Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Псориаз как коллагеновая болезнь (Клинико-морфологичсское исследование)

-.^ЙИСпЛ-.' | 0т«?а !

;?'. •. ■ [ Д!'"!5 '

. ■/. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИП ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616.517,—018.2-08

ДАЩУК АНДРЕЙ МИХАЙЛОВИЧ

ПСОРИАЗ

как коллагеновая болезнь

(Клинико-морфологическое исследование)

14.00.15— патологическая анатомия 14.00.11 — кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Харьков — 1992

Работа выполнена в Харьковском медицинском институте Министерства здравоохранения Украины (ректор — профессор А. Я. ЦЫГАНЕНКО)

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Б. А. ЗАДОРОЖНЫЙ доктор медицинских наук,.профессор А. Ф. ЯКОВЦОВА

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Е. Я. ПАНКОВ доктор медицинских наук, профессор А. Ф. ФЕДОТОВ доктор медицинских наук, профессор Т. И. ЗАХАРОВА

Ведущая организация — Ленинградский государственный институт усовершенствования врачей.

Защита состоится $» 1 дду г в __„часов

на заседании Специализированного совета Д — 088, 23.03 при Харьковском медицинском институте (310022, г. Харьков, пр. Ленина, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Харьковского медицинского института.

Автореферат разослан » С^НТА^ЪрД г

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

И. В. СОРОКИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Псориаз — одно из самых распространенных рецидивирующих хронических заболеваний кожи. По литературным данным (Б. Л. Задорожный, 1983; 10. К. Скрип-кии, 1985, 1986, 1987, 1990; G. Crisfophers, 1983), удельный вес этого дерматоза н общей структуре заболеваемости кожи составляет от 3—5 до 7—10%, а госпитализированных дерматологических больных —до 10—25%- С каждым годом увеличивается число больных„артропатической формой псориаза и псориатической эритродермией, приводящих больных к инвалидизации.

Этиология псориаза не выяснена, его патогонез изучен недостаточно. Считают, что основные патогистологические изменения кожи при псориазе заключаются в гиперпролиферации эпидермиса.

Лечение псориаза, а тем более его осложнений, представляют собой трудную задачу. Современные средства и методы лечения псориатической болезни, направленные на подавление гиперпролиферации эпидермиса (глюкокортикоиды, цнтостатики, фото-хнмпотерапия и др.) показали свою недостаточную эффективность (В. Г. Коляденко с соавт., 1980; Б. Т. Глухенький с соавт., 1984; М. Н. Бухарович с соавт., 1987, 1989; В. Н. Мордовцев с соавт., 1987, 1991; Ю. К. Скрипкин с соавт., 1987; Г. Я. Шарапова с соавт., 1987; J. Marks, 1982; Н. Zaun, 1985; N. J. Lowe, 1986, N. Н. Сох, 1987; Т. Kingstone et al., 1987; A. Venier et al., 1988).

По мнению Н. Д. Вартазаряна (1984), Fleishmayer (1970) эиидермальные нарушения при псориазе являются конечным результатом развивающихся в организме патологических процессов. До сих пор остаются невыясненными механизмы взаимоотношения эпидермиса и дермы при псориатнческом поражении кожи, а также роль соединительной ткани в развитии гиперплазии эпидермиса.

Немногочисленные данные литературы свидетельствуют об изменениях соединительной ткани при псориазе. 3. Д. Бенделнани (1982), изучая систему «гпалуронидаза—гиалуроновая кислота» при этом заболевании выявил повышение уровня-глнкозампногли-канов в крови, снижение уровня сывороточной гналуронидазы. П. В. Гуляй (1982) установил накопление в коже больных псориазом гексуроновых кислот. С целью коррекции выявленных нарушений им предложено применение лндазы. С. В. Прнваленко (1984) для нормализации показателей гликозаминогликанов в моче и сыворотке крови больных псориазом использовал купренил.

Исследования М. В. Муссы (1987) показали, что в дерме при псориатических поражениях отмечаются мукоидное и фибриноид-

ное набухания, вплоть до фибриноидного некроза. Основываясь на полученных данных, М. В. Мусса в комплекс лечения больных псориазом включил препараты меди и железа, а также оксигено-терапию.

Таким образом, можно отметить, что работы по изучению состояния соединительной ткани у больных псориазом крайне малочисленны, а результаты их разноречивы. Эти исследования не носят комплексного характера, а также в них нет выводов о взаимосвязи между изменениями соединительной ткани и гиперпролиферацией эпидермиса.

Целью нашей работы явилось изучение степени дезорганизации соединительной ткани при псориазе и ее влияние на проли-феративные процессы в пораженном эпидермисе больных псориазом, а также разработка патогенетических методов лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить изменение эпидермиса и состояние волокнистых структур, основного вещества и клеточных элементов дермы морфологическими методами исследования в динамике лечения псориаза.

2. Выяснить зависимость эпидермальных изменений от степени дезорганизации соединительной ткани у больных псориазом.

3. Изучить типы коллагена в пораженной коже и их нормализацию в динамцке лечения больных псориазом.

4. Провести изучение обмена фибропектина в плазме крови и тканях больных псориазом в динамике лечения.

5. Определить динамику электронномикроскоппческих изменений в коже больных псориазом в процессе лечения.

6. Определить динамику состояния симпатоадреналовой, кал-ликреинкининовой систем, обмен серотонина, гистамина и проста-гландинов у больных псориазом в процессе лечения.

7. Разработать эффективные патогенетические методы лечения больных псориазом.

Научная новизна исследования.

Настоящая работа, посвященная изучению патогенеза псориаза, проводилась на основе принципиально нового направления, заключающегося в морфологическом подходе к выявлению причинных факторов гиперпролиферации эпидермиса параллельно с оценкой состояния дермы, иммунитета, а также обмена фибропектина и физиологически активных веществ.

Впервые проведено изучение типов коллагена и фибронектина в пораженной коже больных псориазом.

Обобщены данные о состоянии соединительной ткани при псориазе и прослежена морфогенетическая связь ее повреждения и йшерпролиферацни эпидермиса.

На основании анализа биопсийного материала с целью прогнозирования течения псориаза предложено морфологическое обоснование диагностической целесообразности изучения типов коллагена в пораженной коже и фибронектина в тканях и плазме крови больных.

В результате проведенных исследований у больных псориазом установлено значительное изменение состояния дермы, увеличение содержания фибронектина в плазме крови и физиологически активных веществ.

Выявлена системность поражения соединительной ткани при псориазе, что позволяет трактовать псориатическую болезнь как коллагеноз.

Практическая значимость работы.

Впервые в результате комплексного изучения состояния соединительной ткани определено значение ее изменений в патогенезе псориаза, что позволяет прогнозировать течение заболевания и дает возможность оценивать эффективность проводимого лечения.

Разработан и внедрен в практику доступный для практического здравоохранения поэтапный метод лечения больных псориазом, включающий в себя применение энтеросорбентов, тималина, АЦС и карнитин-хлорнда. Предложенный метод позволяет индивидуализировать лечение больных псориазом в зависимости от особенностей клинического течения заболевания. Его клиническое применение сокращает сроки стационарного лечения в среднем на 6 дней, удлиняет безрецидивный период заболевания и не приводит к побочным явлениям и осложнениям. Положения диссертационной работы внедрены в практику дерматологических диспансеров Украины.

По материалам проведенных исследований опубликовано информационное письмо МЗ Украины «Методы лечения тяжелых форм псориаза с применением иммунокоррегнрующнх средств».

Новые научные данные о патогенезе псорпатической болезни используются при обучении студентов и врачей-интернов в Харьковском медицинском институте и Киевском институте усовершенствования врачей.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Областной научно-практической конференции врачей-дерматовенерологов Запорожской области (Запорожье, 1988), научной конференции «Структурно-функцнональные единицы органов: теоретические и прикладные аспекты» (Харьков, 1989), областной научно-практической конференции «Вторичные иммунодефициты инфекционной и неинфекцнонной этнологии» (Харьков, 1989), со-

вместной конференции молодых ученых ХНИДпВ, УИУВ, ХМИ, ДонМИ (Харьков, 1990), Пленуме Всесоюзного научного медицинского общества дерматовенерологов и научном Совете по дерматологии и венерологии АМН СССР (Челябинск, 1990), IX Всесоюзном съезде дерматовенерологов (Алма-Ата, 1991), Областном научном медицинском обществе дерматовенерологов (Харьков, 1991), Научной сессии Харьковского медицинского института по подведению итогов научных исследований за 1987—1990 г.г. (Харьков, 1991), Конференции молодых ученых Харьковского медицинского института (Харьков, 1992), VI съезде дерматовенерологов Украины (Харьков, 1992), научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты нетрадиционной медицины» (Харьков, 1992), научно-практической конференции «Биология опорно-двигательного аппарата» (Харьков, 1992).

Основные положения, которые выносятся на защиту:

1. Диагностическая значимость определения фнбронектина и типов коллагена в прогнозировании течения псориаза и оценки эффективности проводимой терапии.

2. Морфологическая оценка эпидермальных изменений от степени дезорганизации соединительной ткани у больных псориазом.

3. Особенности определения физиологически активных веществ и ИГ как критерия эффективности проводимой терапии.

4. Предложена концепция развития псориаза как болезни соединительной ткани.

5. Практическая значимость комплексного поэтапного метода лечения больных псориазом.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 работа, подана заявка на изобретение, издано I информационное письмо.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 70 таблицами, 42 фотографиями, 2 рисунками. Библиографический указатель литературы включает 262 источника литературы (131 отечественных и 131 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В процессе решения поставленных задач проведено обследование 200 больных псориазом (190 мужчин и 10 женщин).

Для сравнительной оценки результатов исследования изучена

контрольная группа нз 35 больных псориазом, не отличавшаяся по возрасту, длительности заболевания и т. д. от основной группы.

При выполнении работы лабораторное обследование больных, помимо общеклииических и обычных биохимических методов, включало использование целого ряда специальных морфологических, иммуноморфологических и иммуноферментных методов.

Гистологнхескне исследования включали окраску серийных срезов гематокснлином+эозином, фукселином по Вейгерту, по ван-Гизону, толуидиновым сипим при различных значениях рН, аль-цпановым синим, по Футу, Гепденгайну и Массону. Гистохимические исследования включали обнаружение РНП по Браше, ДНП по Фельгену-Россенбекку, нейтральных и кислых гликозампно-гликанов (Хейл+ШИК) по Рпттеру-Олессону.

Активность дегпдрогеназ (ЛДГ, СДГ, МДГ) определялась с помощью тетразолневых методов (Ллойд, 1965), НАД—Н2 и НАДФ—Н2 диафораз по Пирсу (1962), КФ и ЩФ по Гоморп.

Материал для электронпомикроскоппческого исследования обрабатывали по стандартной методике Рейполдса (В. Я. Карупу, 1984). Просмотр ультратонкнх срезов, изготовленных па ультра-мпкротоме, проводили в электронном микроскопе ЭВМ 100Л.

Исследование параметров мптотической активности осуществляли в препаратах, окрашенных гематокснлином+эозином при увеличении 1350. Определяли количество фигур митоза, приходящихся на 1000 клеток базальпого слоя эпидермиса.

Счетная обработка результатов измерений проводилась на автоматическом пересчетном устройстве, подключенного па выход сканирующего цитофотометра.

Исследование фибронектпна в плазме крови больных псориазом в динамике лечения проводили пммупофермептпым методом с помощью тест-системы для определения фнбропектнна, изготавливаемой предприятием по производству бактерийных и вирусных препаратов ЦНИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова (г. Москва). Учет результатов проводили на многоканальном спектрофотометре.

Иммуноморфологическое изучение коллагена I, III, IV типов и фибронектпна проводили путем обработки парафиновых срезов непрямым иммуноперокспдазным методом с использованием поли-клональных мопоспецнфпческпх антител против I, III и IV типов коллагена, фибронектпна п овечьих антител и иммуноглобулину й кролика, меченных пероксидазой (изготавливается НПКО «Динго» г. Москва).

Иммунологические исследования количественного содержания в сыворотке крови ИГ С, А н М методом радиальной пммунодпф-фузни проводили по Мапа'ш в модификации К- Г1. Кпрюхпна (1974) в динамике комплексного лечения.

Определение ФАВ у больных псориазом в динамике лечения проводили по методу Colin Atack for Magnusson и по инструкциям, прилагаемым к наборам реактивов фирмы Clinical azzay Incorporation.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере IBM PS/2 mod. 60-071.

Гистологические и гистохимические препараты консультированы доцентом кафедры патологической анатомии Харьковского медицинского института Н. Н. Питенько.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под нашим наблюдением находилось 200 больных псориазом (мужчин — 190, женщин — 10) распространенными и тяжелыми формами псориаза, среди них преобладала возрастная группа 20—40 лет (60%). Длительность заболевания у наблюдавшихся больных была продолжительной (у 137 больных она превышала 11 лет).

У 100 больных (50%) диагностирована прогрессирующая стадия заболевания, у 80 (40%) —стационарная стадия, артропати-ческий псориаз установлен у 20 больных.

Таким образом, можно отметить, что среди наблюдавшихся больных значительное число пациентов с различными разновидностями псориаза, отличающимися тяжелым течением патологического процесса с тенденцией к поражению значительных участков кожного покрова, торпидностью к обычным методам терапии.

В результате комплексного изучения морфофункционального состояния кожи больных псориазом до лечения выявлены значительные изменения как в эпидермисе, так и в дерме. В эпидермисе больных псориазом обнаружены гиперкератоз, паракератоз, акантоз, одиночные микроабсцессы Мунро, что согласуется с данными других авторов (Б. А. Задорожный, 1983; Г. Я. Шарапова с соавт., 1989; В. Н. Мордовцев с соавт.. 1991).

При распространенных формах псориаза наблюдалось нарушение морфофункционального состояния клеточных и волокнистых компонентов соединительной ткани дермы. Базальная мембрана на большом протяжении была утолщена, разрыхлена, отечна, местами отмечалась изъеденность ее контуров и фрагментация, с неравномерным накоплением нейтральных мукополисахаридов ц КГАГ. При цитофотометрическом исследовании выявлено увеличение содержания КГАГ. В сосочках дермы и верхней трети ее сетчатого слоя развивался отек, разволокнение, очаговая фрагментация и лизис коллагеповых волокон с неравномерным накоплением ШИК и Хейл-позитивных веществ и появлением очаговой

Р-метахромазии в участках ПВИ. Помимо этого, выявлены выраженная фрагментация и лизис эластических и ретикулярных волокон.

При цитофотометрическом исследовании коллагеновых волокон в сравнении со здоровой кожей (данные в скобках) обнаружено возрастание индекса нейтральных мукополисахаридов до 15,01 + 1,118 (12,1 + 1,08) и индекса сульфатированных гликозаминоглн-канон 11,83+0,97 (9,84+0,92). Это служит объективным отражением интенсивности процессов дезорганизации соединительной ткани — мукоидного и фибриноидного набухания, вплоть до фнбри-ноидного некроза с последующей лимфомакрофагалыюй реакцией вокруг вновь образованных сосудов и склерозом.

В дерме обнаруживались ПВИ, различные по количественному составу. Так, при распространенных формах псориаза в ПВИ преобладали лимфоциты и макрофаги с невысокой плотностью ще-рочной фосфатазы, иногда выявлялись нейтролирьные полиморфно-ядерные лейкоциты, единичные плазматические и тучные клетки.

Помимо этого в микроциркуляторном русле дермы обнаруживались явления пролиферативно-деструктивного васкулнта. Сосудистая стенка набухшая, отечная, с участками плазморрагни и размножением клеток эндотелия.

Мы изучали активность окислительно-восстановительных ферментов в коже 90 больных псориазом в динамике лечения. Выявлено снижение суммарного индикатора внутримитохондриальных процессов энергообразования НАД-Нг — диафоразы, на фоне активизации экстрамитохондриальных механизмов НАДФ-Нг — диафоразы в сравнении со здоровой кожей (данные в скобках) 20,10+ 1,18 (23,80±0,21); 26,51 ±1,01 (23,30). Соотношение НАД-Н2— /НАДФ-Нг — диафораз становится равным 0,7, тогда как в норме оно составляет 1,0.

Также отмечено угнетение процессов гликолиза, о чем свидетельствует низкая активность ЛДГ в сравнении с контрольными данными, указанными в скобках: 16,29+0,09 (20,80+0,06).

У больных распространенным псориазом (прогрессирующая и стационарная стадия) наблюдалось достоверное повышение концентрации иммуноглобулина О 13,38+0,07 г/л (Р<0,001); 12,84 + 0,131 (Р<0,001) и иммуноглобулина А 2,379+0,024 г./л (Р<0,001); 2,146+0,0084 г/л (Р<0,001). Наибольшее повышение уровня иммуноглобулинов в и А имело место у больных артропатическим псориазом соответственно 14,913+0,128 (Р<0,001) и 19,79+0,019 (Р<0,001). Результаты наших исследований не противоречат данным других авторов (Н. Г. Короткий с соавт., 1986, 1988) об активации синтеза иммуноглобулинов в и А у больных псориазом. При этом выявлено, что чем более распространенный характер

носит дерматоз и более выражена воспалительная реакция, тек выше уровень иммуноглобулинов й и А в сыворотке крови больных псориазом. Уровень иммуноглобулина М в сыворотке крови больных псориазом был несколько ниже нормы 1,23±0,0084 г/л (Р<0,05); 1,149+0,0084 г/л (Р<0,001).

Повышение уровня иммуноглобулина О и А и некоторое снижение ИГ М в сыворотке крови больных различными формами псориаза может иметь свое объяснение. Известно, что в первичном иммунном ответе организма на появление антигена в крови появлялись антитела, являющиеся по своей природе ИГ М. В последующем на смену им приходили антитела, относящиеся к классу ИГ О и А (Р. X. Кормейн, С. С. Асгар, 1983). Поэтому у больных с длительно протекающим распространенным псориазом увеличение ИГ й и А мы рассматриваем как проявление напряженности гуморального иммунитета, а снижение уровня ИГ М — как уменьшение количества сывороточных антител, относящихся к этому классу ИГ. Иммуноглобулины С и А, появляясь в значительном количестве в сыворотке крови, в последующем откладывались и стенках сосудов, эндотелиальных клетках, приводящие к повреждению микроциркуляторного русла кожи. Повышение уровня ИГ й происходило вследствие значительных деструктиз-ных изменений ткани.

Фибронектин (ФИ) — высокомолекулярный гликонротеид, присутствующий в плазме крови, на поверхности многих клеток, во внеклеточной жидкости п базальных мембран. Известно, что плазменный ФН играет значительную роль в очищении крови от продуктов распада коллагена (К. М. Уагпада, 1978). При раке легких, молочной железы, процессах, связанных с гиперпролифе-рацпей, уровень ФН в плазме крови повышался (Н. А. Федоров с соавг., 1987).

Содержание ФН в плазме крови обследованных нами здоровых лиц составило 323+76 мкг/мл. В плазме крови больных псориазом содержание ФН распределялось следующим образом: прогрессирующая стадия — 563,8+39,8, стационарная — 435±10,8, артропатпческая форма — 914+12,7 мкг/мл. Содержание ФН в плазме крови больных летней формой псориаза составляло 582,5+ 9,1 мкг/мл, зимней — 520±11,2 мкг/мл. Полученные данные отражают процессы дезорганизации соединительной ткани у больных псориазом.

Мы впервые определяли типы коллагена и клеточный фибронектин в коже больных псориазом, используя иммуноферментный метод. В результате этих исследований получена наиболее полная картина мукондного набухания и деструкции коллагенов I и III типов в де'рме. Распределение коллагена IV типа подтвердило новообразование глубоких сосочков эпидермиса, а также интеи-

CdBiibiii ангиогснез в rix строме и в составе ПВИ. Обнаружение фнбронектина в зернистом слое эпидермиса и вокруг клеток ПВИ, а также отсутствие коллагена IV типа н ФН в базальном слое документировало гиперпластнческпй тип реакций в коже при псориазе.

В результате электронномикроскопического исследования кожи больных псориазом до лечения выявлены данные о структуре эпидермиса, свидетельствующие, с одной стороны, об отечном состоянии и*частичной деструкции клеточных элементов, а с другой,—об интенсификации ядерно-цитоплазматическпх отношений и внутриядерного метаболизма. Участки дермы характеризовались мало-дифференцированным состоянием клеточных элементов и межклеточного вещества. В выраженно разреженной дерме среди аморфной мелкодисперсной основы определялись фрагменты кол-лагеновых волокон.

Результаты исследований позволили нам установить изменения физиологически активных веществ (ФАВ) в сыворотке крови больных псориазом. Было отмечено значительное повышение содержания адреналина, норадреналина, гнстамина, серотонина, свободных кининов и ПГГ27, выявленных у больных прогрессирующей стадией псориаза. Уровень ПГЕ у них был несколько снижен. Повышение уровня ФАВ у больных псориазом стационарной стадией и артропатнческим оказал!ЬЬ менее выраженным (табл. 1).

Динамика содержания ФАЁ в сыворотке крови больных

(М±т)

форма ; псориаза : Содержание ФАВ

мкг/мл

адреналин норадреналнн гистамнн

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Прогрессирующая 0,91 0,4 1,29 0,90 0,080 0,035

±0,06 ±0,03 ±0,04 ±0,01 ±0,001 ±0,002

Стационарная 0,45 0,42 0,92 0,92 0,069 0,036

±0,05 ±0,02 ±0,05 ±0,02 ±0,002 ±0,001

Артропэтическая 0,98 0,39 1,22 0,91 0,036 0,035

±0,03 ±0,01 ±0,03 ±0,03 ±0,001 ±0,001

псориазом до и после комплексного лечения

нг/мл

серотонин 1 свободные ИГЕ ПГТ2с<

1 КИ1ШНЫ «

О) о 1- <1> к о 0> к

о и о £ до ле- после с; о о о о а а о а-

ч э* с си чения лечения и о

0,170 0,109 3,65 2,31 4,11 4,41 0,95 0,53

±0,007 ±0,003 ±0,09 ±0,07 ±0,02 ±0,04 ±0,03 ±0,03

0,150 0,084 3,41 2,25 3,97 4,45 0,89 0,51

±0,005 ±0,002 ±0,06 ±0,06 ±0,02 ±0,06 ±0,02 ±0,02

0,142 0,088 3,32 2,27 3,89 4,87 0,82 0,52

±0,006 ±0,003 ±0,06 ±0,05 ±0,04 ±0,05 ±0,02 ±0,03

Проведенное нами комплоксное исследование дермы у больных распространенным псориазом выявило изменение морфофункцио-нального состояния ее: мукоидное и фнбриноидное набухание, нарушение коллагенообразования, распад I, III н IV типов коллагена, клеточные реакции, склероз, исчезновение ФН и коллагена IV типа из базального слоя эпидермиса и появление ФН среди клеток зернистого слоя, повышение уровня плазменного ФН, увеличение содержания ИГ А и G в сыворотке крови, повышение уровня ФАВ в крови, что позволило говорить о системности поражения соединительной ткани при псориазе и трактовать его как коллагеновую болезнь (табл. 2). Исходя из вышеизложенного материала, нами предложена концепция патогенеза псориаза (табл. 3).

Для коррекции установленных изменений в дерме нами предложен комплексный поэтапный метод лечения при распростанен-ных формах псориатической болезни (табл. 4).

В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 4 группы, которые были репрезентативны по полу и возрасту пациентов, давности и тяжести течения псориаза. В прогрессирующей стадии заболевания мы применяли энтеросорбенты, тималин, карнитшьхлорид; АЦС назначалась по мере стихания островоспалительных процессов.

В стационарной же стадии псориаза АЦС назначалась вначале лечения.

Эффективность лечения больных всех групп оценивали по клиническим, морфологическим, иммуноферментным, иммуноморфо-логнческпм показателям, аналогичным изученным у больных псориазом до лечения. Клинические показатели эффективности лечения оценивали по следующим признакам: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, состояние без изменений.

АЦС А. А. Богомольца, после предварительной пробы на переносимость, вводили подкожно в возрастающей дозировке: 0,1-0,2-0,3-0,4-0,5 мл. Курс лечения составил 4—5 инъекций, с 1—2 дневными промежутками.

Тималин вводили ежедневно по 10 ед. внутримышечно, на курс 10—15 инъекций.

Карнитин-хлорид назначали внутрь в дозе 1 г (5 мл 20% раствора) 2 рада в день после еды в течение 3 недель.

Энтеросорбенты (СЭС-1, СКНП-'l, СКНП-2) применяли в дозе 10—15 мг на прием 3 раза в день за 1,5—2 часа до еды или после еды. Регулярный прием энтеросорбентов в течение 7 дней и более по своей эффективности эквивалентен процедуре гемосорбции, при этом не требуется оперативное вмешательство и отсутствуют возможные осложнения.

1-я экспериментальная группа больных (100 чел.) получала АЦС А. А. Богомольца. У 90 больных (90%) наступило клнниче-

Основные морфологические изменения, характерные для коллагенозои и псориаза

Таблица 2

ЗАБОЛЕВАНИЕ

Изучаемый

объект коллагенозы псориаз

(по А. И. Струкову, 1991) распространенный

I. Волокна

1. Коллл генов ые

2. Эластические

3. Ретикулярные

;Мукоидное и фпбрппопдное Мукондное и фнбршюидиое набухание набухание, фибриионд-

ный некроз

Деструкция, потеря ориен- Деструкция тацпи

Деструкция, беспорядочная Деструкция, беспорядочная ориентация ориентация, появление но-

вых структур

II. Основное межуточное Накопление кислых ГАГ Накопление кислых ГАГ вещество

III. Клетки Увеличение количества кле- Накопление клеток, перн-

ток, иернваскулярные лим- наскулярпые лнмфомак-фомакрофагальные ин- рофагальные инфильтраты фильтраты с иримесыо с примесью илазматпче-плазматических и тучных скнх и тучных клеток клеток

IV. Сосуды

Эп до-пери в аскулиты

Эндо-периваскулиты

Таблица 3

Концепция патогенеза псориаза на основании полученных нами данных

ЭПИДЕРМИС I

I I I I

КОМПЛЕКСНАЯ ЭТАПНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ СТАДИЯ

СТАЦИОНАРНАЯ СТАДИЯ

АРТРОПАТИЧЕСКИИ ПСОРИАЗ

Э, Т, К, А

А, Т, Э, К

3, К, Т, А

ОБОЗНАЧЕНИЯ: Э — ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ

Т — ТИМАЛИН К — КДРНИТИН-ХЛОРИД А — АЦС А. А. БОГОМОЛЬЦА

ское выздоровление, у 10—(10%) было клиническое улучшение. Средняя длительность пребывания этой группы больных в стационаре составила 28,1+2,3 койко-дня.

2-я группа пациентов (50 чел.) получала лечения АЦС и тима-липом. Клиническое выздоровление наступило у 45 больных (90%). У 5 больных (10%) было клиническое улучшение. Длительность пребывания в стационаре этой группы составила 27,1 ±1,2 койко-Дня.

3-я группа из 20 больных псориазом подвергалась лечению АЦС, тнмалином и карнитинхлорндом. У 19 больных (95%) наступило клиническое выздоровление, у 1 больного (5%) отмечено клиническое улучшение. Длительность пребывания больных в стационаре составила 26,2±1,1 кой ко дня.

4-й группе, состоявшей из 30 больных,распространенным псориазом, назначали лечение АЦС, тнмалином, карнитин-хлоридом и энтеросорбентами. Клиническое выздоровление достигнуто у 27 больных (90,1%), у 3 (9,9%)—клиническое улучшение. Длительность пребывания в стационаре составила 25,1 +1,0 койко-день.

Указанные экспериментальные группы пациентов получали такую же наружную терапию, как н больные контрольной группы: 2% салициловая мазь, индифферентные кремы, по показаниям, УФО.

Контрольную группу составило 30 больных распространенным псориазом, которые получали обычное лечение (витамины группы В, салициловая мазь, УФО). Длительность пребывания этих пациентов в стационаре равнялась 36,1 ±0,12 койко-дням.

Как видно из представленных данных, наиболее эффективным оказалось применение комплексной терапии (3 и 4 группы больных), включавшей в себя АЦС, тималин, каринтин-хлорид, энтеро-сорбенты. Это лечение, помимо сокращения сроков пребывания больных псориазом в стационаре в среднем на 6 дней и ускорения времени регресса высыпаний, способствовало удлинению периода ремиссий заболевания в 1,7 раза.

Изменения в биоптатах кожи больных после лечения были общими во всех 4-х группах больных, находившихся под нашим наблюдением.

Из данных таблицы 5 видно, что наиболее быстро и эффективно регресс иатоморфологпческих изменений происходил у больных 2, 3 и 4 групп. Наиболее выраженная динамика этих изменений наблюдалась в отношении основных патоморфологических проявлений псориаза: гиперкератоза, акантоза, мнтотнческой активности, клеточной инфильтрации. Одновременно с этим у части больных оставались остаточные явления в соединительной ткани дермы и микроциркуляцпонном русле. Метод балльной оценки патоморфологических изменений тесно коррелирует с распределе-

Эффективность проводимой терапии по данным цитофотометрин и балльной оценки гистологических и гистохимических изменений в коже больных псориазом в динамике комплексного лечения

Степень выраженности гистологических И гистохимических изменений (М+ш)

Группы больных

Морфологиче- 1(п= = 10) 2(п = = 10) 3(п= = 10) 4(П=Ю)

ские признаки до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения .после лечения до лечения после лечения

Гиперкератоз 2,79 + 0,16 1,58 + 0,25 2.71+0,11 ,32+0,28 2 ,68 + 0,14 1,08+0,12 2,64 + 0,21 1,02 + 0,08

Пар а кератоз 2,48+0,07 1,25 + 0,25 3,27 + 0,24 1,18 + 0,18 3,68+0,09 1,12 + 0,14 2,49+0,08 1,00+0,00

Акантоз 3,81 4-0,28 1,35 + 0,32 4,00 + 0,00 ,21+0,21 4,00 + 0,00 1,08+0,10 4,00+0,00 1,00+0,00

Мпто гнческая активность Клеточная инфильтрация 3,70-4—0, 5 3,34 + 0,22 1,25 + 0,21 1,28 + 0,19 3,08 + 0.32 4.61+0,18 ,20 + 0,15 ,28 + 0.18 3,82 + 0,22 3,71+0,25 1,10+0,12 1.20+1,20 3,48 + 0,28 3,45 + 0,18 1,02 + 0,08 1,15 + 0,11

нием больных по клиническому эффекту и средней продолжительности пребывания пациентов в стационаре. У большей части больных умеренно ШИК-позитивные коллагеноиые волокна в со-сочковом слое дермы и верхней трети сетчатого слоя ее сохраняли правильную ориентацию, фрагментации и гомогенизации их не наблюдалось. Ретикулярные волокна были также умеренно ШИК-позитщзны. Эластические же волокна образовывали нежную сеть, Изучая оптическую ^плотность, по данным цитофотометрии, нами выявлено: нейтральных гликозаминоглнканов—13,52+0,18, суль-фатированных гликозаминоглнканов— 10,71+0,14 в 1 и 2 группах больных. В 3 и 4 группах наблюдавшихся больных индекс ГАГ составил соответственно: 13,01+0,12, 10,08+0,16.

Результаты исследования активности окислительно-восстановительных ферментов представлены в таблице 6.

Основными звеньями перестройки тканевого метаболизма после лечения являются интенсификация процессов внутримитохонд-дриального энергообразования на фоне значительного уменьшения роли экстрамитохондриального энергосинтеза. Надо отметить, что эти цифры отражали тенденцию к нормализации морфофункцио-нальных свойств пораженной кожи, варьирующую в разных группах находившихся под нашим наблюдением больных в зависимости от использованного способа лечения. Индекс НАД-Нг/ НАДФ-Нг — диафоразы сотавил 0,8, что выше, чем до лечения.

Что касается ПВИ, то во всех группах больных отмечалось не столь выраженное снижение их размеров и плотности, снижение индекса полиморфизма их качественного состава. Эти изменения также коррелировали с эффективностью лечения. У большей части больных в ПВИ отмечались единичные лимфоциты в сосоч-ковом слое, а в сетчатом — с примесью макрофагов. При клиническом улучшени в сосочковом слое дермы и верхней трети сетчатого обнаруживалась диффузная мелкоочаговая лимфо-макрофа-гальная инфильтрация.

После проведенного комплексного лечения уровень ИГ в и А был значительно ниже, чем до лечения, однако оставался достоверно повышенным в сравнении с контролем (Р<0,01). Содержание ФН в плазме крови больных во всех группах было значительно ниже, чем до лечения, и приближалось к нормальному 403,1 + 8,2 мкг/мл. Упорядочение процессов коллагенообразования и деления клеток эпидермиса у больных псориазом приводило к снижению плазменного фибронектина.

После проведенного комплексного лечения с помощью нммуно-ферментного метода во всех группах больных констатировано восстановление коллагеновой основы дермы, редукция избыточного ангиогенеза в строме сосочков и ПВИ. Появление коллагена IV типа и клеточного ФН среди базальных клеток отражало ин-

Активность окислительно-восстановительных ферментов в коже больных псориазом в динамике лечения (по результатам цитофотометрии М±т)

БОЛЬНЫЕ ПСОРИАЗОМ

Фермент 1 группа (п = Ю) 2 группа (п=Ю) 3 группа (п = Ю) 4 группа (П= 10)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения 2 о ч о после лечения

НАД-Н2 -днафораза

НЛДФ-П2-днафораза

МДГ СДГ ЛЛГ

20,11 + 1,16 21,09-4-0,20 20,14+1,08 21,20 + 0,81 20,09+1,07 21,92+0,98 20,49+0,91 21,98+0,85

26,08+1,85 24,54+1,06 26,16+1,64 24,41+0,68 26,17 + 0,98 24,90+0,85 26,19 + 0,85 24,95 + 0,79

17,54 + 0,25 20,89 + 0,14 17,85 + 0,25 20,35 + 0,71 17,51 + 0,41 20,40 + 0,42 17,41+0,31 20,51+0,39

20,21+0,09 21,90 + 0,16 20,44 + 0,04 21,84 + 0,21 20,31+0,17 21,45+0,22 20,39 + 0,28 21,49+0,31

16,29+0,16 20,04 + 0,14 16,49+0,18 20,14 + 0,22 16,32+0,29 20,35 + 0,42 16,45 + 0,19 20,59 + 0,35

тенсивность регенерации базалыюго слоя эпидермиса. Исчезновение ФН в составе редуцированных ПВИ выявляло затухание воспалительной реакции в коже больных, получавших комплексное лечение.

Если ФН в составе ПВИ и вокруг клеток зернистого слоя не исчезал и появления ФН и коллагена IV типа среди клеток ба-зального слоя не происходило, то это свидетельствовало о неблагоприятном прогнозе течения псориатнческой болезни, а также позволяло оценивать эффективность проводимой терапии.

При электронномикроскопическом исследовании биоптатов кожи после комплексного лечения обнаруживался достаточно полный контакт клеток без образования межклеточных щелей и пространств. Цитолемма клеток не имела четких контуров, но местами прослеживались инвагинационные контакты. В цитоплазме клеток глубоких слоев эпидермиса находились дифференцированные компоненты эргастоплазмы, митохондрии, глыбки гликогена и кератина. Значительная часть ядер клеток имела плотный контакт с цитоплазмой без выраженной околоядерной щели. Хроматин ядра характеризовался мелкосетчатой структурой эу- и гетерохроматииа. Таким образом, эпидермис биоптатов кожи при электронномикроскопическом исследовании после лечения характеризовался дифференцированными клеточными отношениями и более дифференцированной структурой клеток.

Дерма была представлена мощными пучками коллагеновых волокон равномерной структуры.

В сосочковом и верхней трети сетчатого слоя дермы определялись плотные отношения между мощными пучками коллагеновых волокон и выраженно изрезанными контурами цнтолеммы клеток. Кровеносные сосуды были с четко выраженной базальной мембраной и различной степенью плотности цитоплазмы эидоте-лноцитов.

Таким образом, после комплексного лечения во всех группах наблюдавшихся больных исчезал отек, увеличивалось волокно-образование и степень дифференцпрованности межклеточных контактов и внутриклеточной организации.

Кроме того, происходила нормализация морфологической структуры дермы, нормализация уровня ФАВ в сыворотке крови больных распространенным псориазом (табл. 1).

Надо отметить, что у большинства больных стабилизация патологического процесса с последующим исчезновением высыпаний была достигнута уже в начале лечения. Назначение карнитин-хло-рида и энтеросорбентов позволило закрепить положительную динамику развития заболевания у больных, получавших комплексное лечение.

Побочных явлений после применения нами медикаментов не наблюдалось.

Наряду с сокращением длительности пребывания больных в стационаре на 6 дней, удлинялся период .. ' ремиссии

в 1,7 раза в сравнении с ремиссией у больных контрольной группы. Оценка результатов терапии больных распространенными формами псориаза позволила сделать заключение, что комплексное лечение дает более выраженный клинико-морфологический терапевтический эффект, нежели применение лишь АЦС А. А. Богомольца и тнмалнна.

Полученные нами результаты свидетельствовали о выраженной дезорганизации соединительной ткани у больных псориазом (му-коидное п фибрпноидное набухание, клеточные реакции, склероз, увеличение содержания фибронектниа в плазме крови, появление его в зернистом слое эпидермиса и среди клеток ГТВН, а также исчезновение его и коллагена IV типа из базалыюго слоя эпидермиса, распад I, III и IV типов коллагена в дерме) и позволили отнести его к коллагеповым болезням. Необратимый характер этих изменений у части больных предопределяет бесперспективность назначения цитостатпков, иммунодепрессантов, фотохимио-тераппи и кортнкостероидов.

Дальнейшее развитие этих исследований может стать предпосылкой для оптимизации лечебной тактики и изыскания новых терапевтических средств и методов, направленных на нормализацию измененных показателей соединительной ткани у больных псорнатнческой болезнью.

ВЫВОДЫ

1. В результате клипико-лабораторного исследования 200 больных различными формами псориаза выявлена дезорганизация соединительной ткани дермы (волокнистых структур, основного вещества, клеточных элементов, фибронектниа, нарушения микроциркуляции), преобладание экстрамитохондрпального эпергообра-зования на фоне угнетения процессов гликолиза. В коже обнаружены мукоидные и фнбриноидные изменения, клеточные реакции, склероз. Эти признаки являются характерными для коллагенозов, что позволяет нам отнести псориаз к коллагеповым болезням.

2. При иммунодеферментном исследовании установлено, что у больных псориазом отмечается значительное увеличение содержания фибронектниа в плазме крови (при прогрессирующей стадии— 563,8±39,8; стационарной стадии — 435±10,8; артропати-ческой форме — 914±12,7 мкг/мл). Впервые обнаружена деструкция I и III типов коллагена в дерме при псориазе. Установление распределения коллагена IV типа подтвердило новообразование

глубоких сосочков эпидермиса, а также интенсивный ангиогенез в их строме и в составе периваскулярных инфильтратов. Впервые обнаруженный нами тканевой фибронектин в зернистом слое эпидермиса и вокруг клеток периваскулярных инфильтратов документировал гиперпластический тип реакций в коже больных различными формами псориаза.

3. Основываясь на выявленной зависимости между нарушениями пролиферации эпидермиса и первоначальными изменениями в дерме, впервые установлена роль дезорганизации ее (коллаге-новых, эластических, ретикулярных волокон и фнбронектина) в развитии псориатических высыпаний. Выявлена также корреляция между изменением волокнистых структур, фнбронектина и митоти-ческон активностью клеток эпидермиса.

4. При электронномикроскопическом исследовании кожи больных до комплексного лечения обнаружено, что структура эпидермиса отражала, с одной стороны, отечное состояние и частичную деструкцию клеточных элементов дермы, а с другой,— интенсификацию ядерно-цитоплазматических отношений и внутриядерного метаболизма. Участки дермы в составе биоптатов характеризовались малодифференцированным состоянием элементов и основного межклеточного вещества; в выраженно разреженной дерме определялись фрагменты коллагеновых волокон среди аморфной мелкодисперсной основы.

5. Выявлены нарушения в иммунном статусе больных псориазом, заключающиеся в увеличении концентрации сывороточных иммуноглобулинов Айв (наиболее выраженные у больных эрпт-родермией и артропатическим псориазом) с последующим отложением их в стенках сосудов, эндотелиальных клетках, приводящих к повреждению микроциркуляторного русла.

6. В результате проведенных нами исследований обнаружено значительное .повышение содержания физиологически активных веществ. У,больных прогрессирующей стадией псориаза увеличено содержание адреналина, норадреналина, гистамина, серотонина, свободных кининов и простагландина Гга , уровень простагландн-на Е был несколько снижен.

7. На основании выдвинутой концепции патогонеза псориати-ческой болезни, выявленной первичной дезорганизации соединительной ткани с последующей гиперпролиферацией эпидермиса, предложен комплексный метод терапии, основанный на целенаправленном нормализующем воздействии на соединительную ткань.

8. Поэтапное комплексное лечение больных распространенными формами псориатической болезни (1 этап — энтеросорбция на фоне тималина; 2 этап —сеансы энтеросор.бции и карнитин-хлори-да; 3 этап — назначение АЦС А. А. .Богомольца). дало возмож-

ность уменьшить на 6 диен сроки лечения больных распространенными формами псориаза, увеличить в 1,7 раза безрецидивный период, позволило добиться быстрой медико-социальной реабилитации этих больных.

9. В перспективе, по мере синтезирования новых препаратов с выраженным лечебным воздействием на соединительную ткань, возможно их включение в комплекс терапевтических средств для лечения псориаза.

список РАБОТ, -т:

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамика изменений соединительной ткани у больных псориазом//Актуальные вопросы дерматовенерологии. Областная научно-практическая конференция врачей-дерматовенерологов Запорожской области. Тез. докл.— Запорожье, 1988, с. 16 (соавт. Н. Н. Питенько).

2. Нарушение соединительной ткани у больных псориазом //Актуальные вопросы дерматовенерологии. Областная научно-практическая конференция врачей-дерматовенерологов Запорожской области.Дез. докл.— Запорожье, 1988, с. 16—17.

3. Динамика показателей состояния соединительной ткани у больных псориазом в процессе лечения// Структурно-функциональные единицы органов: теоретические и прикладные аспекты. Тез. докл. научной конференции.— Харьков, 1989, с. 43—44.

4. Динамика показателей состояния соединптелыюн ткани у больных псориазом в процессе лечения АЦС А. А. Богомольца и тималином. // Вторичные иммунодефицита инфекционной и неинфекционной природы. Тез. докл. Областной конференции.— 1989, с. 30 (соавт. Н. Н. Питенько).

5. АЦС А. А. Богомольца в комплексной терапии больных псориазом. Ц Актуальные вопросы дерматовенерологии. Тез. докл. научной конференции.— Харьков, 1990, с. 3—4 (соавт. Б. А. Задо-рожный).

6. Карннтин-хлорид в комплексной терапии больных псориазом //Дерматология и венерология: Республиканский межведомственный сборник.— К., 1990, вып. 25, с. 12—14 (соавт. Б. А. Задорож-ный и др.).

7. Методы лечения тяжелых форм псориаза с применением нммунокорригирующих средств // Информационное письмо МЗ Украины.— К.: 1990, (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

8. Некоторые гистологические и гистохимические показатели соединительной ткани дермы у больных псориазом в динамике лечения II Актуальные вопросы патологической анатомии. Сб. на-

учных трудов,—Харьков, 1990, с. 102—105 (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

9. Катехолампны и калликреинкпшшовая система в патогенезе псориаза//Актуальные вопросы патологической анатомии. Сб. научных трудов,—Харьков, 1990, с. '172—173 (соавт. Н. Н. Пи-тенько).

10. Состояние соединительной ткани у больных псориазом и методы коррекции выявленных нарушений // IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Тез. докл.— М., 1991, с. 85 (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

11. Дезорганизация соединительной ткани у больных псориазом. // Дерматология и венерология //: Республиканский межведомственный сборник.— К-, 1991, вып. 26, с. 55—56 (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

12. Результаты электронно-микроскопического исследования бно-птатов кожи больных псориазом в динамике лечения // Фундаментальные и прикладные аспекты нетрадиционной медицины. Тез. докл. научно-практической конференции.— Харьков, 1992, с. 45—47.

13. Морфогенетйческая роль соединительной ткани при псориазе II Биология опорно-двигательного аппарата. Тез. докл.— Харьков, 1992, с„ 25.

14. К вопросу изучения соединительной ткани при псориазе //VI Украинский съезд дерматовенерологов. Тез. докл.— Харьков, 1992, с. 29 (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

15. Состояние соединительной тканн у больных псориазом// Стендовый доклад на Пленуме правления Всесоюзного научно-медицинского общества дерматовенерологов и научного совета по дерматовенерологии АМН СССР,—М.: 1990 (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

16. АЦС А. А. Богомольца в комплексной терапии больных псориазом II Актуальные вопросы дерматовенерологии. Тез. докл.— 1992, с. 3—4 (соавт. Б. А. Задорожный).

17. Псориаз как коллагеновая болезнь II Актуальные проблемы современной медицины. Тез. докл. научной сессии Харьковского медицинского института.— 1992, с. 27—28.

18. Содержание фибронектипа у больных псориазом и его динамика в процессе лечения // Актуальные проблемы современной медицины. Тез. докл. научной сессии Харьковского медицинского института.— 1992, с. 38 (соавт. Б. А. Задорожный и др.).

19. Взаимодействие эпидермиса и дермы при псориазе//Актуальные проблемы современной медицины. Тез. докл. научной сессии Харьковского медицинского института.— 1992, с. 85 (соавт. Н. Н. Питенько).

20. К вопросу изучения содержания фибронектина у больных псориазом//Актуальные вопросы медицины. Тез. конференции молодых ученых ХМИ.— 1992, с. 16.

21. Динамика изменений в дерме при комплексной терапии больных псориазом // В сб.: Патология новорожденных (соавт. Б. А. Задорожный и др.). /Принята в печать/.

22. Способ оценки эффективности проводимой терапии больных псориазом. (Изобретение. Выдана приоритетная справка. Соавт. Н. Н. Питенько).