Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Провоспалительный профиль цитокинов у больных хроническим панкреатитом и пути его медикаментозной коррекции

На правах рукописи

ГАЛИНА ГУЛЬШАТ МАРАТОВНА п о • • • ) - ')

'.и • ь. - - -

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ И ПУТИ ЕГО МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2002

Работа выполнена с Башкирском государственном медицинском университете

па/шмп МЖ1улы<1Н1 ~ Д1Ж11>р медицинских наук, профессор В.И. Никуличева

доктор медицинских наук В.А. Трофимов

Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится ^ 2002 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при Башкирском государственном медицинском университете, по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Учрцкш грь'ПРТ^ПЬ тиггргггаттпиигчгг»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ПГУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последнее десятилетие отмечен рост гготы заболеваний поджелудочной железы, которые поражают егодно в среднем 1 человека из 10000 населения Земли (Хазанов А.И., 97). Среди патологии поджелудочной железы одно из ведущих мест шмают панкреатиты (Chaloner С., Segal J., 1995). Хронический икреатит неизбежно приводит к прогрессирующей функциональной достаточности поджелудочной железы, а также к осложнениям, с горыми связана инвалидизация больных (Jankisch P.G., 1993). онический панкреатит составляет 8-9% в структуре заболеваний ганов пищеварения (Комаров Ф.И., 1996). В последние годы нередко ттстрируготся летальные исходы при хроническом панкреатите. Все гче проступает связь между ним и раком поджелудочной железы вашкин В.Т.,1990, Хазанов А.И., 1997). Это же время ознаменовалось 1чительным ростом числа иммунологических исследований при »одеваниях внутренних органов (Земская A.M. и др., 1999). От •ивности функционирования иммунной системы зависят течение и сод патологического процесса, интенсивность репаративных процессов, жи наступления ремиссии. Доказано большое значение в любом гологическом процессе цитокинов, которые выделяются клетками-эдуцентами и устремляются в очаг воспаления (Scholmerich L. Н., 1997). гь медиаторов воспаления в патогенезе повреждения поджелудочной иезы изучается с начала 90-х годов XX века. Однако, лишь в :ледние 2-3 года стали проясняться сложные взаимоотношения )воспалительных цитокинов при хроническом панкреатите, посредственная деструкция ткани железы осуществляется активными эмами кислорода и оксидом азота, продукция которых находится под

контролем рила нровоспалительных цитокпнов, к которым относятся И ф, ИЛ-6, ИФ-у, ФИО-а (Губергрпц Н.Б., 1999).

недостаточность (исадчук м.а., 1ууу), что ооуславливает неооходимо<

Перспективными в этом отношении являются индукторы интерферо Они стимулируют выработку собственного интерферона, который

интерес у клиницистов вызывают результаты применения цнклоферс (ЦФ)-низкомолекулярного индуктора интерферона (Ершов Ф.И., 1989).

Циклоферон, посредством регуляции активности иммуш системы, включается в процессы элиминанации самых разнообразь инфекционных агентов (противовирусный, антибактериальный антипротозойный эффекты), проявляет иммуномодулирующее противоопухолевое действие (Ершов Ф.И., 1997).

Однако, многие вопросы использования индукторов интерферс в клинической практике требуют дальнейшего изучения механизмов иммуномодулирующего действия и возможности применения комплексной терапии при вторичных иммунодефицитных состояниях.

Исследования, касающиеся применения циклоферона г хроническом панкреатите, отсутствуют. В связи с этим, изуче!

ЦЬЛЬ РАЬи 1Ы. исследовать состояние пповоспалителы

ерапии с использованием циклоферона. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить состояние неспецифического, клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения.

2. Определить уровень провоспалительного цитокинового профиля у больных хроническим панкреатитом.

3. Оценить влияние комплексной терапии с включением циклоферона на уровень провоспалительных цитокинов и показателей неспецифического, клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим панкреатитом.

4. Провести сравнительную клинико-иммунологическую оценку эффективности базисной и комплексной с включением иммуномодулятора циклоферона терапии больных хроническим панкреатитом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Исследование уровня провоспалительных цитокинов в сочетании : оценкой иммунного статуса у больных хроническим панкреатитом, юзволяет более полно представить их значение в установлении наличия и :тепени активности воспалительного процесса при данном заболевании. Обоснована целесообразность применения циклоферона - препарата с ммуномодулирующим действием, который способствует снижению. истивности воспалительного процесса в поджелудочной железе и ;орригирует, через нормализацию уровня провоспалительных цитокинов, ммунные нарушения, что существенно дополняет имеющиеся сведения »патогенезе хронического панкреатита.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основе »езультатов исследования разработаны диагностическая и лечебная

протраммы с использованием иммуно.модуляюра циклофероиа у больных хроническим панкреатитом, что позволяет оптимизировать терапию

профиля и комплексно» терапии сольных хроническим панкреатитом с использованием циклофероиа внедрена в гастроэнтерологическом

диссертации включены в программу обучения врачей-терапевтов на кафедре терапии Института последипломного образования при Башкирском государственном медицинском университете. Разработаны информационно-методпческис рекомендации для врачей-терапевтов, студентов медицинских ВУЗов и курсантов ИПО.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Хронический панкреатит сопровождается формированием вторичной иммунной несостоятельности комбинированного характера, включающая изменения неспецифической резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также провоспалительного профиля цитокинов.

2. Уровень провоспалительных цитокинов является информативным критерием определения активности воспалительного процесса в

I -------- - ......J -------------

интерферона.

ili4-.i-.ai!.' ч|| :>-'■- ' II ;п!г ¡-о;* : 1 -.¡|-Г' :■■<•'

терапии хронического панкреатита.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации положены на заседании Ассоциации терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2000), Первой Международной конференции :<Клинические испытания лекарственных средств» (Москва, 2001), Седьмой Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2001), троблемной комиссии «Внутренние болезни» БГМУ (2001).

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам исследований опубликовано 5 забот, из них 2- в центральной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 104 страницах компьютерного текста, шлюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Состоит из введения, >бзора литературы, раздела собственных исследований (3 глав), Осуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, ;оторый содержит 210 источников (144 отечественных и 66 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением в гастроэнтерологическом отделении 'еспубликанской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (г. Уфа) [аходилось 85 больных хроническим панкреатитом в фазе обострения.

Диагноз ставили на основании комплекса клинических, абораторных и инструментальных исследований, включающего анамнез, бъективные данные, общий анализ крови, мочи, копрологию, иохимический анализ крови, определение амилазы сыворотки крови и 'очи, электрокардиографию, ультразвуковое исследование органов

Орюшпой полости, компьютерную

фиброгаслродуоденоскопию.

томографию,

jrlU'-f, V+'IIWU^.

- количественное определение Т—лимфоцитов (Jondal М. et

------- ... w.ij^v^w^viuiiv t ui\l 1Ш1Ш1А Jl»lJ»í\J>X_»U,*l 1 >-»l>

(Меньшиков B.B., 1987)

- количественное определение В-лимфоцитов (Дюмин О.В. и др., 1980);

- исследование фагоцитарной активности лейкоцитов (Шишкин B.JI. и др., 1987) и их функционального состояния в тесте восстановления нитросинего тетразолия (Логинский В.Е., Короткий В.В., 1978; Нагаев Б.С., 1983);

количественное определение иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови обследуемых (Mancini G. et al., 1965);

- определение комплементарной активности сыворотки крови (Меньшиков В.В., 1987);

определение циркулирующих иммунных комплексов (Гудина Р.

R lOSCV

A.tJ. И др., ZUUU).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При постановке диагноза мы руководствовались классификацией

ронического панкреатита по A.B. Яковенко (1998), адаптированной к /Гарсельско-Римской классификации (1998). В результате обследования ¡ольные хроническим панкреатитом были распределены на три линические группы: с хроническим рецидивирующим панкреатитом - 35 41,2 %), болевой - 40 (47 %) и безболевой формами - 10 (11,8 %) человек.

Среди клинических проявлений хронического панкреатита едущей жалобой у больных были боли в животе. Они провоцировались крушением диеты, несоблюдением режима питания, приемом алкоголя, юли носили разнообразный характер, наиболее часто встречались [риступообразные — 36 (42,3%) и постоянные в сочетании с [риступообразными — 39 (45,9%) человек.

Диспептические расстройства (анорексия, тошнота, отрыжка, 1Вота, вздутие живота) наблюдались у 79 (92,9%) больных.

У 57 (67%) больных было нарушение стула. Наблюдались как юносы, так и запоры, их чередование, большой панкреатический стул.

Жалобы на похудание отмечены у 43 (50,5%) человек.

Изучение активности амилазы в сыворотке крови больных ;роническим панкреатитом в фазе обострения показало, что уровень ее ¡ыл повышенным у 24(28,2%) больных и составил 42,03±1,23ед, что видетельствало об активности воспалительного процесса. У остальных юльных ее уровень был не изменен 32,07±0,81ед, что может быть связано : фиброзными изменениями в поджелудочной железе. Изменение 1Ктивности амилазы мочи наблюдалось у 44(51,8%) больных: у 32(37,6%) ровень ее был повышен и составил (81,12±3,51ед), у 12 (14,1%) -отмечено снижение (28,01±0,12ед). При проведении корреляционного ¡нализа между нормальными и сниженными показателями амилазы и

)ровнем проьоспалшедьных цшокниов \ больнмч хронически? панкреатитом в фазе обострения нами не получено достоверно] кпппепяпипннои чякнг.импгти MirA'nv чтчми нокача'!e;iavui inXI.OS^

Изменение ^специфического звена у больных хронически.''

м п ijp unv/w* им* к паи i'ni>QTt/TAin о тиу^тпйима vîinawTPnmnua ппг

контрольной группе- 60,13+4,42С„50, р<0,01); уменьшением фагоцитарноп числа (соответственно 3,63±0,36 и 5,38±0,32, р<0,01) и индекс (41,28+2,01 и 55,41±2,84%,р<0,001) (табл. 1).

У больных болевой формой хронического панкреатита нами выявлен достоверное снижение фагоцитарного числа (2,86±0,26,в контроле 5,38±0,32, р<0,001); фагоцитарного индекса (соответственно 35,02±1,84°/ и 55,41±2,84%, р<0,001) и комплементарной активности (46,75±2,89 Сн,0 ] 60,13±4,42 Сп5о. р<0,05).

При безболевой форме хронического панкреатита отмечем достоверное снижение фагоцитарного числа (3,68±0,96, в контрольно! группе- 5,38+0,32, р<0,05) и фагоцитарного индекса (соответствешг 34,73±1,41% и 55,41 ±2,84%, р<0,001).

11011114^^.411 п 1 ^ 1 IV!^^ 1 с» \,у пр^^нл ооспи лтм^ пш^и

Таблица 1

Состояние основных звеньев иммунитета и уровень лровоспалнтельных цитокннов у больных разными формами

хронического панкреатита

Показатели Формы хронического панкреатита

Рецидивирующая (п=35) Болевая (п=40) Безболевая (п=10) Контроль (п=20)

Комплементарная активность, Сн;о 42,612,1**### 46,712,8***лл 56,02+5,18* 60,1314,42

Фагоцитарный индекс, % 41,2±2,0Г### 35,02±1,84* 34,7311,41*" 55,41 ±2,84

Фагоцитарное число 3,63+0,36" 2,86±0,26* 3,6810,96*** 5,38+0,32

(г/л) 15,04Ю,7*##* ПОПОЛЗ**" 20,5411,18**" 9,0110,52

(г/л) 3,99+0,26* 3,22±0,22"л 5,11+0,19* 2,2210,17

^М (г/л) 2,07±0,20 1,8+0,13— 2,83Ю,40*** 1,68+0,16

ЦИК 72,61+3,01 *т 45,27±2,35л 103,2112,23*" 42,3513,83

Лимфоциты, % 44,5411,05*" 35,7111,49 38,32±3,05- 34,6510,93

Лимфоциты,х 10% 2,17±0,13 ## 1,98±0,09 1,81+0,24" 1,3810,13

Т-лимфоциты, % 45,25±1,49*# 57,97±1,39*** 59,02+0,89*** 64,95+1,19

Т-лимфоциты, х10'/л 0,95+0,09 1,03±0,07 1,03±0,12 1,36+0,13

Т-ахтивные лимфоциты, % 24,65+1,28*«» 20,45+0,96*** 19,33±2,45**" 23,1510,56

Т-активные лимфоциты,хЮ'/л 0,52±0,06 0,39±0,03 0,4810,13 0,31+0,02

В-лимфоциты, % 10,61+0,37*» 7,07+0,40** 8,21+0,98***" 5,7410,24

В-лимфоциты, хЮ'/л 1,0810,12 1,1410,12 1,0510,23 0,4910,11

ИЛ-ф, пг/мл 874,8+28,0*^" 788,75+29,89* 802,7+49,9*— 417,55+25,72

ИЛ-6 пг/мл 429,9119,69** 293,37+11,59* 268,31118,08"** 193,71+13,48

ФНО-а, пг/мл 589,94130,63* 519,87123,93* 502,61+33,15* 290,01116,67

ИФ-у, пг/мл 214,57±7,57* 198,35±7,02** 190,00+8,55* 116,6518,15

Примечание: *" р<0,001, **" р<0,01, ***" р<0,05 - степень достоверности по сравнению с

контролем; #- р<0,001, р<0,01, №ин' р<0,05 - степень достоверности между I и 2 группами; л- р<0,001, лл- р<0,01, лял" р<0,05 - степень достоверности между 2 и 3 группами;»- р<0,001, р<0,0 !,•••- р<0,05 - степень достоверности между 1 ИЗ группами.

при образовании ЦИК (Губер! риц А.Я.,1984). Проведенный корреляционный анализ показателей иммунного стат\са больных

друга, но действуют они при этом одновременно.

Состояние клеточного иммунитета у больных хроническим

Ч,» и ^Ч^И^ИХ-ЖА^ ---ж,--.«, Г -------'1-

(57,95±1,39%, р<0,05) и безболевой (59,02±0,89%, р<0,01) против (64,95±1,19%) в контрольной группе (табл.1).

Самый низкий уровень Т-лимфоцитов выявлен при хроническом рецидивирующем панкреатите (45,25 ± 1,49% против 59,00 ± 0,82% при безболевой форме, р<0,001), что свидетельствует об истощении этого звена иммунитета, при данной форме заболевания.

Что касается уровня В-лимфоцитов, то он оказался повышенным при всех трех формах хронического панкреатита и составил при хроническом рецидивирующем панкреатите 10,6 ± 0,37% против 5,7 ± 0,24% в контроле, (р<0,001); при болевой форме - 7,07 ± 0,40%, (р<0,01); при безболевой форме — 8,2 ± 0,98 %, (р<0,05), т.е. самый высокий уровень отмечался при рецидивирующей форме.

о-го^-га гпатоииргл Г Р-ПИ\.<фо1ТТ*ТЯМИ

лимфоцитов к очагу воспаления поджелудочной железы (Мищук В.Г., 1983). Следовательно, хронический процесс в поджелудочной железе приводит к истощению пула Т-лимфонитов и формированию недостаточности клеточного звена иммунитета.

Повышение уровня B-лимфоцитов, возможно, связано со стимулирующим влиянием аутоантигенов поджелудочной железы и накоплением в крови ее ферментов (Мидленко В.И.,1984).

У больных хроническим рецидивирующим панкреатитом отмечено повышение уровня иммуноглобулинов всех классов: IgG (15,04±0,76г/л, в контрольной группе- 9,01±0,52г/л, р<0,001); IgA (соответственно 3,99±0,26г/л и 2,22+0,17г/л, р<0,001) и IgM (2,07±0,2г/л и 1,68±0,16г/л); при болевой форме хронического панкреатита: IgG (11,91±0,75г/л) и IgA '3,22±0,22г/л, р<0,01); при безболевой - наблюдалось повышение уровня иммуноглобулинов IgG (20,54±1,18г/л, р<0,001); IgA (5,11+0,19г/л, з<0,001) и IgM (2,83+0,40г/л, р<0,05) (табл.1), что свидетельствует о шфференцированной реакции гуморального звена иммунитета на сронический воспалительный процесс. По-видимому, рост уровня шмуноглобулинов свидетельствует о наличии в организме больных ;роническим панкреатитом антигенной стимуляции, ведущей к >аздражению B-звена иммунитета и увеличению антителообразования, [то, несомненно, является естественным ответом на хронический оспалителышй процесс и указывает на сохранность адекватной реакции а антиген (Bienenstock J., 1983).

Самая высокая концентрация IgG, IgA, IgM в сыворотке крови аблюдалась при безболевой форме хронического панкреатита. Вероятно, го связано с активизацией кишечной флоры и соответствующим овышенным антителообразованием на фоне ослабления

иеспецифической резистентности организма при внешнесскрсторж: недостаточности поджелудочной железы.

По данным наших исследований отмечалось повышен!

ппи ПС^У ----— -Г--------"

р<0,001) по срапнешло с контрольной группой (42,35+3,83). Высоки

УРОВеНЬ ПИК в сывопоткс КПОВИ v йшгьниу уппииирг^ыч „(„тпоох,™..

процессом.

Определение концентрации провоспалительных цитокинов сыворотке крови больных хроническим панкреатитом показало, что и уровень оказался выше показателей контрольной группы при всех форма заболевания (табл.1), что подтверждает наличие воспалительног процесса в поджелудочной железе. I. Коппап (1998) считает, что повышеншо уровня провоспалительных цитокинов приводя внутрипанкреагическая активация ферментов. Самые высокие ноказател: ИЛ-1р и ИЛ-6 в сочетании с подъемом ФНО-а и ИФ-у наблюдались пр; хроническом рецидивирующем панкреатите (табл.1): ИЛ-1(3 (874,8 : 28,03 против 417,55 ± 25,72 пг/мл в контрольной группе, р<0,001); ИЛн (соответственно 429,91 ± 19,69 и 193,7 ± 13,48 пг/мл, р<0,001); ФНО-с (589,94 ± 30,63 и 290,0 ± 16,67 пг/мл. о<0.00П: ИФ-у Г?14'>7 + 7 S7 .

иильньи

иммунной нелпстяточнпгти

По мнению Сыновца O.A. (2000), патогенез панкреатита в большей степени обусловлен гиперстимуляцией выделения ФНО-а и ИЛ-Iß, которые запускают целый каскад реакций, способствующих повреждению паренхимы поджелудочной железы вследствие усиления воспаления и локальной ишемии. Возможно, что активации цитокинового каскада способствует также повышенная проницаемость кишечной стенки для эндотоксина граммотрицательных бактерий и самих микроорганизмов (AmmoriB.J.,1998).

Корреляционный анализ между нормальным и сниженным уровнями амилазы и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения не выявил достоверной (р>0,05) корреляционной зависимости. Полученные данные позволяют утверждать, что нормальный или сниженный уровень амилазы у больных хроническим панкреатитом не исключают активности воспалительного процесса в поджелудочной железе при гипоферментных формах.

При сравнительном анализе состояния иммунитета при различных формах хронического панкреатита в фазе обострения выявлено, что для хронического рецидивирующего панкреатита (табл.1) наиболее характерны выраженный дисбаланс между Т- и B-звеньями иммунитета, нарастание уровня иммунных комплексов и сывороточных иммуноглобулинов, также самый высокий уровень провоспалительных цитокинов. Для хронического безболевого панкреатита типичным является выраженное увеличение концентрации ЦИК, IgG, IgA, IgM в сыворотке крови. Хронический болевой панкреатит характеризуется снижением неспецифической резистентности и другими иммунными сдвигами вышеописанных форм, но выраженные в меньшей степени.

Пропиленным корреляционный аналт показателей иммунною статуса больных хроническим панкреатитом, и период обострения, выявил

ППНМЧЛП Ь'АППРПО|{мпци\/|А г)»»ч^.^ту. ~ .. ..

ничл^дши^л л|а1Ш1,ЛР1ШИ. и^МСМСМИЯ Ъ ИММуШШМ

статусе: снижение уровня Т лимфоцитов и увеличение содержания В-","«фг,!т:'тгчг " т.ттттг'тттг.т"-" ""г-гт;;.¡-...ш" ;<^->,:

цитокинов.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности коррекции иммунных нарушений посредством включения в комплексную терапию хронического панкреатита нового отечественного иммуномодулятора циклоферона.

Нами была проведена сравнительная оценка динамики основных клинических симптомов у больных хроническим панкреатитом под влиянием различных методов лечения.

Больные были разделены на две группы, в зависимости от проводимого лечения. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц от 21 года до 60 лет, средний возраст 42,1 ± 2,6, из них 10 мужчин и 10 женщин. Больные первой группы (50 человек) получали базисную терапию в соответствии со стандартами диагностики и лечения

ирпаоргЛ иппнпогш ~ ------~ ~ .1. ----------*

;. п!М|'чч;ц|М'1! м,'.\ 'Н< . х^аг1г\1-1 1С10ри_ур1 )

-а 1, ч, о п о-и дни лечения, состав гоупп Оыл

терапии. Всего было 34 (40%) мужчины и 51 (60%) женщина. Возраст больных колебался от 21 года до 66 лет, средний возраст 49,9 ±1,1 лет.

Ведущей жалобой у больных являлась боль в животе. В процессе лечения у больных первой группы (базисная терапия) боли в животе купировались на 7-й день лечения. Во второй группе больных боли исчезали к 5-му дню. Часто встречающийся симптом заболевания -нарушение стула. В первой группе восстановление стула происходило к 7-му дню, во второй группе — к 5-му дню лечения. Диспептический синдром в первой группе уменьшался к 7-му дню, во второй - к 5-му дню терапии. Увеличение массы тела в первой группе наблюдалось у 15(30%), во второй - у 12(34,3%) человек.

В первой 1руппе больных отличный эффект (полное купирование болевого и диспептического синдромов) получен у 26 (52%), хороший (сохранение болезненности в верхней половине живота при пальпации) -у 11 (22%) и положительный (периодическое возникновение болей, диспептический синдром купировался не полностью) — у 13 (26%) человек (рис.1).

Результат лечения:

□ Отличный ■ Хороший

□ Положительный

Рис. 1. Эффективность традиционного лечения больных хроническим панкреатитом.

Во второй группе отличный эффект наблюдался у 21 (60%). хороший — у 1 1 (3 1,4"о) и положи!ельный у 3 (8,6%) больных (рис. 2).

; ^Хороший

Рнс. 2. Эффективность комплексного лечения больных хроническим панкреатитом.

В группе больных, получивших базовую терапию отмечалось достоверное увеличение количества Т-лимфоцитов (р<0,01), комплементарной активности (р<0,05); снижение относительного количества лимфоцитов (р<0,001), ^А (р<0,05), а также уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ 1(5, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у (р<0,001) (табл.2).

Клиническое улучшение сочеталось с положительной динамикой иммунологических показателей у больных, получавших циклоферон

фагоцитарного числа (рмлш;, фагоцитарного индекса ( р-чдиш) и

. . . !] . | 1

111:1

Таблица 2

Влияние вида терапии на состояние основных звеньев иммунитета и уровень провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом

Показатели Первая группа Базисная терапия (п=50) Вторая группа Комплексная терапия (п=35)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Комплементарная активность, С„у, 40,0±1,98 46,2+2,12— 47,8812,88 60,74+3,20'-

Фагоцитарное число 2,89+0,32 3,93+0,27 2,9910,29 4,0810,17-

Фагоцитарный индекс, % 37,08+1,69 41,2511,42 37,6512,12 48,62+2,03*'-

180 (г/л) 13,72±0,76 12,7610,58 20,1114,20 11,210,55"*—

1&А. (г/л) 3,9810,18 3,5710,16— 3,5110,24 2,2310,22'-

1°М (г/л) 1,8310,17 1,67±0,12 1,9910,15 1,4010,08*""

ЦИК 56,57+4,25 57,2±3,17 68,28+4,46 53,3413,35-

Лимфоциты, % 40,08+1,40 34,88+1,18- 37,0511,44 29,2811,74"-

Лимфоциты,х10'/л 1,89±0,10 1,6010,08 2,0710,09 1,7010,10

Т-лимфоциты, % 52,62+1,53 58,91+1,65- 53,0+2,19 65,8211,59"-

Т-лимфоциты, х105/л 1,06+0,08 1,1610,09- 0,9510,07 1,2910,07

Т-активные лимфоциты, "А 23,48±1,09 23,7110,99 20,7711,04 23,6211,04-

Т-активные лимфоциты, хЮ'/л 0,47+0,02 0,55+0,02 0,4610,04 0,4710,02

В-лимфоциты, % 8,94+0,43 8,1710,31 8,8+0,48 6,4±0,38'-

В-лимфоциты, хЮ'/л 1,11+0,11 1,0810,10 1,17+0,13 0,5510,09

ИЛ—1р, пг/мл 849,35+25,46 691,6+22,77- 804,4+32,49 462,97+33,94'-

ИЛ-6 пг/мл 339,51+14,64 222,28+7,84- 294,6116,84 201,2110,64-

ИФ-у, пг/мл 197,54±5,60 123,85+4,83- 202,4217,46 121,6816,15-

ФНО-а, пг/мл 559,74+19,16 366,1+32,38- 544,08+32,98 305,2818,54*"-

Примечание: " р<0,001, ~ р<0,01, ~ р<0,05 - степень достоверности по сравнению с первой группой; р<0,001, ■• р<0,01, р<0,05 - степень достоверности с показателями до лечения.

видимому, указывает на стихание паюлогпческохо процесса н поджелудочной железе.

ИМ nni4.it*. ___в ' ' :1 ^'

обострения.

Достоверно снизился и приблизился к норме уровень провоспалшельных

■, ■ I ,,. | ■,' ■ | > :' ; . : ■ ; ■ , ; (Т" С ~ ' ~ ~ " * ',' 7 _ пп 1V

ИЛ~6 (С2У4.0+ 16,54 ДО/и1/1 1и,ич ш/мл,р ч

32,98 до 305,28 ± 8,54 пг/мл, р<0,001); ИФ-у (с 202,42 ± 7,46 до 121,68 ±

6,15 пг/мл, р<0,001).

Нами было проведено сравнение иммунологических показателей после курса стационарного лечения (табл.2).

В группе больных, получавших комплексное лечение с циклофероном, выявлено более высокое значение комплементарной активности (р<0,001), фагоцитарного индекса (р<0,01), Т-лимфоцитов (р<0,01). Кроме того, уровень таких показателей, как (р<0,05), ^Д (р<0,001), ^М (р<0,05), В-лимфоцитов (р<0,001), относительного количества лимфоцитов (р<0,01) заметно снизился в сравнении с группой больных, получавших базисную терапию и приблизился к нормальным показателям.

~ ......... "«"П11»и-ип11 прцриии Свтопая группа) по

ГП1 ¿о л. ПП пг-Лчп погтпй ГПУППЫ. 0<и.ии1 К 4->ми-и а,^-г !„,„„.

Отмечена тенденция к более низкому уровню ИЛ-6 и ИФ-у у больных хроническим панкреатитом после курса комплексной терапии по сравнению с базисной: (201,2 ± 10,64) и (121,68 ± 6,15) пг/мл против (222,28 ± 7,84) и (123,85 ± 4,83) пг/мл, соответственно.

Комплексное лечение хронического панкреатита отразилось в появлении обратных связей между ИЛ—1Э и ИЛ-6 (г =-0,3). Можно предположить, что это обусловлено наличием у ИЛ-6 и противовоспалительных свойств. Кроме того, выявлена обратная корреляционная зависимость между ИЛ-ф, ФНО-аи Т - лимфоцитами (г = -0,3), что может свидетельствовать об упорядочении функций в разных звеньях системы иммунитета.

Таким образом, применение циклоферона в комплексной терапии хронического панкреатита значительно улучшает результаты лечения. Нормализуются показатели неспецифического, гуморального и клеточного иммунитета, кроме того снижается уровень провоспалительных цитокинов, что несомненно указывает на уменьшение вторичной иммунной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Хронический панкреатит сопровождается развитием вторичной иммунной недостаточности, которая характеризуется нарушением неспецифической резистентности (снижение уровня комплемента, фагоцитарной активности и индекса фагоцитоза), клеточного (снижение уровня Т-лимфоцитов, повышение уровня В-лимфоцитов) и гуморального (увеличение концентрации иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов) звеньев иммунитета.

2. У больных хроническим рецидивирующим шикреаппом наблюдается выраженный дисбаланс 'Г и В-звеньев иммунитета,

хронического панкреатита отмечаются менее выраженные изменения со стороны основных звеньев иммунитета и уровня

; ¡; ¡ни ип,:лш < ¡:.ни. .

происходит возрастание концентрации провоспалительиых цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ФНО-а ,ИФ-у), наиболее выраженное при хроническом рецидивирующем панкреатите.

4. У больных хроническим панкреатитом в фазе обострения нормальный или сниженный уровень амилазы не исключает активности воспалительного процесса в поджелудочной железе, это подтверждается повышением уровня провоспалительных цитокинов и отсутствием корреляционной зависимости между ним и уровнем амилазы.

5. Базисная терапия хронического панкреатита в активной фазе не приводит к нормализации показателей иммунитета. Включение циклоферона в комплексную терапию больных хроническим пян1-прятитпм способствует быстпому стиханию клинических

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления вторичной иммунной недостаточности у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения целесообразно исследовать показатели неспецифического, клеточного и гуморального иммунитета.

I. У больных хроническим панкреатитом в фазе обострения с целью оценки степени и глубины воспалительной реакции, эффективности лечения рекомендуется контролировать уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а ,ИФ-у).

Для коррекции нарушений иммунного статуса у больных хроническим панкреатитом рекомендуется проводить комплексную терапию с применением отечественного иммуномодулятора циклоферона. Препарат вводить внутримышечно по 2,0 мл 12,5% раствора 1 раз в сутки по схеме (1,2,4,6 и 8-й дни).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

. Циклоферон в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом / Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - Москва, 2001. - С. 63 (соавт. Л.П. Фаизова, С.Т. Трубицина).

Влияние циклоферона на динамику провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом / Тезисы научных работ первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств", - Москва, ноябрь, 2001. - С. 276-277 (соавт. Л.П. Фаизова, С.Т. Трубицина).

Изучение иммунологической реактивности у больных хроническим панкреатитом / Здравоохранение Башкортостана. Спец. выпуск. — Уфа, 2002. - С. 232 (соавт. Л.П. Фаизова, С.Т. Трубицина).

4. Заболеваемость хроническим панкреатитом / Здравоохранение Башкортостана. Спец. выпуск. - Уфа, 2002. -- С. 233 (соавт. Л.П.

Ф П. : ):.. ' i. V ti i" : ¡: ¡

< Гтапрчтоипр прцянир. хпонического панкреагша: ннфирмоцнипии-

Фаюова, В.К. Никуличсса, С.Т. Трубпцина).