Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Психические расстройства у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой

На правах рукописи

ЛИСИЦЫНА Татьяна Андреевна

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.22 - ревматология 14.01.06 - психиатрия

2 О ФЕВ 2014

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

^-3 № 2014

Москва - 2014

005545328

005545328

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А.Насоновой" Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН НАСОНОВ Евгений Львович

доктор медицинских наук ВЕЛЬТИЩЕВ Дмитрий Юрьевич

Официальные оппоненты: КОРШУНОВ Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ИПДО, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Минздрава Российской Федерации

СКРИП1ШКОВА Ирина Анатольевна

доктор .медицинских наук, руководитель отдела профилактики остеопороза, ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Минздрава Российской Федерации

ИВАНОВ Станислав Викторович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением соматогенной психической патологии отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств, ФГБУ "Научный центр психического здоровья" РАМН

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Минздрава Российской Федерации

Защита состоится 16 мая 2014 г. на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 на базе ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Дыдыкина П. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Повышенный интерес отечественных и зарубежных ревматологов к проблеме коморбидных психических расстройств (ПР) не случаен. Частота ПР при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (РЗ) достигает 89% и превышает таковую в общей популяции в 7-15 раз (Pincus Т. и соавт., 1996; Bruce Т.О. и соавт., 2008; Katon W.J., 2011).

Причины частых ПР при РЗ до конца не выяснены. Как полагают исследователи, в 90-е годы XX столетия произошла смена доминирующей парадигмы патогенетической взаимосвязи ПР и иммуновоспалительных РЗ от преимущественно сомато-психической к двустороннему влиянию. Последнее обусловлено прогрессом в области нсйронаук, установлением участия иммунной и ней-роэндокринной систем в патогенезе стрессовых, тревожных и депрессивных расстройств с разработкой диатез-стрессовой модели (Monroe S. М. и соавт., 1991). Эта модель объединяет нейроиммунные звенья патогенеза ПР, прежде всего депрессии, и РЗ (Smith R.S., 1991).

При РЗ диагностируют широкий спектр ПР, включая расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС), психозы, делирий. Особое внимание уделяют депрессивным и тревожным расстройствам в связи с их особой распространенностью и клинико-прогностической значимостью у больных РЗ (Яльцева Н. В., 2009; Kekow J. и соавт., 2011).

В ряде исследований подтверждена значимая роль хронических стрессовых факторов умеренной выраженности в провокации дебюта и/ или обострений как РЗ, так и ПР (Zautra A.J. и соавт., 1998; Bale Т. L., 2006).

В последние годы показано, что детские психические травмы, в частности - родительская депривация, имеют первостепенное значение в формировании предрасположения к развитию хронических соматических, в частности, аутоиммунных заболеваний и IIP во взрослом возрасте. Серией работ продемонстрировано двукратное увеличение риска развития аутоиммунных заболеваний и депрессии у взрослых, перенесших в детстве два и более психотравмирующих события (Cohen Р. и соавт., 1998; Dube S.R. и соавт., 2009).

В условиях хронического стресса происходит чрезмерная активация ги-поталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы (ГТНС), приводящая к её дисфункции с нарушением продукции кортизола и развитием хронического системного воспаления. Именно хроническое воспаление является ключевым звеном в патогенезе как иммуновоспалительных РЗ, так и депрессии (Haroon Е. и соавт., 2012). Провоспалительные цитокины, представляя собой важнейшие сигнальные молекулы, передающие информацию между иммунной, эндокринной и нервной системами, влияют на функцию ГГНС и поддерживают систем-

ное воспаление при РЗ и ПР. Крайне важной для формирования симптомов ПР является способность провоспалительных цитокинов снижать продукцию ней-ротрансмиттеров - серотонина, норадреналина, дофамина, и увеличивать их обратный захват в синаптической щели (Miller А.Н. и соавт., 2009; Eisenberger N.I. и соавт., 2010). Оказывая нейротоксическое воздействие на мозг, провоспагш-тельные цитокины снижают нейрогенез, что ведет к развитию острых (делирия) (Cerejeira J, и соавт., 2010; van den Boogaard М. и соавт., 2011) и хронических когнитивных нарушений (КН) (Tarkowski Е. и соавт., 2003, Leonard В.Е., 2009).

Воспаление признано первостепенным патофизиологическим механизмом развития ряда хронических неревматических заболеваний, б том числе -депрессии (Couzin-Frankel J., 2010). Учитывая вовлеченность многих систем организма и наличие разнообразных соматических симптомов, депрессию определяют как системное расстройство. Кроме того, депрессия увеличивает риск развитая РЗ. В частности, известно, что РЗ чаще развиваются на фоне предшествующей депрессии (Hanly J.G. и соавт., 2005).

Несмотря на высокую частоту РТДС у больных РЗ, они не редко остаются недиагностированными и нелеченными. Связано это, прежде всего, с тем, что все внимание обращено на основные иммунопатологические аспекты болезни, а депрессия и тревога рассматриваются в качестве «нормальной» реакции на хроническое заболевание. Выявление депрессии осложнено и тем, что некоторая симптоматика РЗ совпадает с проявлениями депрессии (например, хроническая усталость, двигательная заторможенность, боль, потеря веса, бессонница, снижение аппетита). Кроме того, у ревматолога, как и у врачей других специальностей, часто не хватает информированности и времени для диагностики ПР. По некоторым данным, только пятая часть пациентов с РЗ и депрессией готовы обсуждать проблемы настроение с лечащим врачом, и только четвертая часть больных получает адекватную психофармакологическую и психотерапевтическую помощь (Sleath В. и соавт., 2008). Оставаясь без лечения, депрессия может поддерживать воспаление, усиливать восприятие боли, хроническую усталость, влиять на приверженность к лечению и, таким образом, на течение и исход РЗ. Показано, что, независимо от других факторов риска, депрессия приводит к двукратному увеличению вероятности преждевременной смерти больных ревматоидным артритом (Ang D.C. и соавт., 2005). Это может быть связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их фатальных осложнений на фоне депрессии, а также с отказом от лечения, как проявлением суицидального поведения (Treharne G. J. и соавт., 2000). Кроме того, депрессия не редко ассоциируется с КН, и пациенты забывают или не понимают значимости регулярного приема препаратов, что приводит к снижению эффективности терапии и ухудшению прогноза (Appenzeller S. и соавт., 2004). В целом депрессия способствует двукратному снижению работоспособности, потере работы и увеличению стоимости лечения пациентов с РЗ (Löwe В. и соавт., 2004; Joyce А.Т. и соавт., 2009).

В настоящее время имеются немногочисленные данные, подтверждающие точку зрения, что проведение адекватной психофармакотерании, учитывающей особенности психопатологической структуры ПР, может не только способствовать редукции последних, но и улучшить Течение и прогноз РЗ. Вместе с тем, подходы к лечению ПР при РЗ до настоящего времени не разработаны. Неоднородность депрессий не позволяет ограничиться формальным введением антидепрессантов и нейролептиков в комплексную терапию РЗ. Это связано с тем, что характер депрессии во многом определяется структурой личности и влиянием стрессовых факторов. РЗ не является решающим фактором, определяющим характер ПР, но приводит к необходимости максимально дифференцированно проводить терапевтические мероприятия. Учитывая общие патогенетические механизмы, назначение неадекватной психофармакотерапии может быть сопряжено с повышенным риском обострения РЗ. В то же время, адекватная терапия ПР будет реально способствовать противовоспалительному эффекту и улучшению течения РЗ.

Таким образом, проблема своевременной диагностики и лечения ПР в ревматологической практике является актуальной с клинических позиций и чрезвычайно значимой с точки зрения медицинских, социальных и экономических последствий и требует междисциплинарного подхода с разработкой практических рекомендаций по ведению больных РЗ с участием ревматологов, психиатров и медицинских психологов. Выше изложенное послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования

Установить взаимосвязь иммуновоспалительных РЗ с ПР для разработки комплексной системы диагностики, дифференцированной терапии и реабилитации у больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ).

Задачи

1. Уточнить частоту, структурные особенности и время манифестации ПР у пациентов РА и СКВ.

2. Установить роль стрессовых факторов в развитии ПР при РА и СКВ с учетом типа эффективности.

3. Проанализировать связь между клинико-лабораторными проявлениями активности, необратимыми изменениями систем и органов, характером течения и длительностью РА, СКВ и ПР с учетом типа аффективности.

4. Уточнить степень влияния ПР на восприятие боли у больных РА и СКВ.

5. Проанализировать взаимосвязь психических и сердечно-сосудистых нарушений при РА и СКВ.

6. Определить вклад ПР в качество жизни и приверженность к лечению больных РА и СКВ.

7. Выявить факторы риска, способствующие развитию ПР у больных РА и СКВ.

8. Оценить влияние антиревматической терапии на характер и частоту ПР.

9. Определить влияние психофармакотерапии на эффективность лечения и течение РА и СКВ.

10. Разработать подходы к дифференцированной психофармакотерапии (антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики различных фармакологических групп), психотерапии и психологической реабилитации больных РА и СКВ.

Научная новизна

Впервые на большой группе больных показана значимость стрессовых факторов и детских психических травм в провокации дебюта и обострений как РА, СКВ, так и РТДС. Установлено, что у большинства больных РА и СКВ хроническая депрессия предшествует развитию РЗ.

На основе сравнительного анализа структуры ПР и тяжести РЗ продемонстрирована значимость ранней диагностики РТДС при РА и СКВ.

Установлена положительная связь между большой депрессией и воспалительной активностью РА и СКВ, уровнем провоспалительных цитокинов при РА, что косвенно подтверждает роль хронического аутоиммунного воспаления в патогенезе депрессии.

Показано, что РТДС снижают приверженность пациентов РА и СКВ к лечению, способствуют усилению боли, усталости и усугубляют течение РЗ, приводя к более выраженным необратимым изменениям систем/ органов и утяжеляя прогноз.

На основе полученных данных с учетом психопатологической структуры ПР и типа аффективности пациентов разработаны подходы к персонифицированной профилактике и терапии ПР при РА и СКВ, внедрены копинговые стратегии, улучшающие адаптацию пациентов в условиях хронического стресса, повышающие эффективность противовоспалительной, базисной терапии и качество жизни пациентов с РА и СКВ.

Практическая значимость

В результате исследования большой когорты пациентов получены объективные данные о частоте и структуре ПР при РА и СКВ, связи активности основного заболевания, необратимых изменений систем/ органов, степени восприятия боли, выраженности усталости, наличия нарушений сна, сопутствующих ССЗ с ПР.

В практику здравоохранения по итогам проведенной работы рекомендовано внедрение клинико-психопатологических и клинико-психологических методов обследования пациентов, с помощью которых возможно раннее выявление РТДС и выделение групп высокого риска развития РТДС у больных РА и СКВ. Определены критерии дифференцированной психофармакотерапии (антидепрессанты, анкснолитики, нейролептики) и психотерапии ПР для улучшения течения и исходов РА и СКВ, а также реабилитационные мероприятия, имеющие профилактическую направленность.

Разработана прогностическая формула, которая позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью определить вероятность хорошего/ удовлетворительного ответа (критерии EULAR) на стандартную терапию РА с учетом психофармакотерапии ПР.

Положения, выносимые на защиту

1. ПР характерны для большинства больных РА и СКВ.

2. При РА и СКВ наиболее часто встречаются хронические ПР, в частности, депрессивные.

3. Сведения о наличии хронических стрессовых факторов, детских психических травм (родительской депривации) и определение типа аффективно-сти позволяют прогнозировать развитие РТДС у больных РА и СКВ.

4. Выраженность депрессии при РА и СКВ ассоциируется с выраженностью аутоиммунного воспаления.

5. Хронический психосоциальный стрессовый фактор и хроническая депрессия усугубляют течение и исходы РА и СКВ.

6. Хроническая депрессия и её длительность влияют на выживаемость и смертность больных СКВ.

7. Своевременное выявление и лечение ПР позволяет повысить эффективность терапии и улучшить прогноз при РА и СКВ.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

На основе анализа имеющихся литературных данных, посвященных изучаемой проблеме, автором определены цель и задачи исследования, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автором были разработаны протоколы исследований, сформированы специальные электронные базы для хранения, накопления и использования данных на 125 больных РА и 180 -СКВ; выполнена статистическая обработка материала. На клинической базе ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН автором лично проведен физикаль-ный осмотр обследуемых лиц, анализ клинико-лабораторных данных, результатов клинико-психопатологического и клинико-психологического обследования. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с литературными данными, на их основании сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику. Ре-

зультаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет не менее 85%.

Внедрение в практику

Основные результаты работы, проведенной в рамках программы "Стрессовые и депрессивные расстройства при системной красной волчанке и ревматоидном артрите" (тема № 318), утвержденной РАМН (регистрационный номер 01.2.006.10653, УДК (616.72-002.-77 + 616.5-002.-525.2)-06:616.89), внедрены в практику ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН и ФГБУ "Московский НИИ психиатрии" Минздрава России. Для выявления и коррекции ПР у больных РА и СКВ совместно с медицинскими психологами и психиатрами ФГБУ "Московский НИИ психиатрии" Минздрава России проводится их скрининг и психопатологическая диагностика. С целью ранней диагностики ПР осуществляется динамическое наблюдение за больными РА и СКВ. Материалы работы использованы в написании главы «Психосоциальные аспекты ревматических заболеваний» в национальном руководстве по ревматологии (под ред. ЕЛ. Насонова, ВА. Насоновой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008). Изданы методические рекомендации для врачей "Стрессовые факторы и расстройства тревожно-депрессивного спектра у больных системными ревматическими заболеваниями: принципы диагностики и фармакотерапии" (Москва, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликована 41 печатная работа: 1 глава в монографии, 1 методические рекомендации для врачей, 22 научные статьи (21 в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ) и 17 тезисов, 12 из которых в зарубежной печати.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на Первом съезде ревматологов Урала (Тюмень, март 2006); конференции "Современные принципы терапии и реабилитации психически больных" (Москва, 2006); ежегодном Европейском конгрессе ревматологов ЕТЛАЛ (Париж, 2008 (постерные доклады), Копенгаген, 2009 (устный доклад), Рим, 2010 (постерные доклады), Лондон, 2011 (постерные доклады); Берлин, 2012 (постерные доклады), Мадрид, 2013 (по-стерный доклад)); 8-й Международной конференции по СКВ (Китай, Шанхай, июнь 2007); юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы №85 ФМБА России "60 лет науке в практике" (Москва, 5 июня 2008 года); V Съезде ревматологов России (Москва, март 2009); ежегодной научно-практической конференции ФГБУ "НИИР" РАМН (Москва, октябрь 2009); Рос-

сийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009); общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» (Москва, 2009); 2-м ВосточноЕвропейском психиатрическом конгрессе Ассоциации психиатров Восточной Европы и Балкан (Москва, 2009); ежегодной научно-практической конференции ФГБУ "НИИР" РАМН «Системные ревматические заболевания и спонди-лоартриты» (Москва, октябрь 2010); совещании региональной организации Всемирной Ассоциации Психиатров "Традиции и инновации в психиатрии" (Санкт-Петербург, июнь 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2010); II Конгрессе ревматологов России (Ярославль, апрель 2011); ревматологической секции Московского общества терапевтов (Москва, сентябрь 2012); научно-практической конференции "Нейропсихиатрические и сомато-психиатрические проблемы современной медицины" (Самара, февраль 2013); 21-м Европейском конгрессе психиатров (Франция, Ницца, апрель 2013); VI съезде ревматологов России (Москва, май 2013); V Международном конгрессе «Нейрореабилитация-2013» (Москва, июнь 2013); заседании бюро Отделения Клинической Медицины РАМН (Москва, декабрь 2013).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН (протокол № 18 от 01 октября 2013 года).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 371 странице машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 41 отечественный и 327 зарубежных источника, 3-х приложений. Диссертация проиллюстрирована 154 таблицами и 77 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования Общая характеристика обследованных больных

В исследование включены 125 пациентов с РА (109 женщин и 16 мужчин) и 180 - с СКВ (154 женщины и 26 мужчин), средний возраст которых составил 47,4±1,01 и 34,6±0,93 года соответственно, удовлетворявших классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) для РА (1987) и СКВ (1997) и находившихся на стационарном лечении в ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН в 2006-2012 г.г. Проведение исследования одобрено этическим комитетом при ФГБУ "НИИР им. ВА. Насоновой" РАМН.

Все пациенты были обследованы в ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН в соответствии со стандартами, рекомендованными Ассоциацией ревматологов России (АРР). Диагностика ПР проводилась с участием психиатров и психологов отдела стрессовых расстройств ФГБУ "Московский НИИ психиатрии" Минздрава России при включении в исследование, через год и через три года наблюдения.

Клинико-лабораторная характеристика больных РА на момент включения в исследование представлена в таблице 1, из которой следует, что среди обследованных больных РА преобладали женщины (соотношение 1:6,8). Средняя длительность заболевания составила 138,4±10,1 месяцев. Большинство пациентов (81,6%) были старше 35 лет.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных РА (п=125)

Показатели п %

Пол: А ;

- мужской 16 12,8

- женский 109 87,2

Возраст больных, годы:

-18-34 23 18,4

- 35-50 42 33,6

- 51 и более 60 48,0

Возраст начала заболевания (М±т), годы 35,5^1,18(3-69)

Длительность болезни (М±ш), мес. 138,4+10,1(1,5-480)

Индекс DAS28 (М±т), балл 5,26±0,17

Степень акшвности: •

ремиссия/низкая/умеренная/высокая 3/14/43/65 2,4/11,2/34,4/52,0

Rg-стадия: I/II/III/IV 3/44/41/37 2,4/35,2/32,8/29,6

ФК: I/II/III/IV 37/61/26/1 29,6/48,8/20,8/0,8

Внесуставные проявления РА

- анамнез/обследование 65/57 52,0/45,6

Серопозитивность: по РФ/ АЦЦП 94/62 из 85 75,2/ 82,7

Индекс тяжести (М±т), балл 5,93±0,19

Индекс HAQ (М±т), балл 1,37±0,07

Индекс EQ-5D (М±т) 0,39±0,04

ВАШ ООСЗ (М±т), мм 51,1±1,95

Примечание: Rg-стадия - рентгенологическая стадия, ФК - функциональный класс

Активность РА определяли по индексу ВАБ28 (БтоЬп Л.Б. и соавт., 2003), значения которого расценивали как ремиссию (ЭА828 < 2,6), низкую (2,6 < ОАБ28 < 3,2), среднюю (ОА828 = 3,2-5,1) и высокую (ЭА828 > 5,1) степень активности РА. Средний индекс активности ОАБ28 составил 5,26±0,17 баллов. 57 (45,6%) пациентов имели внесуставные проявления: 32 (25,6%) - ревматоидные узелки, 28 (22,4%) - невропатию (полиневропатию, мононеврит), 9 (7,2%) -кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа,

диведо-ангиит), 6 (4,8%) - полисерозит, 2 (1,6%) - поражение легких (интерсти-циальный легочный фиброз), 2 (1,6%) - поражение глаз (эписклерит).

Эрозивные изменения в суставах различной степени выраженности (II-IV стадия), согласно данным рентгенологического обследования, выявлены у 122 (97,6%) пациентов. На момент первичного обследования неэрозивный артрит был у 3 (2,4%) пациентов.

Комплексную оценку тяжести состояния пациентов с РА проводили с помощью индекса тяжести (ИТ), разработанного и апробированного в ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН (Каратеев Д.Е., Иванова М.М., 1994). Средний ИТ в обследуемой группе пациентов составил 5,93±0,19 балла, "легкий" вариант течения РА выявлялся у 28 (22,4%) пациентов, "средне-тяжелый" - у 36 (28,8%), "тяжелый" - у 51 (40,8%) и "крайне тяжелый" вариант - у 10 (8,0%) пациентов.

Большинство обследованных пациентов были серопозитивными как по РФ - 94 (75,2%), так и по АЦЦП - 82,7%.

Средний индекс функциональной недостаточности (ФН) и качества жизни, оцененный с помощью Станфордской шкалы оценки здоровья (HAQ) (Bruce В., 2003) был низким - 1,37±0,07 балла. Также низким было, в среднем, качество жизни, оцененное с помощью индекса EQ-5D (Brooks R., 2003) - 0,39±0,04 и ВАШ ООСЗ - 51,1±1,95 мм.

Все 125 (100%) пациентов с РА на момент включения в исследование принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 84 (67,2%) пациента - малые дозы (от 2,5 до 10 мг/сут) глюкокортикоидов (ГК) (средняя доза - 8,62±1,46 мг/сут, средняя длительность приема - 38,8±4,96 мес.). Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) получали 99 (79,2%) пациентов: метотрексат - 56 (44,8%), лефлуномид - 26 (20,8%), сульфасалазин - 7 (5,6%), плаквенил - 5 (4%), хлорбутин - 3 (2,4%), циклоспорин А - 2 (1,6%).

Юшнико-лабораторная характеристика больных СКВ на момент включения в исследование представлена в таблице 2, из которой следует, что среди больных преобладали женпщны - 85,6% (соотношение 1: 5,9). Большинство (52,8%) были в возрасте от 21 до 40 лет. Средняя длительность заболевания составила 134,9±8,8 месяцев.

Для оценки степени активности СКВ использовали классификацию В .Л. Насоновой (1972) и индекс SLEDAI (Bombardier С., 1992). Для определения варианта течения СКВ использовали классификацию В.А. Насоновой (по характеру начала заболевания) (1972) и классификацию S. Barr-M. Petri (по текущему году) (1999). Тяжесть необратимых изменений систем организма определяли по индексу повреждения (ИП) (SLICC/ ACR DI) (Gladman D.D., 1996).

Средняя активность СКВ по SLEDAI при включении в исследование была высокой - 9,13±0,63 баллов. Значение ИП в среднем составило 1,65±0,13 бал-

лов. Преобладал хронический вариант течения СКВ по классификации В.А. Насоновой - 53,3% и хронически активный по классификации Б.Вагг-М.РеЫ -42,2%. У 40 (22,2%) пациентов выявлен достоверный антифосфолипидный синдром (АФС) (критерии А1агсоп-8е£Оу1а Г).,1992г). Остеонекроз диагностирован у 21 (11,7%) пациента, системный остеопороз по данным рентгеновской денси-тометрии - у 31 (17,2%). Качество жизни, оцененное с помощью индекса Е<3-50, было в среднем достаточно высоким - 0,73±0,02, с помощью ВАШ ООСЗ -средним - 51,6±1,72 мм.

Таблица 2

Клшшко-лабораторная характеристика больных СКВ (п=180)

Показатели а %

Пол:

- мужской 26 14,4

- женский 154 85,6

Возраст больных, годы:

- менее 20 19 10,6

-21-40 95 52,8

- 41 и более 66 36,7

Возраст начала заболевания (М±т), годы 23,1*0,75 (2 - 63)

Длительность болезни (М±ш), мес. 134,9±8,8 (1-516)

Длительность болезни, годы;

-до года 28 15,6

- от 1 до 5 лет 34 18,9

-от 5 до 10 лет 46 25,5

-от 10 до 20 лет 38 21,1

- более 20 лет 34 18,9

Индекс SLEDAI (М±т), балл 9,13±0,63

Степень активности по В.А. Насоновой:

низкая/ средняя/ высокая 73/35/72 40,6/19,4/40,0

Характер течения СКВ по началу заболевания

(по В.А. Насоновой): острое/ подострое/ хроническое 54/30/96 30,0/16,7/53,3

Характер течения СКВ за текущий год

(по S.Barr-M.Petri):

рецидивирующее/ хронически активное/ латентное 49/76/55 27,2/42,2/30,6

ИП (SLICC/ ACR DI) (Mira), балл 1,65±0,13

Антифосфолипидный синдром 40 22,2

Остеопороз 31 17,2

Остеонекроз 21 11,7

Индекс EQ-5D (М±т) 0,73±0,02

ВАШ ООСЗ (М±т), мм 51,6±1,72

ГК получали большинство (91,1%) пациентов с СКВ. У 16 больных диагноз СКВ установлен впервые во время обследования и ГК назначались впервые. Цитотоксики получали 73 (40,6%) пациента: циклофосфамид (ЦФ) - 37 (20,6%), азатиоприн - 18 (10,0%), мофетила микофенолат - 18 (10,0%). Гидроксихлоро-хин принимали 96 из 180 (53,3%) пациентов.

Методы исследования Клинико-инструментальные и лабораторные методы

Клиническое обследование больных РА и СКВ проводили по стандартам, рекомендованным АРР (2004).

Оценку характера, выраженности и динамики боли при РА проводили при помощи "Краткого опросника для оценки выраженности боли" (Brief Pain Inventory (BPI)) (Cleeland C.S. и соавт., 1994).

У всех пациентов с РА и СКВ определяли наличие традиционных факторов риска (ФР) ССЗ (артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), курения, индекса массы тела (ИМТ), семейного анамнеза ССЗ, менопаузы, дис-липидемии).

Для оценки имеющихся ФР и определения суммарного риска развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений использовали многофакторные модели: Фремингемскую шкалу, опробированную и рекомендованную ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России (Перова Н.В., 1996) и европейскую шкалу SCORE (De Backer G., 2003). Значение СКР > 20% расценивали как "высокий" риск, СКР более 10% и менее 20% - "умеренный", СКР < 10% - "низкий" риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в ближайшие 10 лет. Значение суммарного риска по шкале SCORE>5% соответствовал критерию "высокого" риска развития фатальных ССО.

Наличие проявлений ССЗ оценивали по данным ЭКГ, ЭХО-КГ, суточного ЭКГ-мониторирования, дуплексного сканирования периферических сосудов, проб с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест), которые проводили в лаборатории функциональной диагностики ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН (руководитель, к.м.н. А.В. Волков) с последующей консультацией кардиолога.

Клинический и биохимический анализ крови, анализы мочи проводили унифицированными методами в биохимической лаборатории ФГБУ "НИИР им. В.А.Насоновой" РАМН (заведующая лабораторией - к.б.н. JI.H. Кашникова).

Иммунологическое исследование крови проводили в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии РЗ ФГБУ "НИИР им. В.А.Насоновой" РАМН (заведующая лабораторией - д.м.н. Е.Н.Александрова). Концентрацию С-реактивного белка (вч-СРБ) и IgM РФ в сыворотке крови определяли высокочувствительным иммунонефелометричсским методом с помощью автоматического анализатора BN ProSpec фирмы «Siemens» (ФРГ), концентрацию АЦЦП - иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов Axis-Shield Diagnostics (Великобритания); концентрации провоспалительных цито-кинов - ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6 - с использованием технологии "хМАР" (27-р1ех) на анализаторе BioPlex-200 (Bio-Rad, США). Антинуклеарный фактор (АНФ)

определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием Нер-2 клеток человека (IMMCO Diagnostics, США). Уровень а-н-ДНК оценивали им-муноферментным методом с помощью коммерческих наборов фирмы "Orgentec Diagnostika", Германия. Верхняя граница нормы составляла 30 МЕ/мл.

Клииико-психопатологическое и клинико-психологическое обследование

Диагностика ПР проводилась у всех пациентов РА и СКВ, включенных в исследование, врачом-психиатром и медицинским психологом.

Первым этапом комплексной диагностики ПР явился скрининг (доврачебная диагностика). В качестве скрининга использовались методики, эффективность которых доказана при различных соматических заболеваниях. Среди них Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) (Zigmond A.S. и соавт., 1983), скрининговый опросник для выявления расстройств аффективного спектра для первичной медицинской практики (В.Н.Краснов, 2000), а также шкала благополучия (WBI-5) (Bech Р., 2001, Бек П. с соавт., 2005).

Следующим этапом диагностики ПР явилась клинико-психопатологическая диагностика, проводимая в соответствии с МКБ-10 (1994) с применением полуструктурированного интервью. С целью сопоставления выраженности выделенных групп депрессии для анализа ряда результатов умеренный и выраженный депрессивный эпизоды объединены в группу "большая депрессия", легкий эпизод и дистимия - "малая депрессия", генерализованное тревожное расстройство (ГТР) и расстройства адаптации с тревожно-депрессивной и тревожной симптоматикой - "тревожные расстройства" (DSM-IV, АРА, 1994; Saito М. и соавт., 2010).

Выраженность усталости оценивалась с помощью валидизированной шкалы FSS (Fatigue Severity Scale) (Krupp L.B. и соавт., 1989). Если счет по шкале FSS был равен или превышал 4, усталость считалась клинически значимой.

Характер и выраженность психотравмирующих стрессовых факторов оценивали по "Карте психотравмирующих ситуаций и непосредственных реакций", включающей оценку содержания и остроты ситуации, отношение к болезни, тип личностного конфликта (Holmes Т.Н., 1967), а также по "Шкале восприятия стресса" (PSS-10) (Cohen S. и соавт., 1983).

Для оценки эффективности терапии антидепрессантами использованы Шкала тревоги Гамильтона (НАМ-А) (Hamilton М., 1959), Шкала выраженности депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS) (Montgomery S.A., Asberg М., 1979) и PSS-10.

Параллельно с клинико-психопатологической проводилась клинико-пснхологическая диагностика, включающая использование блока патопсихологических и проективных методик (методика опосредованного запоминания при помощи пиктограмм (Драгунская Л.С., 1976; Херсонский Б.Г., 1988; Рубинштейн СЛ., 2004), методика «неоконченные предложения» (Ковина Т.Е. и соавт., 1996), рисуночный тест Вартегга (Бурлачук Л.Ф., 1989), методика «исключение предметов» (Зейгарник Б. В., 1958), методика «пятый лишний» (Рубинштейн СЛ., 2004), методика «простые аналогии» (1995), методика «сложные аналогии» (Рубинштейн С.Я., 2004), методика «классификация предметов» (Зейгарник Б. В., 1962). Клинико-психологическое обследование позволило определить тип аффективности пациентов (Вельтищев Д.Ю., 2000), выявить индивидуальные особенности психотравмирующих факторов, наличие и выраженность КН, а также структуру стрессового синдрома (характер и направленность вытесняемых переживаний) в соответствии с особенностями и содержанием ассоциаций, выявляемых блоком проективных методик.

Методы статистической обработки

Статистический анализ результатов проводили при участии заведующего кафедрой медицинской информатики и статистики Первого московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова д.ф.-м.н. А.Н.Герасимова с помощью программного комплекса Epilnfo 5.0, рекомендованного для использования в медико-биологических приложениях. Дистрибутив получен с сайта www.cdc.gov (центр слежения за заболеваемостью и смертностью, США, Атланта). Для описания распределения анализируемых показателей рассчитывали частоты встречаемости для дискретных переменных или параметры для непрерывных, используя стандартное представление М±ш, где М - среднее арифметическое, am- статистическая погрешность его определения (среднеквадратичное отклонение среднего по группе), а также другие параметры, включая процентили. При сравнении частот между группами пользовались критерием х2 "хи-квадрат" (для таблиц 2x2 - в точном решении Фишера). Для анализа отношений вероятностей в группах рассчитывали относительный риск (ОР) и его доверительные границы (ДИ). Достоверность различия распределения непрерывных переменных в разных группах определяли, используя непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. При сравнении средних по группам применяли дисперсионный анализ, учитывая размеры сравниваемых групп и коэффициенты эксцентриситета в них. В сомнительных случаях проводили сравнения между группами при помощи аналогичных непараметрических методов. Анализ связи между непрерывными переменными проводили с помощью коэффициента корреляции Фишера и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Достоверность различий коэффициентов корреляций в разных группах определяли при помощи преобразования Фишера. Прогноз значений одной переменной по другим проводили

при помощи метода многомерной линейной регрессии (многофакторного анализа). Клиническую значимость полученного прогностического правила определяли при помощи построения КОС-кривой, отражающей зависимость частоты истинно положительных результатов (чувствительность) от частоты ложно-положительных результатов (1 - специфичность).

Результаты исследования Частота и структура психических расстройств у больных РА и СКВ

По результатам клинико-психопатологического обследования согласно классификации МКБ-10, ПР выявлены у 118 (94,4%) больных РА и 142 (78,8%)

- СКВ. Среди ПР преобладали РТДС - у 117 (93,6%) больных РА и 134 (74,5%) -СКВ. Депрессивные эпизоды различной степени выраженности диагностированы у 46 (36,8%) больных РА и 44 (24,4%) - СКВ, в том числе в рамках рекуррентного депрессивного расстройства - у 32 (25,6%) пациентов РА и 26 (14,4%)

- СКВ; дистимия - у 41 (32,8%) больного РА и 46 (25,6%) - СКВ; расстройства адаптации с тревожно-депрессивной и тревожной симптоматикой - у 21 (16,8%) пациентов РА и 34 (18,9%) - СКВ; ГТР - у 9 (7,2%) больных РА и 10 (5,6%) -СКВ. У одной пациентки РА выявлено биполярное аффективное расстройство, эпизод гипомании (0,8%), у одного больного РА (0,8%) и 4 (2,2%) - СКВ диагностировано шизотипическое расстройство с доминирующим тревожно-депрессивным синдромом. Делирий встречался только при СКВ - у 6 (3,3%) пациенток (таблица 3).

Таблица 3

Частота и структура психических расстройств у больных РА/ СКВ

(по МКБ-10)

Психические расстройства РА, п=125 СКВ, 11=180 Р

п % п %

Единичный депрессивный эпизод 14 11,2 18 10,0 н/д

Рекуррентное депрессивное расстройство 32 25,6 26 14,4 0,011

Дистимия 41 32,8 46 25,6 н/д

Генерализованное тревожное расстройство 9 7,2 10 5,6 н/д

Расстройство адаптации 21 16,8 34 18,9 н/д

Делирий 0 0 6 3,3 0,040

Шизотипическое расстройство 1 0,8 4 2,2 н/д

Биполярное аффективное расстройство 1 0,8 0 0 н/д

Всего 118 94,4 142 78,8 <0,001

Большая депрессия чаще диагностирована у пациентов с РА (34,4% УБ 20,0%, ОР=1,7, 95% ДИ=1,01-2,86, р=0,004), малая депрессия (35,2% уб 30,0%, ОР=1,17, 95% ДИ=0,72-1,90, р=0,2) и тревожные расстройства (24% УБ 24,4%,

ОР=0,98, 95% ДИ=0,57-1,67, р=0,5) встречались одинаково часто у больных РА и СКВ.

Практически все пациенты с наиболее распространенными хроническими вариантами РТДС (рекуррентным депрессивным расстройством и дистимией) заболели РА и СКВ на фоне РТДС (таблицы 4, 5).

Таблица 4

Средняя длительность РА, РТДС, разность длительности РА и РТДС со статистической погрешностью и достоверность различий разности длительности РА

и РТДС с нулем

РТДС Длительность РА М±гп, месяцы Длительность РТДС М±т, месяцы Разность длительности РА и РТДС, М±т, месяцы Р

Нет РТДС, п=8 157,8±57,3 0 157,8±57,3

Дистимия, п=41 150,9±18,5 201,1±17,0 -50,1±6,93 <0,001

Рекуррентное депрессивное расстройство, п=32 143,5±18,2 199,5±18,8 -53,4±7,87 <0,001

Единичный депрессивный эпизод, п=14 116,1±30,6 14,5±1,56 92,7±33,9 0,047

ГТР, п=9 171,2±50,0 34,2±15,3 161,8±55,5 0,027

Расстройство адаптации, п=21 92,9±18,6 14,7±3,27 69,4±23,6 0,011

Таблица 5

Средняя длительность СКВ, ПР, разность длительности СКВ и РТДС со статистической погрешностью и достоверность различий разности длительности _СКВ и РТДС с нулем ____

Психические расстройства Длительность СКВ, М±ш, месяцы Длительность ПР, М±т, месяцы Разность длительное™ СКВ и РТДС, М±т, месяцы Р

Нет ПР, п=38 141,7±20,6 0

Дистимия, п=46 181,6±18,9 201,9±16,9 -20,2±9,02 0,325

Рекуррентное депрессивное расстройство, п=26 146,2±24,1 161,8±22,3 -15,6±5,21 0,731

Единичный депрессивный эпизод, п=18 71,5±14,3 14,6±1,44 56,9±14,2 0,006

ГТР, п=10 154,8±43,9 34,6± 14,8 120,2±37,5 0,023

Расстройство адаптации, п=34 102,6±16,4 9,8±1,3 92,7±16,4 <0,001

Делирий, п=6 26,0± 11,2 До 5 дней

Шизотипическое расстройство, п=4 121,0±44,0 ?

Проведенный корреляционный анализ позволил определить, что именно для пациентов, у которых РТДС предшествовали развитию РА, то есть для пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством и дистимией, характерны родительская депривация в детстве (г=-0,511, р=0,011), увеличение уровня ИЛ-6 (г=-0,501, р=0,007), утолщение КИМ сонных артерий (г=-0,350, р<0,001), умеренное когнитивное расстройство (УКР) (г=-0,220, р-0,019) с преимущественными нарушениями логического мышления (г=-0,305, р=0,001), назначение ГК в более позднем возрасте (г=-0,280, р=0,014), большее ЧБС (г=-0,219, р=0,020) и ЧПС (г=-0,215, р=0,023), нарушения сна (г=-0Д95, р=0,039), а также апатический тип эффективности (г=-0,235, р=0,012).

Когнитивные нарушения у больных РА и СКВ

У большинства больных РА (83 (66,4%)) и у 65 (36,1%) больных СКВ РТДС сопровождались УКР. Особенностью КН при РА являлось преобладание нарушений логического мышления (71,1%) и ассоциативной памяти (90,4%), а при СКВ - нарушений механической памяти (84,6%) и концентрации внимания (76,9%).

В результате проведения однофакторного корреляционного анализа выявлена положительная связь КН при РА с уровнем провоспалительных цитоки-нов ФНО-а (г=0,515, р=0,020) и ИЛ-1Э (г=0,320, р=0,044), апатической эффективностью (г=0,266, р=0,003), текущим депрессивным эпизодом (1=0,178, р=0,047) и внесуставными проявлениями (г=0,175, р=0,050).

Наиболее "сильным" фактором, связанными с наличием КН при РА, согласно однофакторному корреляционному анализу, был уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-ф. Однако данные показатели невозможно было включить в прогностическую многофакторную модель, в связи с тем, что число пациентов, у которых были измерены данные цитокины было небольшим (п=45) и это могло бы снизить качество прогноза. Без учета уровня провоспалительных цитокинов многофакторный анализ подтвердил связь УКР при РА с апатической эффективностью, текущим депрессивным эпизодом, внесуставными проявлениями заболевания, а также фактом приема НПВП (без учета длительности приема) и возрастом пациентов (площадь под ЯОС-кривой = 0,75).

При СКВ по данным многофакторного анализа (площадь под 1ЮС-кривой = 0,868) КН положительно связаны с наличием и длительностью депрессивного расстройства (дистимии) и хроническим психосоциальным стрессовым фактором, с возрастом пациента, сочетанным влиянием ТФР (СКР), субклиническим атеросклерозом (утолщением КИМ) и ОНМК в анамнезе.

КН, как при РА, так и при СКВ, сопровождались выраженной тревогой (> 8 баллов по шкале НАБЗ), связанной с дезадаптацией пациента.

Таким образом, при СКВ основными причинами КН были органические (сосудистые) причины (ОНМК и атеросклероз), РТДС и хронический психосоциальный стрессовый фактор, а при РА - высокий уровень провоспалительных цитокинов, выраженная депрессия и внесуставные проявления в сочетании с апатической аффективностью.

Выявленные в исследовании частые нарушения логического мышления при РА в сочетании с преобладающей апатической аффективностью определяют особенности ПР у больных РА, характеризующиеся мимической и эмоциональной обедненностью, речевой скудостью, затруднением в определении и выражении эмоций, трудностью в дифференциации эмоциональных состояний от телесных ощущений, искажением в сфере восприятия и понимания в процессах общения, неспособностью вспомнить последовательность и выделить значимость событий собственной жизни, а также раздражительностью, ангедони-ей, активной негативистичностью и экстрапунитивностью (склонностью перекладывать вину за неудачи на других людей).

Роль стрессовых факторов в провокации и динамике РА, СКВ и РТДС

Учитывая результаты современных исследований о существенной роли стрессовых факторов в провокации и динамике как РЗ, так и РТДС проведен анализ частоты и структуры всех стрессовых факторов, действовавших в течение 12 месяцев до появления симптомов РЗ и в течение 12 месяцев, предшествующих началу РТДС. Кроме того, в связи со значимостью в формировании предрасположенности как к депрессии, так и к РЗ во взрослом возрасте, определялись и анализировались детские, в возрасте до 11 лет, психотравмирующие факторы.

У подавляющего большинства больных РА (97 (77,6%)) и почти у половины (88 (48,8%)) - СКВ выявлена родительская депривация в детстве. Под де-привацией понимают лишение человека сугцностио ему необходимого, обязательно влекущее за собой некое искажение жизни данного человека (Ковалевская О.Б., 2013). Родительская депривация связана со смертью или уходом из семьи одного из родителей, длительной разлукой с матерью в раннем детстве, воспитанием дальними родственниками, воспитанием в детском доме. Этот психотравмирующий фактор существенно снижает адаптационные возможности человека, предопределяя состояние здоровья в подростковом и взрослом возрасте (Wagner J. L. и соавт., 2003; Raikkonen К. и соавт., 2009). При повторе структурно тождественных стрессовых ситуаций декомпенсация идет по двум системам - психической и соматической.

Установлено, что именно у пациентов, перенесших родительскую депри-вацию, РТДС (рекуррентное депрессивное расстройство или дистимия) возникали задолго до развития РА (выявлена сильная отрицательная корреляционная связь между наличием депривации и разностью длительности РА и РТДС (г=-

0,511, р=0,011) отрицательный коэффициент корреляции в данном случае показывает связь с показателями, характерными для пациентов с длительностью РТДС, превышающей длительность РА).

Различные психотравмирующие факторы, действующие в течение 12 месяцев перед появлением симптомов РЗ, были выявлены у 97 (77,6%) больных РА и 121 (67,2%) - СКВ. Кроме того, большинство обследованных пациентов с РА (76 (60,8%)) и СКВ (134 (74,4%)) сообщали, что клиническому обострению РЗ также предшествовали стрессовые факторы.

Среди данной группы факторов доминировали негативные жизненные события, несущие в своем содержании смену жизненных стереотипов и значимую утрату. Спектр стрессовых факторов, предшествующих обострению РЗ был сходен с тем, что предшествовал дебюту РЗ, дополнительно в качестве стрессового фактора рассматривалось наличие собственной хронической болезни и её тяжесть. Анализ психотравмирующих факторов, предшествующих развитию РТДС у больных РЗ, выявил наличие таковых у 100 (85,5%) больных РА и 134 (74,4%) - СКВ. Наибольшую значимость для провокации РЗ и РТДС имели хронические психотравмирующие факторы (у 77% больных РА и 65% -СКВ).

При рассмотрении провоцирующей РЗ и РТДС роли стрессовых событий мы опирались на аффективно-стрессовую модель, которая предполагает, что реакция на стрессовые факторы и индивидуальные особенности восприятия жизненных событий, определяются типом эффективности или способом (модусом) восприятия. В соответствии с исследованиями в области психопатологии и патопсихологии депрессии выделено три ядерных аффекта или типа эффективности - тревожный, тоскливый и апатический (Вельтищев Д.Ю., 2000). Как и в других работах (Вельтищев Д.Ю., 2000; Марченко A.C., 2009; Зелтынь А.Е., 2010), наиболее значимыми стрессовыми факторами для 75% пациентов РА и 59,1% - СКВ тревожной аффективности являлись события, разрушающие или меняющие внешние регулирующие рамки (разлука с близкими, перемена работы и места жительства, другие варианты изменения семейного и социального статуса, иные ситуации, несущие в себе угрозу стабильности). Для 93,7% больных РА и 92,1% - СКВ тоскливой аффективности характерными психо-травмирующими факторами являлись ситуации, приводящие к внутреннему этическому конфликту - утрата близкого человека, предательство, измена, разрыв с близким человеком. Для 92,9% пациентов РА и 93,2% - СКВ апатической аффективности наиболее травмирующими являлись фрустрирующие ситуации, исключающие достижение поставленной цели, а также монотонные ситуации без перемен, без социального и иного роста, а также отсутствие внимания со стороны окружающих.

Диагностика аффективности дает возможность полнее понять как историю жизни, так и историю заболевания пациента, и, следовательно, адекватно и

эффективно проводить подбор терапии (психотерапию, психофармакотерапию, а также лечение основного заболевания). В частности, поиск пускового стрессового события становится более доступным и возможным для проработки (замена инвертированного стрессового фактора на реальный в процессе психотерапии). Понимание врачом и пациентом связи стрессовой ситуации с основным заболеванием позволяет выработать эффективную стратегию преодоления и рефлексии повторных структурно сходных ситуаций. Кроме того, диагностика аффективности позволяет определить не только жизненные задачи, но и психологические ресурсы пациента. Определение аффективности позволяет обосновать направленность психотерапевтической и фармакотерапевтической тактики препаратами различных фармакологических групп в разных суточных дозах в связи с существенными различиями психобиологической реактивности при различных ядерных аффектах, что, является основой индивидуального терапевтического подхода.

Связь воспалительной активности РА и СКВ с депрессией

Для уточнения степени влияния воспалительной активности РА на частоту РТДС проведен анализ в зависимости от уровня ОА828. Выделены четыре подгруппы: с высокой (ОА828>5,1 балла), умеренной (ЦА828=ЗД-5,1 балла), низкой (2,6<рА828<3,2 балла) степенью воспалительной активности и ремиссией РА (ОА828<2,6 баллов) (таблица 6).

Таблица 6

Частота РТДС в зависимости от степени воспалительной активности РА

Психические расстройства, п(%) Высокая активность (ОАЯ28>5,1), п=65 Умеренная активность (ОА828=ЗД-5,1), п=43 Низкая активность (2,6<£>А$28<3,2), п=14 Ремиссия (ОА828<2,6), п=3 Р

1 2 3 4

Большая депрессия 27 (41,5) 13(30,2) 3(21,5) 0 н/д

Малая депрессия 17(26,1) 19 (44,2) 7 (50,0) 1 (33,3) р,.2=0,041

Тревожное расстройство 17(26,1) 8 (18,6) 3 (21,5) 2 (66,7) н/д

Нет РТДС 4(6,3) 3 (7,0) 1 (7,0) 0 н/д

Примечание: р1.2=0,041 - достоверность различий между группами с соответствующими номерами, определенная тестом хи-квадрат.

Большая депрессия встречалась в группе с высокой воспалительной активностью несколько чаще, но не достоверно, по сравнению в группами с умеренной (41,5% уэ 30,2%, ОР=1,37, 95%ДИ=0,60-3,10, р=0,16), низкой активностью РА (41,5% 21,5%, ОР=1,93, 95%ДИ=0,49-7,63, р=0,13) и не встречалась

среди больных с ремиссией РА. Малая депрессия почти в два раза чаще отмечалась в группе с низкой (50% ув 26,1%, ОР=1,91, 95%ДИ=0,58-6,25, р=0,077) и умеренной активностью (44,2% Ув 26,1%, ОР=1,68, 95%ДИ=0,74-3,82, р=0,041) по сравнению с группой с высокой активностью РА. Относительный риск выявления тревожных расстройств, а именно - расстройств адаптации, в 2,54 раза был выше у пациентов с ремиссией по сравнению с больными с высокой активностью РА (66,7% уэ 26,1%, ОР=2,54, 95%ДИ=0,21-29,9, р=0,18), в 3,58 раза -по сравнению с пациентами с умеренной активностью (66,7% ув 18,6%, ОР=3,58, 95%ДИ=0,28-44,5, р=0,11) и в 3,11 раза - по сравнению с пациентами с низкой активностью РА (66,7% уэ 21,5%, ОР=3,11, 95%ДИ=0,20-47,1, р=0,19). Отсутствие достоверности различий, по всей вероятности, связано с малым количеством пациентов, находящихся в ремиссии.

В целом, высокая воспалительная активность РА ассоциировалась, прежде всего, с большой депрессией. Для пациентов с умеренной и низкой активностью РА более характерна малая депрессия. Тревожные расстройства встречались приблизительно с одинаковой частотой вне зависимости от воспалительной активности РА, однако высокий уровень тревоги ассоциировался с высокой и умеренной активностью РА. Пациенты с РТДС в 2-2,5 раза чаще имели остеонекрозы и почти в 2 раза чаще - остеопороз. Более выраженная ФН и низкое качество жизни более характерны для больных с РТДС. Более 50% пациентов получали малые дозы ГК и более 70% - БПВП вне зависимости от наличия РТДС, что, в целом, позволяет исключить влияние проводимой терапии на частоту РТДС. Отсутствие достоверности различий по ряду показателей, несмотря на большую разниц в значениях, вероятно, связано с малой численностью группы без РТДС, однако небольшое число пациентов без ПР может подтверждать патогенетическую связь воспалительных РЗ с депрессией.

Частота ПР в зависимости от активности СКВ по классификации В.А. Насоновой на момент включения пациентов в исследование представлена в таблице 7.

Таблица 7

Частота ПР в зависимости от активности СКВ на момент включения пациентов

в исследование

Психические расстрой- Высокая актив- Умеренная ак- Низкая актив- Р

ства, ность, п=73 тивность, п=34 ность, п=73

п(%) 1 2 3

Большая депрессия 18(24,7) 5(14,7) 13 (17,8) н/д

Малая депрессия 22(30,1) 12(35,3) 20 (27,4) н/д

Тревожное расстройство 12(16,4) 10 (29,4) 22 (30,1) Р1.з=0,038

Делирий 6(8,2) 0 0 рьз=0,014

Шизотипическое рас-во 1 (1,4) 2(5,9) 1 (1,4) н/д

НетПР 16 (21,9) 5 (14,7) 17 (23,3) н/д

Примечание: р1.з=0,038 - достоверность различий между группами с соответствующими номерами, определенная тестом хи-квадрат.

У пациентов с высокой воспалительной активностью СКВ чаще диагностирована большая депрессия и значимо чаще - делирий, но значимо реже - тревожные расстройства по сравнению с пациентами с низкой активностью СКВ. Статистически значимое преобладание высокой воспалительной активности в дебюте СКВ имело место среди пациентов с большой депрессией, по сравнению с пациентами без ПР (80,5% уя 57,9%, ОР=1,39, 95%ДИ=0,48-3,96, р=0,031), малой депрессией (80,5% уб 55,6%, ОР=1,45, 95%ДИ=0,54-3,88, р=0,012) и тревожными расстройствами (80,5% уэ 59,1%, ОР=1,36, 95%ДИ=0,49-3,78, р=0,033). Качество жизни, оцененное с помощью ВАШ ООСЗ и индекса Е<3-50, было значимо ниже у пациентов с психическими, особенно - депрессивными расстройствами.

Кроме того, у пациентов с большой и малой депрессией в течение трех лет до включения в исследование наблюдалось значимо большее (р<0,05 ) число обострений РА и СКВ по сравнению с пациентами без ПР.

Таким образом, результаты работы подтверждают четкую связь большой депрессии (при РА и СКВ) и делирия (при СКВ) с текущей высокой воспалительной активностью РЗ. Высокая персистирующая активность РА и СКВ с частыми обострениями более характерна для пациентов с депрессивными расстройствами (большой и малой депрессией).

Провоспалительные цитокины и психические расстройства при РА

Анализ связи уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6) с различными ПР проведен у 45 пациентов с РА, вошедших в исследование. Отмечено, что уровень всех провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6) был выше у пациентов с РА и различными РТДС при сравнении с больными без РТДС. Максимальный уровень ФНО-а отмечался у пациентов РА с малой (222,0 (0,01; 488,0) пг/мл) и большой (69,7 (0,01; 1011,7) пг/мл) депрессией по сравнению с пациентами с тревожными расстройствами (38,4 (24,4; 39,4) пг/мл) и больными РА без РТДС (20,5 (0,01; 41,0) пг/мл). Более высокая концентрация ИЛ-1р выявлялась у пациентов РА с тревожными расстройствами (2,85 (0,37; 4,68) пг/мл), малой (2,45 (0,01; 4,9) пг/мл) и большой (1,69 (0,16; 6,91) пг/мл) депрессией при сравнении с больными без РТДС (0,11 (0,01; 0,21) пг/мл). Содержание ИЛ-6 было наиболее высоким у пациентов с тревожными расстройствами (39,1 (2,6; 85,3) пг/мл) при сравнении с пациентами без РТДС (16,8 (5,45; 96,4) пг/мл), пациентами с большой (9,55 (4,2; 90,3) пг/мл) и малой (2,65 (1,55; 143,9) пг/мл) депрессией. Однако статистически значимых различий между группами получено не было, по всей вероятности, из-за малочисленности групп.

Статистически значимые различия получены при сравнении уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия УКР (таблица 8).

Таблица 8

Уровень провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия УКР и, в частности — нарушений логического мышления у больных РА

Уровень цито- Есть УКР, Нет УКР, Есть нарушения Нет нарушений

кинов, п=30 г.=15 логического логического

Ме (25%;75%) мышления, п=21 мышления, п=24

пг/мл

ФНО-а 61,3 0,01 327,7 4,1

(31,9; 701,4)* (0,01; 228,7) (39,4; 1011,6)* (0,01; 69,6)

ИЛ-lß 3,18 (0,2; 6,45)* 0,01 (0,01; 3,86) 4,68 (0,37; 6,91) 0,2 (0,01; 4,88)

ИЛ-6 10,0 2,4 19,4 2,6

(4,16; 129,8) (1,1; 54,4) (4,8; 253,2)* (1,3; 23,6)

Примечание: * р < 0,05 при сравнении с группой без данных проявлений.

Уровень ФНО-а (61,3 (31,9; 701,4) vs 0,01 (0,01; 228,7) пг/мл, р<0,05) и HJI-lß (3,18 (0,2; 6,45) vs 0,01 (0,01; 3,86) мг/мл, р<0,05) значимо выше у пациентов РА с УКР по сравнению с больными без УКР. В связи с преобладанием у пациентов РА с УКР нарушений логического мышления (выявлены у 70% больных с КН) сходные закономерности в отношении уровней провоспалительных цитокинов были получены при сравнении больных с нарушениями логического мышления и без таковых. В частности, установлен значимо более высокий уровень ФНО-а (327,7 (39,4; 1011,6) vs 4,1 (0,01; 69,6) пг/мл, р<0,05) и ИЛ-6 (19,4 (4,8; 253,2) vs 2,6 (1,3; 23,6) пг/мл, р<0,05) у пациентов РА с нарушением логического мышления (таблица 8).

Учитывая данные литературы о том, что провоспалительные цитокины являются основной "биологической причиной" усталости (Norheim K.B. и со-авт., 2011) проведен анализ связи уровня провоспалительных цитокинов с наличием клинически значимой усталости. Среди обследованных 45 пациентов РА клинически значимая усталость (FSS > 4баллов) выявлена у 36 (80%). Анализ результатов показал более высокую концентрацию ФНО-а (71,7 (22,5; 409,3) vs 39,4 (38,4; 41,0) пг/мл) у пациентов с клинически значимой усталостью. Медиана уровня ИЛ-lß (2,85 (0,21; 4,68) vs 0,37 (0,03; 4,9) пг/мл) и ИЛ-6 (157,4 (74,0; 169,3) vs 4,12 (1,3; 253,2) пг/мл) была выше у пациентов без клинически значимой усталости, однако при её наличии установлена максимальная концентрация данных цитокинов.

Проведен анализ связи выраженности боли с уровнем провоспалительных цитокинов у больных РА. Среди 45 обследованных пациентов РА максимально выраженную боль (7-10 баллов по шкале BPI) испытывали 17 (37,8%) пациентов, боль средней интенсивности (5-6 баллов по шкале BPI) - 12 (26,7%) и слабую боль (1-4 балла по шкале BPI) - 16 (35,5%) больных.

Таблица 9

Уровень провосналительных цитокинов у пациентов РА в зависимости от выраженности боли по шкале ВР1

Уровень цитокинов, Me (25%;75%)пг /мл ■ Сильная боль (7-10 баллов), п=17 Средняя боль (5-6 баллов), п=12 Слабая боль (1-4 балла), п=16 Р

ФНО-а 327,7 (0,01; 2275,2) 52,9 (4,1; 391Д) 40,2 (38,4; 69,6) р ,.3=0,042

ИЛ-1р 1,69(0,01; 17,3) 4,9 (4,8; 6,0) 0,2 (0,01; 2,85) р2-з=0,044

ИЛ-6 19,4 (2,2; 90,3) 9,1 (2,5; 704,3) 48,8(3,5; 121,4) н/д

Примечание: ри-0,042 и т.п. - достоверность различий мевду группами с соответствующими номерами, определенная тестом хи-квадрат.

Уровень ФНО-а был выше в группе пациентов РА с сильной (327,7 (0,01; 2275,2) пг/мл) и средней (52,9 (4,1; 391,2) пг/мл) выраженностью боли при сравнении с пациентами с минимальной выраженностью боли (40,2 (38,4; 69,6) пг/мл). Различия статистически достоверны (р=0,042) при сравнении групп с сильной и слабой болью. Концентрация ИЛ-ip по медиане выше у пациентов РА со средней (4,9 (4,8; 6,0) пг/мл) и максимальной (1,69 (0,01; 17,3) пг/мл) интенсивностью боли, и ниже - у пациентов с минимальной выраженностью боли (0,2 (0,01; 2,85) пг/мл). Различия между уровнем ИЛ-ip у пациентов с минимальной и средней выраженностью боли статистически значимы (р=0,044). Медиана уровня ИЛ-6, напротив, выше у пациентов с минимальной выраженностью боли (48,8 (3,5; 121,4) пг/мл) и ниже у пациентов с максимальной болью (19,4 (2,2; 90,3) пг/мл) и болью средней интенсивности (9,1 (2,5; 704,3) пг/мл) (таблица 9).

Анализ уровней провоспалитсльных цитокинов в зависимости от типа эффективности пациентов выявил их высокие значения у пациентов с тоскливой (163,8 (0,01; 407,8) - ФНО-а; 2,44 (0,01; 5,89) - ИЛ-1Р; 2,0 (1,3; 90,3) - ИЛ-6) и апатической (47,0 (24,4; 419,0) - ФНО-а; 1,03 (0,16; 4,9) - ИЛ-1р; 10,0 (3,46; 121,4) - ИЛ-6), но не с тревожной (0,01 (0,01; 0,03) - ФНО-а; 0,55 (0,01; 1,1) -ИЛ-1Р; 1,75 (0,9; 2,6) - ИЛ-6) эффективностью. Выявленные различия были статистически не значимы.

Таким образом, наличие и выраженность РТДС и КН, как и интенсивная боль и усталость при РА ассоциируются с повышенным уровнем провоспалитсльных цитокинов, в первую очередь - ФНО-а и ИЛ-1р. Кроме того, у пациентов РА с тоскливой и апатической аффективностью выявлен более высокий уровень провоспалительных цитокинов, чем у больных тревожной аффективно-сти. Все выявленные особенности цитокинового профиля косвенно подтверждают роль аутоиммунного воспаления в патогенезе РТДС и УКР при РА.

Влияние РТДС на восприятие боли при РА и СКВ

Хроническая боль являлась наиболее характерной жалобой больных РА (100%) и СКВ (60%). Для определения выраженности боли и её влияния на различные аспекты жизни пациенты заполняли шкалу BPI. В зависимости от результатов оценки по шкале BPI больные разделены на три группы - с максимальной (от 7 до 10 баллов), средней (от 5 до 6) и минимальной (от 1 до 4 баллов) выраженностью боли.

Вероятность выявления депрессивного расстройства (> 8 баллов по под-шкале депрессии HADS) была в 6,4 раза выше при РА и в 1,4 раза при СКВ, тревожного расстройства (> 8 баллов по подшкале тревоги HADS) в 1,91 раза при РА и 1,68 раз при СКВ, а тревожной депрессии (> 8 баллов по каждой подшкале HADS) в 5,02 раза при РА и 1,86 раз при СКВ выше среди больных с максимально выраженной болью при сравнении с группой с минимальной болью (таблицы 10,11).

Таблица 10

Частота депрессивного, тревожного расстройства и тревожной депрессии __в зависимости от выраженности боли при РА__

Показатели Макс, боль (7-10 баллов), п=35 Мин. боль (1-4 балла), п=32 ОР 95%ДИ Р

п % п %

HADS-депрессии >8 баллов 14 40,0 2 6,2 6,4 1,31 31,1 0,001

HADS-тревоги >8 баллов 23 65,7 11 34,3 1,91 0,69 5,24 0,009

HADS-дспрессии >8 баллов и HADS-тревоги > 8 баллов 11 31,4 2 6,2 5,02 1,01 24,8 0,009

Таблица 11

Частота депрессивного, тревожного расстройства и тревожной депрессии _в зависимости от наличия боли у больных СКВ__

Показатели Боль есть, п=108 Боли нет, п=72 ОР 95%ДИ Р

п % п %

HADS-депрессии >8 баллов 53 49,1 25 34,7 1,41 0,76 2,61 0,039

HADS-тревоги >8 баллов 53 49,1 21 29,1 1,68 0,89 3,16 0,005

HADS-депрессии >8 баллов и HADS-тревоги > 8 баллов 42 38,9 15 20,8 1,86 0,93 3,71 0,007

Доля больных с выраженной усталостью (> 4 баллов по шкале РЭБ) в 1,35 раза больше среди пациентов с максимальной выраженностью боли (90,0% уэ 66,7%, ОР=1,35, 95% ДИ=0,32-5,67, р=0,032) при РА и в 1,5 раза (67,0% уб 44,6%, ОР=1,5,95%ДИ=0,76-2,96, р=0,005) - при СКВ.

Для оценки сочетанного влияния различных факторов на прогноз выявления максимально выраженной боли при РА и СКВ использован метод линейной регрессии (многофакторный анализ). В результате анализа получена прогностическая модель, позволяющая с высокой точностью говорить, что выраженность депрессивной симптоматики по шкале HADS, наряду с выраженностью воспаления (индексом DAS28, уровнем вчСРБ, числом тромбоцитов периферической крови), усталости (по шкале FSS), более выраженной ФН и низким качеством жизни (индексом HAQ, ВАШ ООСЗ), женским полом является показателем, влияющими на восприятие боли при РА. При СКВ боль, в первую очередь, ассоциировалась с РТДС, нарушениями сна, артритом, женским полом, ССЗ, остеонекрозом, длительностью терапии ГК и тоскливой или апатической эффективностью (площадь под 1ЮС-кривой=0,812).

Усталость и РТДС при РА и СКВ

Усталость - еще один важный и частый симптом, характерный для большинства больных РЗ. Как и в ряде других работ (Близнюк О.И., Иванова М.М., 1995; Ramsey-Goldman R. и соавт., 2010; Hewlett S. и соавт., 2011; Cleanthous S. и соавт., 2012), усталость наблюдалась у большинства больных РА (80%) и более половины - СКВ (58,7%). Причины усталости при РЗ остаются до конца не выясненными, однако в последние годы большинство исследователей склонны связывать её с РТДС (Ramsey-Goldman R. и соавт., 2010; Cleanthous S. и соавт., 2012). По современным представлениям, биологической "причиной" усталости при РЗ могут быть провоспалительные цитокины, подтверждением чего служит положительный эффект антицитокиновой терапии РА и СКВ на симптом усталости (Minnock Р. и соавт., 2009; Norheim К.В. и соавт., 2011).

Таблица 12

Частота депрессивного, тревожного расстройства и тревожной депрессии в зависимости от наличия клинически значимой усталости при РА

Показатели Клинически Клинически

значимая значимой ОР 95%ДИ Р

усталость есть, п=76 усталости iter, п=19

п % п %

IiADS-депрессии > 8 баллов ■23 30,2 1 5,3 5,75 0,72 45,6 0,018

HADS-тревоги > 8 баллов 49 64,4 3 15,7 4,70 1,21 18,1 <0,001

HADS-депрессии > 8 баллов и HADS-тревоги > 8 баллов 20 26,3 0 0 0,006

Относительный риск выявления среди пациентов с клинически значимой усталостью (РББ > 4 баллов) больных с депрессивным (> 8 баллов по подшкале депрессии НАЭ8) и тревожным расстройством (> 8 баллов по подшкале тревоги НАОБ) был в 4,7-5,75 раза соответственно при РА и в 3,5-4,69 раз при СКВ

выше по сравнению с группой больных без усталости. Больные с тревожной депрессией (> 8 баллов по каждой подшкале НЛ1Ж) при РА встречались только среди тех, у кого отмечалась клинически значимая усталость, при СКВ вероятность выявления тревожной депрессии была в 6,34 раза выше у пациентов с клинически значимой усталостью (таблицы 12, 13).

Таблица 13

Частота депрессивного, тревожного расстройства и тревожной депрессии п за-

висимости от наличия клинически значимой усталости у больных СКВ

Показатели Клинически Клинически

значимая значимом ОР 95%ДИ Р

усталость есть, п=88 усталости нет, п=62

п % п %

HADS-депрессии > 8 баллов 55 62,5 11 17,7 3,52 1,61 7,69 <0,001

HADS-тревоги > 8 баллов 60 68,2 9 14,5 4,69 2,03 10,8 <0,001

HADS-депрессии > 8 баллов и HADS-тревоги > 8 баллов 45 51,1 5 8,1 6,34 2,32 17,3 <0,001

В результате многофакторного анализа с высокой точностью (площадь под ROC-кривой = 0,968) показано, что клинически значимая усталость при РА, в первую очередь, связана с наличием депрессивного эпизода и выраженностью депрессии по шкале HADS, длительностью РТДС, болезненностью суставов, согласно индексу Ричи, индексом воспалительной активности DAS28 и наличием остеопороза. При СКВ клинически значимая усталость также (площадь под ROC-кривой = 0,934) ассоциируется с выраженностью депрессии по шкале HADS, с выраженной тревогой (> 8 баллов по шкале HADS), нарушениями сна и УКР, максимальной дозой ГК, остеопорозом и кумулятивной дозой ЦФ. По-видимому, остеопороз, в данном случае, является не причиной усталости, а независимым показателем "тяжести" РЗ.

Нарушения сна и РТДС при РА и СКВ

Нарушения сна, проявлявшиеся нарушением засыпания, поверхностным сном с пробуждениями, ранними пробуждениями, отсутствием чувства отдыха после сна наблюдались у 90 (72%) больных РА и у 95 (52,8%) - СКВ. Основными причинами нарушений сна при РЗ считаются высокая воспалительная активность, выраженность боли и депрессивной симптоматики (Irwin M.R. и со-авт., 2006; Nicassio P.M. и соавт., 2012).

Анализ связи РТДС с нарушениями сна у больных РА и СКВ показал высокую, соответственно в 2,85 и 2,4 раза выше, вероятность выявления депрессивного (подшкала HADS-депрессии > 8 б&члов) расстройства, в 2,38 и 2,23 раза выше - тревожного расстройства (подшкала HADS-тревоги > 8 баллов), в

3,88 и 4,02 раза выше - тревожной депрессии (каждая подшкала ПЛОЯ > 8 баллов) у пациентов РА и СКВ с нарушениями сна (р<0,05) (таблицы 14,15).

Таблица 14

Частота депрессивного, тревожного расстройства и тревожной депрессии _у пациентов РА с/ без нарушений сна __

Показатели Нарушения сна есть, п=90 Нарушений сна нет, п=35 ОР 95%ДИ Р

п % п %

НАОБ-депрессии > 8 баллов 22 24,4 3 8,6 2,85 0,79 10,2 0,035

НАОЗ-тревоги > 8 баллов 49 54,4 8 22,8 2,38 0,97 5,80 0,001

НАОв-депрессии > 8 баллов и НАОБ-тревоги > 8 баллов 20 22,2 2 5,71 3,88 0.85 17,6 0,021

Таблица 15

Частота депрессивного, тревожного расстройства и тревожной депрессии _у больных СКВ с/ без нарушений сна__

Показатели Нарушения сна есть, п=95 Нарушений сна нет, п=85 ОР 95%ДИ Р

п % п %

НАОЗ-депрессии >8 баллов 54 56,8 20 23,5 2,41 ] ,26 4,60 <0,001

Н/ШБ-тревоги >8 баллов 55 57,9 22 25,8 2,23 1,18 4,21 <0,001

НАОЗ-депрсссии >8 баллов и НАОЭ-тревоги > 8 баллов 45 47,4 10 11,7 4,02 1,85 8,72 <0,001

На основе многофакторного анализа с высокой точностью (площадь под ЯОС-кривой = 0,872) можно утверждать, что нарушения сна при РА в первую очередь ассоциируются с выраженностью тревоги по шкале НАОБ, депрессивными расстройствами (малой или большой депрессией), ЧБС и возрастом пациентов. При СКВ нарушения сна связаны с выраженностью усталости по шкале Р88, высоким уровнем депрессии и тревоги по шкале НАП8 (> 8 баллов по каждой подшкале), наличием любого РТДС, сильного повседневного стресса (> 20 баллов по шкале РББ-Ю), боли, высокой активностью СКВ, высоким ИП (> 2 балла) (площадь под ЯОС-кривой = 0,868).

Связь деструктивных изменений костей и суставов у больных РА и индекса повреждения при СКВ с РТДС и уровнем повседневного стресса

Анализ влияния различных факторов, в том числе РТДС, на степень деструкции суставов при РА показал, что пациенты с РА и различной степенью деструкции суставов (максимальной (НЫУ рентгенологическая стадия и/или ос-теонекроз) и минимальной (1-Н рентгенологическая стадия) не различались между собой по возрасту, полу, степени клинико-лабораторной воспалительной активности заболевания и характеру проводимой на момент включения в ис-

следование терапии РА. Однако больные с максимальной деструкцией суставов болели и РА, и Р'ГДС значимо дольше, имели более выраженный ИТ РА, ФК и более низкий уровень качества жизни по сравнению с пациентами, имеющими минимальную деструкцию суставов. Среди больных с максимальной деструкцией суставов значимо чаще выявлен остеопороз, амилоидоз и высокие уровни РФ. Пациенты с максимальной деструкцией суставов имели большую кумулятивную дозу ГК и метотрексата, что, по всей вероятности, связано с большей длительностью РА. Больные с максимальной деструкцией суставов испытывали значимо более выраженную боль по сравнению с теми, у кого деструкция суставов была минимальной. Среди пациентов с максимальной деструкцией суставов относительный риск малой депрессии, отличающейся наибольшей длительностью и неярко выраженной депрессивной симптоматикой, был в два раза выше, чем среди больных с минимальной деструкцией суставов. Тревожные расстройства встречались среди пациентов с максимальной деструкцией суставов почти в два раза реже, чем среди больных с минимальной деструкцией. Значимых различий по частоте большой депрессии, УКР и нарушений сна между пациентами с различной выраженностью деструкции суставов не получено (таблица 16).

Таблица 16

Частота различных вариантов РТДС у пациентов РА

в зависимости от степени деструкции суставов___

РТДС Максимальная деструкция суставов, п=82 Минимальная деструкция суставов, п=43 ОР 95%ДИ Р

п % п %

Большая депрессия 25 30,5 18 41,9 0,72 0,33 1,56 н/д

Малая депрессия 35 42,7 9 20,9 2,03 0,86 4,79 0,011

Тревожное расстройство 16 19,5 15 34,9 0,55 0,24 1,28 0,048

У больных РА с максимальной деструкцией суставов отмечался значимо (р=0,047) более высокий уровень повседневного стресса, согласно данным (М±т) шкалы PSS-10 (19,5±1,22 vs 15±1,78 баллов).

С помощью многофакторного анализа с высокой точностью (площадь под ROC-кривой = 0,93) показано, что малая депрессия и её длительность, наряду с продолжительностью РА, остеопорозом, ИБС, низким ИМТ и высоким уровнем РФ являются основными факторами, определяющими степень деструкция суставов при PA (III-IV рентгенологическую стадию и/ или остеонекроз).

Пациенты с СКВ и высоким ИИ были значимо старше и имели достоверно большую длительность как СКВ, так и ПР. Среди пациентов с высоким ИП было достоверно больше женщин и чаще выявлен АФС. Пациенты двух групп значимо не различались между собой по степени активности СКВ (по В.А. Насоновой) как на момент дебюта СКВ, так и на момент включения в исследова-

ние. Активность СКВ, оцененная с помощью индекса SLEDAI на момент включения в исследование, была значимо ниже у пациентов с высоким ИП. Пациенты двух групп не различались по числу обострений СКВ за три года до включения в исследование и по характеру течения СКВ за истекший год (по S. Barr- М. Petri). В обеих группах преобладали больные с псрвично-хроническим течением СКВ (по В.А. Насоновой), однако в группе с высоким ИП значимо меньше больных с острым (по началу СКВ) течением. У пациентов с высоким ИГ1 значимо ниже уровень качества жизни, измеренный с помощью индекса EQ-5D.

Доля больных с высоким (> 2 балла) ИП оказалась больше среди пациентов с малой и большой депрессией по сравнению с больными с делирием, тревожным расстройством и без ПР (таблица 17).

Таблица 17

Выраженность ИП в зависимости от ПР у больных СКВ _

Показатели Большая депрессия, п=36 Малая депрессия, п=54 Тревожное рас-во, п=44 Делирий, п=6 Психических рас-в нет, п=38 Р

1 2 3 4 5

Индекс повреждения (SLICC/ACR D1), балл, М±т 1,55±0,25 2,24*0,27 1,13±0,23 0,33±0,33 1,63±0,35 р2.з=0,003 р2ч=0,033

Индекс повреждения > 2 баллов, п (%) 18(50,0) 34 (63,0) 16(36,4) 1 (16,6) 15 (39,5) Р2-з=0,007 р24=0,040 р2.5=0,021

Примечание: р2-э=0,003 и т.п. - достоверность различий между группами с соответствующими номерами, определенная тестом хи-квадрат.

С помощью многофакторного анализа при СКВ выяштены факторы риска формирования высокого (>2 балла) ИП. К ним относятся длительность СКВ, продолжительность терапии ЦФ, косвенно отражающая тяжесть СКВ, остеопо-роз, АГ, высокий ИМТ, сильный хронический повседневный стресс (> 20 баллов по шкале РЭЭ-Ю) и высокий уровень депрессии по шкале НАОЭ (> 8 баллов) (площадь под ЯОС-кривой = 0,873). Кроме того, формированию высокого ИП при СКВ более подвержены больные с апатической или тоскливой, но не тревожной эффективностью.

Сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и РТДС при РА и СКВ

Согласно литературным данным депрессия при РА и СКВ увеличивает риск развития ССЗ и смертность от ССО в 2-4 раза (Treharne GJ. и соавт., 2005; Greco С.М. и соавт., 2009). Причина ассоциации РЗ, РТДС и ССЗ в их патогене-

тической общности с преобладающим провоспалительным компонентом (Couzin-Frankel J., 2010).

Среди больных РА и РТДС вероятность выявления дислипидемии, ИБС и ССЗ была почти в два раза выше, чем среди пациентов без РТДС. Относительный риск депрессивного расстройства у пациентов РА со стенокардией напряжения был в два раза, а сильного повседневного стресса - в 3,41 раза выше по сравнению с пациентами без стенокардии (р<0,05). АГ почти в два раза чаще встречалась у пациентов СКВ с единичным депрессивным эпизодом (55,6% vs 26,5%, ОР=2,09, 95%ДИ=0,63-6,98, р=0,039) и дистимией (52,1% vs 26,5%, ОР=1,97, 95%ДИ=0,75-5,13, р=0,018) по сравнению с больными с расстройством адаптации.

Важным патогенетическим механизмом, связанным с дисфункцией ГГНС и играющим немаловажную роль в увеличении смертности от ССО у больных РЗ и РТДС, является дисфункция автономной нервной системы сердца с преобладанием влияния симпатической нервной системы над парасимпатической, проявляющаяся в снижении вариабельности ритма сердца (ВРС). Результаты исследования подтвердили литературные данные (Dekkers J.C., 2004; Carney R.M., 2009) о том, что у пациентов РА, СКВ и РТДС (особенно текущим депрессивным эпизодом) ВРС статистически значимо ниже, и, следовательно, риск ССО выше по сравнению с пациентами РА и СКВ без РТДС.

Хроническая депрессия (дистимия), наряду с возрастом пациентов, отдельными ТФР (дислипидемия, избыточный вес (по ИМТ)) и их сочетанием (СКР), высоким уровнем РФ является фактором риска развития атеросклероза у больных РА (площадь под ROC-кривой = 0,962). При СКВ РТДС существенно не влияли на прогноз развития ССЗ. Однако хронический психосоциальный стрессовый фактор, наряду с ТФР, субклиническими проявлениями атеросклероза, высоким СКР и SCORE, АФС, более старшим возрастом пациента и отягощенной наследственностью по ССЗ по данным многофакторного анализа (площадь под ROC-кривой = 0,993) является фактором риска развития ССЗ при СКВ.

Прогноз РТДС у больных РА: результаты многофакторного анализа

Для оценки влияния факторов, связанных и не связанных с РА на прогноз РТДС у больных РА использован метод линейной регрессии (многофакторный анализ). В результате анализа получена прогностическая модель, позволяющая говорить, что РТДС при РА ассоциируются, в первую очередь, с наличием родительской депривации и психосоциального стресса в дебюте РА, выраженностью усталости, наличием нарушений сна (таблица 18).

Таблица 18

Коэффициенты прогноза РТДС при РА (многофакторный анализ)

Прогностическая модель Не стандартизованные • коэффициенты Стандартизованные коэффициенты

В Std. Error Beta

(Constant) 0,397 0,109

Родительская депривация 0,261 0,070 0,435

Выраженность усталости по шкале FSS, балл 0,048 0,020 0,297

Толщина КИМ-макс, мм 0,035 0,032 0,116

Психосоциальный стресс в дебюте РА 0,124 0,062 0,207

Нарушения сна -0,117 0,060 -0,232

В соответствие с полученной моделью прогноза (таблица 18) рассчитана формула, с помощью которой можно прогнозировать выявление РТДС при РА:

Прогноз выявления РТДС = 0,397 + 0,261 х "Родительская депривация" + 0,048 х "Выраженность усталости по шкале + 0,035 х "Толщина КИМ-макс." + 0,124 х "Психосоциальный стресс в дебюте РА " - 0,117 х "Нарушения сна"

где "Родительская депривация" (1 - есть, 0 - нет); "Выраженность усталости по шкале - в баллах; "Толщина КИМ-макс" - в мм по данным УЗДГ сонных артерий; "Психосоциальный стресс в дебюте РА" (1 - есть, 0 - нет); "Нарушения сна" (1 - есть, 0 - нет).

Например, если у пациента с РА выявляется родительская депривация в детстве, психотравмирующее событие в дебюте РА, а также выявлена клинически значимая усталость = 8 баллам по шкале БЭЗ, нарушения сна, а толщина КИМ-макс. = 1 мм, то прогноз выявления у него РТДС будет равен:

0,397 + 0,261 х 1 + 0,048 х 8 + 0,035 х 1 + 0,124 х 1 - 0,117 х 1=1,085

Такое значение прогноза (1,085) соответствует 100% вероятности выявления РТДС у данного пациента (таблица 19).

Таблица 19

Преобразование величины прогноза в вероятность выявления РТДС при РА

Величина прогноза выявления РТДС, п=58 РТДС нет | РТДС есть Доля больных с РТДС, %

Абсолютное количество больных, п

До 0,6 4 3 42,86

От 0,7 0 51 100

Для иллюстрации "прогностической силы" факторов, вошедших в многофакторную модель прогнозирования РТДС при РА, построена ROC-кривая, отражающая соотношение чувствительности и специфичности указанных факторов (рисунок 1 ).

ROC Curve__

1 - специфичность

Рисунок 1. ЯОС-кривая соотношения чувствительность/ специфичность прогноза РТДС при РА (площадь по кривой = 0,984)

Площадь под ЯОС-кривой отражает точность прогноза (чем ближе к 1, тем точнее прогноз) и составляет в данной модели 0,984.

Таким образом, проведенный многофакторный анализ с высокой степенью чувствительности подтверждает значимую роль хронического психосоциального стрессового фактора, в частности - сочетания родительской депри-вации в детстве и структурно тождественного хронического стресса во взрослом возрасте, в предрасположении и провокации РТДС при РА. Кроме того, установлена ассоциация РТДС при РА с клинически значимой усталостью, нарушениями сна и прогрессированием атеросклероза.

Для уточнения факторов риска развития большой, малой депрессии и тревожных расстройств у больных РА проведен многофакторный статистический анализ, в ходе которого было установлено, что большая депрессия при РА развивается, прежде всего, у пациентов с апатической или тоскливой эффективностью, перенесших родительскую депривацию в детстве и хронический стресс накануне дебюта РА, и ассоциируется с высокой воспалительной активностью, выраженной болью, усталостью и частыми обострениями РА (площадь под ЯОС-кривой = 0,912). Малая депрессия у больных РА ассоциируется, в первую очередь, с наличием родительской депривации в детстве и сопровождается нарушением логического мышления, нарушенным сном, выраженной деструкцией суставов, развитием атеросклероза и не связана с текущей воспалительной активностью РА (площадь под ЯОС-кривой = 0,889). Тревожные расстройства при РА можно выявить, прежде всего, у пациентов с тревожным типом аффек-тивности, не испытавших в детстве родительской депривации. Тревожные рас-

стройства при РА, в отличие от депрессивных расстройств, не ассоциируются с выраженной болью в суставах, усталостью, выраженной рентгенологической деструкцией суставов и нарушениями логического мышления (площадь под ЯОС-кривой = 0,92).

Психические расстройства как фактор риска, связанный со смертельным исходом и влияющий на выживаемость больных СКВ

В процессе трехлетнего наблюдения за 180 пациентами СКВ умерли 8 (4,4%). Большинство пациентов умерло в связи с высокой активностью СКВ и вследствие таких ССО, как острый ИМ и ОНМК. Все умершие впоследствии пациенты имели ПР: 3 (37,5%) пациента - большую депрессию и 5 (62,5%) - малую депрессию. Доля пациентов с депрессией была в два раза выше среди умерших пациентов по сравнению с выжившими (рисунок 2).

■ Умершие

80»"о б0°о 40»« 20»о

О« О

62,52®.

й Выжившие

' HU »»

22.0»b

IMI»« .

3,4",

Большая Малая Тревожное Острый Нет

депрессия депрессия расстройство психоз психического

рас-ва

Рисунок 2. Частота встречаемости ПР среди умерших и выживших пациентов с СКВ.

При изучении типов аффективности умерших и выживших пациентов с СКВ отмечено значимое преобладание (62,5%) пациентов с тоскливым аффектом среди умерших больных.

Для оценки сочетанного влияния различных факторов на прогноз смертельного исхода при СКВ использован метод линейной регрессии (многофакторный анализ). В результате анализа получена прогностическая модель, позволяющая с высокой точностью (площадь под ROC-кривой = 1,0) говорить, что малая депрессия, прежде всего, дистимия, наряду с низким качеством жизни, оцененным по индексам EQ-5D и ВАШ ООСЗ, высоким риском ССО (индексом SCORE) и максимальной толщиной КИМ сонных артерий, нарушением толерантности к глюкозе и/ или СД, дигитальным васкулитом определяют высокий риск смертельного исхода за 3-х летний период наблюдения.

Проведен анализ выживаемости пациентов с СКВ с использованием метода Каплан-Майера. Помимо возраста пациента, высокого СКР, индекса 8ССЖЕ и длительности интервала "ЯК" по данным суточного мониторирования ЭКГ, высокого уровня вчСРБ, глюкозы, креатинина, числа лейкоцитов крови, низкой скорости клубочковой фильтрации, позитивности по ВА, на выживаемость при СКВ статистически значимо влияли длительность РТДС к моменту включения в исследование (выживаемость была существенно ниже у пациентов с длительностью депрессии более трех лет) (рисунок 3), наличие КН, тоскливой аффективности, высокого уровня хронического повседневного стресса по шкале Рвв-Ю, клинически значимой усталости по шкале и низкого качества жизни, оцененного с помощью ЕС>-50 и ВАШ.

Survival Functions

В

§

3 as

время наблюдении, годы Рисунок 3. Выживаемость больных СКВ в зависимости от длительности

РТДС.

Эффективность лечения больных РА и СКВ в зависимости от терапии психических расстройств

Из 117 больных РА и 142-е СКВ, у которых были выявлены РТДС, психофармакологические препараты были назначены 52 (44,4%) пациентам с РА и 76 (53,5%) - с СКВ. Не получили психофармакологические препараты из-за отказа или невозможности динамического наблюдения 38 (32,5%) больных РА и 66 (46,5%) - СКВ. 27 (23,1%) пациентов с РА и РТДС, помимо стандартной терапии РА (НПВП, БПВП и малые дозы ГК) получали генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Данной группе пациентов психофармакологические препараты не назначали в связи с задачей оценить непосредственное влияние ГИБП на динамику РТДС.

Психофармакологические препараты назначали персонифицировано, в зависимости от результатов комплексной психопатологической и клинико-

психологической диагностики структуры РТДС и типа эффективности больных. Психофармакотерапия включала назначение антидепрессантов (сертрали-на, миансерина или амитриптилина), нейролептика с антидепрессивными свойствами - флупентиксола и анксиолигиков (гидроксизина гидрохлорида или морфолинозтилтиоэтоксибензимидазола дигидрохлорида). На примере данного исследования показана эффективность монотерапии препаратов с антидепрессивным эффектом, назначаемых в небольших суточных дозах: миансерина (7,530 мг/сут) - в тоскливом диапазоне РТДС, сертралина (12,5-50 мг/сут) - в апатическом, амитриптилина (12-25 мг/сут) - в тревожном диапазоне. Терапия флупентиксолом (1-2 мг/сут) была эффективна при РТДС апатического диапазона с наличием нарушений логического мышления. В большинстве случаев установлено быстрое наступление терапевтического эффекта при отсутствии признаков несовместимости психофармакотерапии с препаратами, применяемыми для лечения РЗ. Высокая эффективность психофармакотерапии не была бы достигнута при отсутствии индивидуальной психотерапии, основанной на диагностике аффективное™. Данный подход позволил выделить наиболее уязвимые личностные черты для определенных вариантов психотравмирующих факторов, разработать стратегию преодоления, наиболее приемлемую для данной аффективной структуры.

Проведен анализ эффективности стандартной терапии РА и СКВ в зависимости от терапии ПР. При сравнении эффективности стандартной терапии РА по критериям ЕЦЬАЯ (по динамике ОЛ828) через год и три года наблюдения в группах пациентов РА и РТДС, адекватно пролеченных психофармакологическими препаратами и отказавшихся от приема последних получены следующие данные (таблица 20):

- в группе пациентов с РА и РТДС, получивших адекватную психофармакотерапию и прошедших обследование через год (51 больной), хороший эффект наблюдался у 25 (49,0%), умеренный - у 13 (25,5%), эффект отсутствовал у 13 (25,5%) пациентов. Через 3 года наблюдения обследованы 37 пациентов. Хороший эффект терапии был отмечен у 21 (56,8%), умеренный - у 8 (21,6%), ремиссия - у 6 (16,2%) и эффект отсутствовал - у 2 (5,4%) больных.

- в группе пациентов с РА и РТДС, отказавшихся от приема психофармакологических препаратов и получавших только стандартную терапию РА через год были обследованы 26 из 38 больных. Хороший эффект терапии наблюдался у 6 (23%) пациентов, умеренный эффект - у 6 (23%), эффект отсутствовал у 14 (54%) больных. Через 3 года обследованы 13 пациентов данной группы. Хороший эффект терапии был отмечен у 3 (23%) пациентов, умеренный - у 5 (38,5%) и эффект отсутствовал у 5 (38,5%).

Из 15 больных, прошедших обследование через год в группе пациентов с РА и РТДС, получавших ГИБП эффективность терапии была хорошей у 8 (53%), умеренной - у 3 (20%) пациентов, эффект отсутствовал - у 4 (27%) паци-

ентов (рисунок 10). У 4 пациентов с отсутствием эффекта произведена замена ГИБГТ - в 3 случаях инфликсимаб был отменен, назначен ритуксимаб, в I случае ритуксимаб заменен на адалимумаб. Через 3 года были обследованы 6 больных. У 1 (17%) пациента была констатирована ремиссия РА, у 4 (66%) -хороший и у 1 (17%) - умеренный эффект терапии.

Таблица 20

Сравнительная эффективность (критерии ответа ЕиЬАИ) различных схем тера-

пии больных РА через год и три года наблюдения

Эффективность терапии РА, п(%) Че рез год Через три года

Психо фар-мако-терапия есть, п=51 Психо фар-мако-терапии нет, п~26 ГИБП п=15 Р Психо фар-мако-терапия есть, п=37 Психо фар-мако-терапии нет, п=13 ГИБП п=6 Р

1 2 3 1 2 3

Хороший эффект: ОА828<3,2, ДОА528>1,2 25 (49,0) 6 (23,1) 8 (53,3) Р,.2=0,024 ОР-2,12, 95%ДИ= 0,73-6,16 21 (56,8) 3 (23,0) 4 (66,6) Р,.2=0,036 ОР=2,45, 95% ДИ = 0,57-10,4

Умеренный эффект: ОА528>3,2<5,1, ДОА828>0,6<1,2 13 (25.5) 6 (23,1) 3(20) н/д 8 (21,6) 5 (38,5) 1 (16.7) н/д

Нет эффекта: ОА828>5,1, ДОА828<0,6 !3 (25,5) 14 (53,8) 4 (26,7) Р|.2=0,013 2 (5,4) 5 (38,5) 0 Р,.2=0,009

Ремиссия: ОА828<2,6 0 0 0 н/д 6 (16,2) 0 1 (16,7) н/д

При межгрупповом сравнении эффективности проводимой терапии отмечено, что через год наблюдения хороший эффект терапии в отношении РА достоверно чаще выявлялся у больных РА и РТДС, находящихся на стандартной терапии РА в сочетании с психофармакотерапией (49% 23,1%, ОР=2,12, 95% ДИ=0,73-6,16, р=0,024) и чаще у пациентов, получавших стандартную терапию РА в сочетании с ГИБП (53,3% ув 23,1%, ОР=2,31, 95% ДИ=0,59-9,04, р=0,052) по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию РА. Частота умеренного эффекта терапии была сравнима во всех группах - 20% в группе ГИБП, 25,5% - в группе психофармакотерапии и 23% - в группе стандартной терапии РА. Эффект терапии достоверно чаще (р=0,013) отсутствовал в группе стандартной терапии РА (54%) по сравнению с группой психофармакотерапии (25,5%), и чаще, чем у пациентов из группы ГИБП (27%). Через три года наблюдения хороший эффект терапии по-прежнему достоверно чаще отмечался в группе психофармакотерапии (56,8% уб 23%, ОР=2,45, 95% ДИ=0,57-10,4, р=0,036) и чаще - в группе ГИБП (66,6%

уб 23%, р=0,5), по сравнению с группой стандартной терапии РА. Умеренный эффект терапии несколько чаще, но статистически не значимо, был отмечен среди пациентов, получавших стандартную терапию РА (38,5%) по сравнению с больными из групп психофармакотерапии (22%) и ГИБП (17%). Отсутствие эффекта от проводимой терапии значимо чаще (р=0,009) наблюдалось в группе стандартной терапии РА (38,5%), по сравнению с группой психофармакотерапии (5%) и группой ГИБП (не было больных с отсутствием эффекта). Ремиссия РА через три года наблюдения была констатирована только у 17% больных из группы ГИБП и 16% - из группы психофармакотсрапии (таблица 20).

В результате многофакторного анализа получена прогностическая модель, позволившая с высокой точностью (площадь под ИОС-кривой = 0,847) утверждать, что психофармакотерапия РТДС, наряду с терапией ГИБП, менее выраженной рентгенологической стадией, меньшей длительностью РА, женским полом, более старшим возрастом и отсутствием внесуставных проявлений являются факторами, наиболее существенно позитивно влияющими на эффективность терапии РА.

При анализе влияния психофармакотерапии РТДС на течение СКВ через год и три года наблюдения, несмотря на сравнимое между группами снижение степени активности СКВ, достоверное снижение активности через три года наблюдения сохранялось только в группе больных, получивших адекватную психофармакотерапию и в группе пациентов без ПР (рисунок 4).

Психофармакотерапия Психофармакотерапии Психических

есть нет расстройств нет

■ Исходно и Через год и Через три года

Рисунок 4. Эффективность терапии СКВ по динамике индекса 8ЬЕБА1 в зависимости от наличия ПР и их терапии.

Примечание: * р<0,05 по сравнению с исходными значениями

Отмечено также более значимое уменьшение выраженности усталости, частоты нарушений сна, изменение характера течения СКВ с преобладающего хронически активного на латентное, а также улучшение качества жизни в груп-

пе пациентов с ПР, получивших адекватную психофармакотерапию и психотерапию при сравнении с пациентами с ПР, отказавшимися от исихофармакоте-рапии и больными без ПР.

На фоне адекватной психофармакотерании ПР как при РА, так и - СКВ отмечено статистически более значимое снижение числа обострений основного заболевания (рисунок 5).

I РА

3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

2,6

-1,3±0,2

-1,6±0,3

3

Психофармакотерапия Пснхофармакотерапии есть нет

2,4 -0,5±0,24

Рисунок 5. Динамика числа обострений РА и СКВ в зависимости от терапии психических расстройств за три года наблюдения

в Число обострении за три года до включения

О Число обострений за три года наблюдении

[скв| 2

1,5

Психофармакотерапия Пснхофармакотерапии есть нет

Примечание: * р<0,05 по сравнению с исходными значениями

ВЫВОДЫ

1. Для большинства больных РА (94,4%) и СКВ (78,8%) характерны психические расстройства преимущественно тревожно-депрессивного спектра (у 93,6% больных РА и 74,5% - СКВ) с преобладанием хронических вариантов депрессии - дистимии (у 32,8% больных РА и 25,6% - СКВ) и рекуррентного депрессивного расстройства (25,6% и 14,4% - соответственно). У 58,4% больных РА и 40% - СКВ хроническая депрессия предшествовала дебюту РЗ.

2. У больных РА умеренное когнитивное расстройство диагностировано почти в два раза чаще, чем при СКВ (66,4% и 36,1% - соответственно). Особенностью когнитивных нарушений при РА является преобладание нарушений логического мышления (71,1%) и ассоциативной памяти (90,4%), а при СКВ -нарушений механической памяти (84,6%) и концентрации внимания (76,9%).

3. В многофакторной модели установлена связь умеренного когнитивного расстройства при РА с апатической эффективностью, текущим депрессивным эпизодом, внесуставными проявлениями заболевания, возрастом пациентов и приемом НПВП, а при СКВ - с длительностью расстройств тревожно-депрессивного спектра, наличием дистимии, высоким уровнем тревоги по шкале НАОБ (> 8 баллов), хроническим психосоциальным стрессовым фактором, возрастом пациента, высоким суммарным коронарным риском развития ИБС, средней толщиной КИМ и наличием ОНМК в анамнезе.

4. Хронический психосоциальный стрессовый фактор играет значимую роль в провокации дебюта и обострения РА, СКВ и расстройств тревожно-депрессивного спектра более чем у 60% пациентов. Детские психические травмы (преимущественно - родительская депривация) встречались у большинства больных РА (77,6%) и половины (48,8%) больных СКВ.

5. При РА детские психические травмы (в частности, родительская депривация) в сочетании с хроническим психосоциальным стрессовым фактором во взрослом возрасте, наличием апатической или тоскливой аффективности следует отнести к основным факторам риска депрессивных расстройств (по данным многофакторного анализа).

6. Высокая воспалительная активность заболевания у больных РА и СКВ ассоциируется с большой депрессией и делирием. Высокий уровень провоспали-тельных цитокинов при РА (ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6) ассоциируется с наличием и выраженностью расстройств тревожно-депрессивного спектра, умеренным когнитивным расстройством, клинически значимой усталостью, средней и максимально выраженной болью, что подтверждает значение воспаления в патогенезе расстройств тревожно-депрессивного спектра и умеренного когнитивного расстройства.

7. У больных РА и СКВ депрессия усиливает восприятие боли (ОР=5,02 и 1,86 соответственно), усугубляет усталость (ОР=5,75 и 6,34 соответственно) и нарушения сна (ОР=3,88), снижает качество жизни и приверженность к лечению.

8. При РА дистимия является фактором риска развития атеросклероза и про-грессирования деструкции костей и суставов; при СКВ сильный хронический повседневный стресс и депрессия - факторы риска высокого индекса повреждения, а дистимия - фактор риска смертельного исхода за 3-х летний период наблюдения (в многофакторной модели); длительность депрессии, когнитивные нарушения, тоскливая эффективность, высокий уровень хронического повседневного стресса, клинически значимая усталость и низкое качество жизни являются независимыми факторами, негативно влияющими на выживаемость больных СКВ.

9. Эффективную комплексную терапия психических расстройств при РА и СКВ следует проводить персонифицировано: с учетом результатов клинико-психопатологической и клинико-психологической диагностики расстройств тревожно-депрессивного спектра, когнитивных нарушений и типа эффективности, что значимо (р<0,05) снижает число обострений РА и СКВ. За трехлетний период наблюдения хороший ответ на стандартную терапию (по критериям ЕиЬАЯ) у пациентов РА с расстройствами тревожно-депрессивного спектра, получавших психофармакотерапию, отмечался в два раза чаще (56,8% уэ 23%, ОР=2,45,95% ДИ=0,57-10,4, р=0,036), при сравнении с пациентами, отказавшимися от психофармакотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая патогенетическую связь РЗ и психических расстройств, высокую распространенность последних и их существенное негативное влияние на эффективность лечения и прогноз РЗ, курация пациентов с РА и СКВ должна проводиться ревматологом совместно с психиатром и медицинским психологом.

2. Скрининг психических расстройств и их комплексная клинико-психологическая и клинико-психопатологическая диагностика показаны всем пациентам с РА и СКВ.

3. Для минимизации числа нежелательных явлений и оптимизации психофармакотерапии психических расстройств у больных РА и СКВ необходимо персонифицированное назначение психофармакологических препаратов (антидепрессантов, нейролептиков, анксиолитиков).

4. Для улучшения адаптации пациентов и их приверженности к лечению одновременно с диагностикой и лечением расстройств тревожно-депрессивного спектра необходимо проводить диагностику и терапию когнитивных нарушений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Расстройства тревожно-депрессивного спектра при системной красной волчанке: особенности диагностики и терапии антидепрессантами. / Д.Ю. Вельтищев, Т.А. Лисицына, О.Ф. Серавина, A.C. Марченко, О.Б. Ковалевская. // Фарматека. - 2006. - Психиатрия/ неврология. - С. 20-25.

2. Системная красная волчанка и депрессия: патогенетические взаимосвязи. / Т.А. Лисицына, О.Б. Ковалевская, О.Ф. Серавина, Д.Ю. Вельтищев, ЕЛ. Насонов. // Тер. Архив. - 2006. - № 12. - С. 82-85.

3. Депрессивные и тревожные расстройства у пациентов с системной красной волчанкой. / Д.Ю. Вельтищев, Т.А. Лисицына, О.Ф. Серавина, A.C. Марченко, О.Б. Ковалевская. // Тезисы Национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 498.

4. Варианты психических нарушений у больных системной красной волчанкой. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, A.C. Марченко, Е.Л. Насонов. // Научно-практическая ревматология. -2008.-№4.-С. 21-26.

5. Психосоциальные аспекты ревматических заболеваний. / Т.А. Лисицына // Ревматология. Национальное руководство. / Под ред. ЕЛ. Насонова, В.А. Насоновой, М.: ГЭОТАР-Медиа - 2008. - С.674-679.

6. Prevalence of Psychiatric Disorders in Systemic Lupus Erythematosus patients. / T.A. Lisitsyna, D.U. Veltishchev, O.F. Seravina, O.B. Kovalevskaya, A.S. Marchenko, E.L. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67. -Suppl. II. - P.345.

7. Аффективно-стрессовая модель депрессии: практическое внедрение в ревматологической практике. / A.C. Марченко, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, Д.Ю. Вельтищев, Т.А. Лисицына. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2009. - Т. 11. - № 5. - С. 17-21.

8. Депрессивные расстройства у больных ревматоидным артритом. / Ю.С. Фофанова, Т.А. Лисицына, А.Е. Зелтынь, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, Д.Ю. Вельтищев, ЕЛ. Насонов. // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 4. - С. 49-55.

9. Психологические особенности стрессовых и депрессивных расстройств у больных ревматологической практики. / О.Б. Ковалевская, О.Ф. Серавина, Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие Специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». - М., 2009. - С.26.

10. Распространенность психических нарушений у больных системной красной волчанкой: связь с активностью заболевания и сопутствующими хроническими расстройствами. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, A.C. Марченко, Д.С. Новикова, A.A. Новиков, E.H. Александрова, ЕЛ. Насонов. // Терапевтический архив. - 2009. -Т. 81. -№6. - С.10-15.

11. Хронический стресс и депрессия у больных ревматоидным артритом. / А.Е. Зелтынь, Ю.С. Фофанова, Т.А. Лисицына, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, Д.Ю. Вельтищев, Е.Л. Насонов. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2009. - Т. 19. - № 2. - С.69-74.

12. Interdisciplinary model of research and care in rheumatology practice. / E.L. Nasonov, V.N. Krasnov, T.A. Lisitsyna, D.Yu. Veltishchev, O.B. Kovalevskaya, O.F. Seravina. // The 2nd Eastern European Psychiatric Congress of the Psychiatric Association for Eastern Europe and the Balkans (Abstract book). - 2009. - P.7.

13. Prevalence of Psychiatric Disorders in Rheumatoid Arthritis patients. / T.A.Lisitsyna, D.U. Veltishchev, O.F. Seravina, O.B. Kovalevskaya, A.E. Zeltyn, J.S. Fofanova, E.L. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. - 2009. -Vol. 68. - Suppl .III. - P.345.

14. Нарушения сна у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой: эффективность и безопасность препарата золпидем (Санвал). / Т.А. Лисицына, О.Ф. Серавина, Д.Ю. Вельтищев. Н Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 5. - С. 80-84.

15. Перспективы определения вариабельности ритма сердца при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Т.А. Лисицына, ЕЛ. Насонов // Вестник РАМН. - 2010. -№ 9. - С. 23-34.

16. Перспективы определения вариабельности ритма сердца и длительности интервала QT при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, Т.А. Лисицына, Е.Л. Насонов. // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 5. - С. 54-66.

17. Ревматоидный артрит и депрессия: патогенетическая роль стрессовых факторов (обзор литературы). / А.Е. Зелтынь, Д.Ю. Вельтищев, Ю.С. Фофанова, Т.А. Лисицына, Е.Н. Дрождина, О.Б. Ковалевская, О.Ф. Серавина, ЕЛ. Насонов. // Психические расстройства в общей медицине. - 2010.-№ 1.-С. 48-51.

18. Системные ревматические заболевания и депрессия: общая патогенетическая модель. / Д.Ю. Вельтищев, Т.А. Лисицына, О.Ф. Серавина, Е.Н. Дрождина, О.Б. Ковалевская, ЕЛ. Насонов. // Съезд Российских Психиатров: Тезисы докладов. - М.: 2010. - С. 95.

19. Affectivity-stress model of depression: implementation in rheumatology practice. / D.Yu. Veltishchev, T.A. Lisitsyna, O.B. Kovalevskaya, A.S. Marchenko, O.F. Seravina, A.E. Zeltyn, E.N. Drojdina, J.S. Fofanova, V.N. Krasnov, E.L. Nasonov. // In WPA Regional Meeting materials. Traditions and Innovations in Psychiatry. - St. Petersburg., 2010. - P. 146.

20. Depression and heart rate variability in rheumatoid arthritis patients. / T.A. Lisitsyna, D.U. Veltishchev, O.F. Seravina, O.B. Kovalevskaya, A.E. Zeltyn, Ju.S. Fofanova, D.S. Novikova, T.V. Popkova, E.L. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69. - Suppl. III. - P. 512.

21. The mild cognitive impairments in rheumatoid arthritis patients suffering depressive disorders. / A.E. Zeltyn, T.A. Lisitsyna, Ju.S. Fofanova, O.B. Kovalevskaya, D.Yu. Veltishchev, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.L.

Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69. - Suppl. III. - P. 512.

22. Pain and depression comorbidity in rheumatoid arthritis patients. / Ju.S. Fofanova, T.A. Lisitsyna, D.U. Veltishchev, O.F. Seravina, O.B. Kovalevskaya, A.E. Zeltyn, E.L. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. -

2010. - Vol. 69. - Suppl. III. - P. 676.

23. Психические расстройства у больных ревматоидным артритом. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, А.Е. Зелтынь, Ю.С. Фофанова, Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, ЕЛ. Насонов. // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 3. - С. 29-36.

24. Психические расстройства у больных ревматоидным артритом. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, А.Е. Зелтынь, Ю.С. Фофанова, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов. / Сборник материалов II конгресса ревматологов России (тезисы). - М.,

2011.-С. 39,№ 147.

25. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций Европейской Антиревматической Лиги - EULAR). / Т.В. Попкова, Т.А. Лисицына. II Современная ревматология. - 2011. - № 1. - С. 4-12.

26. Стрессовые факторы и расстройства тревожно-депрессивного спектра у больных системными ревматическими заболеваниями: принципы диагностики и фармакотерапии. / Д.Ю. Вельтищев, Т.А. Лисицына, А.Е. Зелтынь, А.Е. Марченко, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, Е.Н. Дрождипа, О.А. Шеломкова, Ю.С. Фофанова. // Методические рекомендации. - М., 2011.-24 с.

27. The mild cognitive impairments in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. / T.A. Lisitsyna, A.E. Zeltyn, Ju.S. Fofanova, O.F. Seravina, O.B. Kovalevskaya, D.Yu. Veltishchev, T.V. Popkova, D.S. Novikova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.L. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. -2011. - Vol.70. - Suppl 3. - P. 595.

28. Когнитивные нарушения и расстройства тревожно-депрессивного спектра у больных ревматоидным артритом. / Т.А. Лисицына, А.Е. Зелтынь, Д.Ю. Вельтищев, О.Б. Ковалевская, О.Ф. Серавина, Д.С. Новикова, А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, В.Н. Краснов, Е.Л. Насонов. / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112. -№ 11-2.-С. 96-103.

29. Роль психотравмирующих фiaктopoв в дезадаптации детей и подростков, страдающих ювенильным артритом. / Е.Н. Дрождина, О.Б. Ковалевская, О.Ф. Серавина, Т.А. Шелепина, Т.А. Лисицына, Н.Н. Кузьмина, Д.Ю. Вельтищев. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2012. - Т.22. - № 1. - С. 44-50.

30. Duration and severity of the diseases is important risk factors for cardiac autonomic neuropathy and arterial stiffness in woman with rheumatoid arthritis. / D. S. Novikova, T. Popkova, E. Udachkina, T. Lisitsyna, A. Novikov, E. Alexandrova, A. Volkov, E. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71. - Suppl.III. - P.170.

31. Fatigue in rheumatoid arthritis patients: the impact of disease activity, pain, disability and depressive disorders. / T.A. Lisitsyna, O.F. Seravina, O.B. Kovalevskaya, D.Yu. Veltishchev, A.E. Zeltyn, D.S. Novikova, T.V. Popkova, A.A. Novikov, E.N. Alexandrova, E.L. Nasonov. II Annals Rheumatic Diseases. - 2012. - Vol. 71. - Suppl.III. - P. 179.

32. Выраженность усталости и её связь с депрессией, болью и воспалительной активностью при ревматоидном артрите. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, А.Н. Герасимов, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, А.Е. Зелтынь, А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, А.В. Таллерова, Л.П. Коваленко,

A.Д. Дурнев, В.Н. Краснов, ЕЛ. Насонов. Н Терапевтический архив. -

2013.-Т. 85.-№5.-С. 8-15.

33. Качество жизни у больных системной красной волчанкой. / Е.А. Асеева,

B.Н. Амирджанова, Т.А. Лисицына, М.В. Завальская. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 3. - С. 324-331.

34. Клинико-патогенетическая связь тревога и воспаления: возможные терапевтические следствия. / Д.Ю. Вельтищев, Т.А. Лисицына. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2013. - Т. 15. - № 3. - С. 49-52.

35. Психические расстройства у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Сера-вина, О.Б. Ковалевская, С.А. Марченко, А.Е. Зелтынь, В.Н. Краснов, Е.Л. Насонов. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51. - VI съезд ревматологов России: Тезисы. - С. 90.

36. Провоспалительные цитокины и депрессия при ревматоидном артрите. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, А.Е. Зелтынь, АА. Новиков, Е.Н. Александрова, В.Н. Краснов, ЕЛ. Насонов. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 3. - С. 261-266.

37. Стрессовые факторы и депрессивные расстройства при ревматических заболеваниях. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, ЕЛ. Насонов. // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 2. - С. 98-103.

38. Факторы, влияющие на восприятие боли при ревматоидном артрите. / Т.А. Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, А.Н. Герасимов, О.Ф. Серавина, О.Б. Ковалевская, А.Е. Зелтынь, А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, А.В. Таллерова, Л.П. Коваленко, А.Д. Дурнев, В.Н. Краснов, ЕЛ. Насонов. // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91. - № 3. - С. 54-61.

39. Depression recovery improves the efficacy of rheumatoid arthritis treatment. / T.A. Lisitsyna, D. Veltishchev, O. Seravina, O. Kovalevskaya, A. Zeltyn, V.Krasnov, E. Nasonov. // Annals Rheumatic Diseases. - 2013. - Vol. 72. -Suppls III. - P. 610.

40. Mental disorders in rheumatoid arthritis patients: stress factors and pain relations. / D. Veltishchev, T. Lisitsyna, O. Kovalevskaya, O. Seravina, A. Zeltyn, V. Krasnov, E. Nasonov. // European Psychiatry. - 2013. - Vol. 28. - № SI.-P. 1,943.

41. Клинико-патогенетические взаимосвязи иммуновоспалительных ревматических заболеваний и психических расстройств. / Т.А.Лисицына, Д.Ю. Вельтищев, В.Н. Краснов, ЕЛ. Насонов. // Клиническая медицина. -

2014.-№1.-С. 12-21.

ЛИСИЦЫНА Татьяна Андреевна

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать: 29.01.2014

Заказ № 9318 Тираж 100 экз.

Печать трафаретная Типография "11-й ФОРМАТ" ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское шоссе, 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru