Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита

Фаизова, Лариса Петровна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фаизова, Лариса Петровна Уфа 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита

На правах рукописи

ФАИЗОВА ЛАРИСА ПЕТРОВНА

Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Ивашкин Владимир Трофимович

доктор медицинских наук, профессор

Никуличева Валентина Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

академик РАЕН, профессор

Калинин Андреи Викторович

доктор медицинских наук, профессор Теплова Светлана Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Крюкова Антонина Яковлевна

Ведущая организация: Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Главный Военный Клинический Госпиталь имени Н.Н.Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 25 мая 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационною совета Д 208.006.03. при Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (450000, г. Уфа-центр, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3)

Автореферат разослан «24_» апреля 2004 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г.Х

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии является проблема эффективной диагностики и лечения хронического панкреатита (ХП). ХП составляет 8 - 9% в структуре заболеваний органов пищеварения и является частой причиной временной и стойкой нетрудоспособности, высокой смертности больных наиболее трудоспособного возраста, что определяет социально-экопомическое значение данной патологии [Ивашкин В.Т, 1993; Комаров Ф.И., 1996; Охлобыстин А.В., 1999; Хазанов А.И. с соавт.,1999; Губергриц Н.Б., 2000; Lowenfels A.B. et al., 1994; Lohr J. M., 1998].

Последнее десятилетие ознаменовалось ростом исследований о нарушениях иммунного и цитокинового статуса при заболеваниях поджелудочной железы [Хазанов А.И. с соавт., 1999; Буеверов А.О.,1999; Трухан Д.И. и соавт.,1999; Маев И.В., 2003; Царегородцева Т.М с соавт., 2003; Jankish P.G., 1993; Neoptolemos J.P. et. al., 1996; GoughA.C, 1996].

Ряд авторов считают, что в основе хронизации воспалительного процесса поджелудочной железы (ПЖ) лежит дисбаланс между активностью про- и противовоспалительных цитокинов [Осадчук М.А., 1999; Губергриц Н.Б, 2000].

Однако, остаются не до конца изученными иммунологические механизмы цитокиновых взаимодействий в развитии воспалительных изменений ПЖ, взаимосвязи между уровнем различных групп интерлейкинов, характером и степенью воспалительных и структурных изменений при различных этиологических и морфологических формах ХП, что, несомненно, является важным при оценке клинического, иммунного и цитокинового статуса больных ХП.

Кроме того, реальной клинической значимостью может обладать определение не отдельных цитокинов, чем ограничивается большинство исследователей, а комплекса этих медиаторов, поскольку только интегральная характеристика всей совокупности различных цитокинов может отражать степень активации иммунной системы.

Большинство научных работ по изучению профиля цитокшюв при остром и хроническом панкреатите носит экспериментальный характер [Маев И.В.,2003; Царегородцева Т.М., Серова Т.И.,2003], что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике.

Со времени установления роли медиаторов воспаления в механизмах повреждения ПЖ многие исследователи ведут поиск возможностей коррекции

нарушений иммунного и цитокинового статуса больных ХП [2000; Галина Г.М., 2002:, Трубицина СТ., 2003] с целью оптимизации лечения. Учитывая то, что 'иммунная недостаточность часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, представляется актуальной возможность коррекции возникших иммунных нарушений с помощью низкомолекулярных интерфероногенов.

Эта группа соединений отличается рядом положительных фармакологических свойств, приближающие их к созданию " идеального" индуктора интерферона, сочетающего высокую биологическую активность с низкой токсичностью и отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм человека [Романцов М.Г., 2000]. Таким препаратом является циклоферон - низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона. Циклоферон, посредством регуляции активности иммунной системы, включается в процессы элиминации самых разнообразных инфекционных агентов, проявляет иммуномодулирующее и противоопухолевое действие [Ершов Ф.И., 1997]. У индукторов интерферона есть достоинства, выходящие за рамки только включения системы интерферона. Так, было показано, что циклоферон является биорегулятором цитокшювой сети [Романцов М.Г., 2002]. Исследования, касающиеся применения циклоферона с целью коррекции иммунных нарушений при ХП единичны [Галина Г.М., 2002; Трубицина С.Т.,2003], что обусловливает необходимость дальнейшего изучения механизмов его иммуномодулирующего действия, и представляется нам достаточно важным для клинической практики.

Цель работы: Обосновать роль иммунной и цитокиновой систем, процессов липопероксидации и их взаимосвязей в патогенезе, оптимизации диагностики и лечения различных форм хронического панкреатита.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клиническое обследование больных хроническим панкреатитом в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), ТЮЛЯ-О, основанными на морфологических, клинических и этиологических принципах.

2. Изучить особенности функционального состояния иммунной системы больных различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита по показателям клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета.

3. Исследовать способность клеток крови к продукции провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов< (ФНО-а,

у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита.

4. Изучить состояние систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с различными формами ХП и определить их значение в иммунопатогенезе данного заболевания.

5. Оценить взаимосвязи показателей клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета, цитокинового профиля, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и определить их значение в иммунопатогенезе различных форм хронического панкреатита.

6. Определить наиболее значимые маркеры для оценки клинической картины заболевания и степени активности воспалительного процесса, а также диагностики иммунных нарушений при различных формах хронического панкреатита.

7. Оценить клинико-иммунологическую эффективность препарата циклоферон в комплексной терапии хронического панкреатита.

8. Разработать схемы диагностики и патогенеза хронического панкреатита, основываясь на полученных клинических, этиологических и морфологических данных, с учетом роли иммунной и цитокиновой систем в развитии и течении заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с различными формами ХП развивается вторичная иммунная недостаточность характеризующаяся дисбалансом цитокиновой регуляции иммуннокомпетентных клеток, опосредующих неспецифический, клеточный и гуморальный иммунный ответ и способствующая персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и экзокринной недостаточности, наиболее выраженная при кальцифицирующем панкреатите алкогольной этиологии.

2. Хронический кальцифицирующий панкреатит алкогольной этиологии представляет наиболее тяжелую форму заболевания по течению и прогнозу. Билиарно-обструктивная по этиологии, обструктивная и воспалительная формы ХП по морфологии предполагают более благоприятное течение заболевания.

3. Оценка этиологии ХП, морфологической формы, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, стадии течения воспалительного процесса при ХП на этапе клинического обследования позволяет прогнозировать степень выраженности патологического процесса в ПЖ, а также недостаточную эффективность работы иммунной системы и определить дальнейшую тактику лечения.

4. Уровень трансформирующего фактора роста (TGF-b) у больных ХП достоверно коррелирует со степенью структурных изменений и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, является маркером фиброза и имеет прогностическое значение. Снижение уровня колониестимулирующего фактора роста (G-CSF) является характерным для больных кальцифицирующим хроническим панкреатитом алкогольной этиологии и обусловливает нарушения неспецифического и Т- клеточного звеньев иммунитета. Повышение уровня основных провоспалительных цитокинов

и их корреляционные зависимости с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности у больных ХП свидетельствуют о степени активности воспалительного процесса при всех формах ХП.

5. Традиционная терапия хронического панкреатита не приводит к нормализации измененных показателей иммунитета, процессов липопероксидации и уровней цитокинов, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и недостаточной эффективности этой терапии.

6. Применение иммуномодулятора - циклоферона в комплексной терапии повышает эффективность лечения больных хроническим панкреатитом.

Научная новизна.

На основании комплексного клинического обследования больных хроническим панкреатитом, в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-O, изучена частота различных этиологических и морфологических форм ХП, степень выраженности клинических симптомов, структурных изменений в ПЖ, внешнесекреторной недостаточности ПЖ, активности воспалительного процесса при различных формах ХП, зависимость данных параметров от пола, возраста и длительности анамнеза, частоты обострений, что позволило выделить наиболее неблагоприятные формы ХП по теченшо и прогнозу.

Впервые проведена интегральная оценка клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета, состояния системы провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов, процессов липопероксидации у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в периодах обострения и перехода в ремиссию.

Выявлено, что у больных панкреатитом хроническое воспаление сопровождается различными нарушениями в иммунной системе - супрессией неспецифической резистентности, дисфункцией Т- и В- клеточного звеньев иммунитета, а также дисрегуляцией цитокиновой сети, что сочетается с клиническими проявлениями недостаточной эффективности работы иммунной системы - частыми острыми респираторными заболеваниями, эндогенной депрессией, непрерывно прогрессирующим течением заболевания — и сопровождается формированием симптомокомплекса иммунной недостаточности, способствующей персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и имеющей качественные и количественные особенности при различных этиологических и морфологических формах заболевания.

На основании анализа взаимосвязей показателей способности клеток крови к продукции цитокинов с показателями основных звеньев иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в фазе обострения воспалительного процесса выявлены нарушения соотношений между отдельными компонентами иммунной системы, соответствующие перенапряженпости ее функционирования, обусловленной наличием длительного хронического воспалительного процесса в организме и являющейся отражением сдвигов в цитокиновой регуляции иммунной системы. Дополнены отдельные патогенетические механизмы развития и течения хронического панкреатита.

Показано, что после проведенного курса базисной терапии хронического панкреатита на фоне клинической ремиссии не наблюдается нормализации показателей иммунного и цитокинового статуса, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и, соответственно, недостаточной эффективности данной терапии.

Диагностика вторичной иммунной недостаточности при хроническом панкреатите определяет целесообразность включения в программу комплексной терапии данного заболевания имммупомодуляторов с целью купирования воспалительного процесса.

Установлена клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующего препарата циклоферон в комплексной терапии хронического панкреатита.

Практическая значимость работы.

Показано, что комплексная оценка этиологии ХП, его морфологических форм, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, особенностей течения воспалительного процесса при ХП уже на этапе клинического обследования больных позволяет врачу прогнозировать недостаточную эффективность работы иммунпой системы и определить дальнейшую тактику лечения.

Определены наиболее значимые цитокиновые маркеры* ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-1Ь, ИЛ-6, ИЛ-8, как показатели воспалительной реакции и цитолиза, ТвБ-Ь - тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности ПЖ у больных ХП и ростового в-С8Р, ответственного за состояние неспецифического иммунного ответа при кальцифицирующем панкреатите алкогольного генеза

Предложена иммунокорригирующая лечебная программа с использованием иммуномодулятора - циклоферона, что позволило оптимизировать терапию данного заболевания

На основании полученных результатов исследования представлена комплексная клинико-иммунологическая характеристика различных форм хронического панкреатита, разработаны их диагностические критерии, предложена модифицированная схема патогенеза заболевания с акцентом на иммунологические механизмы развития ХП.

Внедрение в практику.

Разработанные диагностические критерии и схема комплексной терапии больных ХП с использованием иммуномодулирующего препарата- циклофероп внедрены в лечебно-профилактических учреждениях Республики Башкортостан: в гастроэнтерологическом отделениии Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, межрайонных

гастроэнтерологических отделениях РБ (города Белорецк, Белебей, Салават, Стерлитамак), ГКБ №21, ГКБ №13 г.Уфы. Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей- терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедрах терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета, в программу школы гастроэнтерологов г.Уфы. Разработаны методические рекомендации для

врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, студентов медицинских ВУЗов и курсантов ИПО "Современное лечение хронических панкреатитов" и учебное пособие "Современная диагностика, и классификация хронического панкреатита", опубликована монография "Хронический панкреатит- -современные аспекты".

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано -32 работы, в том числе 1 монография.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 245 страницах, иллюстрирована 49 таблицами и 57 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 269 источников (143 - отечественных и 126 -зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Проведено обследование 245 больных с обострением хронического панкреатита, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом центре Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, г.Уфа, Республика Башкортостан (главный врач, канд.мед.наук Муртазин З.Я., заведующая гастроэнтерологическим отделением Габдрахимова З.Г.) в период с 1999 по 2003 г.г.

Диагноз устанавливался на основании комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, включающего жалобы, анамнез, объективные данные, клинические и биохимические анализы крови и мочи, копрологическое исследование, иммунограмму, ЭКГ, лучевые методы диагностики - ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости, эндоскопическую ретроградную панкреатохолангиографию- (ЭРПХГ) и фиброгастродуоденоскопию (ФГДС). Исследования проведены в соответствующих отделениях и лабораториях гастроэнтерологического центра.

При обследовании больных мы руководствовались этиологической классификацией TIGAR-O.

Данные, полученные при проведении УЗИ, КТ органов брюшной полости и поджелудочной железы, ЭРХПГ, оценивались в соответствии с Марсельско-Римской классификацией (1988) и Кембриджской классификацией структурных изменений при ХП (1983).

В зависимости от характера изменений в ПЖ определялись морфологические формы ХП: хронический кальцифицирующий панкреатит (кальцификация ПЖ, белковые преципитаты), хронический обструктивный панкреатит (дилатация панкреатического протока проксимальнее его обструкции) и хронический воспалительный панкреатит (уменьшение паренхимы ПЖ и инфильтрация ткани). При оценке данных лучевых методов исследования учитывали степень выраженности структурных изменений в ПЖ: сомнительные, мягкие, умеренные или значительные структурные изменения.

Традиционная терапия (114 больных) проводилась в соответствии со стандартами диагностики и лечения болезней органов пищеварения (2002). 106 больным проведено комплексное лечение с включением иммуномодулирующего препарата Циклоферон, производимого научно-технической фармацевтической фирмой "Полисан", Санкт-Петербург в виде 12,5% раствора по 2 мл, в мышцу, по схеме на 1,2,4,6,8-сутки.

Иммунологические методы исследования были проведены в иммунологической лаборатории диагностического центра Республиканской клинической больницы им.Г.Г.Куватова. Комплексную оценку функционального состояния иммунной системы осуществляли с использованием иммунодиагностических тестов 1 и 2-го уровней (Тотолян А.А. и соавт., 1999);

Идентификация популяций и субпопуляций лимфоцитов по кластерам дифференцировки в микролимфоцитотоксическом тесте с использованием моноклональных антител (НПЦ "МедБиоСпектр") у больных хроническим панкреатитом проводилась по следующим кластерам дифференцировки: CD 3 -маркер всех зрелых лимфоцитов, CD 4 - маркер лимфоцитов хелперов, CD 8 -маркер цитотоксических лимфоцитов, СД 16 - маркер естественных киллеров, СД 22 - В - лимфоциты, CD 95 (Fas) - маркер апоптоза.

Для определения способности клеток к продукции цитокинов - ИЛ -1Ь, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ФНО-а, ИФН-у, TGF-b, G-CSF in vitro - у больного брали венозную кровь в стерильных условиях с добавлением ЭДТА (2,6%) в количестве 0,05 мл, разводили в 1 мл культуральной среды, содержащей 5% телячьей эмбриональной сыворотки и гентамицин. В качестве индуктора синтеза цитокинов применяли фитогемаглютинин ("Sigma", США) в рабочей концентрации, необходимой для проведения реакции бласттрансформации (10 мкг/мл). Инкубацию при температуре 37°С проводили в течении 24 часов. Для исследования брали супернатант, полученный путем центрифугирования при 1500 об/мин в течение 10 минут. Измерение содержания цитокинов в

супернатантах клеточных культур проводили, применяя твердофазный иммуноферментный анализ с использованием тест-систем производства 000 "Цитокин1" (Санкт-Петербург). TGF-b определяли иммуноферментным методом с использованием тест- систем фирмы "R&D systems"( США).

Концентрация панкреатической эластазы- 1 в стуле пациентов определялась методом иммуноферментного анализа (ELISA). Для исследования применялись коммерческие тесты фирмы "ScheBo Biotech" (Германия).

Изучение содержания продуктов ПОЛ и компонентов системы, антиоксидантной защиты проводилось в лаборатории кафедры биохимии БГМУ с использованием следующих методик: определение содержания ТБК -активных продуктов в плазме крови (по Карпищенко А. И., 1999), активности супероксиддисмутазы плазмы крови (по Чевари С. с соавт.1985), продуктов липопероксидации (диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов) в гептан - изопропанольных экстрактах плазмы крови (по Волчегорскому И.А. с соавт.,1989), активности каталазы плазмы крови (по Королюк М.А. с соавт.,1988).

Обработка данных проводилась с применением статистической программы для персонального компьютера. Оценка нормальности распределения производилась с применением критерия Колмогорова-Смирнова (K-S d). Применялись параметрические и непараметрические статистические методы: описательная статистика, сравнение номинальных признаков с использованием критерия X2 (хи-квадрат), сравнение средних величин с расчетом t-критерия Стьюдента (и оценкой его значимости р), сравнение соответствующих показателей до и после лечения с помощью ранговой статистики Уилкоксона (с оценкой достоверности различий р). За уровень достоверности статистических показателей был принят р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании участвовали 245 больных хроническим панкреатитом в периоде обострения. Из числа обследованных больных мужчин было 128, женщин - 117. Их средний возраст составил 52,5±2,5 года, средняя длительность анамнеза- 9,53±0,78 года. Контрольную группу составили 40 практически здоровых людей в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст-48,7±2,6 года. Исследованные группы были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05).

Согласно используемым классификациям, у 105 больных (42,8%) была установлена токсико-метаболическая этиология ХП (ТМХП), из них 87 человек

(35,5%) страдали алкогольным панкреатитом (рис.1). Длительность алкогольного анамнеза у больных алкогольным ХП составила в среднем 20,1 + 1,7 (от 5 до 35 лет).

38,9 --^ 7,3

Рис.1. Распределение больных по этиологии хронического панкреатита

У 95 пациентов (38,8%) был установлен диагноз билиарно - обструктивного ХП (БОХП), у которых обструкция была вызвана холедохолитиазом на фоне желчнокаменной болезни. У 45 пациентов (18,4%) определить этиологические факторы не удалось, и они были отнесены в группу бальных идиопатическим панкреатитом (ИХП)

Согласно классификации Марсель-Рим (1988), кальцифицирующий панкреатит был определен у 61(24,9%) больного, обструктивный - у 47 (19,2%) бальных и воспалительный - у 137(55,9%) больных (рис.2).

Рис.2. Распределение обследованных больных по Марсельско-Римской классификации хронического панкреатита (1988) Все обследованные больные были распределены по степени тяжести структурных изменений ПЖ в соответствии с Кембриджской классификацией ХП(1984)

6,10%

38,30°/

В Сомнительные изменения □Мягкие изменения

□Умеренные изменения □ Значительные изменения

30,20%

Рис. 3. Распределение больных по степени тяжести структурных изменений

Сомнительные структурные изменения были выявлены (рис.3) у 15 больных (6,1%), мягкие -у 63(25,4%), умеренные - у 74(30,2%) и значительные структурные изменения - у 93 пациентов (38,0%). Следовательно, среди обследованных больных преобладали пациенты со значительными структурными изменениями ПЖ.

Больные предъявляли жалобы на боли в животе, тошноту, метеоризм, диарею или запоры, на похудание и слабость, нарушение сна, снижение настроения, апатию, частые простудные заболевания. У 183 больных (74,6%) боль носила опоясывающий характер. Диарея наблюдалась у 156 больных (63,6%), 60 пациентов (24,5%) предъявляли жалобы на запоры, 29 больных (11,8%) - чередование запоров с поносами. 148 больных (60,4%) отмечали похудание (от 2 до 20 кг), в среднем потеря массы тела составила 6,0± 1,8 кг. Частые сопутствующие острые респираторные заболевания в анамнезе наблюдались у 152 (62%) пациентов: при ТМХП - у 89 (58,5%), БОХП - у 51 (33,5%), ИХП - у 12 (8%), симптомы эндогенной депрессии.- у 179 больных (73,1%) ХП.

На основании данных клинического обследования всем больным были установлены стадии заболевания. У 127 пациентов (51,8%) была установлена П стадия ХП, у 82(33,5%) - Ш стадия и у 36 больных (14,7%) - IV стадия заболевания. У больных ТМХП отмечался самый короткий анамнез заболевания 6,31±0,81лет по сравнению с БОХП (13,47+1,4; р<0,05), манифестация заболевания в сравнительно раннем возрасте (37,20+1,80 лет, р<0,05), при БОХП соответственно 43,20+1,80 лет. При сравнительной оценке клинических симптомов у больных ТМХП достоверно преобладала выраженность метеоризма (р<0,05). Диарея в большей степени беспокоила пациентов с БОХП (р<0,05). По данным лабораторного исследования,

поджелудочной железы

лейкоцитоз наблюдался у (15,1%) больных, у 22% пациентов отмечалось повышение СОЭ. Амилаза крови была повышена у (8,2%), амилаза мочи - у (17,1%) и у (27,8%) пациентов отмечалось повышение ЩФ. У больных ТМХП наблюдались более высокие уровни лейкоцитов, кальция, АЛТ, ACT, ЩФ, и амилазы мочи, чем у больных БОХП (р<0,05), что свидетельствовало о более высокой активности воспалительного процесса и выраженности холестаза. Кроме того, наблюдалось сравнительно более низкое содержание в сыворотке крови альбумина (р<0,001). У пациентов с БОХП отмечались высокие (р<0,05) уровни амилазы и общего билирубина в сыворотке крови. У 60% больных ТМХП установлены Ш и IV стадии заболевания, в то время как у 80% больных билиарно-обструктивным ХП определялась П и Ш стадия заболевания. Тяжелая экзокринная недостаточность (активность зластазы кала менее 200 мкг/г) при ТМХП наблюдалась у 35 больпых (30%), БОХП - у 24 человек (25,2%). Исходный уровень эластазы кала у больных ТМХП был достоверно ниже по сравнению с больными БОХП (р<0,05). У больных идиопатическим ХП исходная активность эластазы кала находилась в пределах нормальных значений.

При сравнительной оценке частоты выявления разных морфологических форм ХП в зависимости от этиологии заболевания было установлено, что кальцифицирующая форма ХП (КХП) наблюдалась у 59 (67,8%) больных алкогольным ХП и у 2 (1,9%) - ТМХП. Обструктивная форма ХП (ХОП) была установлена у 28 (32,2%) больных алкогольным ХП, у 16 пациентов (16,8%) -БОХП и у 3 (2,85%) больных ТМХП. Воспалительная форма ХП (ХВП) была установлена у 79 (83,2%) больных билиарным ХП, у 45 (100%) - ИХП и у 13 (12,3%)-ТМХП.

У 62% больных алкогольным ХП преобладали значительные морфологические изменения, что было связало с частым выявлением кальцификации ПЖ. У большей части (48%) больных билиарным ХП наблюдались умеренные морфологические изменения. У 68% больных ИХП наблюдались мягкие и у 32% - умеренные морфологические изменения.

Таким образом, у больных ТМХП в большинстве случаев наблюдалось тяжелое течение заболевания с ранним началом, высокой активностью воспалительного процесса и быстрым снижением функции ПЖ. Сравнительно мягкое течение ХП наблюдалось у больных БОХП, поэтому билиарная этиология ХП позволяет прогнозировать более благоприятное течение заболевания у этих больных.

Среди больных КХП преобладали мужчины (59%), наблюдалось более раннее начало заболевания, возраст больных к началу заболевания составил в среднем 39,53+2,31 лет, отмечены частые обострения заболевания 3,46+0,24 в год и выраженное похудание (на 10,00+1,62 кг). Среди клинических признаков преобладали диарея, метеоризм и тошнота. Больные с обструктивной формой ХП характеризовались более длительным анамнезом заболевания (9,80+2,70 лет) и наибольшей длительностью обострений (2,40+0,22 недель). У больных с обструктивной и воспалительной формами ХП достоверно преобладали такие клинические симптомы как боль в эпигастральной области (р<0,05). Установлены Ш и IV стадии заболевания в 82% случаев КХП, с обструктивной формой - у 60% больных и с воспалительной формой заболевания - у 30%. Уровень амилазы крови и щелочной фосфотазы у больных ХОП был достоверно выше, чем у больных ХВП (р<0,05). Показатели альбумина в сыворотке у больных КХП были достоверно ниже по сравнению с больными ХВП (р<0,05). Самое высокое число лейкоцитов отмечалось у больных КХП. У пациентов ОХП наблюдались наиболее высокие значения СОЭ, уровня АЛТ, ACT и амилазы мочи. У пациентов с воспалительной-формой заболевания отмечалось сравнительно высокий уровень общего билирубина в сыворотке крови.

По данным эластазного теста, среднее значение активности эластазы кала у больных КХП составило 134,61+46,37 мкг/г (умеренная экзокринная недостаточность ПЖ). У больных ОХП и ВХП среднее значение эластазы кала превысило 200 мкг/г, что свидетельствовало о сохранной функции ПЖ.

У 75% больных КХП наблюдались значительные структурные изменения. У больных ОХП в равной степени определялись умеренные и значительные структурные изменения, а у больных ХВП преобладали мягкие и умеренные изменения в ПЖ.

Проведенные исследования позволили нам сформулировать основные клинико-лабораторные диагностические критерии различных этиологических форм хронического панкреатита (табл. 1).

Таблица 1

Основные клинико-лабораторные диагностические критерии различных _этиологических форм хронического панкреатита_

Диагностические критерии

Алкогольный ХП

Обструктивно-бплиарный

Идиопатический

Возраст

Молодой 38-48 лет

Более старший

Пат

Мужчины

Женщины

Анамнез

Короткий 6-7 лет

Длительный

Стадия заболевания

ПНУ

П-Ш

Диспепсия

Метеоризм

Диарея

Запор/диарея

Боль

тт

ттт

Анализ кала

Нейтр.жир, жирн. кислоты

Креаторея

Эластаза-1 в кале

Снижена -I X

Снижена -I

Норма

Экзокринная Недостаточность

Тяжелая

Умеренная

Нет

Уровень кальция

Норма

Амилаза в крови или моче

ТТТ

тг

Т4

Билирубин

Т4

ТТТ

тг

Холестерин

III

ТТТ

тх

Лейкоцитоз, АЛТ,АСТДЦФ

ТТТ

тт

Норма

Альбумин Сыворотки

Морфологическая форма

Кальцифицирующий и обструкгивный

Обструктипный II

воспалительный

Воспалительный

Структурные Изменения

Значительные.

Умеренные

и значительные

Мягкие И умеренные

На основании проведенного исследования мы выделили наиболее тяжелую по течению и прогнозу форму хронического панкреатита - алкогольный, кальцифицирующий хронический панкреатит.

В дополнение к клинико-лабораторной характеристике нами проведена комплексная оценка состояния иммунитета, системы провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов, процессов липопероксидации у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в периоде обострения. Исследование иммунной реактивности и цитокинового профиля было проведено у 165 больных ХП в зависимости от двух наиболее распространенных этиологических факторов - у 105 больных ТМХП и у 95 больных БОХП и в зависимости от морфологических форм: у 61 пациента КХП, у 47- ОХП и у 137 - ВХП.

При анализе показателей клеточного иммунитета больных хроническим панкреатитом в стадии обострения воспалительного процесса в сравнении с данными практически здоровых лиц (40 человек) было установлено (табл.2), что

Таблица 2

Показатели клеточного иммунитета у больных хроническим панкреатитом.

Показатели Контроль, п=40 Больные, п=165

Лимфоциты, % 34,1±1,2 39,3±0,7 **

СОЗ-Т лимфоциты, % 62,5±1,80 51,0±1,7***

СЭ4 - хелперы, % 44,4+0,3 32,4±1,2***

СД8-цитотоксические клетки, % 23,4±0,4 30,1±1,4 ***

СБ 16-естественные киллеры, % 8,3±0,70 6,5±0,30*

С022-В лимфоциты, % 11,3±0,60 13,6±0,4**

С095, % 35,2±1,2 29,5±4,1**

НТА-ОЯ, % 28,4±1,30 32,9±1,51*

Прим.:* р<0,05; ** р<0,01; ***р<0,001-статистическая значимость различий с данными контрольной группы.

у больных ХП оказалось повышенным общее число лимфоцитов (р<0,01), отмечено снижение содержания Т-лимфоцитов-СБ3 (р<0,001), Т- хелперов СБ4

(р<0,001), маркера апоптоза СБ95 (р<0,01), маркера естественных киллеров СБ 16 (р<0,05). Отмечено повышенное содержание цитотоксических клеток СБ8 р<0,001), В-лимфоцитов СБ22 (р<0,01) и антигенпрезентирующих клеток HLA-DR+(p<0,05).

Таким образом, у больных хроническим панкреатитом наблюдался выраженный дисбаланс в Т- и В-лимфоцитарном клеточном звене иммунитета, свидетельствующий об истощении Т- клеточного лимфоцитарного иммунитета, нарушении распознавания антигенов, ассоциированных с молекулами П класса гистосовместимости. Содержание HLA-DR+ - клеток оказалось увеличенным, что, в сочетании с угнетением популяции естественных киллеров (СБ 16), является неблагоприятной ситуацией с возможностью развития у больных ХП аутоиммунной агрессии. Отмеченое снижение субпопуляции СБ-95, может свидетельствовать о сниженной готовности к процессу апоптоза.

При исследования показателей гуморального иммунитета у больных ХП в периоде обострения воспалительного процесса выявлено повышение концентрации ЦИК до 82,4±7,85ед.оп.пл. (в контрольной группе 52,5±3,8 ед.оп.пл., р<0,05), IgG - до 16,51+0,50 г/л (соответственно 9,39+0,65 г/л , р<0,001), ^ - до 3,42+0,14 г/л (2,2+0,18 г/л , р<0,001), ^М - до 1,8+0,22 г/л (1,13+0,05 г/л, р<0,001). Повышение концентраций иммуноглобулинов, вероятно, обусловлено хроническим воспалением ткани поджелудочной железы, ведущим к антигенной стимуляции, с раздражением В-клеточного звена иммунитета, и увеличению антителообразования, что является естественным ответом на персистирующий патологический процесс и свидетельствует о сохранности адекватной реакции на антиген. Повышение концентрации ЦИК, с нашей точки зрения, происходит в результате функциональной недостаточности Т-звена, дефицита Т- хелперов и гуморального иммунного ответа на длительную антигенную стимуляцию и наличия аутоиммунного компонента заболевания.

При изучении показателей неспецифической резистентности у больных хроническим панкреатитом в стадии обострения отмечено снижение комплементарной активности до 50,3+1,65 Сн50 (в контрольной группе 66,9+3,32 Сн50, р<0,001), фагоцитарного числа - до 4,07+0,21 (соответственно 5,85+0,43, р<0,001), фагоцитарного индекса - до 40,91+1,26% (56,9+3,32%, Р<0,01).

Следовательно, у больных хроническим панкреатитом имеет место супрессия неспецифического звена иммунитета. Выявлепое снижение комплемептарпой активности свидетельствует о повышенном потреблении

белков системы комплемента, вызванным образованием ЦИК (Осадчук М.А., 1999; Губергриц Н.Б, 2000).

Проведенный корреляционный анализ показателей иммунного статуса больных ХП в период обострения выявил прямую слабую корреляционную зависимость между значениями фагоцитарного числа и комплементарной активности (г= 0,3; р<0,05). Генез этих компонентов не зависит друг от друга, но действуют они при этом однонаправлено. Обратные зависимости выявлены между показателями комплементарной активности и уровнем ЦИК (г=-0,4; р<0,05), что свидетельствует о повышенном потреблении белков системы комплемента, вызванным образованием ЦИК; между количеством СБ3 и СБ22 (г-=0,3; р<0,05), что может указывать па большую заинтересованность гуморального ответа, связанного с В- лимфоцитами.

Выявленные нарушения в различных звеньях иммунитета свидетельствуют о развитии у больных ХП иммунной дисфункции, ведущей к несостоятельности иммунного ответа.

Изучение иммунологического профиля в зависимости от основных этиологических факторов проведено у 80 больных ХП в стадии обострения. Анализ показателей иммунного статуса 45 больных токсико-метаболическим ХП и 35 больных ОБХП (табл.3) выявил достоверное снижение (р<0,001) комплементарной активности при ТМХП и БОХП по сравнению с контрольной группой, наиболее выраженное при ТМХП (р<0,05). Отмечено снижение фагоцитарного числа при ТМХП и БОХП (р<0,01) по сравнению с контрольной группой и фагоцитарного индекса при данных формах ХП (р<0,001) по сравнению с контрольной группой, с достоверным различием между группами (р<0,01). Результаты исследований свидетельствуют о том; что супрессия неспецифического звена иммунитета, более выражена при токсико-метаболическом варианте ХП.

Состоянише клеточного звена иммунитета у больных ТМХП характеризовалось достоверным снижением уровня СБ3 (р<0,001), при ОБХП (р<0,01) по сравнению с контрольной группой и более выраженным (р<0,05)при ТМХП; уровня Т - хелперов (СБ4) при ТМХП (р<0,001) и ОБХП (р<0,01) по сравнению с показателями в контрольной группе; уровня СБ 16 при ТМХП (р<0,01) и ОБХП (р<0,05) по сравнению с контрольной группой; уровня СБ95 в обеих группах больных ХП (р<0,001) по сравнению с контрольной группой с достоверным различием между группами (р<0,05). Отмечено повышение уровня Т - цитотоксических клеток (СБ8) при ТМХП и ОБХП (р<0,001) по сравнению с данными в контрольной группе; СБ22 - при ТМХП

(р<0,01) и ОБХП (р<0,001) по сравнению с контрольной группой; уровня НЬА-БЯпри

ТаблицаЗ

Исходные уровни иммунологических показателей при токсико-метаболическом и билиарно - обструктивном ХП

Прим.: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - степени достоверности по сравнению с контрольной группой; «р<0,05; • • р0.01; • • •р0.001 -степени достоверности между группами больных ХП.

ТМХП и БОХП (р<0,05 ) по сравнению с группой контроля. Результаты исследований свидетельствуют о том, что дисфункция клеточного звена иммунитета более выражена при токсико-метаболическом варианте ХП.

Исследование гуморального звена иммунитета выявило достоверное повышение (р<0,001) уровня ЦИК при ТМХП и этот показатель оказался выше, чем при ОБХП (р<0,05). Отмечепо достоверное (р<0,001) повышение иммуноглобулинов всех трех классов - ^М, при ТМХП и ОБХП по сравнению с контрольной группой. В то же время, различия уровней иммуноглобулинов между группами были недостоверны (р>0,05).

Таким образом, при сравнении показателей иммунологического статуса у больных ТМХП и БОХП были получены данные, свидетельствующие о нарушениях в системе иммунитета у больных в обеих группах. Достоверно более выраженные нарушения клеточного иммунитета и более выраженная супрессия неспецифической резистентности выявлены при ТМХП.

При сравнительном анализе показателей иммунологического статуса у 165 больных хроническим панкреатитом в зависимости от морфологических форм (у 43 - 26,0% больных кальцифицирующим, 30 -18,2% - обструктивным и у 92 -55,8%) - воспалительным ХП) имела место супрессия неспецифического звена имхмунитета (табл.4): снижение комплементарной активности при КХП (р<0,01), ОХП и ВХП (р<0,05) по отношению к контрольной группе; фагоцитарного числа при КХП - до (р<0,01), ОХП (р<0,001) и ВХП (р<0,05) по отношению к показателям здоровых лиц; фагоцитарного индекса при всех формах ХП (р<0,001) в сравнении с показателями у здоровых. Исходные показатели фагоцитарного индекса оказались меньше при воспалительной форме хронического панкреатита (р<0,01). Самый низкий уровень комплементарной активности наблюдался у больных КХП и ОХП.

Для гуморального иммунитета при всех морфологических формах ХП оказалось характерным достоверное увеличение концентрации и ЦИК

по сравнению с показателями контрольной группы, наиболее выраженное при воспалительной форме ХП (табл.5). Концентрация ^М имела тенденцию к увеличению при кальцифицирующей и обструктивной формах ХП. При воспалительной форме ХП уровень оказался достоверно выше, чем в контроле (р<0,05).

Состояние клеточного иммунитета (табл.6) характеризовалось увеличением общего количества лимфоцитов при КХП по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,001) и тенденцией к увеличению при ОХП и ВХП (р>0,05). Отмечено достоверное снижение содержания Т-лимфоцитов (СБ3) при всех морфологических формах ХП по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Показатели Т-лимфоцитов хелперов (СБ4) при КХП были достоверно ниже (р<0,001) показателей в контрольной группе, как и при ОХП и ВХП (р<0,01).

Уровень естественных килеров (СБ 16) у больных КХП составил 5,0±0,4%, при ОХП - 6,2±0,4%, что также оказалось достоверно ниже (р<0,001) показателей контрольной группы - 8,3+0,70%. Уровень (СБ 16) у больных ВХП составил 6,2±0,4%, что оказалось достоверно ниже (р<0,05) показателя контрольной группы. В то же время, отмечено увеличение содержания В-лимфоцитов (СБ22) при КХП до 13,6+0,4% (р<0,01), ОХП - до 12,8+0,5% (р>0,05) и ВХП -до 13,0+0,5% (р<0,01) против 11,3+0,60% в кошроле. Содержание цитотоксических клеток (СБ8) у больных с различными морфологическими формами ХП было повышенным по сравнению с контрольной группой (р<0,001). 0тмечена тепденция к повышеншо уровня антигенпрезентирующих клеток НЬЛ-БЯ у больных КХП и 0ХП по сравнению с группой контроля. Уровень(С095) у больных КХП и 0ХП был достоверно снижеп (р<0,001), что, возможно, связано с уменьшением готовности клеток к апоптозу. При сравнительной оценке показателей клеточного иммунитета в зависимости от морфологической формы ХП выявлено снижение уровней СБ3, СБ4 и СБ95 у больных КХП, которые оказались достоверно пиже значения этих показателей при 0ХП и ВХП. Повышение уровней СБ22 и Н1Л-БЯ+ было отмечено при всех морфологических формах ХП по отношению к показателям контрольной группы с отсутствием различий между группами больных (р>0,05). Уровень естественных киллеров СБ 16 по отношению к контролю был снижен во всех группах, преимущественно при КХП, с отсутствием различий между группами больных с различными формами ХП (р>0,05). (табл.6).

Таблица 4.

Состояние неспецифического иммунитета у больных хроническим _панкреатитом в зависимости от морфологических форм_

Группы больных и формы ХП

Комплементарная активность, Сп50

Фагоцитарный индекс, %

Фагоцитарное число

1-я (КХП, п=43)

45,61±2,11

41,28±2,01

3,63+0,36

2-я (ОХП, п-30)

46,75±2,89

35,01+1,84

2,86±0,2б

3-я (ВХП, п=92) Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

56,01±5,18 >0,05 < 0,001 <0,01

34,72±1,44

<0,05

<0,01

>0,05

3,68±0,96 >0,05 >0,05 >0,05

Таблица 5

Состояние гуморального иммунитета у больных хроническим панкреатитом в _зависимости от морфологических форм_

Формы ХП гес (г/л) 18А(г/л) ^М (г/л) ЦИК

1-я (КХП, п=43) 15,04±0,76 3,99±0,26 2,07±0,20 72,6±3,01

2-я (ОХП, п=30) 11,91±0,75 3,22±0,22 1,80±0,13 64,27±2,35

3-я (ВХП, п=92) 20,54±1,18 5,11±0,19 2,83±0,40 103,2±12,23

Р1-2 <0,05 >0,05 >0,05 <0,01

Р1-3 <0,05 <0,05 >0,05 <0,01

Р 2-3 <0,001 <0,001 <0,05 <0,001

Таким образом, сравнительный анализ показателей иммунологического статуса больных ХП в зависимости от морфологических форм показал, что достоверно более выраженная дисфункция клеточного иммунитета и супрессия неспецифического звена наблюдалась при КХП. При ВХП было выявлено более значимое увеличение концентрации ЦИК, ^в, IgA, ^М в сыворотке крови больных ВХП по сравнению с КХП и ОХП, что мы расценили как компенсаторное адекватное напряжение гуморального иммунитета в ответ на антиген. Для ОХП характерно снижение неспецифической резистентности, нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, но выраженные в меньшей степени по сравнению с кальцифицирующей формой.

Таблица 6

Состояние клеточного иммунитета у больных хроническим панкреатитом _в зависимости от морфологической формы._

Группы больных и формы ХП Лимфоциты % СИЗ % СМ % СП 8 % СШ6 % СП22 % НЬА-ОК % СБ95 %

1-я (КХП, п=43) 44.54±1,05 52,3+1,2 29,7±1,3 29,8±0,8 5,6+0,3 13,6±0,4 32,2+1,6 27,4+0,7

2-я (ОХП, п=30) 35,71±1,49 56,2+1,5 40,2±0,6 26,8+0,3 6,2+0,4 12,8±0,5 30,6±1,2 18,5±0,5

3-я (ВХП, п=92) 38,32+3,05 56,8+1,4 40,8+1,2 26,4+0.3 6,2+0,4 13,0±0,5 30,2±1,3 32,0±1,2

Р1-2 < 0,001 <0,05 <0,001 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р1-3 >0,05 <0,05 <0,001 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р2-3 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Цнтокниовый статус больных хроническим панкреатитом.

Исследование показателей способности клеток крови к продукции цитокинов- ФНО-а и ИЛ-1Ь - проведено у 165 больных хроническим панкреатитом в периоде обострения. Уровень ИФ-у, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ТвР-Ь, в-С8Р исследован у 80 больных ХП

Повышенная способность клеток крови наблюдалась к продукции ИФ-у, уровень которого составил у больных 245,57+7,47 пг/мл, в контроле -116,65+8,15 пг/мл (р< 0,001); уровень ИЛ- 6 был повышен до 304,67+12,7 пг/мл (193,7+13,48 пг/мл, р<0,001); ИЛ-8 - до 2857,34+89,7 пг/мл (1401,05+100,30 пг/мл, р<0,001); ТвР-Ь - до 2793,4+107,3 пг/мл (794,8+126,0 пг/мл, р<0,001); в-С8Р - до 2489,5+213,8 пг/мл (2251,05+200,68 пг/мл, р>0,05). Было отмечено повышение способности клеток крови к продукции ФНО-а, уровень которого составил 834,84+21,93 пг/мл, что достоверно выше показателя в контроле -290,01+16,67 пг/мл (р<0,001), ИЛ-1Ь - до 854,8+27,9пг/мл, в контроле -417,55+25,72 пг/мл (р<0,001).

Уровень про!ивовоспалительного цитокина ИЛ-4 был достоверно ниже его значения в контрольной группе: 57,2+8,1 пг/мл против 186,9+14,07 пг/мл, р<0,001.

Таким образом, исследование способности клеток крови к продукции интерлейкинов у больных ХП в периоде обострения выявило повышение уровня провоспалительных и ростовых цитокинов в 2-3 раза по отношению к показателями практически здоровых лиц и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4. Повышение содержания цитокинов следует рассматривать как показатель воспалительного процесса и, очевидно, его активности, а также вовлечения в патологический процесс иммунной системы, дисбаланса популяций иммунокомпетентных клеток, ответственных за клеточный и гуморальный иммунный ответ.

Следует отметить неравноценную продукцшо регуляторных цитокинов, связанную с негативным влиянием Тх 1 на активацию противоположных клонов и преобладанием синтеза ИЛ- 1Ь, ФНО-ос, ИФ-у и клеточного звена иммунного ответа над синтезом противовоспалительного - ИЛ-4. Повышение содержания провоспалительных цитокинов, с одной сторопы, и ИЛ-4, ограничивающего интенсивность воспалепия, с другой - носит разнонаправленный характер, что свидетельствует о дисфункции цитокипового статуса

При исследовании взаимосвязей уровней интерлейкинов выявлены следующие корреляционные зависимости: уровень ФНО-а прямо коррелировал

с активностью ACT, AJIT (г= 0,4;р< 0,05), уровнем лейкоцитов (г= 0,6;р< 0,05), с уровнем ИЛ-1 (г= 0,6;р<0,05), отражая интенсивность воспаления и цитолиза, и обратная связь - с уровнем ИЛ-4 (г=-0,43;р<0,05), что свидетельствует о дисбалансе между про- и противовоспалительными цитокинами. Обратная корреляционная зависимость отмечена между уровнями ИЛ-4(г=-0,65;р0,05) и СД22; IgG и ИЛ-4(п=-0,38;р<0,05), что может свидетельствовать о снижении индуцирующего влияния ИЛ-4 на пролиферацию В-лимфоцитов и антител, а прямая корреляционная зависимость между уровнем ИЛ-6 (г= 0,65; р< 0,05) и СД22, а также с уровнем IgG(r= 0,43; р< 0,05); уровней ИЛ-1 и СД22 (г=0,36;р<0,05) - о влиянии ИЛ-6 и ИЛ-1 на пролиферацию В- лимфоцитов и их антителопродуцирующую функцию. Концентрация TGF-b прямо коррелировала (г= 0,72; р< 0,05) с Ш-IV степенями структурных изменений ПЖ и обратная корреляционная зависимость отмечена, с показателями панкреатической эластазы-1 (г=-0,43;р<0,05), являющейся маркером внешнесекреторной функции ПЖ, что дает основание для рассмотрения данного цитокина как диагностического маркера фиброза.

Нами было проведено изучение способности клеток крови к продукции интерлейкинов (ФНО-о; ИФ-у,ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4/TGF-b, G-CSF) в зависимости от основных этиологических факторов: у 45 больных с алкогольным ХП и 35 - с обструктивно-билиарным ХП. Уровни цитокинов ФНО-о; ИФ-у, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, TGF-b у больных алкогольным и БОХП были достоверно выше по сравнению с показателями в контрольной группе. При проведении сравнительного анализа показателей уровня исследованных цитокинов в зависимости от этиологии, наибольшее повышение их уровней отмечались при алкогольном ХП по сравнению с их уровнями при БОХП: ФНО-а (р<0,01), ИЛ-lb (р<0,001), ИЛ-6 (р<0,001), ИЛ-8 (р<0,01) и TGF-b (р<0,05). Уровень противовоспалительного ИЛ-4 при алкогольном ХП был достоверно ниже по сравнению с показателями в группах контроля и с ОБХП. Значения G-CSF были достоверно ниже показателей контрольной группы и уровня его уровня при обструктивно-билиарном ХП (табл.7).

Существует мнение о том, что продукция цитокинов не зависит, от этиологии панкреатита (Буеверов А.О.,1999). В то же время, в результате проведенного нами исследования обнаружено повышение способности клеток крови к продукции провоспалительных цитокинов у больных с ТМХП и БОХП, более выраженное при ТМХП, что, вероятно, является отражением более высокой активности воспалительного или фибротического процесса при данной этиологической форме. Что касается изменения продукции G-CSF, то снижение

его уровня наблюдалось только при ТМХП. Известно, что алкоголь in vitro блокирует ответ лимфоцитов на различные митогены и замедляет рост гранулоцитарных колоний в агаре (Katoh M. et al., 1996). Можно полагать, что одним из проявлений негативного влияния алкоголя на иммунную реактивность служит подавление нейтрофильного граыулопоэза путем прямой ингибиции высвобождения стимулирующего фактора колониеобразующих единиц из Т- клеток (Moore J. et al., 1997).

Таблица 7

Показатели способности клеток крови к продукции цитокипов

у,ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, Hn-4,TGF-b, G-CSF) в зависимости от этиологии ХП.

Показатели Алкогольный ХПп=45 Обструктивно-бнлиарный ХП п=35 Контрольная группа п=40

ФНО-а, пг/мл 687,64±29,43*** 529,87±23,73**,# 290,01±16,67

ИФ-у, пг/мл 212,53±7,47*** 208,35+7,32*** 11б,65±8,15

ИЛ-1, пг/мл 894,8±2б,03*** 789,8±27,9***м» 417,55+25,72

ИЛ-6, пг/мл 428,94±19,69*** 283,37±15J59***#* • 193,7±13,48

ИЛ-8, пг/мл 2854,34±87,5** 1635,35±78,5» 1401,05±100,30

ИЛ-4, пг/мл 52,2±4,2*** 84,8+3,8****' 186,9±14,07

G-CSF, пг/мл 1584,3+200,4 * 2289,14±198,8* 2251,05±200,68

TGF-b, пг/мл 2963,3±214,2*** 2558,9±192,4 *** • 794,8± 126,0

Прим * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001-статистическая значимость различий с данными контрольной группы, -степень

достоверности между вариантамиХП.

Помимо того, что в-С8Р стимулирует образование нейтрофилов, он также влияет и на функцию этих клеток, повышает фагоцитоз и бактерицидность нейтрофилов. Поэтому снижение уровня в-С8Р у больных ХП, вероятно, можно рассматривать как неблагоприятный фактор.

Полученные данные позволяют констатировать, что алкогольный ХП характеризуется более глубокими нарушениями цитокинового статуса по сравнению с БОХП. О выраженной активности воспалительного и фибротического процесса при алкогольном ХП свидетельствуют выявленные корреляционные зависимости между

(г=0,4), ФНО-а и TGF-b (г=0,4). Обратная корреляционная зависимость выявлена между ФНО-а и уровнем копрологической эластазы-1(г= -0,4), TGF-b и эластазой кала(г= -0,4), ИЛ-8 (г= -0,4) и панкреатической эластазой, то есть, между уровнем провоспалительных цитокинов и степенью экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Сравнительно более низкие показатели уровня цитокинов при билиарно-зависимом ХП предполагают более благоприятное течение воспалительного процесса при данной форме заболевания.

Продукция цитокинов ИФ-у, ИЛ-б, ИЛ-8, ИЛ-4, TGF-b, G-CSF была исследована у 30 больных КХП, 30 - ОХП и 20 больных ВХП, а ФНО-а и ИЛ-1b - у 43 пациентов хроническим кальцифицирующим панкреатитом, у 30 больных с ОХП и 92 больных ВХП (рис.4).

Самый высокий уровень ИЛ-1- 874,8+28,03 пг/мл, ФНО-а - 589,94+30,63 пг/мл), ИЛ-6 - 429,91+19,69 пг/мл, ИЛ-8 -1748,34+97,5 пг/мл, ИНФ-у -214,57+7,57 пг/мл, TGF-b -2943,3+193,2пг/мл определялся у больных кальцифицирующей формой по сравнению с другими формами ХП, что свидетельствует о высокой активности воспалительного процесса в ткани ПЖ при данной форме ХП. Наиболее низкий уровень G- CSF и ИЛ-4 наблюдались у больных кальцифицирующим ХП. Характерными для ОХП было повышение уровней ФНО-а и ИФ-у, близкого по значениям к показателю при КХП. Уровень ИЛ-1 был достоверно ниже, чем при КХП (р<0,05). Отмечались достоверно (р<0,05) более низкие значения ИЛ-6, ИЛ-8, TGF-b по сравнению со значениями этих показателей при КХП. Значение ИЛ-4 было достоверно (р<0,001) ниже по сравнению с его уровнем при КХП. Анализ показателей цитокинового статуса при ВХП показал достоверно меньшие изменения уровней интерлейкинов по сравнению со значениями их при других морфологических формах (рис.4).

Таким образом, анализ исследования способности клеток крови к продукции цитокинов у больных ХП позволяет утверждать, что степень активности цитокинов наиболее выражена при алкогольном кальцифицирующем панкреатите.

□ Контроль □ 1-я КХП п=30 02-я0ХП п=30 ИЗ-яВХПп=20

Рис 4. Уровень цитокинов у больных хроническим панкреатитом в зависимости от морфологических форм ХП

Состояние системы иерекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом

Содержание продуктов липопероксидации - диеновых коньюгатов (ДК), кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ), а также продуктов, взаимодействующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-пр.), было исследовано у 64 больных ХП в стадии обострения. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц Содержание ДК в плазме больных ХП составило 5,43±0,15 ед/мл, что достоверно превышало их уровень у лиц контрольной группы - 3,08±0,07ед/мл (р<0,001) Среднее содержание КД и СТ у больных ХП составило 3,60 ед/мл, а в контрольной группе, соответствешю, -1,68±0,11 ед/мл,

разница между группами достоверна (р<0,001). Среднее значение показателей ТБК - активных продуктов составило 4,64 мкмоль/ л, что достоверно (р<0,001) превышало их уровень у здоровых лиц - 1,88+0,14 ед/мл.

Уровень ферментативных антиоксидантов в плазме крови больных ХП составил в среднем 22,0 мл кат/л, достоверно (р<0,05) превысив аналогичные показатели здоровых лиц (18,0+2,24мкат/л), активность супероксиддисмутазы -2,14 ед/мл, что оказалось достоверно(р<0,01) ниже показателей здоровых лиц 3,24+0,21 ед/мл.

Таким образом, полученные данные свидетельствует о напряжении ферментативной системы антиоксидантной защиты, что, вероятно, носит компенсаторный характер в ответ на чрезмерную генерацию активных форм кислорода и выраженную интенсификацию процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов.

Содержание ДК в сыворотке больных ХП с длительностью заболевания от 1 до 5 лет оказалось достоверно (р<0,05) ниже, чем аналогичный показатель у пациентов, страдающих ХП более 10 лет; содержание КД и СТ, а также ТБК-пр. имело тенденцию к увеличению в зависимости от продолжительности заболевания.

Проведенный анализ выявил достоверную (р<0,05) прямую корреляционную связь (г=0,46) между концентрацией ДК и длительностью заболевания хроническим панкреатитом. У мужчин выявлено более высокое содержание в плазме продуктов липопероксидации, чем у женщин того же возраста (р<0,05).

При исследовании показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у 23 больных Б0ХП, у 11 - ТМХП и у 20 - ИХП достоверных различий показателей П0Л и активности С0Д и КТ у больных с различными формами ХП не выявлено.

Содержание ДК, КД и СТ у больных ХП с частыми обострениями (более 3 раз в год) было достоверно (р0,05) выше, чем у больных с 1-2 ежегодными обострениями.

Проведенный анализ выявил прямую корреляционную зависимость между содержанием диеновых коньюгатов и кетодиенов и сопряжённых триенов (г=0,25), диеновых конъюгатов и активностью супероксиддисмутазы (г= -0,47). Также установлена прямая зависимость между уровнем содержания кетодиенов и сопряжённых триенов и уровнем ТБК- реагирующих продуктов ( г=0,58), содержанием билирубина в крови (г=0,21). При проведении корреляционного анализа нами была выявлена прямая средней силы(г=0,65;р<0,05)

корреляционная зависимость между концентрацией в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом иммуноглобулина в и содержанием диеновых конъюгатов, между концентрацией иммуноглобулина А и содержанием ДК(г=0,27;р<0,05). Прямые корреляционные зависимости отмечены между уровнем ДК и уровнем провоспалительных и ростовых цитокинов ИЛ-1(г=0,72; р<0,001),ФНО-а (г=0,58), ИЛ-8 (г=0,4) и Т0Р-Ь(г=0,4), во всех случаях (р<0,05). Средней силы прямая зависимость (г=0,38;р<0,05) выявлена между содержанием ИЛ-4 и активностью супероксиддисмутазы, а также между содержанием провоспалительного ИЛ-1Ь и ФНО-а (г=О,35;р<О,О5).

Исследование содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной защиты у 94 больных ХП в стадии обострения в зависимости от морфологических форм: у 24 больных (25,5%) кальцифицирующей, 19 (20,2%) - обструктивной и 51 пациента (54,3%) - воспалительной формами заболевания показало, что достоверно более высокие показатели ПОЛ наблюдались при КХП и ОХП по сравнению с показателями при воспалительной форме и снижение показателей ферментативного звена АОЗ, наиболее выраженное при кальцифицирующем ХП (табл.10)

Таблица 10

Показатели уровней продуктов перекисного окисления липидов и ферментативного звена антиоксидантной защиты у больных хроническим _панкреатитом в зависимости от морфологических форм_

Группы больных формы ХП СОД ед/мл Катал аз а мкат/л ДК Ед/мл ТБК-пр. мкмоль/л КДиСТ ед/мл

1-я (КХП, п=24) 2,12+0,06 10,19+0,39 5,64±0,13 4,6±0,17 3,68±0,1

2-я (ОХП, п=19) 2,46±0,05 14,11±0,56 5,45±0,2 4,5±0,18 3,51±0,19

3-я (ВХП, п=51) 2,86±0,20 16,17±2,27 4,9±0,15 3,6±0,4 2,68±0,14

Р1-2 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05

Р1-3 <0,01 <0,05 <0,001 <0,05 <0,001

Р2-3 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,01

Данные проведенного исследования позволили представить полученные нами корреляционные зависимости между показателями иммунного и цитокинового статуса, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, структурными нарушениями и экзокринной' недостаточностью ПЖ у больных хроническим панкреатитом (рис.5).

Динамика показателей иммунного и цитокинового статуса, системы перекисного окисления лнпидов и антиоксидантной защиты под влиянием

терапии

!еА

- Прямая зависимость

____ Обратная зависимость

Рис.5. Схема корреляционных связей показателей иммунного и цитокинового статуса у больных ХП

Динамика показателей иммунного, цитокинового статуса, системы П0Л и А0З под влиянием терапии была исследована у больных хроническим панкреатитом в периодах обострения и перехода в ремиссию.

Базовая - традиционная терапия, соответствующая стандартам диагностики и лечения болезней органов пищеварения (2002) проведена 114 больным и комплексная терапия с включением препарата с иммуномодулирующим действием - циклоферон по методике, разработанной научно-технической фармацевтической фирмой "Полисан" (г.Санкт-Петербург) в виде 12,5% стерильного водного раствора по 2,0 мл 1 раз в сутки в 1,2,4,6 и 8 дни лечения была проведена 106 больным хроническим панкреатитом.

Предпосылками для назначения циклоферона были: выявленный у больных ХП слабый Т-клеточный иммунный ответ, высокая тропность циклоферона к клеткам иммунной системы, а также способность дифференцировать цитокин-индуцирующий эффект между клетками иммунной и неиммунпой систем, регулируя ТЫ1/ТЫ2 типы иммунного ответа, доказанная эффективность данного препарата при ряде заболеваний, сопровождающихся иммунной недостаточностью (Романцов М Г.,2002, Ершов Ф.И.,2002).

В зависимости от метода лечения были сформированы две группы больных, сопоставимые по полу, возрасту, анамнезу, клинико-иммунологической характеристике и базовой терапии, что позволило нам считать эти группы однородными

Первая группа (традиционное лечение) включала -114 человек, средний возраст (49,8+1,1) года, вторая группа (комплексное лечение с использованием циклоферона) -106 человек, средний возраст (47,8+1,3) года.

В 1-й группе больных отличный эффект (полное купирование болевого и диспептического синдромов) получен у 48,7% пациентов, хороший (сохранение болезненности в верхней половине живота при пальпации) - у 34,2% и удовлетворительный (периодическое возникновение болей, не полное купирование диспептического синдрома) -у 17,1%.

Во 2-ой группе отличный эффект наблюдался у 59,5% больных, хороший -у 29,7% и удовлетворительный в 10,8% случаях.

У больных ХП I и II - групп отмечено улучшение показателей неспецифической иммунитета (табл 11) в I группе повышение фагоцитарного числа (р<0,01), фагоцитарного индекса (р>0,05) и комплементарпой активности (р<0,01) по сравнению с показателями до лечения, а во П группе наблюдалась нормализация показателей неспецифической резистентности. Отмечена нормализация уровня лимфоцитов в обеих группах больных, положительная динамика показателей гуморального иммунитета под влиянием терапии: достоверное снижение уровней иммуноглобулинов в I группе больных:

(р<0,01), нормализация уровня ^М. Под влиянием комплексной терапии

уровни иммуноглобулинов всех исследованных групп нормализовались. Под влиянием терапии получено достоверное снижение содержания ЦИК, более выраженное во II группе больных. В процессе лечения улучшились показатели клеточного иммунитета: отмечена тенденция к повышению уровня CD3 под влиянием традиционной терапии (р>0,05), тогда как при комплексной терапии наблюдалось достоверное (р<0,01) увеличение. Под влиянием традиционного лечения наблюдалась тенденция к повышению уровня СД4 (р>0,05), а при комплексном лечении наблюдалось достоверное (р<0,01) увеличение. Достоверно повысилось содержание натуральных киллерных клеток- CD 16 в обеих группах (р<0,001) с нормализацией этого показателя после комплексной терапии. Показатели уровня CD8 достоверно изменились в обеих группах после лечения, но после проведения комплексной терапии наблюдалась их нормализация. Следует отметить, что нормализация уровня CD22 наблюдалось только П группе. После комплексной терапии отмечено повышепие уровня маркера апоптоза CD95 однако не достигшее показателя нормы, а также нормализация значения HLA-DR+.

Таблица 11

Динамика показателей иммунного статуса у больных хроническим

Показатели панк Контроль п-40 эеатитом под влиянием те] 1 группа трад.тср. п-82 )апии 2 группа компл. тер. п-74

КА.ед.СН50 66,9±3,32 42,62±2,11 Р<0,001 Р*< 0,05 40,0±1,9 Р0.0001 Р*>0,05 Р«<0,001

53,6±2,8 65,3±3,4

Фагоцлисло 5,85±0,43 3,36±0,36 Р<0,001 Р*<0,05 2,99±0,32 Р0.0001 Р*>0,05 Р*<0,05

5,5±0,52 5,9±0,6

Фагоц.иидек с,% 56,9±3,32 41,28±2,01 Р>0,05 Р*<0,05 37,65±2,12 Р0.0001 Р*>0,05 Р*<0,001

46,3±2,5 56,7±2,1

Лимфоциты, % 34,1±1,2 44,54±1,05 Р<0,001 Р*>0,05 41,08±1,4 Р<0,0001 Р*>0,05 Р«>0,05

36,3±1,2 34,8±1,4

сдз,% 57,0±1,8 54,3±1,2 Р>0,05 Р*>0,05 54,8±1.2 Р0.001 Р*>0,05 Р*>0,05

55Д±1,4 57,2±1,2

СД4,% 44,4±0,3 3б,7±1,3 Р>0,05- рог 1 ЬШбШьН

I БИБЛИОТЕКА 1 | СПетербург J

, 09 300 »«▼ J

—1

37,5±0,9 Р*<0,05 42,2±1,1 Р*>0,05 Р«<0,001

СД8,% 23,4±0,4 29,8±0,8 Р<0,05 Р*<0,05 27,9±0,6 Р<0,001 Р*>0,05 Р*<0,05

26,1 ±0,4 23,4±0,3

СД16, % 12,3±0,7 7,6±0,3 Р<0,0001 Р*<0,05 6,4±0,4 Р0.0001 Р*>0,05 Р*<0,05

10,8+0,4 12,0±0,2

СД22 % 11,3+0,6 13,5±1,6 Р>0,05 Р*<0,05 12,8±1,5 Р<0,001 Р*>0,05 Р.<0,05

13,2±0,4 11,6±0,2

СД95% 35,2±1,2 27,4±0,7 Р>0,05 р*<0,05 26,1±0,8 Р<0,05 Р*>0,05 Р*<0,05

26,1±0,8 31,7+1,6

ША-БЯ, % 28,4±1,3 31,2±1,6 р>0,05 р*>0,05 31,8±1,4 Р<0,05 Р*>0,05 Р*<0,05

30,8±0,4 27,5±0,9

ЦИК,у.е. 58,5±3,8 80,6±7.64 р<0,001 р*<0,05 82,4±7,85 р<0,0001 Р*<0,05 Р«<0,05

69,6+4,4 56,7±4,2

1^>А,г/л 2,2±0,18 3,99±0,26 р<0,05 р*<0,05 3,42±0,14 р<0,0001 Р*<0,05 р*<0,05

3,1±0,2 1,97±0,4

1|>М, г/л 1,13±0,05 1,8±0,1 р<0,001 р*>0,05 1,8+0,22 рО.0001 р*>0,05 р*>0,05

1,1±0,1 0,99±0,1

№ г/л 9,39+0,65 16,3+0,76 р<0,001 р*<0,05 16,51+0,5 р<0,0001 р*<0,05 р*<0,0001

14,2±0,7 9,6±0,6

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе -после лечения; р- степень достоверности показателей до и после лечения, р*- степень достоверности показателей после лечения с контрольной группой, р»- степень достоверности показателей между различными группами после лечения.

Таким образом, оба вида терапии оказывают положительное воздействие па состояние неспецифического, гуморального и клеточного иммунитета, однако

при традиционном лечении не происходила нормализация основных иммунологических показателей, и сохранялась дисфункция иммунокомпетентных клеток, что свидетельствовало о недостаточной эффективности данного вида терапии.

Эффект комплексной терапии оказался выше, что, с нашей точки зрения, связано с влиянием иммунорегулирующего препарата циклоферон, являющегося индуктором неспецифической защиты естественной резистентности организма и последующего специфического иммунного ответа.

Под влиянием проведенного лечения больных хроническим панкреатитом наблюдалась положительная динамика показателей способности клеток крови к продукции цитокипов (табл.12). Повышенные до лечения значения продукции ИЛ-1, ИЛ-6, ТН-Ф-а и ИФН-у после проведенной терапии достоверно снизились в обеих группах. Отмечено достоверное снижение уровня ИЛ-1Ь на фоне традиционного лечения по сравнению с показателями до лечения (р<0,001), а после комплексной терапии его значения не отличались от показателя контрольной группы. Значения уровня ФНО-а также снизились на фоне традиционной терапии (р<0,001) и более выражено - после комплексной терапии, что приблизило этот показатель к зпачению нормы. Достоверно снизился уровень ИФН-у после лечения: в 1 группе больных до 123,85+4,83 пг/мл и во 2-ой - до 121,68+6,15 пг/мл (р<0,001) по сравнению с показателями до лечения - 214,57+7,57 пг/мл. Уровень ИЛ-6 достоверно снизился в обеих группах больных (р<0,001) с нормализацией его у больных после комплексного лечения. Значения ИЛ-8 достоверно снизились только на фоне комплексного лечения с циклофероном и пе отличались от нормальных показателей. Достоверное снижение уровня ТвБЬ отмечено в обеих группах больных, наиболее значимое во П-ой группе, но показатели этого цитокина оставались повышенными по отношению к его значению в контрольной группе. Отмечалось повышение исходно сниженного уровня противовоспалительного ИЛ-4 в обеих группах, наиболее значимое во П-ой, но не достигшее уровня в контрольной группе. Уровень в-С8Р нормализовался в обеих группах больных.

Таблица 12

Динамика показателей цитокинового профиля у больных хроническим

панкреати гом под влиянием различных видов терапии.

Показатели Контроль п-40 1 группа трад.тер п-82 2 группа комлл.тер п-74

ИЛ-1Ь, пг/мл 417,6+25,7 875,8±27,9 Р<0,0001 р*< 0,05 874,8±28,1 Р<0,0001 Р*>0,05 Р«<0,05

691,6±22,7 462,97±33,94

ФНО-а, пг/мл 290,01±16,67 834,84+22,8 Р<0,0001 Р*< 0,05 846,84±21,9 Р<0,0001 Р*>0,05 Р«<0,05

366,1±32,38 305,28±8,54

ИФН-у, пг/мл 116,65±8,15 238,57±7,37 Р<0,0001 Р*< 0,05 245,58±7.43 Р<0,0001 Р*>0,05 Р«>0,05

123,85±4,83 121,68±6,15

ИЛ-6, пг/мл 193,7±13,48 385,67±11,7 Р<0,0001. Р*< 0,05 382,67±12,3 Р<0,0001 Р*>0,05 Р«< 0,05

22,28±7,84 201,2±10,64

ИЛ-8, пг/мл 1401,05±100,3 2857,34±89,7 Р<0,05 Р*<0,05 2836,34+87,9 Р<0,05 Р*Х),05 Р»>0,05

1685,23±78,9 1524,2±76,5

ИЛ-4, пг/мл 18б,9±14,07 57,2±8,4 Р<0,001 Р*<0,0001 59,2+8,1 Р<0,0001 Р*< 0,05 Р»<0,001

69,5±9,0 125,8±17,2

ТС№, пг/мл 794,8±12б,0 2756,4±107,3 Р< 0,05 Р*<0,001 2793,4±105,2 Р< 0,05 Р*< 0,05 Р«< 0,05

1782,43+134,1 1293,45±129,9

в-С^, пг/мл 2251,05±200,6 2764,12±213,4 Р>0,05 Р*>0,05 2698,2±203,6 Р>0,05 Р*>0,05 Р*>0,05

2212,15±20 3.6 2234,53+201, 4

Примечание: в числителе приведены данные, полученные до лечения, в знаменателе - после лечения; р- степень достоверности показателей до и после лечения, р*- степень достоверности показателей после лечения с контрольной группой, р«- степень достоверности показателей между различными группами после лечения

Таким образом, на фоне традиционной терапии у больных ХП сохраняется умеренное повышение уровней сывороточных цитокинов, что свидетельствует о персистенции воспалительного процесса. Если такого рода процесс затягивается по времени, то наступает замещение функциональной паренхимы органа на фиброзную ткань, что отягощает течение заболевания (Хаитов Р.М.,2000). Эффект комплексной терапии оказался выше, что, очевидно, связано с действием препарата циклоферон, который, являясь биорегулятором цитокиновой сети (Романцов М.Г.,2002) восстанавливает нарушенное равновесие между популяциями иммунокомпетентных клеток и устраняет симптомы иммунной недостаточности.

Рис.9 Схема патогенеза билиарно-обструктивного итоксико-метаболического ХП

Нами была проведена сравнительная оценка состояния системы ПОЛ и АОЗ у 64 больных хроническим панкреатитом под влиянием традиционной и комплексной с включением циклоферона терапии.

Под влиянием комплексной терапии у 32 больных П-й группы и традиционной терапии у 32 больных 1-й группы отмечено достоверное (р<0,01) снижение повышенных до лечения уровней КД и СТ, ТБК пр. В то же время, уровень ДК под влиянием комплексной терапии достоверно (р<0,05) снизился только во 2-й группе больных. В обеих группах больных достоверно повысились уровни СОД. Следует также отметить достоверное повышение уровня каталазы в группе больных, получавших комплексную терапию с циклофероном.

Полученные данные свидетельствуют о большей эффективности комплексной терапии на показатели ПОЛ и АОЗ у больных ХП.

Таким образом, проведенный анализ динамики состояния системы иммунитета, цитокинового статуса и системы ПОЛ и АОЗ под влиянием лечения показал большую эффективность комплексной терапии. Включение иммуномодулирующих препаратов в схему традиционной терапии ХП является важным условием для эффективного купирования воспалительного процесса и предотвращения его прогрессирования.

Данные проведенного исследования, с учетом анализа литературы о роли иммунной, цитокиновой систем и процессов липопероксидации в реализации процесса воспаления позволили нам разработать модифицированную схему патогенеза различных форм хронического панкреатита (рис.6).

выводы

1. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования, больных хроническим панкреатитом в соответствии с современными классификациями Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983) и ТЮЛЯ-0 установлено, что наиболее неблагоприятной по течению и прогнозу является токсико-метаболическая, преимущественно алкогольная, кальцифицирующая форма хронического панкреатита. Билиарно-обструктивная по этиологии, обструктивная и воспалительная формы ХП по морфологии предполагают более благоприятное течение заболевания у этих больных.

2. Установлено, что у больных панкреатитом хроническое воспаление сопровождается нарушением цитокиновой регуляции иммунокомпетентных клеток, проявляющейся увеличением способности клеток крови к продукции провоспалительных и ростовых цитокинов и недостаточной активацией противовоспалительных, сочетается с супрессией неспецифической резистентности (уровней комплемента, фагоцитарной активности и индекса фагоцитоза), снижением содержания натуральных киллерных клеток, угнетением функции Т-клеточного звена, повышением уровня В-лимфоцитов и активности гуморального звена иммунитета (увеличение концентрации иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов), снижением готовности к апоптозу, что приводит к формированию симптомокомплекса иммунной недостаточности и обуславливает прогрессирующий характер воспалительного процесса.

что сочетается с Ш-]У степенью структурных изменений поджелудочной железы и выраженной экзокришюй недостаточностью (снижение копрологической эластазы-1).

ростового ТвР-Ь, снижение уровня противовоспалительного ИЛ-4,что сочетается со Ц-Ш степенью структурных изменений и сохранной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы.

5. У больных хроническим панкреатитом в периоде обострения отмечено увеличение содержания в плазме диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, и снижение активности супероксиддисмутазы и каталазы, что свидетельствует о возрастании интенсивности процессов перекисного окисления липидов с угнетением ферментативного звена антиоксидантной защиты. Установлена наиболее высокая степень этих нарушений при токсико-метаболическом кальцифицирующем хрониеском панкреатите, зависимость от длительности заболевания, частоты обострений и уровней основных провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИФН-у).

6. Традиционная терапия больных хроническим панкреатитом не приводит к нормализации измененных показателей иммунитета, процессов липопероксидации и уровней цитокинов, что свидетельствует о недостаточной эффективности этой терапии для купирования воспалительного процесса в поджелудочной железе

7. Циклоферон, являясь индуктором смешанного ТЫ1/ ТЫ2-типа иммунного ответа, эффективно регулируя уровни медиаторов межклеточных взаимодействий, способствует нормализации показателей иммунного статуса и устранению клинических симптомов заболевания.

8. Учитывая, выявленную достоверную прямую корреляционную зависимость между способностью клеток крови больных хроническим кальцифицирующим панкреатитом к продукции ТвБ-Ь и степенью структурных изменений и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, можно рассматривать данный цитокин в качестве маркера фиброзирующего процесса Снижение уровня ростового в-С8Р является характерным для больных алкогольным кальцифицирующим хроническим панкреатитом и обусловливает нарушения неспецифического и Т- клеточного звеньев иммунитета. Повышение уровня основных провоспалительных цитокинов и их корреляция с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности у больных хроническим панкреатитом свидетельствует о наличии и степени активности воспалительного процесса при всех формах данного заболевания.

9. Предложена модифицированная схема патогенеза токсико-метаболического и обструктивно-билиарного хронического панкреатита с акцентом на иммунопатологические механизмы развития заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе клинического обследования больных хроническим панкреатитом необходимо учитывать этиологию, морфологические формы, степень тяжести структурных изменений в поджелудочной железе и стадию заболевания, так как оценка этих факторов позволяет судить о выраженности нарушений функционального состояния поджелудочной железы, а также своевременно прогнозировать характер и степень иммунной недостаточности и определить тактику лечения. В практической деятельности целесообразно использовать разработанные клинико-лабораторные диагностические критерии различных форм хронического панкреатита.

хронической инфекции, частые и длительные обострения основного заболевания, проявления эндогенной депрессии, неполноценное питание), необходимо исследовать состояние неспецифического (комплементарную активность, фагоцитарное число и индекс) иммунитета, проводить оценку В-системы иммунитета с определением иммуноглобулинов классов Л,М,в в сыворотке крови, количества В-лимфоцитов (СБ-22), в периферической крови и оценку Т-системы иммунитета с определением общего числа лимфоцитов, процента зрелых Т-лимфоцитов (СБ3) и их субпопуляций (СБ4,СБ8).

3. Для углубленной оценки Т- системы иммунитета целесообразно определение продукции цитокинов ИЛ-1,ИЛ-2, ИНФ-у, ФНО-а, уровень которых прямо коррелирует с недостаточностью клеточного иммунитета и степенью активности воспалительного процесса у больных хроническим панкреатитом.

4. У больных хроническим панкреатитом целесообразно контролировать состояние свободнорадикальных окислительных процессов, так как обнаружение их активации может выступать как критерий тяжести заболевания и как прогностический признак возможного рецидива. В качестве скрининговых тестов целесообразно использовать определение диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, активность каталазы и супероксиддисмутазы.

5. Для оптимизации лечения больных хроническим панкреатитом и устранения симптомов вторичной иммунной недостаточности рекомендуется в схему традиционной терапии включать препарат циклоферон, являющийся иммунорегулятором ТЫ/ ТЪ2 типа иммунного ответа, по 2,0 мл 12,5% раствора 1 раз в сутки по схеме ( 1,2,4,6, и 8 дни).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Активность Т-лимфоцитов при язвенной болезни желудка и хроническом панкреатите / Л.П.Фаизова, В.И.Никуличева, Л.М.Фархутдинова.

// Сборник научных трудов Республиканской конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" - Ишимбай.-1999.- С. 14-15.

2. Иммунологические аспекты язвенной болезни желудка с реактивным панкреатитом / Л.П.Фаизова, В.И.Никуличева, Л.МФархутдинова. // Сборник научных трудов конференции. - Москва,-1999.- С.109-112 / Ihternational journal on immunoreabilitation.

3. Результаты фенотипирования лимфоцитов у больных язвенной болезнью и реактивным панкреатитом / Л.П.Фаизова, В.И Никуличева, Л.МФархутдинова. // Сборник научных трудов Республиканской конференции "Вопросы теоретической и практической медицины" - Уфа.-1999.- с.60-64.

4. Иммунные показатели при язвенной болезни и реактивном панкреатите в зависимости от стадии заболевания / Л.ПФаизова,

B.И.Никуличева, Л.М.Фархутдинова. // Сборник научных трудов Международной научной конференции "Санкт -Петербург, Гастро - 99" - 1999.-

C.54-57.

5. Простагландиновые модуляции у больных гастроэнтерологического профиля / Л.П.Фаизова, Н.АВласова // Сборник научных трудов "Вопросы иммунопатологии и иммунокоррекции"- Уфа.-1999.- С.34-37.

6. Фаизова Л. П. Циклоферон в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, С.Т.Трубицина, Г.М.Галина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-Москва, 2001.-№.5- С.63.

7. Фаизова Л.П. Влияние циклоферона на динамику провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, С.Т.Трубицина, Г.М.Галина //Тезисы научных работ первой международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств", - Москва, ноябрь, 2001.-С. 276-277

8. Лимфоаденопатии. Руководство для врачей / Л.П.Фаизова, В.И Никуличева - Уфа. 2001.- 264с.

9. Современное лечение хронического панкреатита. Методические рекомендации / В.И.Никуличева, Т.И.Веревкина и др. - Уфа.: Изд. ООО " Штайм"2002.-20с.

10. Фаизова.Л/П. Уровень провоспалительных цитокинов при различных клинических формах хронического панкреатита / Л.П. Фаизова, Г.М.Галина, Т.И.Веревкина и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Мат.4-го Российского научного форума с международным участием.-2002.- № 2-3. - С. 135.

11. Фаизова Л.П. Изучение иммунологической реактивности у больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, Т.И Веревкина, С.Т.Трубицина // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск. - Уфа, 2002.- С.232.

12. Фаизова Л.П. Заболеваемость хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, Г.М.Галина, С.Т.Трубицина // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск. - Уфа, 2002.- С.233.

13. Фаизова Л.П. Цитокиновый профиль больных с различными этиологическими вариантами хронического рецидивирующего панкреатита / Л.П. Фаизова, В.И.Никуличева, С.Т.Трубицина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Приложение №17. Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической Недели, 2002.Москва, №5.-Т.ХП.-С.77.

14. Фаизова Л.П. Цитокиновый профиль больных с различными этиологическими вариантами хронического рецидивирующего панкреатита / Л.П. Фаизова, В.И.Никуличева, С.Т.Трубицина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. Приложение №17. Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической Недели, 2002.Москва, №5.-Т.ХП.-С77.

15. Иммунологические сдвиги и их коррекция под влиянием циклоферона у больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, Г.М.Галина, Т.И.Веревкина. // Сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан "Научный прорыв " - 2003 посвященный Году спорта и

здорового образа жизни, Дню Республики. - Уфа: Изд-во БГМУ, 2003,- С. 2123.

16. Влияние лечения на состояние системы "ПОЛ- антиоксиданты " при хроническом панкреатите / Л.П.Фаизова, Т.И.Веревкина, Ф.Х.Камилов, В.Л.Назифуллин // 10-й Российский Национальный Конгресс " Человек и лекарство ": Тез.докл.- М.,2003.- С.386-387.

17. Фаизова Л.П. Динамика уровней провоспалительных и ростовых цитокинов у больных хроническим панкреатитом под влиянием лечения / Л.П.Фаизова, Г.М.Галина, Т.И.Веревкина // Росс.журн.гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии: Мат. 9-й Росс. Гастроэнтерологической Недели.- 2003.- №5, Приложение №21. - С.79.

18. Фаизова.Л.П. Хронический панкреатит - современные аспекты / В.И.Никуличева // Уфа.: Изд.000 " Штайм ", 2004,182. с.

19. Фаизова.Л.П. Содержание провоспалительных цитокинов и факторов роста в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом / Л.П. Фаизова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2004.-№4.- С.44-49.

20. Фаизова. Л.П. Иммунорегулирующий эффект циклоферона' в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом / Л.ПФаизова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2004.-№4.- С.50-56.

21. Фаизова.Л.П Антиоксидантный эффект циклоферона в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, Т.ИБеревкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2004.-№4.-С.77-81.

22. Фаизова.Л.П. Иммунологические показатели крови у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии заболевания / Л.П.Фаизова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2004.-№ 5. - С.38-45.

23. Фаизова.Л.П. Иммунологические показатели крови при различных морфологических формах хронического панкреатита / Л.П.Фаизова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктолопш.- 2004.-№5. - С.81-84.

24. Фаизова.Л.П Способность клеток крови к продукции провоспалительных, регулирующих и ростовых цитокинов у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологической и морфологической формы / Л.ПФаизова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2004.-№5. - С.50-56.

25. Фаизова Л.П., Динамика иммунологических показателей крови больных хроническим панкреатитом под влиянием лечения.- Уфа, 2004.- 13 стр.- Деп.в ГЦНМБ.25.02.04, № Д-27469.

26. Фаизова Л.П., Динамика показателей способности клеток крови к продукции цитокинов у больных хроническим панкреатитом под влиянием лечения.- Уфа, 2004.- 12 стр.- Деп.в ГЦНМБ.25.02.04, № Д-27470.

27. Фаизова Л.П., Участие цитокинов в механизмах обострения и хронизации хронического панкреатита.- Уфа, 2004.- 14 стр.- Деп.в ГЦНМБ.25.02.04, № Д-27471.

28. Фаизова Л.П. Влияние комплексной терапии с включением иммуномодулятора циклоферона на способность клеток крови к продукции цитокинов у больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, В.И.Никуличева // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск №2. - Уфа, 2004.-С. 104-105.

29. Фаизова Л.П. Влияние комплексной терапии с включением иммуномодулятора циклоферона на показатели иммунитета больных хроническим панкреатитом / Л.П.Фаизова, В.И.Никуличева // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск №2. - Уфа, 2004.- С.106-107.

30. Противовоспалительный и антиоксидантный эффект циклоферона в комплексной терапии хронического панкреатита / Л.П.Фаизова, Т.И.Веревкина,

Г.М.Галина, В.Л.Назифуллин // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск №2. - Уфа, 2004.- С.37-38.

31. Современная диагностика и классификация хронического панкреатита. Учебное пособие / Л.П.Фаизова, В.И.Никуличева. - Уфа.: Изд. ООО " Штайм " .-2004.-43 с.

32. Энтеросан в коррекции кишечного пищеварения у больных панкреатитом / Л.П.Фаизова, НА Власова., И.Д.Вехновская, Л.В. Бочкарева // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск №2. - Уфа, 2004.- С.41-43.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БОХП -билиарно-обструктивный хронический панкреатит ТМХП -токсико-метаболический хронический панкреатит КХП - кальцифицирующий хронический панкреатит ОХП —обструктивный хронический панкреатит ВХП -воспалительный хронический панкреатит ИХП - идиопатический хронический панкреатит ФНО-а-фактор некроза опухоли ИФН-у-интерферон

ТСЕ-Ъ -трансформирующий фактор роста

О-СЯР -гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста

$116 45

Лицензия на издательскую деятельность № 150 от 21.04.99. Подписано в печать 20.02.2004. Бумага офсетная. Формат 60х84'/16. Гарнитура «Тайме». Усл.печ.л. 3,0. Печать методом ризографии. Тираж 100 экз. Заказ 41-04.

Отпечатано в типографии НИИБЖД РБ МЧС РБ. 450005, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул.8 Марта, 12/1.

Оглавление диссертации Фаизова, Лариса Петровна :: 2004 :: Уфа

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Хронический панкреатит - современные аспекты этиологии и патогенеза. .:.;.

1.2 Иммунологические патогенетические механизмы хронического панкреатита.

1.2.1 Роль цитокинов в развитии заболеваний поджелудочной железы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал исследования.

2.1.1 Критерии диагностики хронического панкреатита.

2.1.1.1 Клинические и лабораторные критерии диагностики ХП:.

2.1.1.2 Критерии диагностики ХП по данным лучевых методов исследования:.

2.1.1.3 Критерии диагностики экзокринной недостаточности ПЖ:.

2.1.1.4 Критерии диагностики стадий ХП:.

2.1.2 Основные клинические исследования:.

2.2 Иммунологические методы исследования.

2.2.1 Методы определения концентрации цитокинов.

2.2.2 Метод определения панкреатической эластазы-1 (копрологический тест).

2.3 Методы изучения перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты.

2.4 Методы статистического анализа полученных данных.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

3.1 Общая характеристика обследованных больных.

3.1.1 Данные клинического исследования больных.

3.2 Сравнительная характеристика обследованных больных.

3.2.1 Сравнительная характеристика обследованных больных по этиологии ХП.

3.2.2 Сравнительная характеристика обследованных больных по классификации ХП - Марсель - Рим -1988.

3.2.3 Сравнительная характеристика обследованных больных по Кембриджской классификации структурных изменений в ПЖ при ХП 1983г.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ И ЦИТОКИНОВОЙ СИСТЕМ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ.

4.1 Состояние клеточного иммунитета у больных хроническим панкреатитом в периоде обострения.

4.2 Состояние гуморального иммунитета у больных хроническим панкреатитом в периоде обострения.

4.3 Состояние неспецифической резистентности у больных хроническим панкреатитом.

4.4 Иммунологические показатели крови у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии заболевания.

4.5 Иммунологические показатели крови больных при различных морфологических формах хронического панкреатита.

4.6 Показатели способности клеток крови к продукции провоспалительных, регулирующих и ростовых цитокинов у больных хроническим панкреатитом в зависимости от этиологии и морфологической формы.

4.6.1 Показатели способности клеток крови больных хроническим панкреатитом к продукции цитокинов.

4.6.2 Показатели способности клеток крови к продукции цитокинов у больных ХП в зависимости от морфологических форм.

ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ.

5.1. Показатели интенсивности свободорадикального перекисного окисления липидов и состояния системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом.

5.2 Состояние системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом.

5.3 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов в зависимости от длительности заболевания хроническим панкреатитом.,.

5.4 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от возраста пациентов.

5.5 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от пола пациентов.

5.6 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от этиологии хронического панкреатита.

5.7 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов в зависимости от частоты обострений ХП.

5.8 Результаты корреляционного анализа показателей перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты у больных хроническим панкреатитом.

5.9 Изменения содержания в плазме продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов системы антиоксидантной защиты в зависимости от морфологических форм ХП.

ГЛАВА 6. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО, ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА, ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ.

6.1 Клинико-иммунологическая эффективность применения циклоферона в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом.

6.2 Влияние лечения на показатели иммунного статуса больных хроническим панкреатитом.

6.3 Влияние лечения на показатели цитокинового профиля больных ХП.

6.4 Влияние лечения на показатели ПОЛ и АОЗ у больных хроническим панкреатитом.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Фаизова, Лариса Петровна, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии является проблема эффективной диагностики и лечения хронического панкреатита (ХП). ХП составляет 8 - 9% в структуре заболеваний органов пищеварения и является частой причиной временной и стойкой нетрудоспособности, высокой смертности больных наиболее трудоспособного возраста, что определяет социально-экономическое значение данной патологии [Ивашкин В.Т, 1993; Комаров Ф.И., 1996; Охлобыстин А.В., 1999; Хазанов А.И. с соавт.,1999; Губергриц Н.Б., 2000; Lowenfels А.В. et al., 1994; Lohr J. M., 1998].

Последнее десятилетие ознаменовалось ростом исследований о нарушениях иммунного и цитокинового статуса при заболеваниях поджелудочной железы [Хазанов А.И. с соавт., 1999; Буеверов А.О.,1999; Трухан Д.И. и соавт.,1999; Маев И.В., 2003; Царегородцева Т.М. с соавт., 2003; JankishP.G., 1993; Neoptolemos J.P. et. al., 1996; Gough A.C., 1996].

Большинство научных работ по изучению профиля цитокинов при остром и хроническом панкреатите носит экспериментальный характер [Маев И.В.,2003; Царегородцева Т.М., Серова Т.И.,2003], что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике.

Со времени установления роли медиаторов воспаления в механизмах повреждения ПЖ многие исследователи ведут поиск возможностей коррекции нарушений иммунного и цитокинового статуса больных ХП [Галина Г.М., 2002:, Трубицина С.Т., 2003] с целью оптимизации лечения. Учитывая то, что иммунная недостаточность часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, представляется актуальной возможность коррекции возникших иммунных нарушений с помощью низкомолекулярных интерфероногенов.

Эта группа соединений отличается рядом положительных фармакологических свойств, приближающих их к созданию " идеального" индуктора интерферона, сочетающего высокую биологическую активность с низкой токсичностью и отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм человека [Романцов М.Г., 2000]. Таким препаратом является циклоферон - низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона. Циклоферон, посредством регуляции активности иммунной системы, включается в процессы элиминации самых разнообразных инфекционных агентов, проявляет иммуномодулирующее и противоопухолевое действие [Ершов Ф.И., 1997]. У индукторов интерферона есть достоинства, выходящие за рамки только включения системы интерферона. Так, было показано, что циклоферон является биорегулятором цитокиновой сети [Романцов М.Г., 2002]. Исследования, касающиеся применения циклоферона с целью коррекции иммунных нарушений при ХП единичны [Галина Г.М., 2002; Трубицина С.Т.,2003], что обусловливает необходимость дальнейшего изучения механизмов его иммуномодулирующего действия, и представляется нам достаточно важным для клинической практики.

Цель работы:

Обосновать роль иммунной и цитокиновой систем, процессов липопероксидации и их взаимосвязей в патогенезе, оптимизации диагностики и лечения различных форм хронического панкреатита.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клиническое обследование больных хроническим панкреатитом в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-0, основанными на морфологических, клинических и этиологических принципах.

3. Исследовать способность клеток крови к продукции провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов (ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-lb, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, G-CSF, TGF-b) у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита.

Основные положения выносимые на защиту:

4. Уровень продукции трансформирующего фактора роста (TGF-b) у больных ХП достоверно коррелирует со степенью структурных изменений и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, является маркером фиброза и имеет прогностическое значение. Снижение уровня колониестимулирующего фактора роста (G-CSF) является характерным для больных кальцифицирующим хроническим панкреатитом алкогольной этиологии и обусловливает нарушения неспецифического и Т- клеточного звеньев иммунитета. Повышение уровня продукции основных провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-8) и их корреляционные зависимости с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности у больных ХП свидетельствуют о степени активности воспалительного процесса при всех формах ХП.

5. Традиционная терапия хронического панкреатита не приводит к нормализации измененных показателей иммунитета, процессов липопероксидации и уровней продукции цитокинов, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и недостаточной эффективности этой терапии.

Научная новизна.

На основании комплексного клинического обследования больных хроническим панкреатитом, в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-О, изучена частота различных этиологических и морфологических форм ХП, степень выраженности клинических симптомов, структурных изменений в ПЖ, внешнесекреторной недостаточности ПЖ, активности воспалительного процесса при различных формах ХП, зависимость данных параметров от пола, возраста и длительности анамнеза, частоты обострений, что позволило выделить наиболее неблагоприятные формы ХП по течению и прогнозу.

Выявлено, что у больных панкреатитом хроническое воспаление сопровождается различными нарушениями в иммунной системе - супрессией неспецифической резистентности, дисфункцией Т- и В- клеточного звеньев иммунитета, а также дисрегуляцией цитокиновой сети, что сочетается с клиническими проявлениями недостаточной эффективности работы иммунной системы частыми острыми респираторными заболеваниями, эндогенной депрессией, непрерывно прогрессирующим течением заболевания - и сопровождается формированием симптомокомплекса иммунной недостаточности, способствующей персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и имеющей качественные и количественные особенности при различных этиологических и морфологических формах заболевания.

На основании анализа взаимосвязей показателей способности клеток крови к продукции цитокинов с показателями основных звеньев иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в фазе обострения воспалительного процесса выявлены нарушения соотношений между отдельными компонентами иммунной системы, соответствующие перенапряженности ее функционирования, обусловленной наличием длительного хронического воспалительного процесса в организме и являющейся отражением сдвигов в цитокиновой регуляции иммунной системы. Дополнены отдельные патогенетические механизмы развития и течения хронического панкреатита. Аргументирована девиация иммунного ответа в сторону Т- хелперов I типа с преобладанием цитотоксического иммунного ответа.

Диагностика вторичной иммунной недостаточности при хроническом панкреатите определяет целесообразность включения в программу комплексной терапии данного заболевания имммуномодуляторов с целью купирования воспалительного процесса.

Практическая значимость работы.

Показано, что комплексная оценка этиологии ХП, его морфологических форм, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, особенностей течения воспалительного процесса при ХП уже на этапе клинического обследования больных позволяет врачу прогнозировать недостаточную эффективность работы иммунной системы и определить дальнейшую тактику лечения.

Определены наиболее значимые цитокиновые маркеры: ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-lb, ИЛ-6, ИЛ-8, как показатели воспалительной реакции и цитолиза, TGF-b - тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности ПЖ у больных ХП и ростового G-CSF, ответственного за состояние неспецифического иммунного ответа при кальцифицирующем панкреатите алкогольного генеза.

Предложена иммунокорригирующая лечебная программа с использованием иммуномодулятора - циклоферона, что позволило оптимизировать терапию данного заболевания.

Внедрение в практику

Разработанные диагностические критерии и схема комплексной терапии больных ХП с использованием иммуномодулирующего препарата- циклоферон внедрены в лечебно-профилактических учреждениях Республики Башкортостан: в гастроэнтерологическом отделениии Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, межрайонных гастроэнтерологических отделениях РБ (города Белорецк, Белебей, Салават, Стерлитамак), ГКБ №21, ГКБ №13 г.Уфы. Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей- терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедрах терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета, в программу школы гастроэнтерологов г.Уфы. Разработаны методические рекомендации для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, студентов медицинских ВУЗов и курсантов ИПО "Современное лечение хронических панкреатитов" и учебное пособие "Современная диагностика и классификация хронического панкреатита", опубликована монография "Хронический панкреатит современные аспекты".

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано -32 работы, в том числе 1 монография.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 244 страницах, иллюстрирована 49 таблицами и 57 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 269 источников (143 - отечественных и 126 -зарубежных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита"

ВЫВОДЫ.

1. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных хроническим панкреатитом в соответствии с современными классификациями Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983) и TIGAR-0 установлено, что наиболее неблагоприятной по течению и прогнозу является токсико-метаболическая, преимущественно алкогольная, кальцифицирующая форма хронического панкреатита. Билиарно-обструктивная по этиологии, обструктивная и воспалительная формы ХП по морфологии предполагают более благоприятное течение заболевания у этих больных.

2. Установлено, что у больных панкреатитом хроническое воспаление сопровождается нарушением цитокиновой регуляции иммунокомпетентных клеток, проявляющейся увеличением способности клеток крови к продукции провоспалительных и ростовых цитокинов и недостаточной активацией противовоспалительных, сочетается с супрессией неспецифической резистентности (уровней комплемента, фагоцитарной активности и индекса фагоцитоза), снижением содержания натуральных киллерных клеток, угнетением функции Т-клеточного звена, повышением уровня В-лимфоцитов и активности гуморального звена иммунитета (увеличение концентрации иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов),снижением готовности к апоптозу, что приводит к формированию симптомокомплекса иммунной недостаточности и обуславливает прогрессирующий характер воспалительного процесса.

3. При токсико-метаболическом кальцифицирующем хроническом панкреатите наблюдается выраженный дисбаланс клеточного (Т- и В- звеньев) иммунитета, наиболее высокий уровень продукции провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-8), изменение уровня продукции ростовых факторов (повышение TGF-b, снижение G-CSF) и уменьшение активности противовоспалительного ИЛ-4, что сочетается с умереными и значительными структурными изменениями поджелудочной железы и выраженной экзокринной недостаточностью (снижение копрологической эластазы-1).

4. Для обструктивной и воспалительной морфологических форм хронического панкреатита характерны нарушение неспецифической резистентности, умеренный дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета (увеличение ЦИК, IgA, IgM, IgG в сыворотке крови) и умеренное повышение уровней продукции провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6, ИФН-у), ростового TGF-b, снижение уровня продукции противовоспалительного ИЛ-4,что сочетается с сомнительными и умеренными структурными изменениями и сохранной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы.

5. У больных хроническим панкреатитом в периоде обострения отмечено увеличение содержания в плазме диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, и снижение активности супероксиддисмутазы и каталазы, что свидетельствует о возрастании интенсивности процессов перекисного окисления липидов с угнетением ферментативного звена антиоксидантной защиты. Установлена наиболее высокая степень этих нарушений при токсико-метаболическом кальцифицирующем хроническом панкреатите, зависимость от длительности заболевания, частоты обострений и уровней продукции основных провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИФН-у).

6. Традиционная терапия больных хроническим панкреатитом не приводит к нормализации измененных показателей иммунитета, процессов липопероксидации и уровней продукции цитокинов, что свидетельствует о недостаточной эффективности этой терапии для купирования воспалительного процесса в поджелудочной железе

7. Циклоферон, являясь индуктором смешанного ТЫ/ ТЬ2-типа иммунного ответа, эффективно регулируя уровни медиаторов межклеточных взаимодействий, способствует нормализации показателей иммунного статуса и устранению клинических симптомов заболевания.

8. Учитывая, выявленную достоверную прямую корреляционную зависимость между способностью клеток крови больных хроническим кальцифицирующим панкреатитом к продукции TGF-b и степенью структурных изменений и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, можно рассматривать данный цитокин в качестве маркера фиброзирующего процесса. Снижение уровня продукции ростового G-CSF является характерным для больных алкогольным кальцифицирующим хроническим панкреатитом и обусловливает нарушения неспецифического и Т-клеточного звеньев иммунитета. Повышение уровня продукции основных провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИФН-у) и их корреляция с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности у больных хроническим панкреатитом свидетельствует о наличии и степени активности воспалительного процесса при всех формах данного заболевания.

9. Предложена модифицированная схема патогенеза токсико-метаболической и обструктивно-билиарной форм хронического панкреатита с акцентом на иммунологические механизмы развития заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для своевременной диагностики вторичной иммунной недостаточности у больных хроническим панкреатитом, наряду с учетом ее клинических проявлений (частые респираторные заболевания, наличие очагов хронической инфекции, частые и длительные обострения основного заболевания, проявления эндогенной депрессии, неполноценное питание), необходимо исследовать состояние неспецифического (комплементарную активность, фагоцитарное число и индекс) иммунитета, проводить оценку В-системы иммунитета с определением иммуноглобулинов классов A,M,G в сыворотке крови, количества В-лимфоцитов (CD-22), в периферической крови и оценку Т-системы иммунитета с определением общего числа лимфоцитов, процента зрелых Т-лимфоцитов (CD3) и их субпопуляций (CD4,CD8).

3. Для углубленной оценки Т- системы иммунитета целесообразно определение продукции цитокинов ИЛ-1,ИЛ-2, ИНФ-у, ФНО-а, уровень которой прямо коррелирует с недостаточностью клеточного иммунитета и степенью активности воспалительного процесса у больных хроническим панкреатитом.

5. Для оптимизации лечения больных хроническим панкреатитом и устранения симптомов вторичной иммунной недостаточности целесообразно в схему традиционной терапии включать препарат циклоферон, являющийся иммунорегулятором Thl/ Th2 типа иммунного ответа, по 2,0 мл 12,5% раствора 1 раз в сутки по схеме ( 1,2,4,6, и 8 дни).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Фаизова, Лариса Петровна

1. Аббасова С. Г. Система FAS FASL в норме и патологии /С. Г. Аббасова, В. М. Липкий, Н. Н. Трапезников и др.// Вопр. биол., мед., фарм. химии.- 1999.-X23.-C.3-17.

2. Алексеев Н.А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов / Н.А.Алексеев //Санкт-Петербург,-ФОЛИАНТ.-2002.-С.432.

3. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени / Л.И. Аруин // Росс. журн. гастроэнерол., гепатол., колопроктол,-1998.- Х22.-С.6-10.

4. Банифатов П.В. Ультразвуковая диагностика хронических панкреатитов / П.В. Банифатов // Consilium medicum. 2002. - № 1. -С. 26-29.

5. Безруков В. В. Клинико-патогенетическая характеристика хронического панкреатита в аспекте аутоиммунных реакций / В. В. Безруков //Дис.„.канд.мед.наук.-Омск.-1979.-С.176.

6. Богер М.М. Панкреатиты / М.М. Богер // Новосибирск. -Наука. -1984.1. С.216.

7. Буеверов А.О. Апоптоз периферических лейкоцитов при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, Е.В. Тихонина, Е.Ю. Москалева и др.// Россс.журн.гастроэнтерол. гепатол., колопроктол.-2000.-№ 6.-С.30-33.

8. Буеверов А.О. Медиаторы воспаления и поражения поджелудочной железы / А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. колопроктол. -1999.-№4.-С. 15-18.

9. Буклис Э.Р. Современная классификация хронического панкреатита / Э.Р. Буклис // Клинические перспективы гастроэнтерологии,гепатологии.-2003,- №3,- С. 8-12.

10. Ю.Булычев В.Ф. Лечение больных хроническим панкреатитом алкогольной этиологии даларгином и лазерным облучением крови / В.Ф. Булычев, Я.М. Вахрушев // Клин.мед. 2000. - №12. - С,43-46.

11. П.Быков В. А. Ферментные препараты, применяемые при недостаточности процессов пищеварения / В.А. Быков, Н.Б. Дёмина, Н.Н. Катаева и др. // Хим.- фарм. журн,- 2000.- Т.34, №3,- С.З 7.

12. Бэнкс П.А. Панкреатит / П.А. Бэнкс // Пер. с англ.- М.: Медицина.-1982,- С.208.

13. Васильев Ю.В. Эндоскопическая панкреатохолангиография в диагностике поражений поджелудочной железы, вне- и внутрипеченочных желчных протоков /Ю.В. Васильев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии. 1999. - №3. - С. 18-23.

14. Вельбри С.К. Иммунологическая диагностика заболеваний поджелудочной железы / С.К. Вельбри // М.: Медицина.-1985,- С. 136.

15. Волчегорский И. А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления в гептанизопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г. Яровинский, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. 1989. -№1. - СЛ 27-130.

16. Газизова А.Р. Хронический панкреатит (Клинико-биохимическое исследование) / А.Р. Газизова//Автореф. дис. канд. мед. наук.-Уфа.-2001.

17. Галина Г. М. Провоспалительный профиль цитокинов у больных хроническим панкреатитом и пути его медикаментозной коррекции / Г. М. Галина// Автореф. дис. канд.мед.наук.- Уфа,-2002.- С.37.

18. Геллер Л.И. Хронический рецидивирующий панкреатит/Л.И. Геллер // Хабаровск,- 1976.-С. 140.

19. Гребенёв А.Л. Диагностика и клиника хронического панкреатита / А.Л. Гребенёв, С.А. Баранов //Врач,- 1992.-№5.- С.12 -17.

20. Гребенев A. JI. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии. / Под. ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. М. - 1996.-ТЗ.-С. 81-112.

21. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко // М,-1996,- С.288-314.

22. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология / П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко // М.- Мед. информ. агенство.- 1998.-С. 645.

23. Губергриц Н.Б. Иммуногенетические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического панкреатита / Н.Б. Губергриц, А.В. Ходаковский, Ю.В. Линевский // Клин, мед.- 1996.-№ 7.- С.26 28.

24. Губергриц Н.Б. Клиническое обоснование и эффективность антихеликобактерной терапии при хроническом рецидивирующем панкреатите / Н.Б. Губергриц, И.Н. Остроухова, Г.М. Лукашевич и др. // Наук. в1сн. Ужгород, ун-ту,- 1999.- Вип.10,- С.54 55.

25. Губергриц Н.Б. Панкреатиты / Н.Б. Губергриц // Донецк.-Лебедь.-1998. -С. 140.

26. Губергриц Н.Б. Патогенетические аспекты, клиника, диагностика, лечения и прогноза хронического панкреатита / Н.Б. Губергриц // Автореф. дис.д-ра мед. наук.- Киев.-1994.- С. 38.

27. Губергриц Н.Б. Сочетанные заболевания печени и поджелудочной железы: патогенетические варианты и принципиальные подходы к лечению // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - №5 (Приложение №21). - С.73.

28. Губергриц Н.Б., Загоренко Ю.А. Иммуногенетические аспекты патогенеза хронического алкогольного панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - №5 (Приложение №21). - С.73.

29. Губергриц Н.Б. Особенности хронического панкреатита у больных с сочетанным алкогольным поражением печени и поджелудочной железы /

30. Е.В.Лобас, Е.А.Леломанова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №5 (Приложение №17). - С.70.

31. Губергриц Н.Б. Выраженность инфицированности Helicobacter pylori больных хроническим панкреатитом / Н.Б.Губергриц, И.Н.Остроумова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - №5 (Приложение №17). - С.70.

32. Губергриц Н.Б. Клиническая панкреатология / Н.Б.Губергриц, Т.Н. Христич Донецк: 000 "Лебедь". 2000. - 416 с.

33. Губергриц Н.Б. Биохимическая диагностика хронического рецидивирующего панкреатита / Н.Б.Губергриц, Л.А Штода., К.Ю.Линевская // Клин. лаб. диагностика. 1999. - №8. - С.3-10.

34. Дауров Н.В. Состояние поджелудочной железы при различных формах хронического дуоденита / Н.В. Дауров, М.А. Ратников, А.Д. Пилых // Рос.лжурн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1995.-Т.5, № 3.- С. 74.

35. Дегтярёва И.И. Заболевания органов пищеварения / И.И. Дегтярёва // Киев,- Б.И.-2000,- С.321.

36. Ди Магно Ю.П. Определение степени тяжести и лечения острого панкреатита / Ю.П. Ди Магно // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 1998.- № 5.-С.88 90.

37. Долгих Т. И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита / Т.И. Долгих, В.И. Совалкин // Тер. арх.-2001,-Т.3,№2.-С.21.

38. Долинский А.Г. К этиологической характеристике тяжелых форм хронического панкреатита / А.Г. Долинский, В.Н. Ардашев, А.П. Васильев и др. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1998.-Т.8.-№5.-С.150.

39. Евтихов P.M. Механическая желтуха / Р.М.Евтихов, В.А.Журавлев, A.M. Шулутко // Хронический панкреатит. Иваново. 1999. - 256с.

40. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии / Ф.И. Ершов // М.-1996,- С. 240.

41. Ершов Ф.И. Циклоферон от эксперимента в клинику / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов // РАМН,- СПб.- 1997.-С. 35.

42. Жуков Н.А Клинические формы хронического рецидивирующего панкреатита и их патогенетическое особенности / Н.А Жуков., Е.Н.Жукова., С.Н. Афанасьева // Актуальные проблемы терапии на рубеже веков: Сб.науч.тр. -Омск. -2001.-С.54-58.

43. Жукова Е.Н. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз альфа-1-антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите / Е.Н. Жукова // Тер. арх,- 2000,- № 2- С.29 31.

44. Иванов Ю.В. Некоторые аспекты фармакотерапии острого панкреатита / Ю.В. Иванов, В.В. Яснецов // Вестн. новых мед. технол.-1998.-Т.5.- № 2.- С.135 -137.

45. Иванов Ю.В. Новые подходы к фармакотерапии острого панкреатита / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, М.П. Ерохин и др. // Леч. врач. 2000.- № 1.- С.62 -64.

46. Ивашкин В. Т. Лечение хронического панкреатита / В.Т. Ивашкин, Г.А. Минасян // Рос. журн. гастроэнтеролог., гепатолог., колопроктол.-1996.-№4.-С.10-17.

47. Ивашкин В.Т. Результаты контролированного исследования терапевтической эффективности интерферона / В.Т. Ивашкин, В.В. Горбаков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1997.-Т.7.- № 2,- С.21 24.

48. Ивашкин В.Т, Охлобыстин А.В. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолю-бильной оболочкой, при хроническом панкреатите / В.Т. Ивашкин, А.В. Охлобыстин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2001. №5.-С. 15-19.

49. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология нового века: проблемы диагностики / В.Т. Ивашкин, А.О. Буверова, Т.Л. Лапина // Тер. архив. 2001. - № 8. - С. 33 -36.

50. Ивашкин В.Т. О классификации хронического панкреатита / В.Т. Ивашкин // Клин.мед. 1990. - №10. - С.96-99.

51. Ивашкин В.Т. Современные проблемы клинической панкреатологии / В.Т. Ивашкин // Вестник РАМН. -1993. №4.- С.29 -34.

52. Ивашкин В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000,- №4. - С. 16-21.

53. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунного "ускользания" при вирусных гепатитах / С.Н.Мамаев, А.О.Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000.- №5. - С. 7-13.

54. Ивашкин В.Т. Использование метода определения панкреатической эластазы в кале в диагностике хронического панкреатита / А.В. Охлобыстин., Н. Баярмаа // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2002.-№2.-С.8-14.

55. Карпищенко А.И. Методы клинической биохимии /А.И. Карпищенко, В.Г. Антонов, А.Б.Бутенко и др. // Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник / Под ред. А.И. Карпищенко. СПб, 1999. - С. 100.

56. Кашкина Е.И. Клиническая картина и агрегационные свойства тромбоцитов у больных с ишемической формой хронического панкреатита

57. Е.И. Кашкина, М.А. Осадчук, В.Ф. Киричук // Рос.журн.гастроэнтерол. гепатол.,колопроктол,- 1999.-№5.-C.33-35.

58. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология.-1995.-№ 1.- С.30 -44.

59. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьёв // СП6.-1992.

60. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И Козинец, В.А. Макарова // М.-1997,- С.9-40.'

61. Козинец Г.И. Кровь и инфекция / Высоцкий В.В., Погорелов В.М., Еровиченков А.А. и др.// М.: Триада-фарм,2001.-С.456.

62. Кокуева О.В. Лечение хронического панкреатита / О.В. Кокуева // Клин.мед. -1999,- №8,- С.41 46.

63. Кокуева О.В Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее / О.В. Кокуева, О.А.Усова., Н.В. Новоселя // Клин. мед. 2001. - №5. - С.56-58.

64. Комаров Ф. И. Руководство по гастроэнтерологии / Ф. И. Комаров, А. Л. Гребенева //М.: Медицина.-1996.- Т.З.- С.719.

65. Комаров Ф.И. Отечественная гастроэнтерология: прошлое, настоящее, будущее / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1997. - №6. - С. 6-10.

66. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лабораторное дело. -1988.-№1.-С.16-19.

67. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: "Триада-Х". -2002. - С.24-34.

68. Костюченко А. Л. Неотложная панкреатология / А.Л. Костюченко, В.И. Филин // СПб.- Деан,- 2000,- С. 480.

69. Кузин М.И. Хронический панкреатит / М.И. Кузин, М.В. Данилов, Д.Ф. Благовидов // М,- Медицина,- 1985,- С.368.

70. Кузин М.И. Хронический панкреатит / М.В.Данилов, Д.Ф.Благовидов // М,- Медицина 1985. - С.368.

71. Кузнецов В.П. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических состояниях / В.П. Кузин, Д.Л. Беляев, А.А. Бабаянц // Журн. Микробиол,- 1996,- № 5.- С.104 -110.

72. Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // М. -1990.

73. Логинов А.С. Клинические особенности алкогольного пакреатита / А.С. Логинов, В.М. Сазонов, З.С. Исакова и др. // Сов. мед.-1987,- № 10.- С.22 -26.

74. Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит / Т.Н. Лопаткина //Нов. мед.журн.-1997.- №2,- С.7-11.

75. Лукаш А.И. К вопросу о патогенезе взаимодействия функциональных нарушений ободочной кишки при дивертикулезе и состояния поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000.- №3. - С. 45-50.

76. Маев И.В. Хронический панкреатит / А.Н.Казюлин, А.Н.Дичева и др.// Учебное пособие.-М.:ВУНМЦ МЗ РФ,2003.-86с.

77. Маев И.В. Динамика экспрессии цитокинов у больных с хроническим панкреатитом на фоне лечения омепразолом / А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - №5 (Приложение №21). - С.76.

78. Маев И.В. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита / Ю.А Кучерявый, А.И.Пирогова, Е.В.Овсянникова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2003.- №3.-С. 18-24.

79. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении / Ю.Х. Мараховский // Русск.мед.журн. 1996. - Т, 4. - №3. - С. 156160.

80. Маркушева Л.И. Содержание интерлейкинов ИЛ-2, ИЛ-4 в сыворотке крови больных псориазом / Л.И. Маркушева, В.А. Самсонова, А.Г. Саруханов // Клин. лаб. диагн. 2001,- № 10,- С. 17.

81. Махов В.М. Алкогольный панкреатит / В.М. Махов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1997,- № 3.- С.41 45.

82. Махов В.М. Хронический алкогольный панкреатит: имеются ли основания для выделения его в отдельную рубрику? / В.М. Махов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000.- №5. - С. 76-79.

83. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит / О.Н. Минушкин // Клин. вестник.-1998.- № 4.-С.1 7.

84. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения / О.Н. Минушкин // Consilium medicum. -2002.-Ш.-С.23-26.

85. Митрейкин В.Ф. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов / Н.М.Калинина, С.В.Фабричников, Н.И. Фабричникова // Пособие для врачей Спб.: 2000.-С.34.

86. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков // М.-Видар.-1996.- T.I.- С.335.

87. Михайленко А.А. Вторичная иммунная недостаточность / А.А. Михайленко, В.И. Покровский // Тер. арх,-1998,- № 11.- С.5 9.

88. Молитвославов А.Б. Хирургия поджелудочной железы: острый панкреатит, травмы поджелудочной железы. Трансплантация поджелудочной железы // Русск. мед. журн. 1996 Т.4. - №5. - С.151-155.

89. Насонов E.JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л.Насонов // Тер. арх.т 2001.- № 8.-С.43-46.

90. Ногаллер A.M. Аутоиммунные нарушения у больных хроническим панкреатитом / A.M. Ногаллер, В.Д. Казарина // Сов. мед.-1981.-№ 6.-С.25-29.

91. Панцырев Ю.М. Эндоскопическая ультрасонография в диагностике болезней поджелудочной железы / Ю.М. Панцырев, С.Ю. Орлов, Е.Д. Фёдоров,

92. B.А. Душкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1999.- №3.1. C.6-14.

93. Пинегин Б.В. Современные проблемы иммунодиагностики и иммунотерапии / Б.В. Пинегин // СПб. научн. труд: Нац. конф. РААКИ,- М.-1997.-С.161 -168.

94. Подымова С.Д. Современные подходы к диагностике и лечению / С.Д. Подымова, А.О. Буеверов // Рус. мед. журн,- 1996,- Т. 3, № 1.- С. 4 8.

95. Покровский В. И. Иммунология инфекционного процесса / В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В И. Литвинова // М.- 1994.

96. Пол У. Иммунология / У. Пол // М,- Мир.-1987.-С 413.

97. Романцов М. Г. . Иммунодефицитные состояния: коррекция циклофероном /Г.М. Романцов, Ф.И. Ершов, А.Л. Коваленко и др. // СП6.-1999.

98. Романцов М.Г. Применение циклоферона в педиатрической практике /.Г.М. Романцов // СПб.- 2000.- C.I00.

99. Савельев B.C. Хронический постнекротический панкреатит / B.C. Савельев // М,- 1999.- С. 27.

100. Сакович М.Н. Диагностика и лечение хронических болезней поджелудочной железы / М.Н. Сакович // Минск.-Беларусь.- 1999.-С.172.

101. Сибиряк С.В. Иммуномодуляторы / С.В. Сибиряк, Р.Ф. Садыков, Р.Ш. Магазов и др.// Справочник для врачей.- Уфа.- РИО ГУЛ "Иммунопрепарат",-1999.- С. 145.

102. Симаненков В.И. Возвращаясь к проблеме хронического панкреатита / Г.Ю. Кнорринг // Клин. мед. 2001. -№10 С. 54 59.

103. Скуя Н. А. Заболевания поджелудочной железы / Н.А. Скуя // М.-Медицина.-1986. С. 240.

104. Смагин В.Г. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом / В.Г.Смагин., О.Н. Минушкин, Г.А Елизаветина // Методические рекомендации М.: 1987, - 30 с.

105. Спектор Е.Б. Определение общей антиокислительной активности плазмы крови и ликвора / Е.Б. Спектор, А.А. Ананенко, JI.H. Политова // Лабораторное дело. 1984. - №1. - С.26-28.

106. Тарасов В.А. О феномене "агрессивности" желчи / С.А. Куценко// Сб. материалов научной конференции. Л.:ВмедА.- 1987.-С.23-24.

107. Тимченко В.Н. Применение циклоферона в педиатрической практике / В.Н. Тимченко, М.Г. Романцов // СПб.- 2000,- С. 100.

108. Тодуа Ф.И. Компьютерная томография органов брюшной полости / В.Д. Федоров, М.И. Кузин //Атлас. М.Медицина. 1991. 445с.

109. Труфакин В.А. проблемы гистофизиологии иммунной системы / В.А. Труфакин, Шурлыгина А. В.// Иммунология.- 2002.-№1,- С.4-8.

110. Трухан Д.И. Гуморальный иммунитет и антигены системы HLA при заболеваниях поджелудочной железы / Д.И. Трухан, Т.Ф. Соколова // ТОП -Медицина,- 1999.- № 2,- С.11 14.

111. Трухан Д.И. Особенности иммуно-вирусологического статуса у больных хроническим панкреатитом / Д.И. Трухан // Российский гастроэнтерологический журнал. 2001. - №2. С. 154.

112. Тучина Л.М. Распространенность заболеваний поджелудочной железы среди населения г. Москвы / Г.Г. Порошенко // Российский гастроэнтерологический журнал. 2001. №2. - с. 154.

113. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,- 1997.- № 2.- С. 87-92.

114. Хазанов А.И. Осложнённые формы хронического панкреатита / А.И. Хазанов, А.С. Ивлев, Г.Г. Пискунов и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,-1994.- №3.- С. 15 21.

115. Хазанов А.И. Причины смерти и смертность при заболеваниях органов пищеварения в Российской Федерации и европейских странах / А.И. Хазанов, Е.А. Джанашия, Н.Н. Некрасова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-1996.-№ 1.-С.14 -19.

116. Хазанов А.И. Хронический панкреатит. Новое в этиологии, патогенезе, диагностике. Современная классификация / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997,- № 1.- С.56.

117. Хазанов А.И. Хронический панкреатит, его течение и исходы / А.П. Васильев., В.Н.Спесивцева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999. - №4. - С. 24-30.

118. Хаитов Р. М. Вторичные иммунодефициты / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология,-1999,- № 1.-С.14 17.

119. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Клин. мед.-1996,- № 8,- С.7-12.

120. Хаитов P.M. Основные принципы иммуномодулирующей терапии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Аллергия, астма и клиническая иммунология,-2000,- №1,- С.9 -16.

121. Хаитов P.M. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова // Леч. врач.-1998,- № 4.-С.46- 51.

122. Харченко Н.В. Клиническая гастроэнтерология / Н.В. Харченко, Г.А. Анохина, Н.Д. Опанасюк // Киев,- Здоров'я.- 2000.- С. 448.

123. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения / Д.М. Хендерсон // Пер. с англ. М. - СПб.: Бином-Невский Диалект. -1997.-С. 197224.

124. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии / Я.С. Циммерман // Пермь: Изд-во Пермского университета. 1992.- 336с.

125. Циммерман Я.С. Принципы построения рабочей классификации хронического панкреатита / Я.С. Циммерман // Клин. мед.-1995.-№1 .-С.61-64.

126. Циммерман Я.С. Хронический холецистит и хронический панкреатит (Очерки клинической гастроэнтерологии) / Я.С. Циммерман // Выпуск второй-Пермь:Перм.гос.мед.академия,-2002,- С.252.

127. Чевари С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения её в биологических материалах / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей//Лабораторное дело. 1985. -№11. - С.678-681.

128. Шалимов А.А. Хронический панкреатит. Современные концепции патогенеза, диагностики и лечения / А.А. Шалимов, В.В. Грубник, Дж. Горовиц //Киев,- Здоров'я,- 2000,- С.255.

129. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дулли // М.- 1999,- С. 92.

130. Ширинская Н.В. Динамика экспрессии цитокинов у больных хроническим панкреатитом / Н.А. Жуков, Т.И. Долгих // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. №5 (Приложение №17) С 78

131. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита / А.В. Яковенко // Клин. мед. 2001. №9, С. 15-20.

132. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин // М.-Медицина.-1999.- С. 608.

133. Ярилин А.А. Система цитокинов при иммунопатологии / А.А. Ярилин // Сб. труд.- Нац. конф. РААКИ,- М.- 1997,- С.161 168.

134. Allerheiligen D.A. Hyperparathyroidism / D.A. Allerheiligen, J.Schoeber, R.E. Houston et al. // Am.Fam.Phisician.-1998.-Vol.57/-X28.-P.1795-1802.

135. Ammann R.W. Zurich workshop on alcoholic chronic pancreatitis / R.W. Ammann // Intern.J. of Pancreatology 1998. - Vol.23 (1). -P.81-82.

136. Ayuso O.V. Acute biliary pancreatitis: Sphincter of Oddi choledochal pressure / O.V. Ayuso, C.A. Diez, S.J. Valverde // Rev.Esp.Enferm.Dig.-l 998.-Vol.90.-№ 1.-P.33-44.

137. Bancs S. Diagnostic tests in chronic pancreatitis / S. Banes, K.W. Chow //Gastroenerologist.-1994.- Vol.2.- №3.- P.224-232.

138. Bane S. Mortelity, incidente and etology ofakute pancreatitis / S. Bane, R. Grenberg, M. Blumstein et al. // First United European Gastroenterology Week.Abstracts. Athen.-1992. - P. 18.

139. Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. In: Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management / P.A. Banks, M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger // 6th ed. W.B. Saunders company -1998.

140. Banks P.A. Acute pancreatitis: Infecnious agents and toxins / P.A. Banks // Bockus Gastroenterology.- Philadelphia et aL-1995.-Vol.4-P.2894.

141. Barthet M. Clinical course and morphological features of chronic calcifing pancreatitis associate with pancreas divisum / M. Barthet, V.Valantin, S. Spinosa et al. // Europ J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. -Vol.7 (10). - P.993-998.

142. Bernard S.P. Pathogenesis and epidemiology of chronic pancreatitis / S.P. Bernard, M. Gohnson, H. Sarles // Ann. Rev. Med.-1989.-Vol.40.-P.452-458.

143. Bertsch T. Interleukin-6 and phospholipase A2 isoenzymes during acute pancreatitis /T. Bertsch, J. Aufenanger // Pancreas.-1998.-yol.l6.-№4.-P.557-558.

144. Billi P. Serum interleukin-10 in human acute pancreatitis / P. Billi, R. Miniero, R. Pezzilli // Fist Combined Meeting of the European Pancreatic Club and the International Association of Pancreatology.-Mannheim (Germany).-1996.-P.l.

145. Billian A. Interferon therapy: pharmacocinetia and pharmacological aspekts I A. Billian // Arch. Virol. -1981,-Vol. 67. № 2 -P.121 -133.

146. Bilski J. Exocrine pancreatic response to ammonia in vivo and in vitro / J. Bilski, J. Jaworek, M. Cieszkowski et al. // Eur. Pancreat. Club.-1996.-P.9.

147. Brivet F. G. Pro-and-inflammatory cytokines during acute severe pancreatitis. An early and sustained response, although unpredictable of death / F.G.Brivet, D.Emilie, P.Galanaud // Crit.Care Med.-1999.-Vol.27.- № 4.-P.749-755.

148. Brorson M. Expression of SMAD signal transduction molecules in the pancreas / D.M. Hougaard, J.H. Nielsen et al. // Histochem.Cell.Biol. 2001; Vol. 116 (3).- P.263-267.

149. Brown A. Does pancreatic enzymesupplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis? A meta analysis / A. Brown, M.Hughes, S. Tenner et al.// Am. J.Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - № 1 l.-P. 2032-2035.

150. Buchler M.W. Acute pancreatitis: Novel concept in biology and therapy /M.W. Buchler// Berlin, Vienna, Blakwell Wissen-Schafts-Verlag.- 1999 -548p.

151. Buchler M.W. Acute pancretitis: Novel concepts in biology and therapy / M.W. Buchler, P. Malferstheiner // Berlin. Vienna: Blackwell Wissen-Schafts-Verlag.-1999.-P.548.

152. Buchler M. Buchler Pankreaserkrankun gen / M. Buchler // Pancreatic Disease. Karger, Basel. - 1996.

153. Buckelew D.Q. Pathogenesis of alcoholic pancreatitis A peak into a black box / D.Q. Buckelew // Alcoholism - Clinical and Experimental Research. 1998, - Vol.22. - №2. - P.550-552.

154. Cappell M.S. Pancreatic disease in AIDS a review / T. Hassan // J.CIin.Gastroenterol. - 1993. - Vol. 17 (3). - P.254 263,

155. Chase C. Serum amilase and lipase in the evaluation of acute abdominal pain /С .Chase// Amer. Surg. 1996,- Vol 62 (12).-P. 1028-1033.

156. De Oliveira L. C. Concurrent acute hepatitis and pancreatitis associated with hepatitis В virus / L. C. de Oliveira, P. B. Rezende, A. L. Ferreira et al.// Pancreas.-1998,- Vol. 16. №4.- P.559-561.

157. Di Magno E.P. Future aspects of enzyme replacement therapy / E.P. Magno // Eankisch P.G.(Ed.) Pancreatic enzymes in health and disease -Berlin; Heidelberg:- Springer-Verlag. -1991.-. P.209-214.

158. Di Magno E.P. Cronic pancreatitis / P. Layer, L.E. Clain // In: Go V.L.et al. (Ids): The Pancreas. Biology, Pathobiology and Disease.- New York:Raven Press, 2nd Edition.- 1993.- P.665- 706.

159. Di Sebastiano P. Expression of IL 8 and substance P in human chronic pancreatitis / Di P. Sebastiano, Di F.F. Mola, Di F.F. Febbo et al. // Gut. - 2000. -Vol.47 (3). - P. 432-428

160. Dodge J.A. Pediatric and hereditary aspects of chronic pancreatitis / J.A. Dodge // Digestion.-1998,- Vol.59.- P. 49-59.

161. Domingues-Munoz J.E. Fecal elastase test: evaluation of a new noninvasive pancreatic function test / C. Hieronymus et al. // Amer. J. Gastroenlerol. 1995. - Vol. 90 (10).- P.1834-1837.

162. Elta G.H. Exocrine pancreatic secretion, pain, and malabsorption / G.H. Elta // In: Lankisch P.G., Di Magno E.P. (Eds). Pancreatic Disease. Springer. -1998.-P. 102-111.

163. Fagan S.P. et al. Islet cell hormones and chronic pancreatitis / S.P. Fagan et al. // Probl.Gen.Surg. 1999,- Vol.15. - P.7-16.

164. Faubion W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology / W.A. Faubion, GJ.Gores // Hepatology.-1999.- Vol.29.- P.I 4.

165. Feleszko W. Diagnosis of chronic pancreatitis by means of asonographic secretin test / W. Feleszko, J. Glaser, 0. Mann, J. Pausch // Int. J. Pancreatol.-1994.-Vol.15.-X23,- P.195-200.

166. Fernandez J. Pancreatic transplantation / J. Fernandez, J. Glaser, L. Cruz et al. // Neoplasma.-1995.- Vol.42.- X2 2,- P.69. 149- In: Pancreatic disease. Progress and Prospects. Springer, London. 1991.

167. Gibbs E. R. Villous tumors of the ampulla Vater / E. R. Gibbs, G. F. Walton, R. B. Kent et al.// Am. Surg.- 1997.- Vol.63. №6.- P.467 471.

168. Gough A.C. Inherited susceptibility to pancreatitis / A.C. Gough, K. J. Palmer, D.A. Slade et al. // First Combined Meeting of the European Pancreatic Club and the International Association of Pancreatology.- Mannheim (Germany).- 1996,-P.97.

169. Gschwanter M. et al. The pancreas as a site of granulomatous inflammation in Crohn's disease / M. Gschwanter et al. // Gastroenterol. 1995.-Vol.108.-P. 1246-1249.

170. Gullo L. Fecal elastase-1 in children with cistic fibrosis / L. Graziano et al. // Eur. J. Pediatr. 1997. - Vol. 156 (10). -P.770-772.

171. Hamwi A. Pancreatic elastase 1 in stool: variations within one stool passage and individual changes from day to day / A Hamwi, M Veitl et al. // Wien. Klin. Wochenschr. 2000. - Vol. 112 (1). - P.32-35.

172. Hardt P.D. Diabetes mellitus and exocrine pancreatic disease / H.U. Klxr // In: Johnson C.D., Imrie C.W. (Eds.):

173. Hayashi N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hayashi, E. Mita // J. Gastroenterol. HepatoL-1997.- Vol.12.- P.223 -226.

174. Heinisch A. Cytokines and anticytokines in acute pancreatitis / A. Heinisch, H. Messmann, S. Grune et al. // First Combined Meeting the European Pancreatic Club and International Association of Pancreatology.- Mannheim (Germany).-1996.-P.47.

175. Hirooka Y. Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography in pancreatic diseases / Y. Hirooka, H. Goto, A. Ito et al.// Am. J. Gastroenterol.-l 998.-Vol.93,-Х24,- P.632 635.

176. Hori Y. Inhibitory effect of vacuolating toxin of Helicobacter pylori on enzyme secretion from rat pancreatic acini / Y. Hori, Y. Takeyama, M.Shinkai et al.// Pancreas.-1999.- Vol.18.JNb3.- P.324-327.

177. Horiuchi A. Characteristic pancreatic duct appearance in auto-immune chronic pancreatitis: a case report and review of the Japanese literature / A. Horiuchi. et al. //Am. J.Gastroenterol. 1998. - Vol.93. - P.260-263.

178. Horwitz M. S. Protection from lethal coxsack-virus-induced pancreatitis by expression of gamma-interferon / M. S. Horwitz, T. Krahl, C. Fine et al.// J. Virol.-1999.- Vol.73. №3.- P.1756-1766.

179. Imrie C.W. Diagnosis of chronic pancreatitis and newer aspects of pain control / N.Menezes, C.R. Carter // Digestion.- 1999.-Vol.60.-P.l 11-113.

180. Inagaki T. Interleukin-6 is a useful marker for early prediction of the severity of acute pancreatitis / T. Inagaki, M. Hoshino, T. Hayakawa et al. // Pancreas .- 1997,-Vol.14.-№1.- P.l-8.

181. Isemann R. Antibiotics in acute pancreatitis / R. Isemann, M.W. Buchler, H. Friess et al. // Dig. Surg.-1996.-Vol.l3.-P.365-369.

182. Jaakkola M. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989 / M. Jaakkola, J. Nordback // Gut.-1993.- Vol.34.- №9,- P.1255-1260.

183. Joffe B. Extrahepatic Hepatitis В virus DNA sequences in patients with acute hepatitis В infection / B. Joffe.// Hepatology.-1990.-VoL-12.- № 2.-P.187-192.

184. Jondal M. Surface markers on human T and В lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red blood cells / M. Jondal, G. Holm, H. Wigrell // J. Exp. Med. -1972. Vol.136.- P.207.

185. Jonsson J.R. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes / J.R. Jonsson, C.J. Edwards-Smith, S.C. Catania et al.// J. Hepatol.- 2000,- Vol.32.- P.392 398.

186. Kaczmarek L. Inhibitors of polyamine biosynthesis block tumor necrosis factor induced activation of macrophages / L. Kaczmarek // Cancer Res. -1992,-Vol.52.- № 7,- P.1819 -1894.

187. Katschinsky M. Duodenal secretion and fecal excretion of pancreatic elastase-1 in healthy humans and patients with chronic pancreatitis / M. Katschinsky, J. Schirra, et al. //Pancreas.- 1997. -Vol. 15 (2). P. 191-200.

188. Kaw M., Singh S. Serum lipase, C-reaclive protein, and interleukin-6 levels in ERCP-induced pancreatitis // Gastrointest.Endosc. 2001. - Vol.54(4). - P. 435-440.

189. Kazbay K., Tarnavsky P.R., Hawes R.H. et al. Increased transforming growth factor beta in pure pancreatic juice in pancreatitis //Pancreas.- 2001.-Vol.22(2).- P. 193-195.

190. KleefF J. Chronic pancreatitis: pathogenesis and molecular aspects / J. Kleeff, H. Friess, M. Korc, M.W. Buchler // Ann.ltal.Chir.-2000.- Vol.71(l).-P.3-10.

191. Krams S.M. Human hepatocytes produce an isoform of FAS that inhibits apoptosis / S. M. Krams, S. K. Fox, P. R. Beatty et al.// Transplantation.-1998,-Vol.65.- P.713 721.

192. Kumar P. Ultrasonography, computed tomography and percutaneous intervention in acute pancreatitis / P. Kumar, S.Mukhopadhyay, M.Sandhu et al.// Austral. Radiology.- 1995.- Vol.39.-X22.-P. 145-152.

193. Lankisch P.G. Pancreatitis / P.G. Lankisch, P.A. Banks // Springer, Berlin. 1998.

194. Lankisch P.G. Chronic pancreatitis / P.G. Lankisch // Bockus Gastroenterology 5th ed. - Philadelphia. - 1995. - Vol.4.- P.2930 -2958.

195. Lankisch P.G. Drug induced acute pancreatitis, incidence and severity / P.G. Lankisch et al. // Gut.- 1995. Vol.37. - P.565-567.

196. Lankisch P.G. Function tests pancreatitis insufficiency / P.G. Lankisch // Int.J. Pancreatol.-1993.- Vol.14.- №1,- P.9-20.

197. Lankisch P.G. Progression from acute to chronic pancreatitis: a physician's view / P.G. Lankisch // Surg. Clin, North Am.- 1999,- Vol.79, №4.-P.815-827.

198. Lankisch P.G. A primer of pancreatitis / P.G. Lankisch // Berlin: Springer-Verlag, -1997.

199. Laugier R. Sphincter of Oddi manometry: Paradoxical response to secretin but not to CCK in alcoholic patienis with no pancreatic disease / R. Laugier, R. Gerolami, C. Renou // Int. J. PancreatoL-1998.- Voi.23;- №2.-P.107-l 14.

200. Levy P. High-dose furosemide: A new cause of chronic pancreatiti / P. Levy, T\ Perniceni, B. Gayet //Gastroenterol. Clin. Biol.-1997.-Vol.21,- №12.-P.1004-1005.

201. Loser C. Fecal elastase -1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test / C. Loser, A. Mollgaard et al. // Gut.- 1996,- Vol. 39(4).- P.580-586.

202. Lovenfels A.B. Pancreatitis and the risk ,.,of pancreatic cancer / A.B. Lovenfels, P. Maisoneuve, G. Cavallini et al. // N.Engl.J.Med.-1993.- Vol.328.-P.1433-1437.

203. Malcynski J. T. Severe Pancreatitis: Determinants of mortality in a tertiary referral center / J. T. Malcynski, I.C. Iwanow, K. W. Burchard //Arsh. Surg.-1996.-Vol.131.X23.- P.242-246.

204. Mancini G. Immunological quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A. Garbonara, G. Heremans // Immunochemistry. -1965.- Vol. № 3.- P.235 254.

205. Manes G. Prevalence of Helicobacter pylori infection and gastric mucosal abnormalities in chronic pancreatitis / G. Manes, J. E. Dominguez-Munoz, A. Hackelsberger et al.// Am. J. Gastroenterol,-1998.-Vol.93. №7.-P. 1097-1100.

206. Martin S.P. Pancreatic disease in the elderly / S.P. Martin, C.D. Ulricn // Clin. Geriartr, Med. 1999. - Vol. 15.- P.579-605.

207. Mason D. W. Regulation of the immune repsonse by cytokines / D.W. Mason // MRS Cellular Immunology Unit Sir W. Dunn Scyool of Pathology Oxford 0X1 3RE UK.

208. Mayer J. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications / B. Rau, F. Gansauge et al. //Gut. 2000.-Vol.47(4).- P546 552.

209. Mishra A. Acute pancreatitis associated with viral hepatitis: A report of six case with review of literature / A. Mishra, S. Saigaly R. Gupta, S.K.Sarin // Am.J.Gastroenterol.-1999.-Vol.94.- № 8,- P.2292 -2295.

210. Misiewic J.J. Diseases of the gut and pancreas / J.J. Misiewic, R.E. Pounder, C.W.Venables eds.// Blackwell scientific publication.- 1994.- Vol.1.

211. Moorthy Т. R. Ultrasound imaging in tropical pancreatitis / T. R. Moorthy, N. Nalini, M. Narendranathan // J. Clin. Ultrasound.-1992.- Vol.20.-Xg6,-P.389-393.

212. Morel P. Gross regulation between Thl and Th2 cells / P. Morel, T. Oriss // Critic.Rev.Immunol.- 1998.-Vol.18.- P.275 303.

213. Munher R. Recombinant human TNF induces production of granulocyte-monocyte colony-stimulating factor / R. Munher // Nature.-1986.-Vol.323.- № 6083.- P.79-82.

214. Neoptolemos J.P. Pancreatic cancer: Molecular and clinical advances / J.P. Neoptolemos, N.R. Lemoine // Berlin: Black Well Wissenschafts-Verlag GmbH.1996.-P.346.

215. Nicola N. A. Guidebook to Cytokines and their Receptors / N.A. Nicola //Oxford.-1994.

216. Niemann T. Helicobacter pylori infection in patienys with chronic pancreatitis and duodenal ulcer / T. Niemann, E. Mauritsen, S. Larsen et al.// Scand. J. Gastroenterol.-1997.- Vol. 32. №12.- P.1201-1203.

217. Nieminen U. Sjxgren's syndrome with chronic pancreatitis, sclerosing cholangitis and pulmonary infiliration / U. Nieminen et al. // Am.J.Gasiroenterol.1997.-Voi.92.-P. 139-142.

218. Ogawa M.Acute pancreatitis and cytokines: "Second attack" by septic complication leads to organ failure / M. Ogawa // Pancreas.-1998.-Vol. 16,- № 3.-P.312 -315.

219. Okazaki M. Hepatic Fas-antigen expression before and after interferon therapy in patients with chronic hepatitis С / M. Okazaki, K. Hino, K. Fujii et al. // Dig. Dis. Sci,-1996.- vol.41.- P.2453-2458.

220. Opacic M. Percutaneous pancreatography under ultrasonographic guidance / M. Opacic, N. Rustemovic, R. Pulantic et al. //Acta Radiol.-1996,-Уо1.37.-№1.- P.75-78.

221. Oppenheim J. Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis and therapy / J. Oppenheim, J. Rossio, A.Y. Gearing // Oxford: Oxford University Press.-1993.

222. Paul W. E. Lymphocyte responses and cytokines / W.E. Paul // Cell.-1994.-Vol.76.-P.241-251.

223. Pavone P. MR-cholangiography: techniques and clinical applications / P.Pavone, A.Laghi, C. Catalano et al. // Europ.Radiol.- 1998.-Vol.8(6).- P.901-910.

224. Pitchumoni C.S. Interdependence of nutrition and exocrine pancreatic function / C.S. Pitchumoni, G.A. Scheele // In: Go V.L. et al. (Eds): The Pancreas. Biology, Pathobiology and Disease.- New York: Raven Press, 2nd Edition. 1993.-P.449 473.

225. Puig-Divi V. Ethanol feeding aggravates morphological and biochemical parameters in experimental chronic pancreatitis / V.Puig-Divi, X. Molero, E.Vaquero, A. Salas et al. // Digestion. 1999.- Vol.60.- №2. - P. 166-174.

226. Regoly-Merei J. Role monocye-lymphocve system and of endogenous mediators in the severity ot acute pancreatitis and in development of its septic complications / J.Regoly-Merei, G.C. Kovacs, G. Orgovan et al. // Magv.Seb. 2001, -Vol 54(5).- P. 273-281.

227. Reinhold C. Current status of MR choloangiopancreatography / C. Reinhold, P. M. Bret // Am. J. Roentgenol.- 1996.- Vol.l66.-JN"6.-P. 1285-1295.

228. Reuss J. Transabdominal sonographic bei Erkrancungen des Pancreas / J.Reuss, G. Bettenmaer // Schweiz. Med.Wschr. 1993.- Bd.l23(21).-S.1049-1058.

229. Robbies-Diaz J. Protein content of precipitates present in pancreatic juice of alcoholic subjects and patients with chronic calcifying pancreatitis / J. Robbies-Diaz, L. Adrich, J. Sahel et al. // Gastroenterology.-1983.- T.84.-P.102 -107.

230. Robertson G.S. Selection criteria for preoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the laparoscopic era /G.S. Robertson, C. Jagger, P.R. Jonson et al.//Arsh.Surg.- 1996,- Vol.l31.-№l.- P.89-94.

231. Roitt I. / I.Roitt, J. Brostoff, D. Male // Ed. Immunology. 5h ed. -London: Mosby International Ltd., 1998.

232. Ruscetti F. W. // Medical Immunology. London.- 1997,- P. 146-168.

233. Sakorafas G.H. Etiology and pathogenesis of acute pancreatitis: current concepts / G.H.Sakorafas, A.G. Tsiotou // J.Clin.Gastroenterol. 2000.- Vol.30(4). P. 343-356.

234. Saluja A.K. Pathophysiology of pancreatitis. Role of cytokines and other mediators of inflammation / A.K.Saluja, M. Steer // Digestion. 1999. - Vol. 60(1). -P.27-33.

235. Sanchez Munoz L. A. Acute pancreatitis and infection with the human immunodeficiency virus / L.A. Sanchez Munoz, O.L. Ferrero Beneitez, M.J.H. Perez Boillos et al.// Rev.Clin.Esp.-1998.-Vol.198.-X" 3.-P.133-139.

236. Sarles H. Alcoholig pancreatitis / H. Sarles, R. Langier // Clin. Gastroenterol.- 1981.-Vol.10.- X2 2.- P. 401 415.

237. Sarles H. Classificatin et determination des pancreatitis / H. Sarles // Gastroent. Clin. Biol. 1989. - Vol. 13(11). - P.857-S59.

238. Sarles H. Pathogenesis of chronic pancreatitis / H. Sarles, J.P. Bernhard, L. Gullo // Gut. -1998. Vol.3.- P. 629 - 632.

239. Sarles H. The classification of pancreatitis and definition of pancreatic diseases Digestion / H. Sarles, G. Adier, R. Dani et al. // 1989. -P. 234 236.

240. Sarles H. The geographical distribution of chronic pancreatitis / H. Sarles // In: Johnson C.D., Imrie C.W. (Eds.): Pancreatic disease. Progress and Prospects. Springer, London. 1991. - P. 177-184.

241. Sarner M. Clasification of chronic pancreatitis In: Pancreatic disease -progress and prospects / M. Sarner, C.D. Gohnson, C. Imre et al. // Heidelberg: springer.- Verlag.-1998- P. 171 -176.

242. Saunders W.B. Bockus gastroenterology / W.B. Saunders // Philadelphia.- Co.-1995. Vol.4. - P. 2815 - 3001.

243. Savides T.J. Endoscopic ultrasound: Improving GI diagnosis / T.J. Savides // Hosp. Pract. (Off.Ed.).- 1996,- Vol.31.- №6.- P.107-108.

244. Scholmerch J. Cytokines in inflammatory pancreatic disease / J. Scholmerch // Gut. -1997. Vol.41.- Suppl.3.- P. A75.

245. Sparmann G. Cytokine mRNA levels and lymphocyte infiltration in pancreatic tissue during experimental chronic pancreatitis induced by dibutyltin dichloride / G.Sparmann, S.Behrend, J. Merkord et al. // Dig.Dis.Sci. 2001. -Vol.46(8). - P. 1647-1656.

246. Su F. Hepatitis В virus HBx protein sensitizes cells to apoptotic killing by tumor necrosis factor alpha / F. Su, R. J. Schneider // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1997.- Vol.94.- P.8744-9.

247. Takizawa H. Pancreatitis in ulcerative colitis: a case report of improved structure of the main pancreatic duct / H. Takizawa et al. // J. Clin.Gastroenterol. -1999.- Vol.28. -P.74-76.

248. Tang L. Reduced interferon-gamma secretion in neonates and subsequent atopy / L. Tang, A. S. Kemp, J. Thornburn // Lancet. 1994. -№341.- P. 983-985.

249. Tedgui A. Cytokines, immuno- inflammatory response and atherosclerosis / A. Tedgui, C. Bernard // Eur.Cytokine. Netw.-1994. -Vol.5.- № 3. -P. 271 -273.

250. Thomson A. The Cytokine Handbook / A. Thomson, et al. // London. -1992.-P. 418.

251. Varghese J.C. Role of MR- cholangiopancreatography in patients with failed or inadequate ERCP / M.A Farrel., G. Coutney et al. //Amer.J. Roentgenol. -1999. -Vol. 173(6). P. 1527-1533.

252. Walcowiak J.Comparison of fecal elastase- I determination with the secretin-cholecistokinin test in patient with cystic fibrosis / J. Walcowiak, W. Cichy et al. // Scdnd. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 34(2). - P.202-207.

253. Whitcomb D.C. The first international symposium on hereditary pancreatitis / D.C. Whitcomb // Pancreas. 1999. - Vol. 18. - P. 1-12.

254. Will V. Die Sonographic in der Diagnostic der chronischen pancreatitis Verdaungs Kramkheiter / V. Will, E. Linsser, M. Bosseckert // 1997. -15,- P.3 8.

255. Wilmink T. Drug induced pancreatitis / T. Wilmink, T.W. Frick // Drug Safety. 1996. - Vol. 14(6). - P.406-423.

256. Zagoni T. Is IL-6 a good predictive factor for past-ERCP pancreatitis / T. Zagoni, L. Prondi, А. Коре et al. // Gut.-1997.- Vol.41.-Suppl.3.-P.A134.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита

Оглавление диссертации Фаизова, Лариса Петровна :: 2004 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Фаизова, Лариса Петровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Фаизова, Лариса Петровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций