Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль эндоскопического метода в диагностике предопухолевой патологии и рака желудка, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Кашин, Сергей Владимирович :: 2002 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Общая характеристика материала и методы исследования
2.1. Диагностика инфекции Helicobacter pylori
2.2. Способы прижизненной окраски слизистой оболочки желудка
2.3. Морфологическая диагностика кишечной метаплазии и дисплазии эпителия желудка
2.4. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка
Глава 3. Результаты диагностики инфекции Н. pylori у пациентов с метапластическими изменениями эпителия на фоне хронического гастрита
Глава 4. Результаты диагностики инфекции Н. pylori у пациентов с диспластическими изменениями эпителия на фоне хронического гастрита
Глава 5. Результаты диагностики инфекции Н. pylori у больных раком желудка
5.1. Диагностика инфекции Н. pylori у пациентов с распространенным раком желудка
5.2. Эндоскопическая диагностика раннего рака желудка
Глава 6. Результаты диагностика инфекции Н. pylori у больных раком внежелудочной локализации
Введение диссертации по теме "Онкология", Кашин, Сергей Владимирович, автореферат
1. Актуальность темы
Высокий уровень заболеваемости, а так же проблемы ранней диагностики рака желудка определяют важность изучения предопухолевой патологии. Общепринято мнение о том, что рак желудка развивается в патологически измененной слизистой оболочке. Хронический гастрит всегда рассматривали как обязательное звено в цепи процессов, ведущих к раку желудка [1,2,5,7, 8, 27,41,57,90].
Открытие в 1983 году австралийскими учеными Warren и Marshall бактерии Helicobacter pylori (Н. pylori) и активное изучение этого микроорганизма и вызываемых им патологических изменений слизистой оболочки желудка позволило определить, что Н. pylori является основной этиопатоге-нетической причиной развития хронического гастрита более чем в 90 % случаев [41, 101, 102]. Процессы, происходящие в желудке в результате длительного инфицирования Н. pylori, участие микроорганизма в процессах канцерогенеза, активно изучаются в течение последних 10 лет. Обстоятельный анализ результатов проведенных эпидемиологических исследований позволил в 1994 году Международному агентству по изучению рака при Всемирной организации здравоохранения сделать вывод, что инфекция Helicobacter pylori канцерогенна для человека [70].
По мнению Л.И. Аруина [5] рак желудка в настоящее время рассматривается как конечный результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса, при котором клеточные изменения обусловлены нарушениями микроокружения. Одним из главных индукторов этих изменений является инфекция Н. pylori. Изучение морфологических аспектов многоступенчатого процесса развития рака, проходящего стадии: гастрит, пре-допухолевые изменения и рак показало, что в результате длительного хронического персистирующего воспалительного процесса, характерного для
Н. pylori-ассоциированного гастрита, разрушаются факторы защиты генеративной зоны эпителия, оберегающие её от проникновения потенциальных канцерогенов. Под влиянием Н. pylori в 3 - 4 раза возрастает количество митозов, снижается апоптозный индекс, что нарушает стройную систему клеточного обновления в желудке и создает мишени для воздействия веществ, обладающих канцерогенным действием, ведущих к мутациям. Результатом этого может явиться замещение свойственного желудф эпителия метапластическим, диспластическим и, наконец, неопластическим [5, 41, 86]. Важными особенностями Н. pylori-ассоциированного гастрита, влияющими на снижение антиканцерогенной защиты в желудке, являются значительное уменьшение содержания в желудочном соке антиоксидантов препятствующих образованию канцерогенов, и увеличение содержания нитратов, обладающих известным канцерогенным действием [57, 84,112, 113].
Участие Н. pylori в развитии предраковых заболеваний и рака желудка, а также роль этого микроорганизма в процессах канцерогенеза активно обсуждается зарубежными учеными. В нашей стране, где высокая заболеваемость раком желудка (33,45 случаев заболевания на 100 тыс. населения) и высокие показатели инфицированности Н. pylori, составляющие по данным Российской группы по изучению Н. pylori 60 - 90% в разных регионах [13, 21, 24, 44, 46], проблемы взаимосвязи инфекции с риском возникновения рака желудка изучены недостаточно. Почти не исследована взаимосвязь между частотой обсемененности слизистой оболочки желудка Н. pylori и выраженностью ее структурных изменений, таких как кишечная метаплазия и дисплазия. А возможностям и особенностям эндоскопических методик в диагностике Н. pylori-ассоциированного гастрита посвящено лишь незначительное количество отечественных и зарубежных публикаций.
Эндоскопический метод диагностики предопухолевой патологии желудка и рака желудка, ассоциированных с Н. pylori, является в настоящее время одним из ведущих, так как позволяет не только визуально оценить характер патологических изменений, но и выполнить прицельную биопсию с последующей морфологической оценкой полученного материала и диагностикой инфекции Н. pylori.
Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта справедливо рассматривается в качестве основного и незаменимого «инструмента» для решения проблемы ранней диагностики рака желудка; однако, специфика таких исследований предъявляет высокие требования к врачам-эндоскопистам, к эндоскопической технике, к методичности работ, делает необходимой объективную регистрацию обнаруженных изменений [28].
По данным Б.К. Поддубного и Ю.П. Кувшинова [29] применение специальных диагностических и лечебных эндоскопических методик, таких как хромогастроскопия и эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка, позволяет более точно определить распространенность патологических очаговых изменений слизистой, истинный характер и степень выраженности предопухолевых изменений слизистой оболочки, а также улучшает диагностику раннего рака желудка. В последние годы значительный прогресс в диагностике и лечении раннего рака желудка связан с внедрением в практику и постоянным совершенствованием методик окраски и эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка. Эти методики разрабатывались и широко распространены в Японии, где высокие показатели заболеваемости раком желудка, и благодаря внедрению в практику программ скринин-гового обследования населения ранняя диагностика злокачественных опухолей желудка является эффективной [29, 34, 72, 75, 91]. В нашей стране лишь около 10 % рака желудка диагностируется врачами-эндоскопистами на ранней стадии, несмотря на современные возможности эндоскопии [40, 45, 47]. И одной из основных причин несвоевременной диагностики, наряду со сложностью визуальной и морфологической дифференциальной диагностики между ранними формами рака и доброкачественными изменениями, является «упрощение методики» диагностических вмешательств, при которой удается выявить лишь «грубую», очевидную патологию [40]. Поэтому существенное улучшение результатов диагностики предраковых изменений слизистой оболочки и раннего рака желудка возможно при выполнении эндоскопического исследования с использованием современной техники, повышении уровня методичности работы, широком клиническом применении специальных эндоскопических диагностических методик [17, 29, 40, 75, 85].
2. Цель и задачи исследования.
Целью исследования является улучшение результатов эндоскопической диагностики предопухолевой патологии и рака желудка, ассоциированных с инфекцией Н. pylori.
Для достижения настоящей цели нами поставлены следующие задачи:
1. Изучить взаимосвязь между обсемененностью слизистой оболочки желудка Н. pylori и выраженностью её структурных изменений (кишечной метаплазии и дисплазии).
2. Определить обсемененность слизистой оболочки желудка Н. pylori у пациентов с кишечной метаплазией, дисплазией эпителия и раком желудка в сравнении с контрольной группой пациентов.
3. Оценить информативность хромогастроскопии в уточнении границ зоны структурных изменений слизистой оболочки желудка, ассоциирующихся с предопухолевыми изменениями и ранним раком желудка.
4. Изучить возможности методики эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка в дифференциальной диагностике предраковых изменений слизистой оболочки и раннего рака желудка, в оценке наличия и глубины инвазии опухоли.
5. Разработать рациональный алгоритм эндоскопического исследования желудка с использованием современных специальных эндоскопических методик в зависимости от их диагностической эффективности.
3. Научная новизна и практическая значимость исследования.
В настоящем исследовании впервые в России проведено изучение обсе-мененности слизистой оболочки желудка Н. pylori у пациентов с предраковыми изменениями слизистой оболочки и раком желудка с использованием современных методик эндоскопической диагностики. Проведенные нами исследования показали высокую информативность специальных эндоскопических методик (хромогастроскопии и эндоскопической резекции слизистой об • л очки) в выявлении и дифференциальной диагностике предраковых изменений и раннего рака желудка, ассоциированных с инфекцией Н. pylori. Это позволило нам определить комплекс и последовательность применения диагностических методик, повышающих информативность гастроскопии у больных с хроническим гастритом и ранними формами рака желудка. В результате разработанного и внедренного в практику работы нашей клиники диагностического алгоритма число случаев рака желудка, выявляемых ежегодно на ранней стадии развития опухолевого процесса увеличилось в 5 раз. В работе изучена взаимосвязь между частотой и степенью обсемененности желудка Н. pylori и развитием структурных предопухолевых изменений слизистой оболочки желудка. Впервые в России проведен анализ обсемененности слизистой оболочки желудка Н. pylori при наличии предопухолевых изменений у больных раком желудка.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль эндоскопического метода в диагностике предопухолевой патологии и рака желудка, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori"
Выводы
1. Обсемененность слизистой оболочки желудка H.pylori в группе больных раком желудка по нашим данным составила 81%, что статистически достоверно выше (р<0,05) показателей обсемененности слизистой оболочки желудка в группе контроля (63%).
2. Фоновым состоянием слизистой оболочки при раннем раке желудка является хронический гастрит, более чем в 90% случаев ассоциированный с Н. pylori; рак желудка обнаруживался в участках метаплазированного эпителия (чаще неполной кишечной метаплазии) с очагами дисплазии эпителия тяжелой степени выраженности.
3. Фоновым состоянием слизистой оболочки желудка у пациентов с кишечным типом рака желудка в 88% случаев был атрофический гастрит, при диффузном типе рака желудка атрофический гастрит был обнаружен в 53% наблюдений; при этом частота обсемененности слизистой оболочки H.pylori в обеих группах наблюдений была сопоставимой и составила соответственно 80% и 72% (р<0,05).
4. Хромогастроскопия позволила во всех случаях визуализировать границы очаговых структурных изменений слизистой оболочки желудка, оценить их размеры, уточнить их границы и выполнить прицельную биопсию.
5. Ранний рак желудка обнаруживался у больных H.pylori - ассоциированным гастритом с явлениями кишечной метаплазии (86% наблюдений) и/или тяжелой дисплазии эпителия (81% наблюдений); различие показателей от контрольной группы - кишечная метаплазия в 27% - тяжелая дисплазия эпителия желудка в 6% наблюдений - статистически достоверно (р < 0,05).
6. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки, как способ тотальной биопсии патологического очага, во всех случаях позволила при последующем морфологическом исследовании биоптатов уточнить характер изменений слизистой оболочки, определив наличие раннего рака желуд
7 о/- Л-¿о ка или дисплазии эпителия тяжелой степени, их размеры, а также глубину инвазии опухоли. Результаты эндоскопической резекции слизистой оболочки показали, что в 93% наблюдений ранний рак желудка локализовался в очагах тяжелой дисплазии эпителия и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка.
7. Разработанный алгоритм проведения эндоскопического исследования показал высокую диагностическую эффективность и позволил достоверно улучшить (в сравнении с историческим контролем) результаты диагностики предопухолевых очаговых изменений слизистой оболочки и раннего рака желудка.
8. Больные Н.ру1оп-ассоциированным гастритом с явлениями кишечной метаплазии и тяжелой дисплазии эпителия желудка должны быть отнесены к контингенту повышенного риска в отношении развития рака желудка и подлежат диспансерному наблюдению.
Заключение.
Развитие эндоскопической техники значительно расширило возможности диагностики предраковых заболеваний и рака желудка. Тем не менее, диагностика диспластических, метапластических изменений слизистой и особенно раннего рака желудка остается одной из самых актуальных задач современной эндоскопии и онкологии.
Важность дальнейшего изучения роли инфекции Н. pylori в процессах канцерогенеза определена Международным агентством по изучению рака при Всемирной организации здравоохранения, которое в 1994 году сделало заключение, что инфекция Helicobacter pylori «канцерогенна для человека» и классифицировало ее как канцероген группы I [70]. Это заключение основывалось на том, что инфекция Н. pylori является важнейшей причиной развития хронического гастрита, а он прогрессирует от неатрофического к ат-рофическому с кишечной метаплазией и дисплазией эпителия, то есть, ведет к предраковым процессам [5, 7, 27, 41, 57, 90, 100, 102]. Проспективные ко-гортные исследования так же в значительной степени указывают на связь инфекции Н. pylori и рака желудка. Однако роль этого микроорганизма в развитии предопухолевой патологии и рака желудка изучена не полностью, а результаты ряда эпидемиологических исследований, касающихся проблем связи инфекции с риском развития рака желудка, и их анализ противоречивы [48, 58, 62, 64, 94, 95]. Эти проблемы и определяют актуальность дальнейшей работы, направленной на поиск причин развития предопухолевых процессов в желудке, определение четких критериев предраковых заболеваний, что позволит улучшить диагностику рака желудка на ранней стадии.
Проведенные нами исследования в регионе с высокой заболеваемостью раком желудка у 358 пациентов с хроническим гастритом, кишечной метаплазией и дисплазией эпителия слизистой оболочки желудка, а также у больных раком желудка и раком внежелудочной локализации показали высокую эффективность эндоскопических методик диагностики очаговых изменений слизистой оболочки и раннего рака желудка, позволили провести диагностику инфекции Н. pylori и проанализировать ее достоверность. В группе больных раком желудка проведен анализ обсемененности слизистой оболочки желудка Н. pylori при различном морфологическом строении опухоли, необходимость которого диктуется различиями в понимании роли микроорганизмов в развитии кишечного и диффузного типов рака желудка [5, 62, 64, 105].
Полученные результаты в группе больных распространенным раком желудка, состоящей и 122 пациентов, показывают, что не было существенного различия в обсемененности слизистой оболочки Н. pylori при различных типах рака желудка. Так, при раке кишечного типа из 75 человек бактерии были обнаружены в 80% наблюдений, а при раке диффузного типа в 72,3% наблюдений. Эти данные не противоречат результатам, полученным Е. Solcia и Л.И. Аруином, которые считают, что Н. pylori играет важную роль в развитии рака желудка как кишечного, так и диффузного типа [3, 5, 105]. При анализе результатов диагностики Н. pylori в зависимости от локализации опухоли было определено, что обсемененность слизистой оболочки Н. pylori у пациентов с опухолями тела (87,9%) и антрального отдела (89,7%), значительно превышала подобные показатели при локализации рака в кардиальном отделе (56%). Сравнивая эти показатели с показателями обсемененности в контрольной группе (63,4% Н. pylori положительных пациентов) можно предположить, что инфекция Н. pylori не оказывает существенного влияния на развитие опухолей кардиального отдела желудка. Сложности в достоверной оценке обсемененности Н. pylori, а также наличия очаговых изменений слизистой оболочки, таких как кишечная метаплазия и дисплазия эпителия слизистой, заключались в следующем: почти у четверти пациентов (25 человек) с распространенным раком опухоль распространялась на два отдела желудка, что существенно затрудняло и возможно искажало результаты диагностики как инфекции Н. pylori, так и очаговых изменений. Такие же трудности были и в случаях, когда опухоль занимала почти полностью целый отдел желудка. Это объясняется тем, что морфологическими и биохимическим методом нам удалось обнаружить микроорганизмы только в слизи над поверхностью опухоли всего у восьми больных раком желудка. Непосредственно в самой опухолевой ткани бактерии не определялись. В связи с этим при поражении двух отделов желудка Н. pylori были обнаружены только у 16 (64%) человек. И у восьми Н. pylori-позитивных пациентов этой группы опухоль занимала полностью весь антральный отдел желудка, а бактерии были обнаружены в слизистой верхней трети тела и своде желудка. Это может свидетельствовать о возможности переселения микроорганизмов Н. pylori из антрального отдела (зоны их наиболее частого расположения), пораженного опухолью, в фундальный отдел желудка.
Наибольшую достоверность имели результаты диагностики у 43 пациентов с ранним раком желудка. Небольшие размеры опухолей у пациентов этой группы позволили провести детальное обследование слизистой оболочки желудка вне зоны опухолевого роста, включающее в себя как эндоскопические методики окраски, дополненные прицельной биопсией патологических участков, так и достоверную диагностику инфекции Н. pylori (4 биоптата в стандартных участках антрального и фундального отделов). 06-семененность слизистой оболочки Н. pylori у больных ранним раком желудка составила 91% (39 человек), Н. pylori не были обнаружены лишь в 9% наблюдений (4 человека).
Обсемененность слизистой оболочки Н. pylori в группах пациентов с кишечной метаплазией (44 человека) и дисплазией эпителия желудка (67 человек), выявленных на фоне хронического гастрита, была высокой и составила 88,6% и 83,5% соответственно. Результаты диагностики инфекции Н. pylori в группах обследованных пациентов представлены в диаграмме (Рис. 1). H.pylori + DH.pylori
Рис. 1. Результаты диагностики инфекции Н. pylori в группах пациентов с предопухолевой патологией, раком желудка и в контрольной группе.
Нами было отмечено, что гистологические методы позволяют надежно проводить диагностику Н. pylori лишь в случае высокой степени бактериальной обсемененности слизистой оболочки желудка. При низкой степени обсемененности на результаты гистологического исследования повлияли объективно существующие ограничения метода, связанные с чисто технологической проблемой отмывания слизи (зоны обитания бактерий) с поверхности ткани в процессе фиксации и обезвоживания биопсийного материала. В результате этого при оценке степени бактериальной обсемененности по гистологическому препарату в ряде случаев были получены заниженные или ложно отрицательные результаты, в то время как другие методы позволили обнаружить Н. pylori. Более эффективным в этой ситуации оказалась методика цитологической идентификации Н. pylori в слизистой оболочке желудка с исследованием мазков-отпечатков (touch cytology) гастробиоптатов слизистой оболочки. Эта методика стала одной из основных в диагностике как вегетативных, так и кокковых форм микроорганизмов Н. pylori. Её преимущества - это простое и быстрое (около 5-10 мин.) приготовление препаратов, высокая специфичность при окраске по Грамму, доступность и невысокая стоимость. Выявляемая при цитологическом исследовании мазков-отпечатков степень обсемененности слизистой оболочки Н. pylori бактериями всегда была существенно выше, чем в гистологическом препарате.
Эндоскопический метод является ведущим в диагностике заболеваний желудка. По мнению Б.К. Поддубного и Ю.П. Кувшинова [29] только исследования с использованием прижизненной окраски тканей и методик петлевой биопсии в повседневной клиническг 1 практике отвечают принципам и требованиям современной эндоскопической диагностики предраковых изменений и раннего рака желудка; однако, специфика таких исследований предъявляет высокие требования к врачам-эндоскопистам, к эндоскопической технике, к методичности работ, делает необходимой объективную регистрацию обнаруженных изменений [28].
Использованные нами методики окраски слизистой оболочки во время эндоскопического исследования, а также эндоскопическая резекция слизистой оболочки из зоны патологического очага имели высокую диагностическую ценность. А разработанный нами в результате проведенных исследований диагностический алгоритм позволил проводить квалифицированное эндоскопическое исследование, существенно улучшить диагностику ранних форм рака и предраковых изменений желудка.
Прижизненная окраска слизистой оболочки желудка выполняемая при эндоскопическом обследовании с последующей визуальной оценкой полученных результатов значительно облегчила как диагностику предопу-холевых изменений, так и раннего рака желудка. Методика окраски метиле-новым синим, основанная на поглощении красителя клетками кишечного эпителия, а также инфильтрацией и адгезией красителя некротическими тканями на поверхности таких поражений как рак, позволила достоверно диагностировать очаги кишечной метаплазии и опухолевые поражения желудка. Во всех случаях морфологическое исследование биоптатов, полученных из окрашенных метиленовым синим в темно-синий цвет очагов слизистой оболочки подтвердило наличие кишечной метаплазии. Кишечная метаплазия имеет вид единичных или множественных, часто сливающихся между собой пятен синего цвета и расположенных чаще в антральном отделе желудка. Участки тяжелой дисплазии эпителия желудка, достаточно часто находящиеся в очагах кишечной метаплазии имеют темно-синюю окраску. Мы не обнаружили различий в окраске очагов полной и неполной кишечной метаплазии при использовании 0,5% раствора красителя метилено-вого синего.
Четкая визуализация очаговых поражений слизистой оболочки желудка позволила выполнить у всех обследованных пациентов прицельную биопсию с маркировкой всех биопсийных препаратов согласно патологическому участку, из которого они были получены. Детальное описание с рисунком месторасположения каждого участка, дополненное видеозаписью каждого пациента, помогло установить точный диагноз в тех случаях, когда предшествующие множественные биопсии небольших очаговых поражений, локализующихся в одном отделе желудка и имевших похожую эндоскопическую картину, показывали наличие тяжелой дисплазии или опухоли в одном из них.
Эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка является самой современной и наиболее эффективной методикой диагностики предо-пухолевой патологии и раннего рака желудка, так как позволяет полностью удалить патологический участок слизистой с подслизистым слоем. Это обеспечивает достоверную морфологическую оценку полученного фрагмента ткани, облегчает проведение дифференциальной диагностики между ранним раком желудка и дисплазией эг лтелия, а также определение границ опухоли в случаях раннего рака. У четверых пациентов из пятнадцати изучение гистологических препаратов после резекции слизистой оболочки из зоны патологического очага позволило уточнить предварительный дифференциальный диагноз «тяжелая дисплазия эпителия слизистой желудка \ рак желудка in situ» и включить этих больных в группу «ранний рак желудка». В 2-х случаях эндоскопическая резекция дала возможность точно определить наличие инвазии опухоли в под слизистый слой.
Эндоскопическая резекция слизистой оболочки при раннем раке желудка и дисплазии эпителия позволила нам определить фоновые состояния слизистой оболочки непосредственно в зоне опухолевого роста. У 15 больных ранним раком, которым была выполнена эндоскопическая резекция, при морфологическом исследовании удаленных фрагментов, в зоне опухолевого роста были обнаружены следующие изменения:
- в 10-ти случаях высоко и умереннодифференцированные аденокарцино-мы находились в очагах неполной (8 пациентов) и полной (2 пациента) кишечной метаплазии и дисплазии эпителия тяжелой (8 человек) и умеренной (2 человека) степени;
- у 2-х из 3-х пациентов с низко дифференцированными аденокарциномами (диффузный тип) опухоль располагалась в зоне кишечной метаплазии (у одного - в очаге полной кишечной метаплазии, у другого - неполной кишечной метаплазии) в одном случае мы обнаружили в очаге роста опухоли неатрофический гастрит;
- в 2-х случаях после резекции слизистой оболочки микроочаги высоко-дифференцированной аденокарциномы были диагностированы в аденоме с дисплазией тяжелой степени.
Фоновые состояния слизистой оболочки у больных ранним раком желудка вне зоны опухоли были диагностированы при окраске слизистой оболочки желудка раствором метиленовым синим 0,5%, выполнении прицельной биопсии с последующим морфологическим исследованием. У всех 43 пациентов при эндоскопическом осмотре был обнаружен и подтвержден морфологически хронический гастрит, в 39 случаях Н. pylori- ассоциированный. У 4-х пациентов микроорганизмы не удалось обнаружить с помощью трех использованных методов диагностики, в 3-х случаях ранний рак у этих больных располагался в кардиальном отделе желудка и хронический гастрит был преимущественно фундальным, в одном случае - у пациентов 89 лет была обнаружен пангастрит с выраженной атрофией слизистой, при наличии которой бактерии обнаруживаются редко.
На фоне хронического гастрита у большинства пациентов с ранним раком желудка (86 %) мы обнаружили очаги кишечной метаплазии. В области этих очагов кишечной метаплазии у 81 % больных при морфологическом исследовании была выявлена тяжелая дисплазия эпителия слизистой оболочки желудка. Нами был проведен анализ эндоскопических и морфологических данных, полученных при обследовании 37 больных ранним раком и кишечной метаплазией эпителия желудка (86% от общего числа больных этой группы). Наиболее часто кишечная метаплазия обнаруживалась у пациентов с ранним раком желудка при морфологически верифицированном кишечном типе рака - 27 человек (96,4%). У пациентов с диффузным типом рака метаплазия была обнаружена лишь в 66,7% случаев. Необходимо отметить, что при кишечном типе рака чаще наблюдалась неполная кишечная метаплазия (64,2%). Именно этот тип метаплазии считается наиболее опасным с точки зрения развития диспластических изменений и рака желудка. При диффузном типе рака неполная кишечная метаплазия была обнаружена в 40% случаев.
Дисплазия эпителия слизистой оболочки, так же как и метаплазия, более часто выявлялась у пациентов с кишечным типом рака желудка. Площадь поражения метаплазией слизистой оболочки желудка, а также количество метаплазированных очагов (определяемые при окраске) были значительно больше у пациентов с кишечным типом рака. У 10-ти пациентов
23% от общего количества больных с ранним раком желудка) с дифференцированными аденокарциномами желудка суммарная площадь участков кишечной метаплазии слизистой составляла приблизительно 20-25%.
Диспластические изменения слизистой оболочки желудка вне зоны раннего рака также были обнаружены нами в подавляющем большинстве случаев - у 39 пациентов из 43, причем у 35 из них дисплазия была тяжелой степени, а в 4-х случаях умеренной. Чаще всего тяжелая дисплазия эпителия определялась у пациентов с дифференцированной аденокарциномой (25 человек - 89,3%), а умеренная дисплазия, была выявлена лишь в 1 случае. При диффузном типе раннего рака тяжелую дисплазию эпителия удалось найти в биопсийном материале у 2\3 (66,7%) пациентов этой группы, в то время как дисплазия умеренной степени обнаружена у 20% больных. У двух пациентов из каждой группы диспластических изменений в желудке не было обнаружено.
Диагностика инфекции Н. pylori в группах больных хроническим гастритом с кишечной метаплазией и дисплазией показала, что наличие этих предопухолевых изменений слизистой оболочки связано с хроническим хе-ликобактерным воспалительным процессом в желудке (рис.1 на стр. 90). Результаты эндоскопического исследования с окраской у 44 пациентов с кишечной метаплазией позволили нам определить, что метапластические изменения чаще встречаются при неатрофическом хроническим гастритом с признаками отека и гиперемии слизистой оболочки, а также при наличии приподнятых эрозий (100% и 93,3% соответственно). Полная (тонкокишечная) метаплазия наиболее часто встречается при неатрофическом гастрите (54%), тогда как полная (толстокишечная) метаплазия - на фоне атрофии слизистой (87,5%). Диспластические изменения эпителия желудка тяжелой степени более тесно связаны с хроническим Н. pylori-ассоциированным (в 77,3% наблюдений) гастритом с атрофией слизистой оболочки. А дисплазия средней и легкой степени, считающаяся обратимым процессом, чаще обнаруживалась нами при активном воспалительном процессе.
При обследовании нами 82-х больных раком внежелудочной локализации хронический гастрит обнаружен у 63 человек (76,8%), в 63,4% случаев он был Н. ру1оп-ассоциированный. Метапластические изменения на фоне хронического гастрита выявлены в этой контрольной группе в 26,8%, а неполная кишечная метаплазия только у 6 пациентов (что составляет 7% от общего количества пациентов этой группы). Дисплазия эпителия слизистой оболочки желудка тяжелой степени диагностирована лишь у 5-ти пациентов (6%) контрольной группы.
Полученные нами результаты показывают, что фоновым заболеванием при раке желудка, обнаруженном нами у всех пациентов этой группы, являлся хронический гастрит, в 91% случаев Н. ру1оп-ассоциированный. Очаговые изменений слизистой оболочки, такие как кишечная метаплазия и дисплазия эпителия тяжелой степени являются характерной отличительной чертой хеликобактерного гастрита у больных раком желудка. При этом полная кишечная метаплазия чаще обнаруживается на фоне неатрофическо-ого гастрита, в то время как неполная метаплазия - на фоне атрофии слизистой оболочки. Анализ диагностических показателей в группах пациентов с дисплазией эпителия, а также больных раком желудка позволяет предположить, что дисплазия эпителия тяжелой степени, которая относится к предраковым изменениям, развивается в очагах кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка. Результаты морфологического исследования препаратов, полученных после проведенных эндоскопических резекций слизистой при раннем раке желудка, свидетельствуют о развитии опухолей в участках ме-таплазированного эпителия (чаще неполной кишечной метаплазии) с очагами дисплазии эпителия тяжелой степени. Сравнивая эти данные с результатами, полученными при обследовании больных раком внежелудочной локализации, где мы обнаружили тяжелую дисплазию эпителия слизистой оболочки лишь в 6% случаев, а кишечную метаплазию у 26,8% пациентов, мы можем предположить: длительное течение Н. ру1оп-ассоциированного гастрита существенно повышает риск развития рака желудка как кишечного, так и диффузного типов, посредством последовательного развития метапла-стических изменений слизистой оболочки, переходом их в диспластические изменения и, наконец, в рак желудка.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Кашин, Сергей Владимирович
1. Авербах A.M. / Клинико-морфологическая характеристика фоновых заболеваний при раке желудка I стадии. // Вопросы онкологии. 1985. 7. 42-47.
2. Аруин Л.И. / Helicobacter pylori и рак желудка. // Архив патологии. -1994.-3.-3-5.
3. Аруин Л.И. / Helicobacter pylori и предраковые изменения желудка. // Материалы II международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori». Москва. -1999.-33-35.
4. Аруин Л.И. / Апоптоз в механизме поражений желудка, обусловленных H.pylori. // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии, под редакцией В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. Триада-Х. -Москва. - 1999.-54-61.
5. Аруин Л.И. / Инфекция Helicobacter pylori канцерогенна для человека //Архив патологии 1997.- 3.-74-78.
6. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. / Хронический гастрит. // Амстердам. 1993.
7. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. / Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника // Москва. 1998.
8. Бутов Ю.П. / Хронический гастрит и рак желудка. // Архив патол. -1979.-3.-71-76.
9. Бутов Ю.П., Садчиков В.Д. / Гастробиопсия в диагностике раннего рака желудка. // Тезисы докладов VII съезда онкологов УССР. Киев. - 1985.-610-611.
10. Григорьев П.Я., Жуховицкий В.Г., Яковенко Э.П. / Методы диагностики пилорического геликобактериоза и ассоциированных с ним болезней. // Рос. журн. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1998. - Том VIII. - 4. - 6-9.
11. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., Марчук В.А. / Рак желудка: предоперационное обследование и актуальные аспекты стадирования. // Практическая онкология. 2001. - 3(7). - 9-13.
12. Жукова JI.B. / О возможных причинно-следственных отношениях хронического гастрита и рака желудка. // Материалы 4-го Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. Москва. - 1990. - 269 - 270.
13. Злокачественные новообразования в России в 1999г. (заболеваемость и смертность). // Под редакцией В.И. Чиссова и В.В. Старинского. -Москва. 2000. - 41 - 101.
14. Ивашкин В.Т. / Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации. // Рос. журн. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1997. - Том VII. - 1. - 24-27.
15. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина T.J1. / Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. // Триада-Х. М. - 1999.
16. Исаков В.А. / Молекулярно-генетические основы патогенеза заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. // Рос. журн. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2001. - Том XI. -2(Прил. 13).-37-43.
17. Классен М. / Значение эндоскопических исследований в профилактике и ранней диагностике злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1997. - Том VII. -6.-12-14.
18. Клименков А.А., Патютко Ю.И., Губина Г.И. / Опухоли желудка. // Медицина. Москва. - 1988.
19. Клюкина JI.Б. / Возможности морфологических методов в выявлении дисплазии слизистой оболочки желудка. // Здравоохранение Белоруссии. 1989. - 12. - 15-18.
20. Кузин Н.М., Золотаревский В.Б., Берестова А.В. / Злокачественныеопухоли желудка. // в кн.: Руководство по гастроэнтерологии под редакцией Комарова Ф.И. и Гребенева A.JI. М. - 1995. - 571-601.
21. Лапина Т.Л. / Эпидемиология инфекции Н. Pylori: фокусируя внимание на российских исследованиях. // Материалы II Международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Н. pylori». // Москва. 1999. - 4-7.
22. Маймулов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. / Основы научно-литературной работы в медицине. // С-Петербург. -«Специальная литература». 1996.
23. Маржатка 3. / Терминология, определения терминов и диагностические критерии в эндоскопии пищеварительного тракта. // Третье издание (издание на русском языке Федоров Е.Д.) OMED. Normed Verlag. - 1996.
24. Мерабишвили В.М. / Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне. // Практическая онкология. 2001. - 3(7). - 3-8.
25. Морозов И.А. / Морфологические аспекты HP-инфекции в желудке. // Материалы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori.-Омск. 1997.- 19.
26. Морозов И.А. / Морфологическая диагностика хронического гастрита и инфекции Helicobacter pylori в желудке. // Материалы международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori». Москва. - 1998. - 2-3.
27. Нечипай А.М. / Роль эндоскопического исследования в диагностике предопухолевой патологии и формировании «группы риска». // Дисс. . .канд. мед. наук. Москва. - 1987.
28. Нечипай А.М. / Фиброгастроскопия в комплексной диагностике предопухолевой патологии, ранней диагностике и профилактике рака желудка. // Дисс. .докт.мед. наук.- Москва. 1992.
29. Поддубный Б.К., Нечипай A.M., Кувшинов Ю.П. / Роль эндоскопического исследования в диагностике предопухолевой патологии желудка и формировании «группы риска». // Терап. архив. 1988. - 60. - 9. -119-123.
30. Поддубный Б.К., Нечипай A.M., Роттенберг В.И. / Эпителиальная дисплазия и рак желудка. // Сов. Медицина. 1989. - 3. - 34 - 38.
31. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. // Рос. журн. Гастроэнтерологии, Ге-патологии, Колопроктологии. 1998. - ТомVIII. - 1.- 105-107.
32. Роттенберг В.И. / Эпителиальная дисплазия как фактор повышенного риска рака желудка. // Тезисы IV Всесоюзного съезда онкологов. -Ленинград. 1986.- 120.
33. Савельев B.C., Буянов В.М., Лукомский Г.И. / Руководство по клинической эндоскопии. // Москва. Медицина. - 1985.
34. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. / Математическая статистика в клинических исследованиях // Москва, Гэотар Медицина. 2000.
35. Серов В.В., Аруин Л.И., Роттенберг В.И. . Дисплазия и ранний рак желудка. // Архив патол. 1985. - 11.-6- 14.
36. Серов В.В., Аруин Л.И., Роттенберг В.И. . Дисплазия и ранний рак желудка. // Архив патол. 1990. - 52. - 5. - 70 - 74.
37. Серов В.В., Золотаревский В.Б., Берестова A.B. / Ранний рак желудка: морфология, гисто- и морфогенез. // Архив патол. 1990. - 52. - 5. -70-74.
38. Серов В.В., Золотаревский В.Б., Склянская O.A., Берестова A.B. / Соотношение дисплазии эпителия и раннего рака желудка. // Вопр. Онкологии. 1988. - 34. - 5. - 557-562.
39. Симонов Н.Н., Мяукина Л.М., Филин А.В., Рыбалкин Ю.И. / Проблемы диагностики и рационального лечения раннего рака желудка (Tis-NoMo и TINoMO). // Практическая онкология. 2001. - 3(7). - 25-30.
40. Фишелева Е.Л. / Helicobacter pylori и злокачественные опухоли желудка. // Рос. журн. Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктоло-гии. 1996. - Том VI. -4.-23 -25.
41. Хонелидзе Г.Б., Яковлева И.А., Кощуг Г.Д. / Группы повышенного риска заболевания раком желудка и эффективность диспансеризации. // Вопр. Онкологии. 1982. - 6 - 62-68.
42. Чиссов В.И., Савинкин Ю.Н., Лавникова Г.А. / Ранняя онкологическая патология желудка. // «Ранняя онкологическая патология» под ред. Б.Е. Петерсона и В.И. Чиссова. Москва. - 1985. - 213-216.
43. Щербаков П.Л., Квирквелия М.А., Волков И.А., Щербакова М.Ю. / Эпидемиология пилорического геликобактериоза. // Диагностика и лечение. 1996. -11(12). - 25-31.
44. Ярославский раковый регистр. Ярославль. - 2000.
45. Abbolito M.R., Citarda F., Figura N., Giannace R., Crespi M. / Helicobacter pylori infection and CagA expression in areas with different incidence of gastric cancer // Gut. 1999. - 45 (Suppl. V). - A181.
46. Altman D., Machin D., Bryant T., Gardner M. / Statistics with confidence. // Second edition. BMJ. - 2000.
47. Antonioli D.A. / Precursors of gastric carcinoma: A critical review // Hum. Pathol. 1994. - 25. - 994-1005.
48. Axon A. / Early gastric cancer revisited // Italian J. Gastroenterol. Hepatol. 1999.-31.-357-358.
49. Bersani G., Ricci G., Rossi A. / Preneoplastic gastric lesions in a population with high incidence of gastric cancer: a cross sectional study // Gastrointestinal Endoscopy. 2000. - 51. - AB214.
50. Blaser M., Parsonnet J. / Parasitism of "slow" bacterium Helicobacter pylori leads to altered gastric gomeostasis and neoplasia // J. Clin. Invest. -1994.-Vol. 75.-2789-2793.
51. Bona MD, Fainati F., Bellumat A, et al. Screening for gastric malignancies: field study in an open population at high risk // Gastroenterology. -2000.- 118.-A266.
52. Bronner M.P., Gulin C., Reed J.C. / The bcl-2 proto-oncogen and gastr";n-testinal epithelial tumor progression model // Am.J.Pathol. 1995. - 146. -20-26.
53. Correa P., Filipe I., Torrado J. / Gastritis and Gastric Neoplasia. // in: Gastritis. edited by D. Graham, R. Genta, M. Dixon, Lippincott Williams & Wilkins. - Philadelphia. - 1999. - 205 - 216.
54. Correa P. / Helicobacter pylori and gastric cancerogenesis // American Journal of Surgical Pathology. 1995.- 19 (Suppl. 1). - 37- 43.
55. Crespi M., Citarda F. / How infection by H. pylori at young age affects gastric cancer mortality in developing nations // Gut. 1999. - 45 (Suppl. V). - A106.
56. Dixon M.F. / Gastric atrophy and metaplasia: does Helicobacter pylori eradication suffice? // in: Recent Advances in Gastrointestinal Oncology (Postgraduate Course 2001, Amsterdam, October 7). 2001. - 11-18.
57. Dixon M, Genta R., Yardley J., Correa P. / Classification and Grading of Gastritis // in: Gastritis. edited by D. Graham, R. Genta, M. Dixon, Lippincott Williams & Wilkins. - Philadelphia. - 1999. - 35 - 49.
58. Fennerty M., Emerson J., Garewal H., et.al. / Association Between Infection with H. Pylori and the Presence of a Gastric Cancer Precursor Lesion Intestinal Metaplasia // GI Cancer. 1995 (Vol. 1). - 1. - 39-44.
59. Forman D. / Helicobacter pylori and gastric cancer // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - 31 (Suppl. 220). - 23 - 26.
60. Forman D. / Helicobacter pylori and gastric cancer: the risk is real. // in: Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to clinical Cure. Kluwer Academic Publishers. - 2000. - 507-512.
61. Forman D., Parsonnet J. / Current Opinion Helicobacter pylori and Gastric Cancer // Highlights of an expert round-table workshop. 1998. - 1 - 7.
62. Giovannini M., Bernardini D., Moutardier V., Monges G., et al. / Endoscopic mucosal resection (EMR): results and prognostic factors in 21 patients // Endoscopy. 1999. - 9. - Vol. 31. - 698 - 702.
63. Goldstone A., Quirke P., Dixon M. / Helicobacter pylori infection and gastric cancer. // J. Pathol. 1996. - 179. - 129-137.
64. Gonvers J.J., Bosset V., Vader J.P., Dubois R.W., Burnand B., Froehlich F. / Appropriateness of Gastroscopy: Risk Factors for Gastric Cancer // Endoscopy. 1999. - Vol. 31 (8). - 623 - 626.
65. Haruma K., Okamoto S., Kawaguchi H. / Reduced incidence of Helicobacter pylori infection in young Japanese persons between the 1970 and 1990. // J. Clin. Gastroenterol. 1997. - 25. - 583-586.
66. Hosokawa O., Kaizaki Y., Nakaya T., et.al. / Retrospective study of endoscopic findings: 250 cases of gastric cancer. // Dig. Endoscopy. 2000. -12.- 136-140.
67. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Monographs. Lyon. - 1994. - Vol. 61. - 177-240.
68. Inoue H. / Endoscopic mucosal resection for entire gastrointestinal mucosal cancers. // in: Practice Of Therapeutic Endoscopy second edition. WB Saunders. - 2000. - 117-127.
69. Inoue H. / Treatment of Esophageal and Gastric Tumors // Endoscopy. -2001.-Vol. 33 (2).- 119- 125.
70. Japanese Gastric Cancer Association. / Japanese Classification of Gastric Carcinoma 2-nd English Edition // Gastric Cancer. - 1998. - Vol.1. - 1025.
71. Japanese Research Society for Gastric Cancer. / The general rules for gastric cancer study//Jpn. J. Surg. 1963.-Vol.16. - 121-123.
72. Kida M. / Endoscopic Tumor Diagnosis and Treatment // Endoscopy. -2000. 11. - Vol.32. - 836 - 844.
73. Kozawa H., Sakaki N. / Continuous infection of Helicobacter pylori develops atrophic gastritis and gastric cancer: A study of endoscopically followed up patients for more than 10 years. // Gut. 2000. - 47(Suppl. III). -A123.
74. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Pena A.S. / Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis // Lancet. 1995.-345.- 1525 - 1528.
75. Kuvshinov Yu., Kashin S., Politov Y., Gruzdeva T., Agamov A., Nadez-hin A., Morozov I. / Helicobacter pylori infection in patients with gastric and nongastric cancer // Gut 1999. - Vol. 45 (Suppl. V). - A182.
76. Lambert R. / The Role of Endoscopy in the Prevention of Esophagogastric Cancer // Endoscopy. 1999. - Vol. 31 (2). - 180 - 199.
77. Lauren P. / The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal type carcinoma, an attempt at a histoclinical classification // Acta Pathol, and Microbiology Scand. 1965. -64.-31 - 49.
78. Lee A., Megraud F. / Helicobacter pylori: techniques for clinical diagnosis and basic research. // W.B. Saunders. 1996. - 33 - 50.
79. Leiper K., Davies E., Rhodes J.M. / Is early gastric cancer missed in endoscopic practice? // Endoscopy. 1999. - 31(Suppl.l). - E85.
80. Mallery S., Van Dam J. / Endoscopic Practice at the Start of the New Millennium. // Gastroenterology. 2000. - 118. - 129-147.
81. Melichar B., Karlicek R., Bures J. / Gastric juice nitrate and Helicobacter pylori infection. // Gut. 1995. 37(Suppl.l). -131.
82. Misumi A., Murakami A., Harada K, Donahue F. / Endoscopic Dye Techniques in the Upper Gastrointestinal Tract: Evaluation of Esophageal and Gastric Pathology // Problems in General Surgery. 1990. - Vol.7. - 5. -75 - 82.
83. Mitchell HM. / The epidemiology of H. pylori infection and its relation to gastric cancer // In: Goodwin CS. Helicobacter Pylori: Biology and Clinical Practice. 1993.-95 - 114.
84. Moreto M. / Diagnosis of Esophagogastric Tumors // Endoscopy. 2001. -Vol. 33(1).-1-7.
85. Moss S.F. / Cellular markers in the gastric precancerous process // Alimentar Pharmacology and Therapy. 1998. - 12 (Suppl. 1). - 351-356.
86. Moss S.F., Calam J. / Induction of gastric epithelial apoptosis by H.pylori. //Gut.- 1996.-38.-498-501.
87. Nagayo T. / Precursors of human gastric cancer: their frequencies and histological characteristics. // In: Pathophysiol. Carcinogenesis Dig. Org. Proc. 7th Int. Symp. Princess Takamatsu. Cancer Res. Fund. Tokyo, 1976. -Tokyo.- 1977,- 151-160.
88. Nakamura K, Kamei T., Ohtomo N, et al. / Gastric carcinoma confined to the muscularis propria: how can we detect, evaluate and cure intermediatestage carcinoma of the stomach? // American J. Gastroenterol. 1999. -94.-2251 -2255.
89. Oshima A. / Secondary prevention: screening methods in high incidence areas // Gastric cancer. Oxford University Press. - 1997. - 199 - 212.
90. Parkin DM., Whelan SL., Ferlay J., Raymond L., Young J. / Cancer incidence in five continents. //1 ARC Scientific Publications № 143. Lyon. -International Agency for Research on Cancer. - 1997. - Vol. VII.
91. Parsonnet J. / Helicobacter pylori: the size of the problem // Gut. 1998. -43 (Suppl.l).-6-9.
92. Parsonnet J. / Microbes and Malignancy: Infection as a cause of human cancers. // Oxford. Oxford University Press. - 1999.
93. Rubio C., Kato Y., Sugano H. / Intestinal metaplasia of the stomach in Swedish and Japanese patients without ulcer or carcinoma. // Jap. J. Cancer. Res. 1987. - 78. - 467-472.
94. Saegusa M., Takano Y.,Okaysu I. / Bcl-2expression and its association with cell kinetics in human gastric carcinoma and intestinal metaplasia // Journal Cancer Research Clin. Oncology. 1995. - Vol.121. - 357-63.
95. Schlemper R., Riddell R., Kato Y., et al. / The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. // Gut. 2000. - 47. - 251-255.
96. Siewert J.R., Sendler A., Böttcher K. / Early gastric cancer. // in: Upper Gastrointestinal Cancer. WB Saunders. - 1999. - 136-159.
97. Sipponen P. / Gastric cancer a long-term consequence of Helicobacter pylori infection. // Scand. J. Gastroenterol. - 1994. - 201. - 24-27.
98. Sipponen P. / Helicobacter pylori gastritis // Am. J. Surg. Pathol. -1995. -19 (Suppl. 1).-30-36.
99. Sjoblom SM., Sipponen P., Jarvinen H. / Gastroscopic follow up of pernicious anaemia patients // Gut. 1993. - 34. - 28 - 32.
100. Solcia E., Fiocca R., Luinetti O., Villani L., Padovan L. / Intestinal and diffuse gastric cancer arise in a different background of Helicobacter pylori gastritis through gene involvement. // American J. Surg. Pathol. 1996. -20 (Suppl. I). - 8 - 21.
101. Stemmerman G.N. / Intestinal metaplasia of the stomach. A status report. // Cancer. 1994. - 74. - 556-564.
102. Sugimura T., Matsukura N., Sato S. / Intestinal metaplasia of the stomach as a precancerous stage // IARC Science Publication. 1992. - 39.
103. The Eurogast Study Group / An International association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer: an international study // Lancet. 1993. -341.- 1175-1176.
104. Whitehead R. / Mucosal Biopsy of the Gastrointestinal Tract. Fifth edition. // WB Sauders. 1997.
105. Yoshida S. / Endoscopic Diagnosis and Treatment of Early Cancer in the Alimentary Tract // Digestion. 1998. - Quadrenial Reviews, World Congresses of Gastroenterology. - Vol. 59. - 5. - 508 - 509.
106. Yoshida S., Saito D. / Gastric premalignancy and gastric cancer screening in high-risk patients. // Am. J. Gastroenterol. 1996. - 91. 839-843.
107. Zhang Z., Patchett S., Perret D. / Gastric mucosa and luminal beta-carotin // Gut. 1996. - 38 (Suppl. 1). - 11.
108. Zhang Z., Farthing M. / Helicobacter pylori in gastric malignancy: role of oxidants, antioxidants and other co-factors. // in: H.pylori. Basic Mechanisms to clinical Cure. Kluwer Academic Publishers. - 2000.-513-524.515.530.