восточная часть Западной Сибири) /Сб.: Острые и хронические заболевания органов дыхания. Тезисы Всероссийской конференции. - Рязань, 1986. - Т.1. - С. 74-75

32. Влияние гелиогеофизических факторов на бронхиальную астму в условиях юго-восточном части Западной Сибири /Сб.: Диагностика, особенности течения и профилактика болезней органов дыхания в Дальне-Восточном регионе. - Благовещенск, 1986. - Т. 3. - С. 13-14

33. Реабилитация больных бронхиальной астмой, сметанной с описторхозом в юго-восточной части Западной Сибири /Сб.: Тезисы Всесоюзного XIX съезда терапевтов. - Ташкент, 1987. - Т.1. - С. 58-59

34. Генетическая взаимосвязь нарушения пуринового обмена, бронхиальной астмы и аллергических эквивалентов /Сб.: Тезисы Всесоюзного съезда ВОГиС. - Москва, 1987. - С. 23-24

35. Биохимические фактора риска миастенического и бронхоспас-тического синдрома у больных бронхиальной астмой /Сб.: Факторы риска при неврологических и пограничных заболеваниях. - Томск,

1988. - С. 27-35

36. Цитогенетический гомеостаз и иммунитет у больных бронхиальной астмой /Сб.: Иммунологическая недостаточность, клинические и лабораторные методы выявления иммунодефицита. - Томск, 1988. -С. 25

37. Феномен Бортельса у больных бронхиальной астмой /Сб.: Непериодические, быстропротекающие явления в окружающей среде, -Томск, 1988. - Т.З. - С. 18-20

38. Гелиогеофизические факторы влияния на бронхиальную астму Дам же. - С. 132 (Соавт. Ф.Ф.Тетенев, Т.Н.Бодрова)

39. Анализ микроэлементов и кристаллических образований в мокроте при бронхиальной астме /Тер.архив. - 1988. - № 3. - С. 87-89

40. Цитогенетический ДНК-репарационный иммунологический анализ клеток у больных бронхиальной астмой /Сб.: Экспериментальная и клиническая иммунология навостоке страны. - Красноярск, 1988. - С. 61-62 (Соавт. А.Ю.Коломийцев, Л.В.Осинова)

41. Кристаллические образования при бронхиальной астме и других аллергических эквивалентах /Сб.: Вопросы диагностики и лечения ХНЗЛ. Тезисы Всероссийской конференции пульмонологов. - Саратов, 1988. - Т.З. - С. 52-53

42. Туберкулез и бронхиальная астма на фоне описторхоза. - Томск, Изд-во ТГУ, 1988. - 28 с. (Соавт. А.К.Стрелис, В.РЛимберг, А.П.Эа-дорожный)

43. Сезонные биоритмы обострения бронхиальной астмы в г.Томске /Сб.: Итоги науки. - Томск, 1989. - С. 131-133 (Соавт. Ф.Ф.Тетенев, Т.Н.Бодрова)

44. Проблема мутагенного действия гидрокортизона у больных бронхиальной астмой Дам же. - С. 146-148 (Соавт. Н.Н.Ильинских, С.В.Мережкина)

45. Классификация причин летальности больных бронхиальной астмой/Там же. - С. 50-55

46. Уровень креатинкиназы в сыворотке крови больных бронхиальной астмой/Сб.: Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем. Всесоюзная научная конференция. - Томск,

1989. - С. 252-253 (Соавт. Л.М.Коновалова, Н.Ф.Фисенко)

47. Радиоиммунологический анализ Т, Т, ТТГ, ПАТ, СТГ, кальци-тонина при бронхиальной астме Дам же. - С. 251-252 (Соавт. Т.Ю.Петрова)

48. Оценка ультразвукового сканирования органов брюшной полости больных бронхиальной астмой /Сб.: Материалы IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. - Ленинград, 1990. - С. 733-734 (Соавт. Ф.Ф.Тетенев)

49. Оценка уровня щавелевой кислоты и Са при бронхиальной астме /Сб.: 1 конгресс по патологии дыхания. - Киев, 1990. - С. 337

50. К патогенезу феномена Бортельса при бронхиальной астме /Сб.: Всесоюзная конференция по аномальным явлениям - Томск, 1990. -С. 36-37

51. Влияние атмосферных фронтов и солнечной активности на бронхиальную астму Дам же. - С. 122-123

52. Биохимическая модель бронхиальной астмы /Сб.: Фундаментальные науки - медицине. - Томск, 1990. - С. 6-10

53. Кальциевая модель формирования полипов при бронхиальной астме Дам же. - С. 10-12 (Соавт. А.В.Староха)

54. Оценка оксалемии в патогенезе бронхиальной астмы Дам же.

- С. 104-106

55. Изучение уровня Са у больных бронхиальной астмой Дам же. -С. 102-104 (Соавт. Ф.Ф.Тетенев, А.И.Корзилов)

56. Бронхиальная астма в Западной Сибири Дам же. - С. 109-113

57. Деонтологические аспекты бронхиальной астмы и проблемы психологического контакта с больными Дам же. - С. 113-115

58. Оценка состояния тимуса у больных бронхиальной астмой /Сб.: 100-летие госпитальном хирургической клиники ТМИ. - Томск, 1992.

- С.67-72 (Соавт. В.И.Найденкин, В.И.Пустовойтов)

59. Протективное влияние глицина на бронхоспазм, индуцируемый холодом /Сб.: Адаптация человека в условиях Крайнего Севера - Тюмень, 1992. - С. 128-129

60. Оценка влияния креатина, аденозина, АМФ, АДФ, норадренали-на, глицина и щавелевой кислоты на гладкие мышцы /Сб.: Экоген. -Томск, 1992. - С.24

61. Генетическая связь пуринового обмена и бронхиальной астмы Дам же. - с. 26

62. Новые данные о патогенетическом влиянии АМФ, АДФ, аденозина при бронхиальной астме Дам же. - С. 28

63. Феномен Бортельса при бронхиальной астме /Сб.: Экоген. -Томск, 1993. - С. 5

64. Креатиновая модель бронхоспазма Дам же. - С. 10

65. Оценка бронхоконстрикторного ингаляционного теста с АТФФ у больных бронхиальной астмой и подагрой Дам же. - С. 14

66. Нарушение обмена креатина у больных бронхиальной астмой. Креатиновая модель бронхоспазма Дам же,- С. 16

67. Оценка внутрикожных проб аллергических с креатином, адено-зинам, АМФ, АДФ при бронхиальной астме Дам же. - С. 18 (Соавт. А.В.Дубаков)

68. Бронхиальная астма в гиперандемическом очаге описторхоза (Западная Сибирь) //Тер.архив. 1993. - № 3. - С. 15-19 (Соавт. Ф.Ф.Те-тенев, Т.Н.Болтова)

69. Новые данные о нарушении гомеостаза кальция у больных бронхиальной астмой /Материалы 3-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - С.-Петербург. - 1992. - С. 321 (Соавт. Ф.Ф.Тетенев, Т.Н.Бодрова, Е.Н.Титова, А.И.Корзилов)

70. Кальциевая модель формирования полипов при бронхиальной астме Дам же. - С. 322 (Соавт. Е.Н.Титова)

71. Цитогенетические ДНК-репарационные и иммунологические нарушения в клетках периферической крови у больных бронхиальной астмой Дам же. - С. Э26 (Соавт. А.Ю.Коломийцев, Н.Н.Ильинских)

72. Креатиновая модель бронхоспазма /Дам же. - С. 334

73. Calciua Homeostasis Distardance in Bronchial ASTMA //Ibid - p.

28

74. Bortels-phenomen under Bronchial Astms // I bid - p. 18

75. Glycine protective effect induced by a physical load under a bron-chospasm // Ibid - p. 30

77. New date about Pathogenetic AMP, ADP and adenosine Effect at Bronchial Asthma //Ecogen - 1993. - № 1. - p. 16

78. Genetic Polymorphism of the ABO AND BRONCHIAL asthms syatem blood group // Ibid - p. 20

79. From bronhial Asthma associated with tuberculosis // Ibid - p. 11

80. Analysis of Electro-paramagnetic - resonance spectrum (EPR) of the Bronchial Asthma //Ibid - p. 26

81. Creatine kinase level and activiti af bronchial asthma //Ibid - p. 41

82. Recent data about creatine and purine muscleatide patogenic influ-enct at bronchial asthma // Ecogen -1991, № 2. - p.14

83. Estimination ofTaurine and glicine Effect on bronchial Astma //Ibid - p. 41

84. New findings on calcium homeostasis distrubances in bronchial asthma // Constituent congress International societi for pathophysiology Moscow, may 28 - june, 199 1, p. 250

85. Assessement of intracutaneus allergine tests with creatine, adenosine AMP, ADP in bronhial asthma // Annual congress. - September 25-29, 1991. - Firence p. 110

86. A calcium model of polip production in bronchial asthma // Annual congrese - October 1-5. Nice 1994. p. 336

87. Distrubance of creatine metabolism //Global Congres on Lung Health 28th World conference of YUATLD /uictmr 14-17 June 1994, June, p.260

88. Bortels phenomenon under bronchial asthma //Ibid - p.26l

89. Estimation of the role of the thymus in branchial asthma patients //Conference on Global Lung Health and the 1995 Annual Meeting of the YUATLD i/uictur 9-12 September 1995. Paris, p.389

90. Estemation of pathogenetic part of oxalemia under bronchial asthma // Ibid - p.260

9 1. The estimation of taurine, glycine and B6 influance to bronchial asthma //Ibid - p. 461

92. Is night bronchial asthma a heliocosmic pbenomen //Ibid - p. 520

93. The necessity of reconsidering the definition of chronic obstructive bronchitis // Ibid - p.280

94. Estimation of cold front effects and heleo-geophysical factory an bronchial asthma in west Siberia //43 /

95. Glycine propect effect on coldinduced bronchospasm // Ibid / p.45.

Принятые сокращения jU^L*-^

АФУ - астма физического усилия у '

АТФ - аденозинтрифосфат

АДФ - аденозиндифосфат

ААК - антиген-антитело-комплемент

БА - бронхиальная астма

БАВ - биологически активные вещества

ГОБ - главный основной белок эозинофилов

ГНТ - гипернемедленный тип чувствительности

ГЗТ - гиперзамедленный тип чувствительности

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИК - иммунные комплексы

КрФ - креатинфосфат

MBJI-максимальнаявентиляциялегких

ОФВ - объем форсированного выдоха за 1 секунду

РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

РФП - радиофармпрепарат

СП - спонтанный

ТФУ-теофиллинустойчиваясубпопуляциялимфоцитов ТФЧ - теофиллин чувствительная субпопуляция лимфоцитов ФАТ - фактор агрегации тромбоцитов ФГА - фитогемагглютинин ФДЭ - фосфодиэстераза

ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ЩФ - щелочная фосфатаза